Contrave

Formas de dosificación y fortalezas

CONTRAVE tabletas tri-capa de liberación prolongada, 8 mg / 90 mg, son azules, redondas, bi-convexos, recubiertos con película y grabados con "NB-890" en uno lado.

Almacenamiento y manejo

CONTRAVE 8 mg / 90 mg (naltrexona HCl 8 mg y bupropión HCl 90 mg) tabletas tri-capa de liberación prolongada son azules, redondas, bi-convexas comprimidos recubiertos con película grabados con "NB-890" en un lado. Las tabletas CONTRAVE son disponible de la siguiente manera:

NDC 51267-890-99 Botellas de 120 tabletas

Almacenamiento

Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F).

Distribuido por: Orexigen Therapeutics, Inc. La Jolla, CA 92037. Revisado: mayo de 2017

CONTRAVE se indica como un complemento de una caloría reducida dieta y aumento de la actividad física para el control crónico del peso en adultos con un índice de masa corporal inicial (IMC) de:

• 30 kg / m² o más (obeso) o
• 27 kg / m² o más (sobrepeso) en presencia de at menos una condición comórbida relacionada con el peso (p. ej., hipertensión, tipo 2 diabetes mellitus o dislipidemia).

Limitaciones de uso

• El efecto de CONTRAVE sobre la morbilidad cardiovascular y La mortalidad no se ha establecido.
• La seguridad y efectividad de CONTRAVE en combinación con otros productos destinados a la pérdida de peso, incluidos los medicamentos recetados no se han establecido medicamentos de venta libre y preparaciones herbales.

Dosis recomendada

La dosificación CONTRAVE debe aumentarse de acuerdo con el siguiente horario:

Una dosis diaria total de dos tabletas CONTRAVE de 8 mg / 90 mg dos veces al día (32 mg / 360 mg) se alcanza al comienzo de la semana 4.

CONTRAVE debe tomarse por vía oral por la mañana y por dentro la tarde. Las tabletas no deben cortarse, masticarse ni triturarse. Total diario no son dosis superiores a 32 mg / 360 mg por día (dos tabletas dos veces al día) recomendado. En ensayos clínicos, CONTRAVE se administró con comidas. Sin embargo, CONTRAVE no debe tomarse con una comida rica en grasas debido a un resultado aumento significativo en la exposición sistémica de bupropión y naltrexona.

Los pacientes pueden desarrollar presión arterial elevada o corazón tasa durante el tratamiento CONTRAVE; El riesgo puede ser mayor durante la inicial Tres meses de terapia. Porque pacientes con hipertensión puede tener un mayor riesgo de desarrollar presión arterial elevaciones, tales pacientes deben ser monitoreados para este efecto potencial cuando iniciar el tratamiento con CONTRAVE .

La respuesta a la terapia debe evaluarse después de 12 semanas a las La dosis de mantenimiento. Si un paciente no ha perdido al menos el 5% del cuerpo basal peso, descontinuar CONTRAVE, ya que es poco probable que el paciente lo logre y mantener una pérdida de peso clínicamente significativa con tratamiento continuo.

El IMC se calcula dividiendo el peso (en kg) por la altura (en metros) al cuadrado. Un gráfico de IMC para determinar el IMC en función de la altura y el peso se proporciona en la Tabla 1.

Tabla 1: Gráfico de conversión de IMC

Ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, el La dosis diaria máxima recomendada para CONTRAVE es de dos tabletas (una tableta cada una mañana y tarde). CONTRAVE no está recomendado para uso en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. Hay una falta de información adecuada para guiar dosificación en pacientes con insuficiencia renal leve.

Ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, el máximo La dosis diaria recomendada de CONTRAVE es una tableta por la mañana.

Cambiar un paciente a o de una monoaminooxidasa Inhibidor (MAOI) Antidepresivo

Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de un MAOI destinado a tratar la depresión y el inicio de la terapia con CONTRAVE Por el contrario, se deben permitir al menos 14 días después de suspender CONTRAVE antes comenzando un antidepresivo MAOI.

Uso concomitante con inhibidores de CYP2B6

Durante el uso concomitante con inhibidores de CYP2B6 (p. Ej., ticlopidina o clopidogrel), la dosis diaria máxima recomendada de CONTRAVE es dos tabletas (una tableta cada mañana y tarde).

CONTRAVE está contraindicado en

• Hipertensión no controlada
• Trastorno de convulsiones o antecedentes de convulsiones
• Uso de otros productos que contienen bupropión (incluidos, pero no limitado a, WELLBUTRIN, WELLBUTRIN SR, WELLBUTRIN XL y APLENZIN)
• Bulimia o anorexia nerviosa, que aumentan el riesgo de incautación
• Opioide crónico o agonista opiáceo (p. Ej., metadona) o agonistas parciales (p. ej., uso de buprenorfina) o abstinencia aguda de opiáceos
• Pacientes sometidos a una interrupción abrupta del alcohol benzodiacepinas, barbitúricos y antiepilépticos
• Administración concomitante de monoamino oxidasa inhibidores (IMAO). Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de MAOI e inicio del tratamiento con CONTRAVE. Existe un mayor riesgo de reacciones hipertensivas cuando CONTRAVE se usa concomitantemente con IMAO. Comenzando CONTRAVE en un paciente tratado con IMAO reversibles como linezolid o el azul de metileno intravenoso también está contraindicado
• Alergia conocida a bupropión, naltrexona o cualquier otra componente de CONTRAVE. Reacciones anafilactoides / anafilácticas y Stevens-Johnson Se ha informado síndrome con bupropion
• Embarazo

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Comportamiento e ideología suicidas

CONTRAVE contiene bupropión, una dopamina y inhibidor de la recaptación de noradrenalina que es similar a algunos medicamentos utilizados para el tratamiento de la depresión; por lo tanto, las siguientes precauciones relacionadas con estos productos deben considerarse al tratar pacientes con CONTRAVE

Pacientes con trastorno depresivo mayor, tanto adultos como pediátrico, puede experimentar un empeoramiento de su depresión y / o la aparición de ideación y comportamiento suicida (suicidalidad) o cambios inusuales en el comportamiento si están tomando o no medicamentos antidepresivos, y este riesgo puede hacerlo persistir hasta que ocurra una remisión significativa. El suicidio es un riesgo conocido de depresión y ciertos otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos ellos mismos son los predictores más fuertes del suicidio. Ha habido un preocupación de larga data de que los antidepresivos pueden tener un papel en la inducción empeoramiento de la depresión y aparición de suicidio en ciertos pacientes durante las primeras fases del tratamiento.

En ensayos clínicos controlados con placebo con CONTRAVE para El tratamiento de la obesidad en pacientes adultos, sin suicidios ni intentos de suicidio se informaron en estudios de hasta 56 semanas de duración con CONTRAVE (equivalente a dosis de bupropión de 360 mg / día). En estos mismos estudios, la ideación suicida fue informado por 3 (0.20%) de 1,515 pacientes tratados con placebo en comparación con 1 (0.03%) de 3,239 tratados con CONTRAVE .

Análisis agrupados de ensayos a corto plazo controlados con placebo de fármacos antidepresivos (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS] y otros) muestran que estos medicamentos aumentan el riesgo de pensamiento y comportamiento suicida (suicidalidad) en niños, adolescentes y adultos jóvenes (de 18 a 24 años) con trastorno depresivo mayor (MDD) y otros trastornos psiquiátricos. A corto plazo Los ensayos clínicos no mostraron un aumento en el riesgo de suicidio antidepresivos en comparación con placebo en adultos mayores de 24 años; hubo un reducción con antidepresivos en comparación con placebo en adultos de 65 años y mayor.

Los análisis agrupados de ensayos controlados con placebo de medicamentos antidepresivos en niños y adolescentes con MDD, obsesivo compulsivo trastorno (TOC) u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 24 ensayos a corto plazo de nueve medicamentos antidepresivos en más de 4.400 pacientes. Los análisis agrupados de ensayos controlados con placebo en adultos con MDD u otro Los trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 295 ensayos a corto plazo (mediana duración de dos meses) de 11 medicamentos antidepresivos en más de 77,000 pacientes. Hubo una variación considerable en el riesgo de suicidio entre las drogas, pero a tendencia a un aumento en los pacientes más jóvenes para casi todos los medicamentos estudiado. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de suicidio en todo el diferentes indicaciones, con la mayor incidencia en MDD. Las diferencias de riesgo (droga versus placebo), sin embargo, fueron relativamente estables dentro de los estratos de edad y en todos los aspectos indicaciones. Estas diferencias de riesgo (diferencia de placebo de drogas en el número de En la Tabla 2 se proporcionan casos de suicidio por cada 1,000 pacientes tratados).

Tabla 2: Diferencias de riesgo en el número de suicidio Casos por grupo de edad en los ensayos combinados controlados con placebo de antidepresivos en sujetos pediátricos y adultos

No se produjeron suicidios en ninguno de los antidepresivos ensayos pediátricos. Hubo suicidios en los ensayos antidepresivos para adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a una conclusión sobre el efecto del fármaco suicidio.

Se desconoce si el riesgo de suicidio se extiende a uso a más largo plazo, es decir., más allá de varios meses. Sin embargo, hay sustancial evidencia de ensayos controlados con placebo en adultos con depresión que el uso de los antidepresivos puede retrasar la recurrencia de la depresión.

Todos los pacientes tratados con antidepresivos para cualquier indicación debe ser monitoreada adecuadamente y observada de cerca empeoramiento clínico, suicidio y cambios inusuales en el comportamiento, especialmente durante los primeros meses de un curso de terapia farmacológica, o en momentos de dosis cambios, ya sea aumenta o disminuye. Esta advertencia se aplica a CONTRAVE porque uno de sus componentes, el bupropión, es miembro de un antidepresivo clase.

Los siguientes síntomas, ansiedad, agitación, pánico ataques, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad Se ha informado de acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía y manía en pacientes adultos y pediátricos tratados con antidepresivos para mayor trastorno depresivo, así como para otras indicaciones, tanto psiquiátricas como psiquiátricas no psiquiátrico. Aunque es un vínculo causal entre la aparición de tales síntomas y el empeoramiento de la depresión y / o la aparición de impulsos suicidas no se ha establecido, existe la preocupación de que tales síntomas puedan representar precursores de la suicidio emergente.

Se debe considerar cambiar lo terapéutico régimen, incluida la posible interrupción de la medicación, en pacientes cuyos la depresión es persistentemente peor, o que están experimentando suicidios emergentes o síntomas que pueden ser precursores del empeoramiento de la depresión o la suicidio especialmente si estos síntomas son graves, abruptos en el inicio o no fueron parte de ellos Los síntomas de presentación del paciente.

Familias y cuidadores de pacientes tratados antidepresivos para el trastorno depresivo mayor u otras indicaciones, ambos psiquiátrico y no psiquiátrico, debe ser alertado sobre la necesidad de monitorear pacientes para la aparición de ansiedad, agitación, irritabilidad, cambios inusuales en el comportamiento y los otros síntomas descritos anteriormente, así como la aparición de suicidio, y para informar tales síntomas inmediatamente a la atención médica proveedores. Dicha supervisión debe incluir la observación diaria por parte de las familias y cuidadores. Las recetas para CONTRAVE deben escribirse para los más pequeños cantidad de tabletas consistentes con un buen manejo del paciente, para reducir El riesgo de sobredosis.

Eventos adversos neuropsiquiátricos y riesgo de suicidio al fumar Tratamiento de cesación

CONTRAVE no está aprobado para el tratamiento para dejar de fumar pero se han informado eventos adversos neuropsiquiátricos graves en pacientes tomar bupropion para dejar de fumar. Estos informes posteriores a la comercialización tienen incluyó cambios en el estado de ánimo (incluyendo depresión y manía), psicosis alucinaciones, paranoia, delirios, ideación homicida, agresión, hostilidad, agitación, ansiedad y pánico, así como ideación suicida, intento de suicidio y suicidio completo. Algunos pacientes que dejar de fumar puede haber estado experimentando síntomas de abstinencia de nicotina incluyendo estado de ánimo deprimido. La depresión, que rara vez incluye la ideación suicida, tiene ha sido reportado en fumadores sometidos a un intento de dejar de fumar sin él medicación. Sin embargo, algunos de estos eventos adversos ocurrieron en pacientes que tomaban bupropion que continuó fumando.

Se produjeron eventos adversos neuropsiquiátricos en pacientes sin y con enfermedad psiquiátrica preexistente; Algunos pacientes experimentados empeoramiento de sus enfermedades psiquiátricas. Observe a los pacientes para la ocurrencia de eventos adversos neuropsiquiátricos. Aconseje a los pacientes y cuidadores que el el paciente debe dejar de tomar CONTRAVE y comunicarse con un proveedor de atención médica inmediatamente si la agitación, el estado de ánimo deprimido o los cambios en el comportamiento o el pensamiento que no son típicos para el paciente se observan, o si el paciente se desarrolla ideación suicida o comportamiento suicida. En muchos casos posteriores a la comercialización, resolución de síntomas después de la interrupción del bupropión se informó. Sin embargo, el los síntomas persistieron en algunos casos, por lo tanto, monitoreo continuo y apoyo se debe brindar atención hasta que los síntomas se resuelvan.

Depresión, suicidio, intento de suicidio y suicidio Se ha informado de ideación en la experiencia posterior a la comercialización con naltrexona utilizado en el tratamiento de la dependencia de opioides. Ninguna relación causal ha sido demostrado.

Convulsiones

El bupropión, un componente de CONTRAVE, puede causar convulsiones. El riesgo de convulsión está relacionado con la dosis. La incidencia de convulsiones en pacientes recibir CONTRAVE en ensayos clínicos fue aproximadamente 0.1% vs 0% en placebo. CONTRAVE debe suspenderse y no reiniciarse en pacientes que experimentan a convulsión mientras se trata con CONTRAVE .

El riesgo de convulsiones también está relacionado con factores del paciente situaciones clínicas y medicamentos concomitantes que reducen la convulsión umbral. Considere estos riesgos antes de iniciar el tratamiento con CONTRAVE CONTRAVE está contraindicado en pacientes con un trastorno convulsivo, actual o diagnóstico previo de anorexia nerviosa o bulimia, o en proceso de abrupto interrupción de alcohol, benzodiacepinas, barbitúricos y antiepilépticos drogas. Se debe tener precaución al recetar CONTRAVE a pacientes con factores predisponentes que pueden aumentar el riesgo de convulsión, incluidos:

• antecedentes de trauma en la cabeza o ataque previo, accidente cerebrovascular severo malformación arteriovenosa, tumor del sistema nervioso central o infección, o trastornos metabólicos (p. ej., hipoglucemia, hiponatremia, hepática grave deterioro e hipoxia)
• uso excesivo de alcohol o sedantes, adicción a cocaína o estimulantes, o retirada de sedantes
• pacientes con diabetes tratados con insulina y / u oral medicamentos para diabéticos (sulfonilureas y meglitinidas) que pueden causar hipoglucemia
• administración concomitante de medicamentos que pueden disminuir el umbral de incautación, incluidos otros productos de bupropión, antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos, teofilina, esteroides sistémicos

Recomendaciones para reducir el riesgo de incautación

Clínico La experiencia con bupropion sugiere que el riesgo de convulsión puede minimizarse adherirse a las recomendaciones de dosificación recomendadas, en particular:

• La dosis diaria total de CONTRAVE no supera los 360 mg del componente bupropion (es decir., cuatro tabletas por día)
• la dosis diaria se administra en dosis divididas (dos veces diario)
• la dosis se intensifica gradualmente
• no se toman más de dos tabletas a la vez
• la administración conjunta de CONTRAVE con comidas altas en grasa es evitado
• Si se omite una dosis, un paciente debe esperar hasta la próxima dosis programada para reanudar el horario regular de dosificación

Pacientes que reciben analgésicos opioides

Vulnerabilidad a sobredosis de opioides

CONTRAVE no debe administrarse a pacientes que reciben opioides crónicos, debido al componente de naltrexona, que es un receptor opioide antagonista. Si la terapia crónica con opiáceos es requerido, el tratamiento CONTRAVE debe suspenderse. En pacientes que requieren tratamiento de opiáceos intermitente, la terapia CONTRAVE debe ser temporal pueden ser necesarias dosis discontinuas y más bajas de opioides. Los pacientes deben estarlo alertó que pueden ser más sensibles a los opioides, incluso a dosis más bajas, después El tratamiento CONTRAVE se suspende.

Un intento de un paciente de superar cualquier opioide naltrexona el bloqueo mediante la administración de grandes cantidades de opioides exógenos es especialmente peligroso y puede provocar una sobredosis fatal u opioide potencialmente mortal intoxicación (p. ej., paro respiratorio, colapso circulatorio). Los pacientes deben se le informará de las graves consecuencias de tratar de superar el bloqueo de opioides.

Retirada de opioides precipitados

Los síntomas de abstinencia espontánea de opioides, que son asociado con la interrupción de opioides en un individuo dependiente, son incómodo, pero generalmente no se cree que sean severos o necesarios hospitalización. Sin embargo, cuando la abstinencia se precipita abruptamente, el El síndrome de abstinencia resultante puede ser lo suficientemente grave como para requerir hospitalización. Para evitar la aparición de abstinencia precipitada en pacientes dependientes sobre opioides o exacerbación de síntomas de abstinencia subclínicos preexistentes, pacientes dependientes de opioides, incluidos los tratados por alcohol dependencia, debe estar libre de opioides (incluido el tramadol) antes de comenzar CONTRAVE tratamiento. Se recomienda un intervalo libre de opioides de un mínimo de 7 a 10 días para pacientes que anteriormente dependían de opioides de acción corta y esos pacientes la transición de la buprenorfina o la metadona puede necesitar hasta dos semanas. Los pacientes deben ser conscientes de los riesgos asociados con las precipitadas retiro y alentado a dar una cuenta precisa del último uso de opioides.

Aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca

CONTRAVE puede causar un aumento en sistólica y / o presión arterial diastólica, así como un aumento en la frecuencia cardíaca en reposo. En práctica clínica con otros productos que contienen bupropión, hipertensión, en Se han informado algunos casos graves y que requieren tratamiento agudo. Los importancia clínica de los aumentos en la presión arterial y la frecuencia cardíaca observado con el tratamiento CONTRAVE no está claro, especialmente para pacientes con enfermedad cardíaca y cerebrovascular, desde pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores, potencialmente mortal las arritmias o la insuficiencia cardíaca congestiva se excluyeron de la clínica CONTRAVE ensayos. La presión arterial y el pulso deben medirse antes de comenzar la terapia con CONTRAVE y debe ser monitoreado a intervalos regulares consistentes con práctica clínica habitual, particularmente entre pacientes con control hipertensión antes del tratamiento. CONTRAVE no debe administrarse a pacientes con hipertensión no controlada.

Entre los pacientes tratados con CONTRAVE en ensayos clínicos controlados con placebo, presión arterial sistólica y diastólica media fue aproximadamente 1 mmHg más alto que el valor inicial en las semanas 4 y 8, similar a línea de base en la semana 12, y aproximadamente 1 mmHg por debajo de la línea de base entre las semanas 24 y 56. En contraste, entre los pacientes tratados con placebo, la presión arterial media fue aproximadamente de 2 a 3 mmHg por debajo del valor inicial durante los mismos puntos de tiempo produciendo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en cada evaluación durante este período. Las mayores diferencias medias entre los grupos se observaron durante las primeras 12 semanas (diferencia de tratamiento +1.8 a +2.4 mmHg sistólica, todas p <0.001; +1.7 a +2.1 mmHg diastólica, todos p <0.001).

Para la frecuencia cardíaca, en las semanas 4 y 8, la frecuencia cardíaca media fue estadísticamente significativamente mayor (2.1 bpm) en el grupo CONTRAVE en comparación con el grupo placebo; en la semana 52, la diferencia entre grupos fue de +1.7 bpm (p <0.001).

En una subestudia ambulatoria de monitoreo de la presión arterial de 182 pacientes, el cambio medio desde el inicio en la presión arterial sistólica después de 52 semanas de tratamiento fueron -0.2 mmHg para el grupo CONTRAVE y -2.8 mmHg para el grupo placebo (diferencia de tratamiento, +2.6 mmHg, p = 0.08); El cambio medio en la presión arterial diastólica fue de +0.8 mmHg para el grupo CONTRAVE y -2.1 mmHg para el grupo placebo (diferencia de tratamiento, +2.9 mmHg, p = 0.004).

Un mayor porcentaje de sujetos tuvo reacciones adversas relacionado con la presión arterial o la frecuencia cardíaca en el grupo CONTRAVE en comparación con el grupo placebo (6.3% vs 4.2%, respectivamente), principalmente atribuible a adverso reacciones de hipertensión / presión arterial aumentada (5.9% vs 4.0%, respectivamente). Estos eventos se observaron en pacientes con y sin evidencia de hipertensión preexistente. En un juicio con el que inscribieron a personas diabetes, 12.0% de pacientes en el grupo CONTRAVE y 6.5% en el grupo placebo tuvo una reacción adversa relacionada con la presión arterial.

Reacciones alérgicas

Reacciones anafilactoides / anafilácticas caracterizadas por síntomas como prurito, urticaria, angioedema y disnea que requieren tratamiento médico Se ha informado tratamiento en ensayos clínicos con bupropion. Además, ha habido informes espontáneos poco frecuentes de postcomercialización de eritema multiforme Síndrome de Stevens-Johnson y shock anafiláctico asociado con el bupropión. Indique a los pacientes que suspendan CONTRAVE y consulte a un proveedor de atención médica si desarrollan una reacción alérgica o anafilactoide / anafiláctica (p. ej., piel erupción cutánea, prurito, urticaria, dolor en el pecho, edema o falta de aliento) durante tratamiento.

Artralgia, mialgia, fiebre con erupción cutánea y otros síntomas sugestivo de hipersensibilidad retardada se ha informado en asociación con bupropion. Estos síntomas pueden parecerse a la enfermedad del suero.

Hepatotoxicidad

Casos de hepatitis y hígado clínicamente significativo se observó disfunción en asociación con la exposición a naltrexona durante ensayos clínicos de naltrexona y en informes posteriores a la comercialización para pacientes que lo usan naltrexona. También fueron elevaciones transitorias, asintomáticas de la transaminasa hepática observado. Cuando los pacientes presentaban transaminasas elevadas, a menudo las había otras etiologías potenciales causales o contributivas identificadas, incluidas enfermedad hepática alcohólica preexistente, infección por hepatitis B y / o C, y uso concomitante de otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Aunque clínicamente la disfunción hepática significativa no se reconoce típicamente como una manifestación de la abstinencia de opioides, la abstinencia de opioides que se precipita abruptamente puede conducir a secuelas sistémicas, incluida la lesión hepática aguda.

Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de lesión hepática y aconsejó buscar atención médica si experimentan síntomas de agudo hepatitis. El uso de CONTRAVE debe suspenderse en caso de síntomas y / o signos de hepatitis aguda.

En ensayos clínicos CONTRAVE, no hubo casos de transaminasas elevadas mayores de tres veces el límite superior de la normalidad (ULN) junto con un aumento en la bilirrubina mayor de dos veces ULN .

Activación de Mania

Bupropion, un componente de CONTRAVE, es un medicamento utilizado para El tratamiento de la depresión. El tratamiento antidepresivo puede precipitar un maníaco episodio mixto o hipomaníaco. El riesgo parece aumentar en pacientes con trastorno bipolar o que tienen factores de riesgo para el trastorno bipolar. Antes de iniciando CONTRAVE, examine a los pacientes para detectar antecedentes de trastorno bipolar y el presencia de factores de riesgo para el trastorno bipolar (p. ej., historia familiar de bipolar trastorno, suicidio o depresión). CONTRAVE no está aprobado para su uso en el tratamiento depresión bipolar. No se informó activación de manía o hipomanía en el ensayos clínicos que evalúan los efectos de CONTRAVE en pacientes obesos; sin embargo, pacientes que reciben medicamentos antidepresivos y pacientes con antecedentes de trastorno bipolar u hospitalización reciente debido a enfermedad psiquiátrica fueron excluido de los ensayos clínicos CONTRAVE.

Glaucoma de ángulo cerrado

La dilatación pupilar que ocurre después del uso de muchos los medicamentos antidepresivos, incluido el bupropión, un componente de CONTRAVE, pueden desencadenarse un ataque de ángulo cerrado en un paciente con ángulos anatómicamente estrechos que lo hace No tener una irregularctomía patente.

Riesgo potencial de hipoglucemia en pacientes con tipo 2 Diabetes mellitus en terapia antidiabética

La pérdida de peso puede aumentar el riesgo de hipoglucemia pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con insulina y / o insulina secretagogos (p. ej., sulfonilureas). Medición de los niveles de glucosa en sangre antes para comenzar CONTRAVE y durante el tratamiento CONTRAVE se recomienda en pacientes con diabetes tipo 2. Disminuciones en las dosis de medicamentos para antidiabéticos los medicamentos que no dependen de la glucosa deben considerarse para mitigar El riesgo de hipoglucemia. Si un paciente desarrolla hipoglucemia después de comenzar CONTRAVE, se deben hacer los cambios apropiados en el régimen de medicamentos antidiabéticos.

Información de asesoramiento del paciente

Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (Guía de medicación)

La información del paciente se imprime al final de este inserto. Esta información y las instrucciones proporcionadas en el Guía de medicación debería ser discutido con pacientes.

Se debe aconsejar a los pacientes que tomen CONTRAVE exactamente como prescrito. Se debe indicar a los pacientes que sigan el aumento de la dosis programar y no tomar más de la dosis recomendada de CONTRAVE .

Los pacientes deben ser conscientes de que CONTRAVE contiene el mismo ingrediente activo (bupropion) encontrado en ciertos antidepresivos y tabaquismo productos para dejar de fumar (incluidos, entre otros, WELLBUTRIN, WELLBUTRIN SR, WELLBUTRIN XL, APLENZIN y ZYBAN) y en ese CONTRAVE no se debe usar combinación con cualquier otro medicamento que contenga bupropion.

Se debe informar a los pacientes que algunos pacientes tienen cambios experimentados en el estado de ánimo (incluyendo depresión y manía), psicosis alucinaciones, paranoia, delirios, ideación homicida, agresión, hostilidad, agitación, ansiedad y pánico, así como ideación suicida, intento de suicidio y se suicidó cuando intentaba dejar de fumar mientras tomaba bupropion. Indique a los pacientes que suspendan CONTRAVE y contacte a un profesional de la salud si experimentan tales síntomas.

Se debe informar a los pacientes sobre los posibles riesgos graves asociado con el uso de CONTRAVE, incluyendo suicidalidad, convulsiones y aumentos en la presión arterial o la frecuencia cardíaca.

Se debe aconsejar a los pacientes que llamen a su proveedor de atención médica informar cambios nuevos o repentinos en el estado de ánimo, el comportamiento, los pensamientos o los sentimientos.

Se debe informar a los pacientes que tomar CONTRAVE puede causar dilatación pupilar leve, que en individuos susceptibles, puede conducir a un episodio de glaucoma de ángulo cerrado. El glaucoma preexistente es casi siempre glaucoma de ángulo abierto porque el glaucoma de ángulo cerrado, cuando se diagnostica, puede serlo tratado definitivamente con iridectomía. El glaucoma de ángulo abierto no es un factor de riesgo para glaucoma de ángulo cerrado. Los pacientes pueden desear ser examinados para determinar si son susceptibles al cierre del ángulo y tienen un profiláctico procedimiento (p. ej., iridectomía), si son susceptibles.

Los pacientes deben ser educados sobre los síntomas de hipersensibilidad y descontinuar CONTRAVE si tienen una alergia severa reacción a CONTRAVE .

Se debe decir a los pacientes que CONTRAVE debe ser descontinuado y no reiniciado si experimentan una convulsión mientras están en tratamiento.

Se debe informar a los pacientes que el uso excesivo o interrupción abrupta de alcohol, benzodiacepinas, antiepilépticos, o los sedantes / hipnóticos pueden aumentar el riesgo de convulsiones. Los pacientes deben estarlo aconsejó minimizar o evitar el uso de alcohol.

Se debe informar a los pacientes que si lo usaron previamente opioides, pueden ser más sensibles a dosis más bajas de opioides y en riesgo de hacerlo sobredosis accidental si usan opioides después del tratamiento con CONTRAVE descontinuado o interrumpido temporalmente.

Se debe informar a los pacientes que debido a la naltrexona, a componente de CONTRAVE, puede bloquear los efectos de los opioides, no lo percibirán cualquier efecto si intentan autoadministrarse cualquier medicamento opioide en pequeñas dosis mientras está en CONTRAVE. Además, informe a los pacientes que el intento de administrar en grande dosis de cualquier opioide o para evitar el bloqueo mientras está en CONTRAVE pueden conducir a lesiones graves, coma o muerte.

Los pacientes deben estar fuera de todos los opioides por un mínimo de 7 a 10 días antes de comenzar CONTRAVE para evitar la precipitación de la retirada. Informe a los pacientes que no deben tomar CONTRAVE si tienen algún síntoma retirada de opioides.

Se debe aconsejar a los pacientes que llamen a su atención médica proveedor si experimentan aumento de la presión arterial o la frecuencia cardíaca.

Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen su atención médica proveedor si está tomando, o planea tomar, cualquier receta o drogas de venta libre. La preocupación está justificada porque CONTRAVE y otras drogas pueden afectar el metabolismo del otro.

Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen su atención médica proveedor si quedan embarazadas, tienen la intención de quedar embarazadas o están amamantando durante la terapia.

Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con antidiabéticos Se debe aconsejar a la terapia que controle sus niveles de glucosa en sangre e informe síntomas de hipoglucemia a sus proveedores de atención médica.

Se debe aconsejar a los pacientes que traguen tabletas CONTRAVE entero para que la tasa de liberación no se altere. No mastique, divida ni triture tabletas.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Estudios para evaluar la carcinogénesis, mutagénesis o el deterioro de la fertilidad con los productos combinados en CONTRAVE no ha sido conducido. Los siguientes hallazgos son de estudios realizados individualmente con naltrexona y bupropión. El potencial carcinogénico, mutagénico y fertilidad Se desconocen los efectos del metabolito 6-beta-naltrexol. Los márgenes de seguridad fueron estimado utilizando exposición de superficie corporal (mg / m²) en función de un peso corporal de 100 kg.

En un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas con naltrexona, hubo pequeños aumentos en el número de testiculares mesoteliomas en hombres y tumores de origen vascular en hombres y mujeres. Los incidencia de mesotelioma en hombres que reciben naltrexona a una dosis dietética de 100 mg / kg / día (aproximadamente 50 veces la dosis terapéutica recomendada en mg / m² para la dosis de mantenimiento de naltrexona para CONTRAVE) fue del 6%, en comparación con a incidencia histórica máxima del 4%. La incidencia de tumores vasculares en los machos y las mujeres que recibieron dosis dietéticas de 100 mg / kg / día fueron del 4%, pero solo la incidencia en las mujeres se incrementó en comparación con una incidencia de control histórico máximo del 2%. No hubo evidencia de carcinogenicidad en un estudio dietético de dos años con naltrexona en ratones machos y hembras.

Los estudios de carcinogenicidad de bupropion fueron de por vida realizado en ratas y ratones a dosis de hasta 300 y 150 mg / kg / día, respectivamente. Estas dosis son aproximadamente 15 y 3 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) del componente bupropion en CONTRAVE, respectivamente, en mg / m². En el estudio de ratas hubo un aumento en las lesiones proliferativas nodulares de la hígado a dosis de 100 a 300 mg / kg / día (aproximadamente de 5 a 15 veces el MRHD de el componente bupropion en CONTRAVE en mg / m²); dosis más bajas no fueron probado. La cuestión de si tales lesiones pueden ser precursoras o no Las neoplasias del hígado actualmente no están resueltas. Lesiones hepáticas similares no lo fueron visto en el estudio de ratones, y sin aumento de tumores malignos del hígado y otros órganos fueron vistos en cualquiera de los estudios.

Hubo evidencia limitada de un efecto genotóxico débil de naltrexona en un ensayo de mutación genética en una línea celular de mamíferos, en el Ensayo letal recesivo de Drosophila, y en pruebas de reparación de ADN no específicas con E . coli. Sin embargo, no se observó evidencia de potencial genotóxico en un rango de otro in vitro pruebas, incluidos ensayos de mutación genética en bacterias, levaduras o en una segunda línea celular de mamíferos, un ensayo de aberración cromosómica y un ensayo para daño de ADN en células humanas. La naltrexona no exhibió clastogenicidad en un in ensayo de micronúcleos de ratón vivo.

Bupropion produjo una respuesta positiva (dos a tres veces controla la tasa de mutación) en dos de las cinco cepas de la mutagenicidad bacteriana de Ames prueba y un aumento en las aberraciones cromosómicas en uno de tres in vivo rata estudios citogenéticos de médula ósea.

La naltrexona administrada por vía oral a ratas causó a aumento significativo en el pseudoembarazo y una disminución en las tasas de embarazo en ratas a 100 mg / kg / día (aproximadamente 50 veces el MRHD de la naltrexona componente en CONTRAVE en mg / m²). No hubo efecto sobre la fertilidad masculina a este nivel de dosis. La relevancia de estas observaciones para la fertilidad humana es desconocido.

Un estudio de fertilidad de bupropión en ratas a dosis de hasta 300 mg / kg / día (aproximadamente 15 veces el MRHD del componente bupropion en CONTRAVE en mg / m²) no reveló evidencia de fertilidad deteriorada.

Evaluación in vitro de interacciones farmacológicas

A concentraciones terapéuticamente relevantes, naltrexona y 6-beta-naltrexol no son inhibidores importantes de las isoformas CYP CYP1A2, CYP2B6 CYP2C8, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4. Tanto naltrexona como El 6-beta-naltrexol no son inductores principales de las isoformas CYP CYP1A2, CYP2B6, o CYP3A4.

Bupropion y sus metabolitos (hidroxibupropion, El eritrohidrobupropión, el treohidrobupropión) son inhibidores de CYP2D6.

In vitro los estudios sugieren que paroxetina, sertralina, norfluoxetina, fluvoxamina y nelfinavir inhiben la hidroxilación de bupropion.

Bupropion (IC50 9.3 mcM) y sus metabolitos hidroxibupropión (IC50 82 mcM) y treohidrobupropión y eritrohidrobupropión (Mezcla 1: 1; IC50 7.8 mcM), inhibió el transportador orgánico renal OCT2 a a nivel clínicamente relevante. Las concentraciones sistémicas de fármacos sustratos es probable que los transportes por OCT2 aumenten como resultado de un aclaramiento renal reducido cuando se coadministra con CONTRAVE .

Efectos de la naltrexona / bupropión en el Farmacocinética de otras drogas

Interacción farmacológica entre sustratos CONTRAVE y CYP2D6 (metoprolol) u otros medicamentos (atorvastatina, gliburida, lisinopril, nifedipina, valsartán) ha sido evaluado. Además, la interacción farmacológica entre bupropion un componente de CONTRAVE y sustratos de CYP2D6 (desipramina) u otros medicamentos (citalopram, lamotrigina) también ha sido evaluado.

Tabla 5: Efecto de la naltrexona / bupropión Administración conjunta sobre exposición sistémica de otros medicamentos

Digoxina: Los datos de la literatura mostraron que la digoxina la exposición disminuyó cuando se produjo una dosis oral única de 0,5 mg de digoxina administrado 24 horas después de una dosis oral única de 150 mg de liberación prolongada bupropion en voluntarios sanos.

Efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de Naltrexona / Bupropion

Interacciones farmacológicas entre inhibidores de CYP2B6 (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel), inductores de CYP2B6 (ritonavir, lopinavir) y bupropion (uno de los componentes CONTRAVE), o entre otros medicamentos (atorvastatina, gliburida, metoprolol, lisinopril, nifedipina, valsartán) y CONTRAVE tienen ha sido evaluado. Aunque no se estudió sistemáticamente, carbamazepina, fenobarbital, o la fenitoína puede inducir el metabolismo del bupropión.

Tabla 6: Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente en sistémico Exposición de naltrexona / bupropión

Las siguientes reacciones adversas se analizan en otros secciones del etiquetado :

• Comportamiento suicida e ideología
• Eventos adversos neuropsiquiátricos
• Convulsiones
• Aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca
• Reacciones alérgicas
• Glaucoma de ángulo cerrado

Experiencia en ensayos clínicos

Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.

CONTRAVE fue evaluado por seguridad en cinco doble ciego ensayos controlados con placebo en 4.754 pacientes con sobrepeso u obesidad (3.239 pacientes tratado con CONTRAVE y 1.515 pacientes tratados con placebo) para un tratamiento período de hasta 56 semanas. La mayoría de los pacientes fueron tratados con CONTRAVE 32 mg / 360 mg dosis diaria total. Además, algunos pacientes fueron tratados con otros dosis diarias combinadas que incluyen naltrexona hasta 50 mg y bupropión hasta 400 mg. Todos los sujetos recibieron fármaco de estudio además de dieta y ejercicio asesoramiento. Un ensayo (N = 793) evaluó a los pacientes que participan en un proceso intensivo programa de modificación del comportamiento y otro ensayo (N = 505) evaluó pacientes con diabetes tipo 2. En estos ensayos aleatorios controlados con placebo, 2.545 los pacientes recibieron CONTRAVE 32 mg / 360 mg durante un tratamiento medio de 36 semanas (mediana, 56 semanas). Las características basales del paciente incluyeron una edad media de 46 años, 82% mujeres, 78% blancas, 25% con hipertensión, 13% con diabetes tipo 2 56% con dislipidemia, 25% con IMC superior a 40 kg / m² y inferior al 2% con enfermedad coronaria. La dosificación se inició y aumentó semanalmente a alcanzar la dosis de mantenimiento dentro de las 4 semanas.

En ensayos clínicos CONTRAVE, el 24% de los sujetos que reciben CONTRAVE y el 12% de los sujetos que recibieron placebo interrumpieron el tratamiento porque de un evento adverso. Las reacciones adversas más frecuentes que conducen a la interrupción con CONTRAVE fue náuseas (6.3%), dolor de cabeza (1.7%) y vómitos (1,1%).

Reacciones adversas comunes

Reacciones adversas que fueron reportadas por más de o igual al 2% de los pacientes, y fueron informados con mayor frecuencia por los pacientes tratados con CONTRAVE en comparación con placebo, se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3: Reacciones adversas informadas por obesos o Pacientes con sobrepeso con incidencia (%) de al menos 2% entre los pacientes tratados con CONTRAVE y más común que con Placebo

Otras reacciones adversas

Se informaron las siguientes reacciones adversas adicionales en menos del 2% de los pacientes tratados con CONTRAVE pero con una incidencia de menos dos veces mayor que el placebo :

Trastornos cardíacos : taquicardia, miocardio infarto

Trastornos del oído y del laberinto: vértigo, movimiento enfermedad

Trastornos gastrointestinales : dolor abdominal inferior eructos, hinchazón de los labios, hematoquecia, hernia

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: sentirse nervioso, sentirse anormal, astenia, sed, sentirse caliente

Trastornos hepatobiliares : colecistitis

Infecciones e infestaciones : neumonía, infección estafilocócica, infección renal

Investigaciones : aumento de creatinina en sangre, aumento enzimas hepáticas, disminución del hematocrito

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: deshidratación

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: intervertebral protuberancia del disco, dolor en la mandíbula

Trastornos del sistema nervioso : disturbio en atención, letargo, temblor intencional, trastorno del equilibrio, deterioro de la memoria, amnesia, discapacidad mental, presíncope

Trastornos psiquiátricos: sueños anormales nerviosismo, disociación (sensación espacial), tensión, agitación, cambios de humor

Trastornos renales y urinarios: micción de urgencia

Sistema reproductivo y trastornos mamarios : vaginal hemorragia, menstruación irregular, disfunción eréctil, sequedad vulvovaginal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia

Trastornos psiquiátricos y del sueño

En los ensayos controlados de un año de CONTRAVE, la proporción de pacientes que informan una o más reacciones adversas relacionadas con psiquiátricos y los trastornos del sueño fueron más altos en el grupo CONTRAVE 32/360 mg que el placebo grupo (22.2% y 15.5%, respectivamente). Estos eventos fueron categorizados más en trastornos del sueño (13.8% CONTRAVE, 8.4% placebo), depresión (6.3% CONTRAVE, 5.9% placebo) y ansiedad (6.1% CONTRAVE, 4.4% placebo). Pacientes de 65 años años o más experimentados más psiquiátricos y trastornos del sueño adversos reacciones en el grupo CONTRAVE (28.6%) en comparación con placebo (6.3%), aunque el tamaño de la muestra en este subgrupo fue pequeño (56 CONTRAVE, 32 placebo); la La mayoría de estos eventos fueron insomnio (10.7% CONTRAVE, 3.1% placebo) y depresión (7.1% CONTRAVE, 3.1% placebo).

Reacciones adversas neurocognitivas

Reacciones adversas que implican atención, mareos y el síncope se produjo con mayor frecuencia en individuos asignados al azar a CONTRAVE 32/360 mg grupo en comparación con placebo (15.0% y 5.5%, respectivamente). El más común Las reacciones adversas relacionadas con el cognitivo fueron trastornos de atención (2.5% CONTRAVE, 0.6% placebo). Las reacciones adversas que involucran mareos y síncope fueron más común en pacientes tratados con CONTRAVE (10.6%) que en tratados con placebo pacientes (3.6%); los mareos representaron casi todos estos eventos reportados (10.4% CONTRAVE, 3.4% placebo). Los mareos fueron la razón principal de la interrupción para 0.9% y 0.3% de pacientes en los grupos CONTRAVE y placebo, respectivamente.

Aumentos en la creatinina sérica

En los ensayos controlados de un año de CONTRAVE, más grande los aumentos medios en la creatinina sérica desde el inicio hasta el punto final del ensayo fueron observado en el grupo CONTRAVE en comparación con el grupo placebo (0.07 mg / dL y 0.01 mg / dL, respectivamente), así como desde el inicio hasta el valor máximo durante seguimiento (0.15 mg / dL y 0.07 mg / dL, respectivamente). Aumentos en suero creatinina que excedió el límite superior de la normalidad y también fue mayor que o igual a 50% más alto que el valor inicial ocurrió en 0.6% de los sujetos que recibieron CONTRAVE en comparación con 0.1% recibiendo placebo. Un in vitro interacción fármaco-fármaco El estudio demostró que el bupropión y sus metabolitos inhiben la catión orgánico transportador 2 (OCT2), que participa en la secreción tubular de creatinina sugiriendo que el aumento observado en la creatinina sérica puede ser el resultado de Inhibición de OCT2.

Basado en in vitro resultados y orientación de la FDA para medicamentos Estudios de interacción, las proporciones del valor libre (sin consolidar) de Cmax e IC50 de bupropion e hidroxibupropion estaban muy por debajo de 0.1, lo que sugiere un fármaco-fármaco interacción entre CONTRAVE y el sustrato OCT2 debido al bupropión y hidroxibupropión es poco probable. La relación para el threohydrobupropion y La mezcla de metabolitos de eritrohidrobupropión fue de 0.29, lo que sugiere un fármaco-fármaco interacción entre CONTRAVE y OCT2 debido a threohydrobupropion y El eritrohidrobupropión es posible.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado reacciones adversas adicionales durante uso posterior a la aprobación de CONTRAVE. Porque estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible de manera confiable estimar su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

• Pérdida de conciencia, malestar general

Experiencia humana

No hay experiencia clínica con sobredosis CONTRAVE. La dosis diaria máxima de CONTRAVE administrada en ensayos clínicos contenía 50 mg de naltrexona y 400 mg de bupropión. Las implicaciones clínicas más graves de la sobredosis CONTRAVE son probablemente las relacionadas con la sobredosis de bupropión.

Sobredosis de hasta 30 gramos o más de bupropión (equivalente hasta 83 veces la dosis diaria recomendada de CONTRAVE 32 mg / 360 mg) han sido reportados. Se informaron incautaciones en aproximadamente un tercio de todas casos. Otras reacciones graves notificadas con sobredosis de bupropión solo incluyó alucinaciones, pérdida de conciencia, taquicardia sinusal y ECG cambios tales como trastornos de conducción (incluida la prolongación del QRS) o arritmias. Fiebre, rigidez muscular, rabdomiólisis, hipotensión, estupor, coma y Se ha informado de insuficiencia respiratoria principalmente cuando el bupropión era parte de sobredosis múltiples de drogas.

Aunque la mayoría de los pacientes se recuperaron sin secuelas, muertes asociado con sobredosis de bupropión solo se han informado en pacientes ingiriendo grandes dosis de la droga. Múltiples incautaciones incontroladas, bradicardia insuficiencia cardíaca y paro cardíaco antes de la muerte se informaron en estos pacientes.

Existe una experiencia limitada con sobredosis de naltrexona monoterapia en humanos. En un estudio, sujetos que recibieron 800 mg de naltrexona diariamente (equivalente a 25 veces la dosis diaria recomendada de CONTRAVE 32 mg / 360 mg) hasta por una semana no mostró evidencia de toxicidad.

Experiencia animal

En el ratón, la rata y el conejillo de indias, los LD50 orales para la naltrexona fue de 1.100 a 1.550 mg / kg; 1,450 mg / kg; y 1,490 mg / kg ; respectivamente. Dosis altas de naltrexona (generalmente mayor o igual que 1,000 mg / kg) produjo salivación, depresión / actividad reducida, temblores y convulsiones. Mortalidad en animales debido a la alta dosis de administración de naltrexona generalmente se debió a convulsiones clónico-tónicas y / o insuficiencia respiratoria.

Gestión de sobredosis

Si se produce una sobreexposición, llame a su centro de control de intoxicaciones al 1-800-222-1222. No hay antídotos conocidos para CONTRAVE. En caso de un sobredosis, brindar atención de apoyo, incluida una estrecha supervisión médica y monitoreo. Considere la posibilidad de sobredosis múltiple de drogas. Asegurar un Vía aérea adecuada, oxigenación y ventilación. Monitoree el ritmo cardíaco y vital signos. No se recomienda la inducción de emesis.

Combinados, el bupropión y la naltrexona aumentaron el disparo tasa de neuronas hipotalámicas pro-opiomelanocortinas (POMC) in vitro, que son asociado con la regulación del apetito. La combinación de bupropion y la naltrexona también redujo la ingesta de alimentos cuando se inyecta directamente en el ventral área tegmental del circuito mesolímbico en ratones, un área asociada con regulación de las vías de recompensa.

Absorción

Naltrexona

Después de la administración oral única de CONTRAVE (dos 8 mg comprimidos de naltrexona / 90 mg de bupropión) a sujetos sanos, pico medio la concentración de naltrexona (Cmax) fue de 1,4 ng / ml, tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) fue de 2 horas, y el alcance de la exposición (AUC0-inf) fue de 8.4 ng • h / ml .

Bupropion

Después de la administración oral única de CONTRAVE (dos 8 mg comprimidos de naltrexona / 90 mg de bupropión) a sujetos sanos, bupropión pico medio la concentración (Cmax) fue de 168 ng / ml, el tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) fue de tres horas y el alcance de la exposición (AUC0-inf) fue de 1,607 ng • h / ml .

Efecto alimentario sobre la absorción

Cuando CONTRAVE se administró con una comida rica en grasas, el El AUC y la Cmáx para la naltrexona aumentaron 2.1 veces y 3.7 veces, respectivamente, y El AUC y la Cmáx para el bupropión aumentaron 1.4 veces y 1.8 veces, respectivamente. En estado estacionario, el efecto alimentario aumentó el AUC y la Cmáx para la naltrexona 1.7 veces y 1.9 veces, respectivamente, y aumentó el AUC y la Cmáx para el bupropión por 1.1 veces y 1.3 veces, respectivamente. Por lo tanto, CONTRAVE no debe ser tomado con comidas altas en grasas debido a los aumentos significativos resultantes en bupropion y exposición sistémica a naltrexona.

Distribución

Naltrexona

La naltrexona está unida a proteínas plasmáticas al 21%. La media aparente El volumen de distribución en estado estacionario para la naltrexona (Vss / F) es de 5.697 litros.

Bupropion

Bupropion es 84% unido a proteínas plasmáticas. La media aparente El volumen de distribución en estado estacionario para bupropion (Vss / F) es de 880 litros.

Metabolismo y excreción

Naltrexona

El metabolito principal de la naltrexona es el 6-beta-naltrexol. Se cree que la actividad de la naltrexona es el resultado tanto del padre como del padre El metabolito 6-beta-naltrexol. Aunque menos potente, 6-beta-naltrexol es eliminado más lentamente y, por lo tanto, circula a concentraciones mucho más altas que naltrexona. La naltrexona y el 6-beta-naltrexol no se metabolizan por el citocromo P450 enzimas y in vitro los estudios indican que no hay potencial para inhibición o inducción de isoenzimas importantes.

La naltrexona y sus metabolitos se excretan principalmente por el riñón (53% a 79% de la dosis). Excreción urinaria de naltrexona sin cambios representa menos del 2% de una dosis oral. Excreción urinaria sin cambios y 6-beta-naltrexol conjugado representa el 43% de una dosis oral. El renal el aclaramiento de naltrexona varía de 30 a 127 ml / min, lo que sugiere que es renal La eliminación es principalmente por filtración glomerular. El aclaramiento renal para El 6-beta-naltrexol varía de 230 a 369 ml / min, lo que sugiere un renal adicional mecanismo de secretoría tubular. La excreción fecal es una vía de eliminación menor.

Después de la administración oral única de tabletas CONTRAVE para sujetos sanos, la vida media de eliminación (T½) fue de aproximadamente 5 horas para naltrexona. Después de la administración dos veces al día de CONTRAVE, la naltrexona no se acumuló y su cinética parecía lineal. Sin embargo, en en comparación con la naltrexona, el 6-beta-naltrexol se acumula en mayor medida (índice de acumulación ~ 3).

Bupropion

El bupropión se metaboliza ampliamente con tres activos metabolitos: hidroxibupropión, treohidrobupropión y eritrohidrobupropión. Los metabolitos tienen vidas medias de eliminación más largas que el bupropión y acumularse en mayor medida. Después de la administración de bupropion, más que El 90% de la exposición es el resultado de metabolitos. In vitro los hallazgos sugieren eso CYP2B6 es la isoenzima principal involucrada en la formación de hidroxibupropión mientras que las isoenzimas del citocromo P450 no están involucradas en la formación del otro metabolitos activos. El bupropión y sus metabolitos inhiben el CYP2D6. Plasma La unión a proteínas del hidroxibupropión es similar a la del bupropión (84%) mientras que los otros dos metabolitos tienen aproximadamente la mitad de la unión.

Después de la administración oral de 200 mg de ¹⁴C-bupropion en humanos, el 87% y el 10% de la dosis radiactiva se recuperaron en la orina y heces, respectivamente. La fracción de la dosis oral de bupropión excretada sin cambios fue del 0,5%, un hallazgo consistente con el extenso metabolismo de bupropion.

Después de la administración oral única de tabletas CONTRAVE a sujetos sanos, la vida media de eliminación (T½) fue de aproximadamente 21 horas para bupropion. Después de la administración dos veces al día de CONTRAVE, metabolitos de bupropion, y en menor medida sin cambios bupropion, acumular y alcanzar concentraciones en estado estacionario en aproximadamente una semana.