Combiseven

Combiseven

Estradiol Levonorgestrel

Tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a graves debido a la menopausia

Prevención de la osteoporosis posmenopáusica

Limitación de uso

Al prescribir únicamente para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, la terapia solo debe considerarse para mujeres con riesgo significativo de osteoporosis y se debe considerar cuidadosamente la medicación no estrogénica.

El uso de estrógeno solo, o en combinación con una progestina, debe ser con la dosis efectiva más baja y durante la menor duración consistente con las metas y los riesgos del tratamiento para las mujeres individuales. Las mujeres posmenopáusicas deben ser reevaluadas periódicamente como clínicamente apropiadas para determinar si el tratamiento sigue siendo necesario.

Un sistema transdérmico Combiseven está disponible para su uso.

Iniciación de la terapia

Las mujeres que actualmente no usan terapia continua con estrógeno o terapia con estrógeno más progestina pueden comenzar el tratamiento con Combiseven en cualquier momento. Sin embargo, las mujeres que actualmente usan terapia continua con estrógeno o terapia con estrógeno y progestina deben completar el ciclo actual de terapia antes de iniciar la terapia con Combiseven. Las mujeres a menudo experimentan sangrado por abstinencia al finalizar el ciclo. El primer día de este sangrado sería un momento apropiado para comenzar el tratamiento con Combiseven.

Tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a graves debido a la menopausia

Combiseven 0.045 mg por día / 0.015 mg por día aplicado a la piel una vez por semana. La terapia debe iniciarse con la dosis efectiva más baja y la duración más corta, consistente con los objetivos del tratamiento. Los intentos de suspender el medicamento deben hacerse a intervalos de 3 a 6 meses.

Prevención de la osteoporosis posmenopáusica

Combiseven 0.045 mg por día / 0.015 mg por día aplicado a la piel una vez por semana.

Aplicación del Sistema Transdérmico

Selección del sitio

• El lado adhesivo de Combiseven debe colocarse en un área lisa (libre de pliegues), limpia y seca de la piel en la parte inferior del abdomen o en el cuadrante superior de la nalga.
• Combiseven no debe aplicarse en o cerca de los senos.
• El área seleccionada no debe ser aceitosa (que puede afectar la adherencia del sistema), dañada o irritada.
• Se debe evitar la cintura, ya que la ropa ajustada puede frotar Combiseincluso o modificar la administración de medicamentos.
• También se debe evitar la aplicación en áreas donde se sienta desalojaría Climara Pro.
• Los sitios de aplicación deben rotarse, con un intervalo de al menos 1 semana permitido entre aplicaciones al mismo sitio.

Aplicación

• Combiseven debe aplicarse inmediatamente después de abrir la bolsa y quitar el forro protector.
• Combiseven debe presionarse firmemente en su lugar con los dedos durante al menos 10 segundos, asegurándose de que haya un buen contacto, especialmente alrededor de los bordes.
• Si el sistema se levanta, aplique presión para mantener la adhesión.
• En el caso de que un sistema se caiga, el mismo sistema se puede volver a aplicar a otra área de la parte inferior del abdomen. Si el sistema no se puede volver a aplicar, se puede aplicar un nuevo sistema, en cuyo caso, se debe continuar el programa de tratamiento original.
• Solo se debe usar un sistema a la vez durante el intervalo de dosificación de 7 días.
• Una vez en su lugar, el sistema transdérmico no debe exponerse al sol durante períodos prolongados de tiempo.
• No se ha estudiado la natación, el baño o el uso de una sauna mientras usa Climara Pro, y estas actividades pueden disminuir la adherencia del sistema y la administración del estrógeno y la progestina.

Eliminación del sistema transdérmico

• La eliminación de Combiseven debe realizarse con cuidado y lentamente para evitar la irritación de la piel.
• Si queda algún adhesivo en la piel después de retirar el sistema, deje que el área se seque durante 15 minutos.
• Luego, frotando suavemente el área con una crema o loción a base de aceite debe eliminar el residuo de adhesivo.
• Los parches usados todavía contienen algunas hormonas activas. Cada parche debe doblarse cuidadosamente por la mitad para que se adhiera a sí mismo antes de tirarlo.

Combiseven está contraindicado en mujeres con cualquiera de las siguientes afecciones:

• Sangrado genital anormal no diagnosticado
• Conocido, sospechoso o antecedentes de cáncer de mama
• Neoplasia dependiente de estrógenos conocida o sospechada
• TVP activa, PE o un historial de estas condiciones
• Enfermedad tromboembólica arterial activa (por ejemplo, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio) o antecedentes de estas afecciones
• Reacción anafiláctica conocida o angioedema con Climara Pro
• Insuficiencia hepática conocida o enfermedad
• Proteína C conocida, proteína S o deficiencia de antitrombina u otros trastornos trombofílicos conocidos
• Embarazo conocido o sospechado

ADVERTENCIA

Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Trastornos cardiovasculares

Se ha notificado un mayor riesgo de PE, TVP, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio con la terapia con estrógeno más progestina. Se ha informado un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y TVP con la terapia solo con estrógenos. En caso de que alguno de estos se produzca o se sospeche, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con estrógenos con o sin progestina.

Se deben tratar adecuadamente los factores de riesgo de enfermedad vascular arterial (por ejemplo, hipertensión, diabetes mellitus, consumo de tabaco, hipercolesterolemia y obesidad) y/o tromboembolismo venoso (TEV) (por ejemplo, antecedentes personales o familiares de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico).

Trazo

En el subestudio WHI de estrógeno más progestina, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años de edad que recibieron CE diariamente (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (33 frente a 25 por 10.000 mujeres-año). El aumento del riesgo se demostró después del primer año y persistió.¹ En caso de que se produzca o se sospeche un accidente cerebrovascular, se debe suspender el tratamiento con estrógeno y progestina.

En el subestudio de WHI solo con estrógeno, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años de edad que recibieron CE diario (0,625 mg) solo en comparación con mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (45 frente a 33 por cada 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo se demostró en el año 1 y persistió. Si se produce o se sospecha un accidente cerebrovascular, la terapia solo con estrógenos debe suspenderse inmediatamente.

Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad sugieren que no hay un mayor riesgo de accidente cerebrovascular en las mujeres que recibieron CE (0,625 mg) solas frente a las que recibieron placebo (18 frente a 21 por cada 10.000 mujeres-años).¹

coronarias

En el subestudio WHI de estrógeno más progestina, hubo un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de eventos de enfermedad coronaria (CHD) (definidos como IM no mortal, MI silencioso o muerte CHD) notificado en mujeres que recibieron CE diariamente (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con las mujeres que recibieron placebo (41 versus 34 por cada 10.000¹ Se demostró un aumento en el riesgo relativo en el año 1, y se notificó una tendencia hacia la disminución del riesgo relativo en los años 2 a 5.

En el subestudio de WHI solo con estrógeno, no se informó ningún efecto general sobre los acontecimientos de CHD en mujeres que recibieron estrógeno solo en comparación con placebo².

Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad sugieren una reducción estadísticamente no significativa en los acontecimientos de CHD (CE [0,625 mg] sola en comparación con placebo) en mujeres con menos de 10 años desde la menopausia (8 frente a 16 por 10.000 mujeres-años).¹

En mujeres posmenopáusicas con cardiopatía documentada (n = 2.763), promedio 66.7 años de edad, en un ensayo clínico controlado de prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares (estudio de reemplazo de corazón y estrógeno / progestina [HERS]), tratamiento con CE diario (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) no demostró ningún beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento promedio de 4.1 año, el tratamiento con CE más MPA no redujo la tasa general de eventos de CHD en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria establecida. Hubo más eventos de CHD en el grupo tratado con CE más MPA que en el grupo placebo en el año 1, pero no durante los años siguientes. Un total de 2.321 mujeres del ensayo original de HERS acordaron participar en una extensión abierta de HERS, HERS II. El promedio de seguimiento en HERS II fue de 2.7 años, para un total de 6.8 años. Las tasas de eventos de CHD fueron comparables entre las mujeres en el grupo CE más MPA y el grupo placebo en HERS, HERS II y en general

Tromboembolismo venoso

En el subestudio WHI de estrógeno más progestina, se notificó una tasa 2 veces mayor estadísticamente significativa de TEV (TVP y EP) en mujeres que recibieron CE diariamente (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con las mujeres que recibieron placebo (35 frente a 17 por cada 10.000 mujeres-año). También se demostraron aumentos estadísticamente significativos en el riesgo de TVP (26 frente a 13 por cada 10.000 mujeres-años) y PE (18 frente a 8 por cada 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo de TEV se demostró durante el primer año y persistió³. En caso de que se produzca o se sospeche un TEV, el tratamiento con estrógeno más progestina debe suspenderse inmediatamente.

En el subestudio de WHI solo con estrógeno, el riesgo de TEV aumentó en las mujeres que recibieron CE diario (0,625 mg) solo en comparación con placebo (30 frente a 22 por 10.000 mujeres-años), aunque solo el aumento del riesgo de TVP alcanzó significación estadística (23 frente a 15 por 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo de TEV se demostró durante los primeros 2 años⁴. En caso de que se produzca o se sospeche un TEV, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con estrógeno solamente.

Si es factible, los estrógenos deben suspenderse al menos 4 a 6 semanas antes de la cirugía del tipo asociado con un mayor riesgo de tromboembolismo, o durante períodos de inmovilización prolongada.

Neoplasias malignas

Cáncer de mama

El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarios de estrógeno más progestina es el subestudio WHI de CE diario (0.625 mg) más MPA (2.5 mg).

Después de un seguimiento medio de 5.6 años, el subestudio de estrógeno más progestina informó un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres que tomaron diariamente CE más MPA. En este subestudio, el 26 por ciento de las mujeres informó el uso previo de terapia con estrógeno o estrógeno más progestina. El riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.24, y el riesgo absoluto fue de 41 frente a 33 casos por cada 10.000 mujeres-año, para CE más AMP en comparación con placebo. Entre las mujeres que informaron el uso previo de la terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.86, y el riesgo absoluto fue de 46 frente a 25 casos por cada 10.000 mujeres-año, para CE más AMP en comparación con placebo. Entre las mujeres que no informaron el uso previo de la terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.09, y el riesgo absoluto fue de 40 frente a 36 casos por 10.000 mujeres-año para CE más MPA en comparación con placebo. En el mismo subestudio, los cánceres de mama invasivos fueron más grandes, tenían más probabilidades de ser nodo positivo y fueron diagnosticados en una etapa más avanzada en la CE (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) en comparación con el grupo placebo. La enfermedad metastásica fue poco frecuente sin diferencia aparente entre los dos grupos. Otros factores pronósticos como el subtipo histológico, el grado y el estado del receptor hormonal no difirieron entre los grupos⁵.

El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarios solo con estrógenos es el subestudio WHI de CE diario (0.625 mg) solo. En el subestudio de WHI solo con estrógeno, después de un seguimiento promedio de 7.1 años, el CE solo diario no se asoció con un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo [riesgo relativo (RR) 0.80]⁶.

De acuerdo con los ensayos clínicos de WHI, los estudios observacionales también han informado un mayor riesgo de cáncer de mama para la terapia con estrógeno más progestina, y un menor riesgo de terapia con estrógeno solo, después de varios años de uso. El riesgo aumentó con la duración del uso y pareció volver a la línea basal durante aproximadamente 5 años después de suspender el tratamiento (solo los estudios observacionales tienen datos sustanciales sobre el riesgo después de suspender el tratamiento). Los estudios observacionales también sugieren que el riesgo de cáncer de mama fue mayor y se hizo evidente antes, con la terapia con estrógeno más progestina en comparación con la terapia con estrógeno solo. Sin embargo, estos estudios no han encontrado una variación significativa en el riesgo de cáncer de mama entre diferentes combinaciones de estrógeno más progestina, dosis o vías de administración

Se ha informado que el uso de estrógeno solo y estrógeno más progestina resulta en un aumento de las mamografías anormales que requieren una evaluación adicional.

Todas las mujeres deben recibir exámenes mamarios anuales por parte de un proveedor de atención médica y realizar autoexámenes mensuales. Además, los exámenes de mamografía deben programarse en función de la edad del paciente, los factores de riesgo y los resultados previos de la mamografía.

Cáncer de endometrio

Se ha informado un mayor riesgo de cáncer de endometrio con el uso de terapia con estrógenos sin oposición en una mujer con útero. El riesgo de cáncer endometrial reportado entre los usuarios de estrógeno sin oposición es de aproximadamente 2 a 12 veces mayor que en los no usuarios, y parece dependiente de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno. La mayoría de los estudios no muestran un aumento significativo del riesgo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. El mayor riesgo aparece asociado con el uso prolongado, con mayores riesgos de 15 a 24 veces durante 5 a 10 años o más. Se ha demostrado que este riesgo persiste durante al menos 8 a 15 años después de suspender la terapia con estrógenos.

La vigilancia clínica de todas las mujeres que usan estrógeno solo o estrógeno más terapia con progestina es importante. Se deben tomar medidas diagnósticas adecuadas, incluido el muestreo endometrial dirigido o aleatorio cuando esté indicado, para descartar la malignidad en mujeres posmenopáusicas con hemorragia genital anormal persistente o recurrente no diagnosticada. No hay evidencia de que el uso de estrógenos naturales resulte en un perfil de riesgo endometrial diferente que los estrógenos sintéticos de dosis equivalente de estrógeno. Se ha demostrado que añadir una progestina a la terapia con estrógenos en mujeres posmenopáusicas reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer endometrial

Cáncer de ovario

El subestudio WHI de estrógeno más progestina reportó un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de cáncer de ovario. Después de un seguimiento promedio de 5,6 años, el riesgo relativo de cáncer de ovario para CE más MPA versus placebo fue de 1,58 (IC del 95%, 0,77-3,24). El riesgo absoluto de CE más MPA frente a placebo fue de 4 frente a 3 casos por cada 10.000 mujeres-año.⁷ En algunos estudios epidemiológicos, el uso de estrógeno más progestina y productos solo de estrógeno, en particular durante 5 o más años, se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de ovario. Sin embargo, la duración de la exposición asociada al aumento del riesgo no es consistente en todos los estudios epidemiológicos, y algunos informan que no hay asociación.

Probable Demencia

En el estudio auxiliar de WHIMS estrogen plus progestin de WHI, una población de 4.532 mujeres posmenopáusicas 65 a 79 años de edad fue aleatorizada a CE diario (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) o placebo.

Después de un seguimiento promedio de 4 años, 40 mujeres en el grupo CE más MPA y 21 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con demencia probable. El riesgo relativo de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 2,05 (IC del 95 por ciento, 1,21-3,48). El riesgo absoluto de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 45 versus 22 casos por cada 10.000 mujeres-años⁸.

En el estudio auxiliar de WHIMS con estrógenos solos de WHI, una población de 2.947 mujeres histerectomizadas de 65 a 79 años de edad fue aleatorizada a CE diario (0.625 mg) sola o placebo.

Después de un seguimiento promedio de 5.2 años, 28 mujeres en el grupo solo con estrógenos y 19 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con demencia probable. El riesgo relativo de demencia probable para la CE sola versus placebo fue de 1,49 (IC del 95%, 0,83-2,66). El riesgo absoluto de demencia probable para CE sola versus placebo fue 37 versus 25 casos por 10.000 mujeres-años⁸.

Cuando los datos de las dos poblaciones de los estudios auxiliares de estrógeno y estrógeno más progestina WHIMS se agruparon según lo previsto en el protocolo WHIMS, el riesgo relativo general notificado de demencia probable fue de 1,76 (IC del 95 por ciento, 1,19-2,60). Dado que ambos estudios auxiliares se realizaron en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres más jóvenes posmenopáusicas⁸.

Enfermedad de la vesícula biliar

Se ha informado de un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que requiere cirugía en mujeres posmenopáusicas que reciben estrógenos.

Hipercalcemia

La administración de estrógenos puede provocar hipercalcemia grave en mujeres con cáncer de mama y metástasis óseas. Si se produce hipercalcemia, se debe suspender el uso del medicamento y tomar medidas apropiadas para reducir el nivel sérico de calcio.

Anormalidades visuales

Se ha notificado trombosis vascular de la retina en mujeres que reciben estrógenos. Interrumpa la medicación pendiente del examen si hay una pérdida repentina parcial o completa de la visión, o un inicio repentino de proptosis, diplopía o migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones vasculares de la retina, los estrógenos deben suspenderse permanentemente.

Adición de una progestina cuando una mujer no ha tenido una histerectomía

Los estudios de la adición de un progestin para 10 o más días de un ciclo de la administración del estrógeno, o diariamente con el estrógeno en un régimen continuo, han divulgado una incidencia más baja de la hiperplasia endometrial que sería inducida por el tratamiento del estrógeno solamente. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer endometrial.

Sin embargo, existen posibles riesgos que pueden estar asociados con el uso de progestinas con estrógenos en comparación con los regímenes de estrógeno solos. Estos incluyen un mayor riesgo de cáncer de mama.

Presión arterial elevada

En un pequeño número de informes de casos, se han atribuido aumentos sustanciales en la presión arterial a reacciones idiosincrásicas a los estrógenos. En un ensayo clínico grande, aleatorizado, controlado con placebo, no se observó un efecto generalizado de los estrógenos sobre la presión arterial.

Hipertrigliceridemia

En mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, la terapia con estrógenos puede estar asociada con elevaciones de triglicéridos plasmáticos que conducen a pancreatitis. Considere la interrupción del tratamiento si ocurre pancreatitis.

Deterioro hepático y / o historia pasada de ictericia colestática

Los estrógenos pueden ser mal metabolizados en mujeres con insuficiencia hepática. Para las mujeres con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso pasado de estrógenos o con el embarazo, se debe tener precaución y, en caso de recurrencia, se debe suspender la medicación.

Hipotiroidismo

La administración de estrógenos conduce a un aumento de los niveles de globulina de unión a la tiroides (TBG). Las mujeres con función tiroidea normal pueden compensar el aumento de TBG al producir más hormona tiroidea, manteniendo así las concentraciones séricas libres de T4 y T3 en el rango normal. Las mujeres que dependen de la terapia de reemplazo de la hormona tiroidea que también están recibiendo estrógenos pueden requerir mayores dosis de su terapia de reemplazo de la tiroides. Estas mujeres deben tener su función tiroidea monitoreada con el fin de mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable.

Retención de fluidos

Los estrógenos más progestinas pueden causar cierto grado de retención de líquidos. Las mujeres con condiciones que podrían verse influenciadas por este factor, como una insuficiencia cardíaca o renal, merecen una observación cuidadosa cuando se prescriben estrógenos más progestinas.

Hipocalcemia

La terapia con estrógenos debe usarse con precaución en mujeres con hipoparatiroidismo, ya que puede producirse hipocalcemia inducida por estrógenos.

Exacerbación de la endometriosis

Se han notificado algunos casos de transformación maligna de implantes endometriales residuales en mujeres tratadas después de la histerectomía con terapia con estrógeno sola. Para las mujeres que se sabe que tienen endometriosis residual después de la histerectomía, se debe considerar la adición de progestina.

Angioedema hereditario

Los estrógenos exógenos pueden exacerbar los síntomas de angioedema en mujeres con angioedema hereditario.

Exacerbación de otras condiciones

La terapia con estrógenos puede causar una exacerbación de asma, diabetes mellitus, epilepsia, migraña o porfiria, lupus eritematoso sistémico y hemangiomas hepáticos y debe usarse con precaución en mujeres con estas afecciones.

Pruebas de laboratorio

No se ha demostrado que la hormona folículo estimulante sérica (FSH) y los niveles de estradiol sean útiles en el tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a graves.

Interacciones entre medicamentos y pruebas de laboratorio

Tiempo de protrombina acelerado, tiempo de tromboplastina parcial y tiempo de agregación plaquetaria, aumento del recuento de plaquetas, aumento de los factores II, VII antígeno, VIII antígeno, VIII actividad coagulante, IX, X, XII, VII-X complejo, II-VII-X complejo y beta-tromboglobulina, disminución de los niveles de antifactor Xa y antitrombina III, disminución de la actividad de antitrombina III, aumento de los niveles

Aumento de los niveles de TBG que conduce a un aumento de la hormona tiroidea total circulante, medido por el yodo unido a proteínas (PBI), los niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o los niveles de T3 por radioinmunoensayo. La absorción de resina de T3 disminuye, lo que refleja el elevado TBG. Las concentraciones libres de T4 y T3 libres no se modifican. Las mujeres en terapia de reemplazo tiroideo pueden requerir dosis más altas de hormona tiroidea.

Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en suero, por ejemplo, globulina de unión a corticosteroides (CBG), globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que lleva a un aumento de corticosteroides circulantes totales y esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones hormonales libres, como la testosterona y el estradiol, pueden disminuir. Se pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (sustrato de angiotensinógeno/renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).

Aumento de las concentraciones plasmáticas de subfracción de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y HDL2, reducción de la concentración de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y en formulaciones orales aumento de los niveles de triglicéridos.

Deterioro de la tolerancia a la glucosa.

REFERENCIA

1. Método de codificación de datos: Terapia hormonal posmenopáusica y riesgo de enfermedad cardiovascular por edad y años desde la menopausia. JAMA. 2007,297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Los estrógenos equinos conjugados y la enfermedad coronaria del corazón. Arco Int Med. 2006,166:357-365.

3. Cushman M, et al. El estrógeno más la progestina y el riesgo de trombosis venosa. JAMA. 2004,292:1573-1580.

4. Método de codificación de datos: Trombosis venosa y estrógeno equino conjugado en mujeres sin útero. Arco Int Med. 2006,166:772-780.

5. Chlebowski RT, et al. Influencia del estrógeno más la progestina en el cáncer de mama y la mamografía en mujeres posmenopáusicas sanas. JAMA. 2003,289:3234-3253.

6. Método de codificación de datos: Efectos de los estrógenos equinos conjugados sobre el cáncer de mama y la detección de mamografía en mujeres posmenopáusicas con histerectomía. JAMA. 2006,295:1647-1657.

7. Método de codificación de datos: Efectos del estrógeno más progestina en los cánceres ginecológicos y procedimientos diagnósticos asociados. JAMA. 2003,290:1739-1748.

8. Método de codificación de datos: Estrógenos equinos conjugados e incidencia de demencia probable y deterioro cognitivo leve en mujeres posmenopáusicas. JAMA. 2004,291:2947-2958.

Información de asesoramiento del paciente

Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (Información del paciente e instrucciones de uso)

Sangrado Vaginal Anormal

Informar a las mujeres posmenopáusicas de la importancia de reportar sangrado vaginal anormal a su proveedor de atención médica tan pronto como sea posible.

Posibles reacciones adversas graves con estrógeno más terapia de progestina

Informe a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas graves del tratamiento con estrógeno y progestina, incluidos los trastornos cardiovasculares, las neoplasias malignas y la demencia probable.

Posibles reacciones adversas menos graves pero comunes con estrógeno más terapia de progestina

Informe a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas menos graves pero comunes del tratamiento con estrógenos y progestina, como dolor de cabeza, dolor y sensibilidad en los senos, náuseas y vómitos.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, útero, cuello uterino, vagina, testículo e hígado.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Combiseven no debe usarse durante el embarazo. Parece haber poco o ningún mayor riesgo de defectos de nacimiento en niños nacidos de mujeres que han usado estrógenos y progestinas como anticonceptivos orales inadvertidamente durante el embarazo temprano.

Madres lactantes

Combiseven no debe usarse durante la lactancia. Se ha demostrado que la administración de estrógenos a mujeres lactantes disminuye la cantidad y la calidad de la leche materna. Se han identificado cantidades detectables de estrógenos y progestinas en la leche de mujeres que reciben terapia con estrógenos. Se debe tener precaución cuando el sistema transdérmico Combiseven se administra a una mujer lactante.

Uso pediátrico

Combiseven no está indicado en niños. No se han realizado estudios clínicos en las poblaciones pediátricas.

Uso geriátrico

No ha habido un número suficiente de mujeres geriátricas involucradas en estudios que utilizan Combiseven para determinar si las personas mayores de 65 años de edad difieren de los sujetos más jóvenes en su respuesta a Combiseven.

Estudios de la Iniciativa de Salud de la Mujer

En el subestudio WHI de estrógeno más progestina (CE diario [0,625 mg] más MPA [2,5 mg] versus placebo), hubo un mayor riesgo relativo de accidente cerebrovascular no mortal y cáncer de mama invasivo en mujeres mayores de 65 años de edad.

En el subestudio de WHI solo con estrógeno (CE diario [0,625 mg] - solo versus placebo), hubo un mayor riesgo relativo de accidente cerebrovascular en mujeres mayores de 65 años de edad.

El women's Health Initiative Memory Study

En los estudios auxiliares WHIMS de mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad, hubo un mayor riesgo de desarrollar demencia probable en mujeres que recibieron estrógeno más progestina o estrógeno solo en comparación con placebo.

Dado que ambos estudios auxiliares se realizaron en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres más jóvenes posmenopáusicas⁸ (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, y Estudios clínicos].

Insuficiencia Renal

En mujeres posmenopáusicas con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que reciben hemodiálisis de mantenimiento, los niveles séricos totales de estradiol son más altos que en sujetos normales al inicio y después de dosis orales de estradiol. Por lo tanto, las dosis transdérmicas convencionales de estradiol utilizadas en individuos con función renal normal pueden ser excesivas para las mujeres posmenopáusicas con ESRD que reciben hemodiálisis de mantenimiento.

Deterioro hepático

Los estrógenos pueden ser mal metabolizados en pacientes con insuficiencia hepática y deben administrarse con precaución.

Las siguientes reacciones adversas graves se discuten en otras partes del etiquetado:

• Trastornos cardiovasculares
• Neoplasias malignas

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos que se describen a continuación son de un ensayo prospectivo, multicéntrico, doble ciego, doble maniquí, aleatorizado y controlado de un año que investiga el efecto de tres combinaciones de dosis diferentes de E2 / GNL versus E2 solo en el desarrollo de hiperplasia endometrial. Todas las mujeres fueron posmenopáusicas, tenían un nivel de estradiol sérico inferior a 20 pg/mL, y la muestra incluyó mujeres tanto sintomáticas como asintomáticas. Los siguientes datos incluyen todas las reacciones adversas notificadas a una frecuencia de > 3% en el grupo E2/LNG 0.045 / 0.015 (la dosis aprobada para Combiseven, N=212) y el grupo E2 solo (N=204).

Tabla 1: Todas las reacciones emergentes del tratamiento independientemente de la relación notificada a una frecuencia de > 3% con Combiseven en el estudio de hiperplasia endometrial de 1 año^Naciones)

El potencial de irritación de Climara Pro se evaluó en un estudio de irritación de 3 semanas. El estudio comparó la irritación de un parche de Combiseven placebo (22 cm²) con un placebo (25 cm²). Se realizaron evaluaciones visuales de la irritación el día 7 de cada período de desgaste, aproximadamente 30 minutos después de la extracción del parche utilizando una escala de 7 puntos (0 = sin evidencia de irritación, 1 = eritema mínimo, apenas perceptible, 2 = eritema definido, edema fácilmente visible o mínimo, o respuesta papular mínima, 3-7 = eritema y pápulas, edema, vesículas, reacción extensa fuerte).

Las puntuaciones medias de irritación fueron de 0,13 (semana 1), 0,12 (semana 2) y 0,06 (semana 3) para el placebo de Combiseven. Las puntuaciones medias para el placebo de Climara fueron de 0,2 (semana 1), 0,26 (semana 2), 0,12 (semana 3). No hubo puntuaciones de irritación superiores a 2 en ningún momento en ningún tema.

En ensayos clínicos controlados, las retiradas debidas a reacciones en el lugar de aplicación ocurrieron en 6 (2,1 por ciento) de los sujetos en el estudio de síntomas de 12 semanas y en 71 (8,5 por ciento) de los sujetos en el estudio de protección endometrial de 1 año.

Experiencia de Postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación del sistema transdérmico Combiseven. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Sistema genitourinario

Cambios en los patrones de sangrado

Digestivo

Distensión Abdominal,* dolor abdominal,* náuseas

Piel

Alopecia, sudores nocturnos, prurito,* Erupción,* rubor caliente*

Sistema Nervioso Central

Mareos, dolor de cabeza, insomnio

Diverso

Reacción en el lugar de aplicación,* aumento de peso, reacción anafiláctica

* Combinado dos o más ARs similares

La sobredosis de estrógeno más progestina puede causar náuseas, vómitos, sensibilidad en los senos, dolor abdominal, somnolencia y fatiga, y puede ocurrir sangrado por abstinencia en las mujeres. El tratamiento de la sobredosis consiste en la interrupción de la terapia de Combiseven con la institución de la atención sintomática apropiada.

No hay datos farmacodinámicos para Combiseven.

Absorción

La administración transdérmica de Combiseven produce concentraciones máximas medias de estradiol en el suero en aproximadamente 2 a 2,5 días. Concentraciones de estradiol equivalentes a los rangos normales observados en la fase folicular temprana en mujeres premenopáusicas se alcanzan dentro de las 12 a 24 horas posteriores a la primera aplicación.

En un estudio, las concentraciones de estradiol en el suero en estado estacionario se midieron durante la semana 4 en 44 mujeres sanas posmenopáusicas durante cuatro aplicaciones consecutivas de Combiseven de dos formulaciones (0,045 mg de estradiol/0,03 mg de levonorgestrel y 0,045 mg de estradiol/0,015 mg de levonorgestrel) en el abdomen (cada dosis se aplicó durante cuatro Ambas formulaciones fueron bioequivalentes en términos de parámetros de Cmax y AUC de estradiol y estrona. En la Tabla 2 se muestra un resumen de las aplicaciones únicas y múltiples de Combiseven los parámetros farmacocinéticos de estradiol, estrona y levonorgestrel.

Tabla 2: Resumen de los Parámetros Farmacocinéticos
Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (± DE) después de una sola aplicación de Combiseven en 24 mujeres posmenopáusicas sanas

Todos los parámetros medios son medias aritméticas excepto Tmax que se expresa como la mediana.

En estado estacionario, Combiseven mantiene durante el período de aplicación una concentración media de estradiol sérico de 35,7 pg/ml como se muestra en la Figura 1.

Figura 1: Perfil medio de concentración de estradiol (semana 4)
Después de cuatro aplicaciones semanales consecutivas de Combiseven

Tras la aplicación del sistema transdérmico Combiseven, las concentraciones de levonorgestrel son máximas en aproximadamente 2,5 días. En estado estacionario, Combiseven mantiene durante el período de aplicación una concentración sérica media de levonorgestrel de 166 pg/ml como se muestra en la Figura 2. Los parámetros farmacocinéticos medios de levonorgestrel de Combiseven se resumen en la Tabla 2.

Figura 2: Perfil medio de concentración de levonorgestrel (Semana 4)
Después de cuatro aplicaciones semanales consecutivas de Combiseven

Distribución

La distribución de estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos se distribuyen ampliamente en el cuerpo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos diana de la hormona sexual. Los estrógenos circulan en la sangre en gran medida unidos a SHBG y albúmina.

Levonorgestrel en suero está ligado tanto a SHBG como a la albúmina. Después de cuatro aplicaciones semanales consecutivas de Combiseven media (± DE), las concentraciones de SHBG disminuyeron de un valor de predosis de 47,5 (25,8) a 41,2 (22,4) nmol/L en la semana 4.

Metabolismo

Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El estradiol se convierte reversiblemente a la estrona, y ambos se pueden convertir al estriol, que es un metabolito urinario importante. Los estrógenos también se someten a recirculación enterohepática a través de la conjugación de sulfato y glucurónido en el hígado, secreción biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino seguida de reabsorción. En mujeres posmenopáusicas, una proporción significativa de los estrógenos circulantes existe como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que sirve como un reservorio circulante para la formación de estrógenos más activos

La vía metabólica más importante para el levonorgestrel ocurre en la reducción del Δ4-y el 3-oxo-grupo así como hidroxilaciones en las posiciones 2α, 1β, y 16β, seguido de la conjugación. La mayoría de los metabolitos que circulan en la sangre son sulfatos de 3α, 5β-tetrahidro-levonorgestrel, mientras que la excreción ocurre predominantemente en forma de glucurónidos. Algunos de los padres levonorgestrel también circula como el 17β-sulfato. Los estudios in vitro sobre la biotransformación de levonorgestrel en la piel humana no indicaron ningún metabolismo significativo de levonorgestrel durante la penetración de la piel.

Excreción

El estradiol, la estrona y el estriol se excretan en la orina junto con los conjugados de glucurónido y sulfato. Tras la eliminación del parche, las concentraciones séricas de estradiol disminuyen con una semivida terminal media (± DE) de 3± 0,67 horas.

Levonorgestrel y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina. Se determinó que la semivida terminal media (± DE) para levonorgestrel era de 28 ± 6,4 horas.

Adherencia

Se realizó un estudio del potencial de adhesión de Combiseven en 104 mujeres sanas de 45 a 75 años de edad. Cada mujer aplicó un parche placebo, que contenía sólo el adhesivo Combiseven sin ingrediente activo, a las áreas abdominales externas superiores semanalmente durante tres semanas. La evaluación de la adhesión se realizó visualmente en los días 2, 4, 5, 6 y 7 de cada una de las tres semanas utilizando una escala de cuatro puntos. Las puntuaciones medias clasificadas en la categoría más alta posible en la escala 0 a 4 que demuestran un rendimiento de adhesión clínicamente aceptable.

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