Climodien

Climodien

Dienogest, Estradiol

Comprimidos recubiertos de azúcar

Anticoncepción Oral

Climodien ® está indicado para su uso por mujeres para prevenir el embarazo.

No se ha evaluado la eficacia de Climodien en mujeres con un índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2.

Sangrado Menstrual Abundante

Climodien también está indicado para el tratamiento del sangrado menstrual abundante en mujeres sin patología orgánica que elijan utilizar un anticonceptivo oral como método anticonceptivo.

Cómo Tomar Climodien

Para lograr la máxima eficacia anticonceptiva, Climodien debe tomarse exactamente como se indica. Tome un comprimido por vía oral a la misma hora todos los días. Los comprimidos deben tomarse en el orden indicado en el blíster. Los comprimidos no deben omitirse ni retrasarse más de 12 horas. Para obtener instrucciones para el paciente sobre las píldoras olvidadas, consulte Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA.

Cómo Empezar Climodien

Indique a la paciente que comience a tomar Climodien el día 1 de su ciclo menstrual (es decir, el primer día de su sangrado menstrual). Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA. Indique al paciente que utilice un anticonceptivo no hormonal como respaldo durante los primeros 9 días.

Para las mujeres posparto que no amamantan o después de un aborto del segundo trimestre, comience Climodien no antes de 4 semanas después del parto debido al mayor riesgo de tromboembolismo. Si la paciente comienza a tomar Climodien después del parto y aún no ha tenido un período, evalúe un posible embarazo e indíquele que use un método anticonceptivo adicional hasta que haya tomado Climodien durante 9 días consecutivos. También debe considerarse la posibilidad de ovulación y concepción antes de iniciar el tratamiento.

Si el paciente está cambiando de un método hormonal combinado como:

• Otra píldora
• Anillo Vaginal
• Parche
• Diga que tome la primera píldora amarilla oscura el primer día de su sangrado por abstinencia. No debe continuar tomando las píldoras de su paquete anticonceptivo anterior. Si no tiene una hemorragia por abstinencia, Descarte El Embarazo Antes de comenzar a tomar Climodien.
• Si previamente usó un anillo vaginal o un parche transdérmico, debe comenzar a usar Climodien el día en que se retira el anillo o el parche.
• Indique al paciente que use un método de respaldo no hormonal, como un condón o espermicida, durante los primeros 9 días.

Si el paciente está cambiando de un método de solo progestina, como un:

• Píldora solo de progestina
• Implante
• Sistema intrauterino
• Inyección
• Indiquele que tome la primera píldora de color amarillo oscuro el día en que habría tomado la siguiente píldora de solo progestina o el día en que se le extirpó el implante o el sistema intrauterino o el día en que se le habría administrado la siguiente inyección.
• Indique al paciente que use un método de respaldo no hormonal, como un condón o espermicida, durante los primeros 9 días.

Consejos En Caso De Alteraciones Gastrointestinales

En caso de vómitos o diarrea graves, la absorción puede no ser completa y se deben tomar medidas anticonceptivas adicionales. Si se producen vómitos o diarrea dentro de las 3-4 horas después de tomar una tableta de color, esto puede considerarse como una tableta olvidada.

No prescriba Climodien a las mujeres que se sabe que tienen lo siguiente:

• Un alto riesgo de enfermedades trombóticas arteriales o venosas. Ejemplos incluyen mujeres que se sabe que:
  • Fumar, si es mayor de 35 años
  • Tiene trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, ahora o en el pasado
  • Tiene enfermedad cerebrovascular
  • Tiene enfermedad de las arterias coronarias
  • Tiene enfermedades valvulares trombogénicas o del ritmo trombogénico del corazón (por ejemplo, endocarditis bacteriana subaguda con enfermedad valvular o fibrilación auricular)
  • Han heredado o adquirido hipercoagulopatías
  • Tiene hipertensión no controlada
  • Tiene diabetes mellitus con enfermedad vascular
  • Tiene dolores de cabeza con síntomas neurológicos focales o tiene migrañas con o sin aura si es mayor de 35 años
• Sangrado uterino anormal no diagnosticado
• Cáncer de mama u otro cáncer sensible al estrógeno o la progestina, ahora o en el pasado
• Tumores hepáticos, benignos o malignos, o enfermedad hepática.
• Embarazo, porque no hay razón para usar AOC durante el embarazo.

ADVERTENCIA

Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Trastornos Tromboembólicos Y Otros Problemas Vasculares

Detener Climodien si se produce un evento trombótico arterial o venoso (TEV).

El uso de Aoc aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso. Sin embargo, el embarazo aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso tanto o más que el uso de AOC. Se estima que el riesgo de TEV en mujeres que usan AOC es de 3 a 9 por cada 10.000 mujeres-año. El riesgo de TEV es mayor durante el primer año de uso. Los datos de un gran estudio prospectivo de seguridad de cohortes de varios AOC sugieren que este mayor riesgo, en comparación con el de los usuarios sin AOC, es mayor durante los primeros 6 meses de uso de AOC. Los datos de este estudio de seguridad indican que el mayor riesgo de TEV se presenta después de iniciar inicialmente un AOC o reiniciar (después de un intervalo sin píldoras de 4 semanas o más) el mismo AOC o un AOC diferente

El uso de AOC también aumenta el riesgo de trombosis arterial, como accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio, especialmente en mujeres con otros factores de riesgo para estos eventos.

El riesgo de enfermedad tromboembólica debida a los anticonceptivos orales desaparece gradualmente después de suspender el uso de AOC.

Si es posible, detener Climodien al menos 4 semanas antes y hasta 2 semanas después de una cirugía mayor u otras cirugías conocidas por tener un riesgo elevado de tromboembolismo.

Comience Climodien no antes de 4 semanas después del parto, en mujeres que no están amamantando. El riesgo de tromboembolismo posparto disminuye después de la tercera semana posparto, mientras que el riesgo de ovulación aumenta después de la tercera semana posparto.

Se ha demostrado que los AOC aumentan los riesgos relativos y atribuibles de eventos cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares trombóticos y hemorrágicos), aunque, en general, el riesgo es mayor entre las mujeres hipertensas mayores (>35 años de edad) que también fuman. Los AOC también aumentan el riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres con otros factores de riesgo subyacentes.

Los anticonceptivos orales Deben utilizarse con precaución en mujeres con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Detener Climodien si hay pérdida inexplicable de la visión, proptosis, diplopía, papiledema o lesiones vasculares retinianas. Evalúe la trombosis de la vena retiniana inmediatamente.

Carcinoma De Mama Y Órganos Reproductores

Las mujeres que actualmente tienen o han tenido cáncer de mama no deben usar Climodien porque el cáncer de mama es un tumor sensible a las hormonas.

Hay pruebas sustanciales de que los AOC no aumentan la incidencia del cáncer de mama. Aunque algunos estudios Anteriores han sugerido que los AOC podrían aumentar la incidencia del cáncer de mama, estudios más recientes no han confirmado tales hallazgos.

Algunos estudios indican que los AOC se relacionan con un aumento del riesgo de cáncer de cuello uterino o neoplasia intraepitelial. Sin embargo, existe controversia sobre el grado en que estos hallazgos pueden deberse a diferencias en el comportamiento sexual y otros factores.

Las biopsias endometriales realizadas en un subconjunto de sujetos en un ensayo clínico Climodien de fase 3 no revelaron ningún hallazgo inesperado o preocupante para los sujetos que tomaban AOC.

Enfermedad Hepática

Suspender Climodien si se desarrolla ictericia. Las hormonas esteroides pueden ser mal metabolizadas en pacientes con deterioro de la función hepática. Las alteraciones agudas o crónicas de la función hepática pueden requerir la interrupción del uso de AOC hasta que los marcadores de la función hepática vuelvan a la normalidad y se haya excluido la causalidad de los AOC.

Los adenomas hepáticos están asociados con el uso de AOC. Una estimación del riesgo atribuible es de 3,3 casos / 100.000 usuarios de AOC. La ruptura de adenomas hepáticos puede causar la muerte a través de hemorragia intraabdominal.

Los estudios han mostrado un mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular en usuarios de AOC a largo plazo ( > 8 años). Sin embargo, el riesgo atribuible de cánceres de hígado en los usuarios de AOC es menos de un caso por millón de usuarios.

La colestasis relacionada con anticonceptivos orales puede ocurrir en mujeres con antecedentes de colestasis relacionada con el embarazo. Las mujeres con antecedentes de colestasis relacionada con AOC pueden tener la condición de recurrencia con el uso posterior de AOC.

hipertensión

Para las mujeres con hipertensión bien controlada, controlar la presión arterial y detener Climodien si la presión arterial aumenta significativamente. Las mujeres con hipertensión no controlada o hipertensión con enfermedad vascular no deben usar AOC.

Se ha informado de un aumento de la presión arterial en mujeres que toman AOC, y este aumento es más probable en mujeres mayores y con una duración prolongada de uso. La incidencia de hipertensión aumenta con el aumento de la concentración de progestina.

Enfermedad De La Vesícula Biliar

Los estudios sugieren un pequeño aumento del riesgo relativo de desarrollar enfermedad de la vesícula biliar entre los usuarios de AOC.

Efectos Metabólicos De Carbohidratos Y Lípidos

Controle cuidadosamente a las mujeres prediabéticas y diabéticas que estén tomando Climodien. Los AOC pueden disminuir la tolerancia a la glucosa de una manera relacionada con la dosis.

Considere métodos anticonceptivos alternativos para mujeres con dislipidemia no controlada. Una pequeña proporción de mujeres tendrá cambios adversos de lípidos mientras que en COCs.

Las mujeres con hipertrigliceridemia, o antecedentes familiares de la misma, pueden tener un mayor riesgo de pancreatitis cuando usan AOC.

Dolor

Si una mujer que toma Climodien desarrolla nuevos dolores de cabeza que son recurrentes, persistentes o graves, evaluar la causa y suspender Climodien si está indicado.

Un aumento en la frecuencia o gravedad de la migraña durante el uso de AOC (que puede ser prodrómico de un evento cerebrovascular) puede ser una razón para la interrupción inmediata del AOC.

Irregularidades De Sangrado

El sangrado intercurrente y el manchado a veces ocurren en pacientes con AOC, especialmente durante los primeros tres meses de uso. Si el sangrado persiste o se produce después de ciclos regulares previos, compruebe si hay causas como embarazo o neoplasia maligna. Si se excluyen la patología y el embarazo, las irregularidades del sangrado pueden resolverse con el tiempo o con un cambio a un AOC diferente.

Las mujeres que no están embarazadas y usan Climodien, pueden experimentar amenorrea. Según los diarios de los pacientes, la amenorrea ocurre en aproximadamente el 16% de los ciclos en mujeres que usan Climodien. El embarazo debe descartarse en caso de amenorrea que ocurra en dos o más ciclos consecutivos. Algunas mujeres pueden experimentar amenorrea u oligomenorrea después de suspender los AOC, especialmente cuando tal condición era preexistente.

Según los diarios de los pacientes de tres ensayos clínicos que evaluaron la seguridad y la eficacia de Climodien para la anticoncepción, el 10-23% de las mujeres experimentaron sangrado intracíclico por ciclo.

Uso de AOC antes o durante el embarazo temprano

Estudios epidemiológicos exhaustivos no han revelado un aumento del riesgo de defectos de nacimiento en mujeres que han usado anticonceptivos orales antes del embarazo. Los estudios tampoco sugieren un efecto teratogénico, especialmente en lo que respecta a anomalías cardíacas y defectos de reducción de extremidades, Cuando se toman inadvertidamente durante el embarazo temprano. Se debe interrumpir el uso de anticonceptivos orales si se confirma el embarazo.

La administración de anticonceptivos orales para inducir el sangrado por abstinencia no debe utilizarse como prueba de embarazo.

Depresión

Las mujeres con antecedentes de depresión deben ser observadas cuidadosamente y se debe interrumpir el tratamiento con Climodien si la depresión se repite en un grado grave.

Interferencia Con Las Pruebas De Laboratorio

El uso de AOC puede cambiar los resultados de algunas pruebas de laboratorio, como los factores de coagulación, los lípidos, la tolerancia a la glucosa y las proteínas de unión. Las mujeres en terapia de reemplazo de hormona tiroidea pueden necesitar dosis mayores de hormona tiroidea debido a que las concentraciones séricas de globulina de unión a la tiroides aumentan con el uso de AOC.

Monitoreo

Una mujer que está tomando COCs debe tener una visita anual con su proveedor de atención médica para un control de presión arterial y para otra atención médica indicada.

Interacciones Medicamentosas

Las mujeres que toman medicamentos que son inductores fuertes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan) no deben elegir Climodien como su anticonceptivo oral mientras usan estos inductores y durante al menos 28 días después de la interrupción de estos inductores debido a la posibilidad de una disminución de la eficacia anticonceptiva.

Otras Condiciones

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas de angioedema. El cloasma puede ocurrir ocasionalmente, especialmente en mujeres con una historia del cloasma gravidarum. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras toman AOC.

Información De Asesoramiento Para Pacientes

Ver "FDA-approved patient labeling (PATIENT INFORMATION). ”

• Aconseja a los pacientes que fumar cigarrillos aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares graves por el uso de COC, y que las mujeres que tienen más de 35 años y fuman no deben usar CoC.
• Aconseja a los pacientes que el mayor riesgo de TEV en comparación con los no usuarios de AOC es mayor después de iniciar inicialmente un AOC o reiniciar (después de un intervalo sin pilas de 4 semanas o más) el mismo AOC o un AOC diferente.
• Aconseja a los pacientes que Climodien no protege contra la infección por VIH (SIDA) y otras enfermedades de transmisión sexual.
• Aconsejar a los pacientes sobre PUBLICIDAD Y PUBLICIDAD asociado con COCs.
• Informar a los pacientes que Climodien no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Climodien, indique a la paciente que deje de tomarlo.
• Aconseja a los pacientes que tomen un comprimido al día por vía oral a la misma hora todos los días en el orden exacto indicado en el blister. Indique a los pacientes qué hacer en caso de que se omitan las pildoras. Ver qué debo hacer si me olvido de alguna sección de linternas en aprobado por la FDA Etiquetado Del Paciente.
• Aconseja a las mujeres que están tomando inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan) que no elijan Climodien como su anticonceptivo oral debido a la posibilidad de una disminución de la eficacia anticonceptiva.
• Aconseja a los pacientes que utilicen un método anticonceptivo alternativo o de respaldo cuando se utilicen inductores enzimáticos débiles o moderados con Climodien.
• Aconseja a las pacientes que están amamantando o que desean amamantar que los AOC pueden reducir la producción de leche materna. Esto es menos probable que ocurra si la lactancia materna está bien establecida.
• Aconseja a cualquier paciente que venga a tomar AOC después del parto, y que aún no haya tenido un período, que use un método anticonceptivo adicional hasta que haya tomado Climodien durante 9 días consecutivos.
• Aconseja a los pacientes que la amenorrea puede ocurrir. Descartar el embarazo en caso de amenorrea en dos o más ciclos consecutivos.

Toxicología No Clínica

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración De La Fertilidad

En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratones a los que se administró dienogest por vía oral mediante sonda nasogástrica con dosis de 5, 15 y 50 mg/kg/día (machos) y 10, 30 y 100 mg/kg/día (Hembras), las exposiciones sistémicas en las hembras fueron 1,1, 3,5 y 10,6 veces la exposición (AUC de dienogest) de las mujeres que tomaron una dosis de 3 mg. Se observó una mayor incidencia estadísticamente significativa de pólipos estromales del útero en mujeres que recibieron 100 mg/kg. En un estudio similar en ratas que recibieron 1, 3 y 10 mg/kg durante 104 semanas, 0,2, 1,4 y 6,1 veces la exposición de las mujeres que tomaron una dosis de 3 mg, no hubo neoplasias relacionadas con el fármaco estadísticamente significativas.

Dienogest no fue mutagénico en in vitro pruebas de mutación inversa en bacterias, pruebas de aberración cromosómica en linfocitos periféricos humanos, células de linfoma de ratón y células pulmonares de hámster chino, y pruebas de síntesis de ADN no programada (UDS) en células hepáticas humanas y de rata. Dienogest también fue negativo en una prueba de micronúcleos de ratón in vivo, un modelo de iniciación-promoción de hígado de rata y un in vitro/ ensayo UDS in vivo en ratas hembras.

Uso En Poblaciones Específicas

Embarazo

Hay poco o ningún aumento del riesgo de defectos de nacimiento en las mujeres que inadvertidamente usan AOC durante el embarazo temprano. Los estudios epidemiológicos y los metanálisis no han encontrado un mayor riesgo de defectos congénitos genitales o no genitales (incluidas anomalías cardíacas y defectos de reducción de extremidades) después de la exposición a dosis bajas de AOC antes de la concepción o durante el embarazo temprano.

La administración de AOC para inducir el sangrado por abstinencia no debe utilizarse como prueba de embarazo. Los AOC no deben utilizarse durante el embarazo para tratar la amenaza o el aborto habitual.

Las mujeres que no amamantan pueden comenzar a COCs no antes de cuatro semanas después del parto.

Madres Lactantes

Cuando sea posible, aconseje a la madre lactante que utilice otras formas de anticoncepción hasta que haya destetado a su hijo. Los AOC que contienen estrógeno pueden reducir la producción de leche en las madres que amamantan. Esto es menos probable que ocurra una vez que la lactancia materna está bien establecida, sin embargo, puede ocurrir en cualquier momento en algunas mujeres. Pequeñas cantidades de anticonceptivos orales Esteroides y / o metabolitos están presentes en la leche materna.

Uso Pediátrico

Se ha establecido la seguridad y eficacia de Climodien en mujeres en edad reproductiva. Se espera que la eficacia sea la misma para adolescentes pospúberes menores de 18 años y para usuarios mayores de 18 años. No está indicado el uso de este producto antes de la menarquia.

Uso Geriátrico

Climodien no se ha estudiado en mujeres posmenopáusicas y no está indicado en esta población.

Pacientes Con Insuficiencia Renal

No se ha estudiado la farmacocinética de Climodien en sujetos con insuficiencia renal, pero es poco probable que se presente un efecto que requiera un ajuste de dosis.

Pacientes Con Insuficiencia Hepática

No se ha estudiado la farmacocinética de Climodien en sujetos con insuficiencia hepática. Las hormonas esteroides pueden ser mal metabolizadas en pacientes con deterioro de la función hepática. Las alteraciones agudas o crónicas de la función hepática pueden requerir la interrupción del uso de AOC hasta que los marcadores de la función hepática vuelvan a la normalidad.

Índice De Masa Corporal

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Climodien en mujeres con un IMC > 30 kg/m2.

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Las siguientes reacciones adversas graves con el uso de AOC se discuten en otra parte de la etiqueta:

• Acontecimientos cardiovasculares graves y accidente cerebrovascular
• Episodios vasculares
• Enfermedad hepática

Las reacciones adversas comúnmente notificadas por los usuarios de AOC son:

• Sangrado uterino Irregular
• Náuseas
• Sensibilidad en los senos
• Dolor

Experiencia En Ensayos Clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Estudios de anticoncepción y sangrado Menstrual abundante

Un total de 2.131 mujeres, de 18 a 54 años de edad, que tomaron al menos una dosis de Climodien se incluyeron en cuatro ensayos clínicos de fase 3. Se incluyeron un total de 1.867 sujetos en dos ensayos clínicos de fase 3 con una duración de tratamiento de hasta 28 ciclos con Climodien como anticonceptivo oral y 264 sujetos en los dos ensayos clínicos de fase 3 con una duración de tratamiento de 7 ciclos que evaluaron Climodien en el tratamiento de hemorragias menstruales abundantes, prolongadas y/o frecuentes en mujeres sin patología orgánica.

Reacciones adversas que llevaron a la interrupción del estudio: 11,4% de las mujeres abandonaron los ensayos clínicos debido a una reacción adversa, las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción fueron trastorno menstrual (metrorragia, menorragia, menstruación irregular, hemorragia genital, hemorragia vaginal, sangrado uterino disfuncional) (2,3%), cambios de humor (depresión, cambios de humor, alteración del Estado de ánimo, estado de ánimo deprimido, trastorno distímico, llanto) (1,2%), acné (1,1%), dolor de cabeza (incluyendo migrañas) (1,1%) y aumento de peso (0,7 %).

Reacciones Adversas Frecuentes ( ≥ 2%): dolor de cabeza (incluyendo migrañas) (12,7%), dolor de mama, molestias o sensibilidad (7,0%), trastornos menstruales (metrorragia, menstruación irregular, menorragia, hemorragia vaginal, sangrado uterino disfuncional, hemorragia genital, sangrado anormal por abstinencia, hemorragia uterina) (6,9%), náuseas o vómitos (6,0%), acné (3,9%), cambios de humor (depresión, cambios de humor, estado de ánimo deprimido, estado de ánimo alterado, inestabilidad emocional, trastorno distímico, llanto) (3,0%) y aumento de peso (2,9%).

Reacciones Adversas Graves: infarto de miocardio (2 casos), ruptura del quiste ovárico (2 casos), trombosis venosa profunda, hiperplasia nodular focal del hígado, leiomioma uterino, colecistitis aguda y colecistitis acalculosa crónica.

Experiencia Postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso post-aprobación de Climodien. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos vasculares: Acontecimientos tromboembólicos venosos y arteriales (incluyendo embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, trombosis cerebral, infarto de miocardio e ictus), hipertensión

Trastornos hepatobiliares: Enfermedad de la vesícula biliar, hepatitis

Trastornos del sistema inmunológico: Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Retención de líquidos, hipertrigliceridemia

Trastornos del sistema nervioso: Mareos

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Cloasma, angioedema, eritema nodoso, eritema multiforme

Trastornos gastrointestinales: Síntomas gastrointestinales (Por ejemplo, dolor abdominal)

Infecciones e infestaciones: Candidiasis Vulvovaginal

No se han notificado efectos adversos graves por sobredosis, incluyendo ingestión en niños. La sobredosis puede causar sangrado por abstinencia en las mujeres y náuseas.

El estrógeno en Climodien es valerato de estradiol, un profármaco sintético de 17ãÿ-estradiol. La progestina en Climodien es dienogest (DNG). DNG muestra las propiedades de los derivados de la 19-nortestosterona, así como las propiedades asociadas con los derivados de la progesterona.

Electrofisiología Cardíaca

El efecto de Climodien sobre la prolongación del intervalo QT se evaluó en un ensayo cruzado controlado aleatorizado, doble ciego, positivo (moxifloxacino 400 mg) y negativo (placebo) en sujetos sanos. A un total de 53 sujetos se les administró Climodien (que contenía 3 mg de dienogest y 2 mg de valerato de estradiol), 10 mg de dienogest y placebo como dosis una vez al día durante 4 días, y 400 mg de moxifloxacino como dosis oral única. El límite superior del intervalo de confianza del 90% para el mayor intervalo QTc ajustado con placebo y corregido basalmente basado en el método de corrección de Fridericia (QTcF) fue inferior a 10 mseg, el umbral de preocupación regulatoria.

Absorción

Después de la administración oral de valerato de estradiol, la escisión a 17β-estradiol y ácido valérico tiene lugar durante la absorción por la mucosa intestinal o en el curso del primer paso del hígado. Esto da lugar al estradiol y sus metabolitos, la estrona y otros metabolitos. Las concentraciones séricas máximas de estradiol de 73,3 pg/mL se alcanzan en una mediana de aproximadamente 6 horas (intervalo: 1,5–12 horas) y el área bajo la curva de concentración de estradiol [AUC(0–24h)] fue de 1.301 pg·h / mL después de la ingestión única de un comprimido que contiene 3 mg de valerato de estradiol en ayunas el día 1 del régimen secuencial de 28 días.

La biodisponibilidad de dienogest es de aproximadamente el 91%. Las concentraciones séricas máximas de dienogest de 91,7 ng/mL se alcanzan en una mediana de aproximadamente 1 hora (intervalo: 0,5–1,5 horas) y el área bajo la curva de concentración de dienogest [AUC(0– 24h)] fue de 964 ng/mL tras la administración oral única de comprimidos de Climodien que contenían 2 mg de valerato de estradiol / 3 mg de dienogest en ayunas. La farmacocinética de dienogest es proporcional a la dosis dentro del rango de dosis de 1-8 mg. El estado estacionario se alcanza después de 4 días de la misma dosis de 2 mg de dienogest. El cociente medio de acumulación para el AUC (0–24h) es de aproximadamente 1,24.

Los parámetros farmacocinéticos plasmáticos medios en estado estacionario tras dosis orales repetidas de un comprimido combinado de 2 mg de valerato de estradiol/3 mg de dienogest en mujeres fértiles en ayunas se indican en la tabla 1.

Tabla 1: media aritmética (de) de los parámetros farmacéuticos séricos en estado estacionario (día 24) tras dosis orales repetidas de 2 mg EV / 3 mg DNG en los días 8-24 del régimen de 28 días en mujeres fértiles en ayunas (N=15)

Efecto De Los Alimentos

La ingesta concomitante de alimentos en mujeres produjo una disminución del 28% de la Cmax de dienogest y un aumento del 23% de la Cmax de estradiol, mientras que la exposición (AUC) de dienogest y estradiol no cambió.

Distribución

En el suero, el 38% del estradiol se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), el 60% a la albúmina y el 2-3% circula en forma libre. Se determinó un volumen de distribución aparente de aproximadamente 1,2 L/kg después de la administración intravenosa (IV).

Una fracción relativamente alta (10%) de dienogest circulante está presente en forma libre, con aproximadamente el 90% Unido no específicamente a la albúmina. Dienogest no se une a la SHBG ni a la globulina fijadora de corticosteroides (CBG). El volumen de distribución en estado estacionario (Vd,ss) de dienogest es de 46 L tras la administración IV de 85 mcg ³H-dienogest.

Metabolismo

Después de la administración oral de valerato de estradiol, aproximadamente el 3% de la dosis es directamente biodisponible como estradiol. El Estradiol experimenta un amplio efecto de primer paso y una parte considerable de la dosis administrada ya se metaboliza en la mucosa gastrointestinal. Se sabe que la familia CYP 3A desempeña el papel más importante en el metabolismo del estradiol humano. Junto con el metabolismo pre-sistémico en el hígado, alrededor del 95% de la dosis administrada por vía oral se metaboliza antes de entrar en la circulación sistémica. Los metabolitos principales son la estrona y sus conjugados sulfato o glucurónido.

Dienogest se metaboliza extensamente por las vías conocidas del metabolismo esteroide (hidroxilación, conjugación), con la formación de metabolitos endocrinológicamente en su mayoría inactivos. El CYP3A4 fue identificado como una enzima predominante que cataliza el metabolismo de dienogest.

Excreción

El Estradiol y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina, y aproximadamente el 10% se excreta en las heces. La semivida terminal del estradiol es de aproximadamente 14 horas.

Dienogest se excreta principalmente por vía renal en forma de metabolitos y dienogest inalterado es la fracción dominante en plasma. La semivida terminal de dienogest es de aproximadamente 11 horas.

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