ClimaraPro

ClimaraPro

Estradiol Levonorgestrel

Tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a graves debido a la menopausia

Prevención de la Osteoporosis posmenopáusica

Limitación de uso

Cuando se prescribe únicamente para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, el tratamiento solo debe considerarse en mujeres con riesgo significativo de osteoporosis y se debe considerar cuidadosamente la medicación no estrogénica.

El uso de estrógeno solo, o en combinación con una progestina, debe ser con la dosis efectiva más baja y por la duración más corta consistente con los objetivos y riesgos del tratamiento para las mujeres individuales. Las mujeres posmenopáusicas deben ser reevaluadas periódicamente según sea clínicamente apropiado para determinar si el tratamiento sigue siendo necesario.

Un sistema transdérmico ClimaraPro está disponible para su uso.

Inicio del tratamiento

Las mujeres que actualmente no usan terapia continua con estrógeno solo o terapia con estrógeno más progestina pueden comenzar la terapia con ClimaraPro en cualquier momento. Sin embargo, las mujeres que actualmente usan terapia continua con estrógeno solo o terapia con estrógeno más progestina deben completar el ciclo actual de terapia antes de iniciar la terapia ClimaraPro. Las mujeres a menudo experimentan sangrado por abstinencia al finalizar el ciclo. El primer día de este sangrado sería un momento apropiado para comenzar la terapia ClimaraPro.

Tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a graves debido a la menopausia

ClimaraPro 0,045 mg por día/0,015 mg por día aplicado sobre la piel una vez a la semana. El tratamiento debe iniciarse con la dosis efectiva más baja y la duración más corta, de acuerdo con los objetivos del tratamiento. Los intentos de interrumpir el medicamento se deben hacer a intervalos de 3 a 6 meses.

Prevención de la Osteoporosis posmenopáusica

ClimaraPro 0,045 mg por día/0,015 mg por día aplicado sobre la piel una vez a la semana.

Aplicación del Sistema Transdérmico

Selección Del Sitio

• El lado adhesivo de ClimaraPro debe colocarse en una zona lisa (sin pliegues), limpia y seca de la piel en la parte inferior del abdomen o en el cuadrado superior de la nalga.
• ClimaraPro no debe aplicarse sobre o cerca de las mamas.
• El área seleccionada no debe ser aceitosa (lo que puede perjudicar la adhesión del sistema), dañada o irritada.
• Se debe evitar la cintura, ya que la ropa ajustada puede eliminar ClimaraPro o modificar la administración de medicamentos.
• También se debe evitar la aplicación a áreas donde sentarse desalojaría a Climara Pro.
• Los sitios de aplicación deben rotarse, con un intervalo de al menos 1 semana permitido entre aplicaciones al mismo sitio.

Aplicación

• ClimaraPro debe aplicarse inmediatamente después de abrir la bolsa y retirar el revestimiento protector.
• ClimaraPro debe presionarse firmemente en su lugar con los dedos durante al menos 10 segundos, asegurándose de que haya un buen contacto, especialmente alrededor de los bordes.
• Si el sistema se levanta, aplique presión para mantener la adhesión.
• En el caso de que un sistema se caiga, el mismo sistema se puede volver a aplicar a otra área de la parte inferior del abdomen. Si el sistema no se puede volver a aplicar, se puede aplicar un nuevo sistema, en cuyo caso, se debe continuar con el programa de tratamiento original.
• Solo se debe usar un sistema al mismo tiempo durante el intervalo de dosificación de 7 días.
• Una vez en su lugar, el sistema transdérmico no debe exponerse al sol durante períodos prolongados de tiempo.
• Nadar, bañarse o usar una sauna mientras se usa Climara Pro no se ha estudiado, y estas actividades pueden disminuir la adhesión del sistema y la entrega de estrógeno y progestina.

Eliminación del sistema transdérmico

• La eliminación de ClimaraPro debe hacerse con cuidado y lentamente para evitar la irritación de la piel.
• Si queda algún adhesivo en la piel después de retirar el sistema, deja que el área se seque durante 15 minutos.
• Luego, frotar suavemente el área con una crema o loción a base de aceite debe eliminar el residuo de adhesivo.
• Los parches usados todavía contienen algunas hormonas activas. Cada parche debe doblarse cuidadosamente por la mitad para que se pegue a sí mismo antes de tirarlo.

ClimaraPro está contraindicado en mujeres con cualquiera de las siguientes afecciones:

• Sangrado genital anormal no diagnosticado
• Se sabe, se sospecha o se tiene antecedentes de cáncer de mama
• Neoplasia dependiente de estrógenos conocida o sospechada
• TVP activa, EP o antecedentes de estas afectaciones
• Enfermedad tromboembólica arterial activa (por ejemplo, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio), o antecedentes de estas afectaciones
• Reacción anafiláctica conocida o angioedema con Climara Pro
• Insuficiencia o enfermedad hepática conocida
• Deficiencia conocida de proteína C, proteína S O antitrombina u otros trastornos trombofílicos conocidos
• Embarazo conocido o sospechoso

ADVERTENCIA

Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Trastornos Cardiovasculares

Se ha informado de un aumento del riesgo de EP, TVP, accidente cerebrovascular e IM con la terapia con estrógeno y progestina. Se ha informado de un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular y TVP con la terapia con estrógeno solo. En caso de que se presente o se sospeche alguno de estos efectos, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con estrógeno con o sin progestina.

Los factores de riesgo de enfermedad vascular arterial (por ejemplo, hipertensión, diabetes mellitus, consumo de tabaco, hipercolesterolemia y obesidad) y/o tromboembolismo venoso (TEV) (por ejemplo, antecedentes personales o familiares de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico) deben tratarse adecuadamente.

Trazo

En el subestudio de estrógenos más progestina de WHI, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años de edad que recibieron CE diaria (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (33 frente a 25 por 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo se demostró después del primer año y persistió.¹ Si se produce o se sospecha un accidente cerebrovascular, se debe suspender la terapia con estrógeno y progestina.

En el subestudio de estrógenos solos de WHI, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años de edad que recibieron EC diaria (0,625 mg) sola en comparación con mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (45 versus 33 por 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo se demostró en el año 1 y persistió. Si se produce o se sospecha un accidente cerebrovascular, la terapia con estrógeno solo debe interrumpirse inmediatamente.

Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad no sugieren un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular para las mujeres que reciben EC (0,625 mg) en monoterapia frente a las que reciben placebo (18 frente a 21 por 10.000 mujeres-años).¹

coronarias

En el subestudio de estrógenos y progestina de WHI, se observó un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de acontecimientos de enfermedad coronaria (EC) (definidos como infarto de miocardio no mortal, infarto de miocardio silencioso o muerte por EC) en mujeres que recibieron CE diaria (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con las mujeres que recibieron placebo (41 frente a 34 por 10.000 mujeres-año).¹ Se demostró un aumento del riesgo relativo en el año 1 y se notificó una tendencia a la disminución del riesgo relativo en los años 2 a 5.

En el subestudio de estrógeno solo de WHI, no se informó ningún efecto general sobre los eventos de CC en mujeres que recibieron estrógeno solo en comparación con placebo².

Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad sugieren una reducción estadísticamente no significativa de los eventos de EC (CE [0,625 mg]-solo en comparación con placebo) en mujeres con menos de 10 años desde la menopausia (8 frente a 16 por 10.000 mujeres-años).¹

En mujeres posmenopáusicas con cardiopatía documentada (n = 2.763), promedio 66.7 años de edad, en un ensayo clínico controlado de prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study [HERS]), tratamiento con EC diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) no demostró ningún beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento medio de 4.1 año, el tratamiento con CE más MPA no redujo la tasa global de eventos de EC en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria establecida. Hubo más eventos de EC en el grupo tratado con CE más MPA que en el grupo tratado con placebo en el año 1, pero no durante los años siguientes. Un total de 2.321 mujeres del ensayo HERS original acordaron participar en una extensión abierta de HERS, HERS II. El seguimiento promedio en HERS II fue 2 adicional.7 años, para un total de 6.8 años. Las tasas de eventos de EC fueron comparables entre las mujeres en el grupo de CE más MPA y el grupo de placebo en HERS, HERS II y en general

Tromboembolismo Venoso

En el subestudio de estrógeno y progestina de WHI, se notificó una tasa estadísticamente significativa 2 veces mayor de TEV (TVP y EP) en las mujeres que recibieron CE diaria (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con las mujeres que recibieron placebo (35 frente a 17 por 10.000 mujeres-año). También se demostraron aumentos estadísticamente significativos en el riesgo de TVP (26 versus 13 por 10.000 mujeres-años) y EP (18 versus 8 por 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo de TEV se demostró durante el primer año y persistió³. Si se produce o se sospecha un TEV, el tratamiento con estrógeno y progestina debe interrumpirse inmediatamente.

En el subestudio de estrógenos solos de WHI, el riesgo de TEV aumentó para las mujeres que recibieron EC diaria (0,625 mg) sola en comparación con placebo (30 frente a 22 por 10.000 mujeres-años), aunque solo el aumento del riesgo de TVP alcanzó significación estadística (23 frente a 15 por 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo de TEV se demostró durante los primeros 2 años⁴. En caso de producirse o sospecharse un TEV, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con estrógenos solos.

Si es posible, los estrógenos deben interrumpirse al menos 4 a 6 semanas antes de la cirugía del tipo asociado con un mayor riesgo de tromboembolismo, o durante períodos de inmovilización prolongada.

Neoplasias Malignas

Cáncer De Mama

El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarios de estrógeno y progestina es el subestudio WHI de CE diaria (0,625 mg) más MPA (2,5 mg).

Después de un seguimiento medio de 5.6 años, el subestudio estrógeno más progestina reportó un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres que tomaron CE más MPA diariamente. En este subestudio, el uso previo de estrógeno solo o estrógeno más progestina fue reportado por el 26 por ciento de las mujeres. El riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.24, y el riesgo absoluto fue de 41 versus 33 casos por 10,000 mujeres-año, para CE más MPA en comparación con placebo. Entre las mujeres que informaron uso previo de terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.86, y el riesgo absoluto fue de 46 versus 25 casos por 10,000 mujeres-año, para CE más MPA en comparación con placebo. Entre las mujeres que no informaron uso previo de terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.09, y el riesgo absoluto fue de 40 versus 36 casos por 10,000 mujeres-año para CE más MPA en comparación con placebo. En el mismo subestudio, los cánceres de mama invasivos eran más grandes, tenían más probabilidades de ser ganglionares positivos y se diagnosticaron en un estadio más avanzado en la CE (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) en comparación con el grupo placebo. La enfermedad metastásica fue poco frecuente sin diferencia aparente entre los dos grupos. Otros factores pronósticos, como el subtipo histológico, el grado y el estado de los receptores hormonales, no difirieron entre los grupos⁵.

El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarias de estrógenos solos es el subestudio WHI de EC diaria (0,625 mg) sola. En el subestudio de estrógenos solos de WHI, después de un seguimiento promedio de 7,1 años, la EC diaria sola no se relacionó con un aumento del riesgo de cáncer de mama invasivo [riesgo relativo (RR) 0,80]⁶.

De acuerdo con los ensayos clínicos de WHI, los estudios observacionales también informaron un mayor riesgo de cáncer de mama para la terapia con estrógeno y progestina, y un menor riesgo mayor para la terapia con estrógeno solo, después de varios años de uso. El riesgo aumentó con la duración del uso, y pareció volver al valor basal durante aproximadamente 5 años después de interrumpir el tratamiento (solo los estudios observacionales tienen datos sustanciales sobre el riesgo después de interrumpir el tratamiento). Los estudios observacionales también sugieren que el riesgo de cáncer de mama fue mayor, y se hizo evidente antes, con la terapia de estrógeno más progestina en comparación con la terapia con estrógeno solo. Sin embargo, estos estudios no han encontrado una variación significativa en el riesgo de cáncer de mama entre diferentes combinaciones, dosis o vías de administración de estrógeno más progestina

Se ha informado que el uso de estrógeno solo y estrógeno más progestina resulta en un aumento de mamografías anormales que requieren una evaluación adicional.

Todas las mujeres deben someterse a exámenes mamarios anuales por parte de un proveedor de atención médica y realizar autoexámenes mamarios mensuales. Además, los exámenes de mamografía se deben programar según la edad del paciente, los factores de riesgo y los resultados previos de la mamografía.

Cáncer De Endometrio

Se notificó un aumento del riesgo de cáncer de endometrio con el uso de terapia con estrógenos sin oposición en una mujer con útero. El riesgo de cáncer de endometrio notificado entre las usuarias de estrógeno sin oposición es de 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno. La mayoría de los estudios no muestran un aumento significativo del riesgo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. El mayor riesgo parece estar asociado con el uso prolongado, con un aumento de los riesgos de 15 a 24 veces durante 5 a 10 años o más. Se ha demostrado que este riesgo persiste durante al menos 8 a 15 años después de que se suspende la terapia con estrógenos.

Es importante la vigilancia clínica de todas las mujeres que usan estrógeno solo o estrógeno más progestina. Se deben tomar medidas diagnósticas adecuadas, incluyendo muestras endometriales dirigidas o aleatorias cuando esté indicado, para descartar neoplasias malignas en mujeres posmenopáusicas con sangrado genital anormal persistente o recurrente no diagnosticado. No hay evidencia de que el uso de estrógenos naturales dé lugar a un perfil de riesgo endometrial diferente que los estrógenos sintéticos de dosis de estrógeno equivalente. Se ha demostrado que la adición de progestina a la terapia con estrógenos en mujeres posmenopáusicas reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer de endometrio

Cáncer De Ovario

El subestudio de estrógeno y progestina de WHI notificó un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de cáncer de ovario. Después de un seguimiento promedio de 5,6 años, el riesgo relativo de cáncer de ovario para CE más MPA versus placebo fue de 1,58 (IC 95%, 0,77-3,24). El riesgo absoluto de CE más MPA versus placebo fue de 4 versus 3 casos por 10.000 mujeres-año.⁷ En algunos estudios epidemiológicos, el uso de estrógeno más progestina y productos solo con estrógeno, en particular durante 5 o más años, se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de ovario. Sin embargo, la duración de la exposición relacionada con el aumento del riesgo no es consistente en todos los estudios epidemiológicos, y algunos informan que no existe relación.

Probable Demencia

En el estudio secundario de WHI de estrógenos y progestina WHIMS, se aleatorizó a una población de 4.532 mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad a CE diaria (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) o placebo.

Después de un seguimiento promedio de 4 años, 40 mujeres en el grupo CE más MPA y 21 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con probable demencia. El riesgo relativo de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 2,05 (IC 95%, 1,21-3,48). El riesgo absoluto de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 45 versus 22 casos por 10,000 mujeres-años⁸.

En el estudio secundario de WHI con estrógenos solos de WHIMS, una población de 2.947 mujeres histerectomizadas de 65 a 79 años de edad fue aleatorizada a CE diaria (0,625 mg) sola o placebo.

Después de un seguimiento promedio de 5,2 años, 28 mujeres en el grupo de estrógeno solo y 19 mujeres en el grupo de placebo fueron diagnosticadas con probable demencia. El riesgo relativo de demencia probable para CE solo versus placebo fue de 1,49 (IC 95 por ciento, 0,83-2,66). El riesgo absoluto de demencia probable para CE solo versus placebo fue de 37 versus 25 casos por 10,000 mujeres-años⁸.

Cuando los datos de las dos poblaciones en los estudios secundarios de estrógenos solos y estrógenos más progestina de WHIMS se agruparon según lo planeado en el protocolo de WHIMS, el riesgo relativo general reportado de demencia probable fue de 1,76 (IC 95 por ciento, 1,19-2,60). Dado que ambos estudios auxiliares se llevaron a cabo en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes⁸.

Enfermedad De La Vesícula Biliar

Se ha notificado un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que requiere cirugía en mujeres posmenopáusicas que reciben estrógenos.

Hipercalcemia

La administración de estrógeno puede conducir a hipercalcemia severa en mujeres con cáncer de mama y metástasis óseas. Si se produce hipercalcemia, se debe detener el uso del medicamento y tomar las medidas adecuadas para reducir el nivel de calcio sérico.

Anomalías Visuales

Se ha notificado trombosis vascular retiniana en mujeres que recibieron estrógenos. Suspenda la medicación pendiente del examen si hay pérdida parcial o completa repentina de la visión, o un inicio repentino de proptosis, diplopía o migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones vasculares retinianas, los estrógenos deben suspenderse permanentemente.

Adición de progestina cuando una mujer no se ha sometido a una histerectomía

Los estudios de la adición de una progestina durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógeno, o diariamente con estrógeno en un régimen continuo, han informado una incidencia más baja de hiperplasia endometrial que sería inducida por el tratamiento con estrógeno solo. La hiperplasia Endometrial puede ser un precursor del cáncer de endometrio.

Sin embargo, hay riesgos posibles que pueden estar asociados con el uso de progestinas con estrógenos en comparación con los regímenes de estrógeno solo. Estos incluyen un mayor riesgo de cáncer de mama.

Presión Arterial Elevada

En un pequeño número de informes de casos, aumentos sustanciales en la presión arterial se han atribuido a las reacciones idiosincrásicas a los estrógenos. En un ensayo clínico grande, aleatorizado y controlado con placebo, no se observó un efecto generalizado de los estrógenos en la presión arterial.

Hipertrigliceridemia

En mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, el tratamiento con estrógenos puede asociarse con elevaciones de los triglicéridos plasmáticos que conducen a pancreatitis. Considerar la interrupción del tratamiento si se produce pancreatitis.

Insuficiencia hepática y / o antecedentes de ictericia colestásica

Los estrógenos pueden ser mal metabolizados en mujeres con insuficiencia hepática. Para las mujeres con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso de estrógenos en el pasado o con el embarazo, se debe tener precaución y, en caso de recurrencia, se debe suspender la medicación.

Hipotiroidismo

La administración de estrógeno conduce a un aumento de los niveles de globulina fijadora de tiroides (TBG). Las mujeres con función tiroidea normal pueden compensar el aumento de la TBG produciendo más hormona tiroidea, manteniendo así las concentraciones séricas libres de T4 y T3 en el rango normal. Las mujeres dependientes de la terapia de reemplazo de hormona tiroidea que también están recibiendo estrógenos pueden requerir dosis mayores de su terapia de reemplazo de tiroides. Estas mujeres deben tener su función tiroidea monitoreada con el fin de mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable.

Retención De Líquidos

Los estrógenos más progestinas pueden causar cierto grado de retención de líquidos. Las mujeres con condiciones que podrían estar influenciadas por este factor, como una insuficiencia cardíaca o renal, justifican una observación cuidadosa cuando se prescriben estrógenos más progestinas.

Hipocalcemia

La terapia con estrógenos debe usarse con precaución en mujeres con hipoparatiroidismo, ya que puede ocurrir hipocalcemia inducida por estrógenos.

Exacerbación de la Endometriosis

Se han notificado unos pocos casos de transformación maligna de implantes endometriales residuales en mujeres tratadas después de la histerectomía con terapia con estrógeno solo. Para las mujeres que se sabe que tienen endometriosis residual después de la histerectomía, se debe considerar la adición de progestina.

Angioedema Hereditario

Los estrógenos exógenos pueden exacerbar los síntomas de angioedema en mujeres con angioedema hereditario.

Exacerbación de otras afecciones

La terapia con estrógenos puede causar una exacerbación del asma, diabetes mellitus, epilepsia, migraña o porfiria, lupus eritematoso sistémico y hemangiomas hepáticos y debe usarse con precaución en mujeres con estas afecciones.

Pruebas De Laboratorio

Los niveles séricos de hormona foliculoestimulante (FSH) y estradiol no han demostrado ser útiles en el tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a graves.

Interacciones Entre Pruebas De Laboratorio Y Fármacos

Tiempo acelerado de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina y tiempo de agregación plaquetaria, aumento del recuento plaquetario, aumento de los factores II, VII antígeno, VIII antígeno, VIII actividad coagulante, IX, X, XII, complejo VII-X, complejo II-VII-X y beta-tromboglobulina, disminución de los niveles de antifactor Xa y antitrombina III, disminución de la actividad antitrombina III, aumento de los niveles de fibrinógeno y actividad fibrinógena, aumento del antígeno y actividad del plasminógeno.

Aumento de los niveles de TBG que conduce a un aumento de la hormona tiroidea total circulante, medida por yodo unido a proteínas (PBI), niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o niveles de T3 por radioinmunoensayo. La absorción de resina T3 disminuye, reflejando el TBG elevado. Las concentraciones de T4 y T3 libres no se modifican. Las mujeres en terapia de reemplazo de tiroides pueden requerir dosis más altas de hormona tiroidea.

Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en suero, por ejemplo, la globulina de unión a corticosteroides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que lleva a un aumento total de corticosteroides circulantes y esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones libres de la hormona, tales como testosterona y estradiol, se pueden disminuir. Pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (sustrato de angiotensinógeno/renina, Alfa-L-antitripsina, ceruloplasmina).

Aumento de las concentraciones plasmáticas de subfracción de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y HDL2, reducción de la concentración de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y, en formulaciones orales, aumento de los niveles de triglicéridos.

Alteración de la tolerancia a la glucosa.

REFERENCIA

1. Rossouw JE, et al. Terapia hormonal posmenopáusica y riesgo de enfermedad Cardiovascular por edad y años desde la menopausia. JAMA. 2007,297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Estrógenos equinos conjugados y enfermedad coronaria. Arch Int Med. 2006,166:357-365.

3. Cushman M, et al. Estrógeno más progestina y riesgo de trombosis venosa. JAMA. 2004,292:1573-1580.

4. Curb JD, et al. Trombosis venosa y estrógeno equino conjugado en mujeres sin útero. Arch Int Med. 2006,166:772-780.

5. Chlebowski RT, et al. Influencia del estrógeno más progestina en el cáncer de mama y la mamografía en mujeres posmenopáusicas sanas. JAMA. 2003,289:3234-3253.

6. Stefanick ML, et al. Efectos de los estrógenos equinos conjugados en el cáncer de mama y la mamografía en mujeres posmenopáusicas con histerectomía. JAMA. 2006,295:1647-1657.

7. Anderson GL, et al. Efectos del estrógeno más progestina en cánceres ginecológicos y procedimientos de diagnóstico asociados. JAMA. 2003,290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Estrógenos equinos conjugados e incidencia de probable demencia y deterioro cognitivo leve en mujeres posmenopáusicas. JAMA. 2004,291:2947-2958.

Información De Asesoramiento Para Pacientes

Ver Etiquetado para el paciente aprobado por la FDA (información para el paciente e instrucciones de uso)

Sangrado Vaginal Anormal

Informe a las mujeres posmenopáusicas de la importancia de informar a su proveedor de atención médica sobre el sangrado vaginal anormal tan pronto como sea posible.

Posibles reacciones adversas graves con la terapia de estrógeno más progestina

Informar a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas graves de la terapia con estrógeno y progestina, incluidos trastornos cardiovasculares, neoplasias malignas y probable demencia.

Posibles reacciones adversas menos graves pero comunes con la terapia de estrógeno más progestina

Informar a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas menos graves pero comunes de la terapia con estrógeno y progestina, como dolor de cabeza, dolor y sensibilidad en los senos, náuseas y vómitos.

Toxicología No Clínica

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración De La Fertilidad

La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, útero, cuello uterino, vagina, testículos e hígado.

Uso En Poblaciones Específicas

Embarazo

ClimaraPro no debe utilizarse durante el embarazo. Parece haber poco o ningún aumento del riesgo de defectos de nacimiento en los niños nacidos de mujeres que han usado estrógenos y progestinas como anticonceptivos orales inadvertidamente durante las primeras etapas del embarazo.

Madres Lactantes

ClimaraPro no debe utilizarse durante la lactancia. Se ha demostrado que la administración de estrógeno a las mujeres lactantes disminuye la cantidad y la calidad de la leche materna. Se han identificado cantidades detectables de estrógenos y progestinas en la leche de mujeres que reciben terapia con estrógenos. Se debe tener precaución cuando se administre el sistema transdérmico ClimaraPro a una mujer en periodo de lactancia.

Uso Pediátrico

ClimaraPro no está indicado en niños. No se han realizado estudios clínicos en poblaciones pediátricas.

Uso Geriátrico

No ha habido un número suficiente de mujeres geriátricas involucradas en estudios que utilizan ClimaraPro para determinar si las personas mayores de 65 años de edad difieren de los sujetos más jóvenes en su respuesta a ClimaraPro.

Estudios de la iniciativa para la salud de la mujer

En el subestudio de estrógeno y progestina de WHI (EC diaria [0,625 mg] más MPA [2,5 mg] versus placebo), hubo un riesgo relativo más alto de accidente cerebrovascular no mortal y cáncer de mama invasivo en mujeres mayores de 65 años de edad.

En el subestudio de estrógenos solos de WHI (CE diaria [0,625 mg] sola versus placebo), hubo un riesgo relativo más alto de accidente cerebrovascular en mujeres mayores de 65 años de edad.

El women's Health Initiative Memory Study

En los estudios secundarios de WHIMS de mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad, hubo un mayor riesgo de desarrollar demencia probable en mujeres que recibieron estrógeno más progestina o estrógeno solo en comparación con placebo.

Dado que ambos estudios auxiliares se llevaron a cabo en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes⁸ (ver PUBLICIDAD Y PUBLICIDAD, y Estudios Clínicos].

Insuficiencia Renal

En mujeres posmenopáusicas con enfermedad renal terminal (ERT) que reciben hemodiálisis de mantenimiento, los niveles séricos Totales de estradiol son más altos que en sujetos normales al inicio y después de dosis orales de estradiol. Por lo tanto, las dosis transdérmicas convencionales de estradiol usadas en individuos con función renal normal pueden ser excesivas para mujeres posmenopáusicas con ESRD que reciben hemodiálisis de mantenimiento.

Insuficiencia Hepática

Los estrógenos pueden metabolizarse mal en pacientes con insuficiencia hepática y deben administrarse con precaución.

Las siguientes reacciones adversas graves se discuten en otra parte de la etiqueta:

• Trastornos Cardiovasculares
• Cáncer De Mama

Experiencia En Ensayos Clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos descritos a continuación provienen de un ensayo prospectivo, multicéntrico, doble ciego, doble simulado, aleatorizado y controlado de un año de duración que investiga el efecto de tres combinaciones de dosis diferentes de E2/LNG versus E2 solo en el desarrollo de hiperplasia endometrial. Todas las mujeres eran posmenopáusicas, tenían un nivel sérico de estradiol inferior a 20 pg / mL, y la muestra incluyó mujeres sintomáticas y asintomáticas. Los datos siguientes incluyen todas las reacciones adversas notificadas con una frecuencia > 3% en el grupo E2/LNG 0,045 / 0,015 (la dosis aprobada para ClimaraPro, N=212) y en el grupo E2 solo (N=204).

Tabla 1: Todas las reacciones surgidas durante el tratamiento, independientemente de la relación, notificadas con una frecuencia > 3% con ClimaraPro en el estudio de hiperplasia Endometrial de 1 año^Naciones)

El potencial de irritación de Climara Pro se evaluó en un estudio de irritación de 3 semanas. El estudio comparó la irritación de un parche de ClimaraPro placebo (22 cm2) con un placebo (25 cm2). Las evaluaciones visuales de la irritación se hicieron el día 7 de cada período de desgaste, aproximadamente 30 minutos después de la eliminación del parche utilizando una escala de 7 puntos (0 = sin evidencia de irritación, 1 = eritema mínimo, apenas perceptible, 2 = eritema definido, fácilmente visible, o edema mínimo, o respuesta papular mínima, 3-7 = eritema y pápulas, edema, vesículas, fuerte reacción extensa).

Las puntuaciones medias de irritación fueron 0,13 (semana 1), 0,12 (semana 2) y 0,06 (semana 3) para el placebo de ClimaraPro. Las puntuaciones medias para Climara placebo fueron 0,2 (semana 1), 0,26 (semana 2), 0,12 (semana 3). No hubo puntuaciones de irritación superiores a 2 en ningún momento en ningún sujeto.

En los ensayos clínicos controlados, se produjeron retiradas debido a reacciones en el lugar de aplicación en 6 (2,1 por ciento) de los sujetos en el estudio de síntomas de 12 semanas y en 71 (8,5 por ciento) de los sujetos en el estudio de protección endometrial de 1 año.

Experiencia Postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso post-aprobación del sistema transdérmico ClimaraPro. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Sistema Genitourinario

Cambios en los patrones de sangrado

Digestivo

Distensión Abdominal,* dolor abdominal,* náuseas

Piel

Alopecia, sudores nocturnos, prurito, * erupción cutánea, * sofocos*

Sistema Nervioso Central

Mareo, dolor de cabeza, insomnio

Diverso

Reacción en el lugar de aplicación, * aumento de peso, reacción anafiláctica

* Combinación de dos o más ARs similares

La sobredosis de estrógeno más progestina puede causar náuseas, vómitos, sensibilidad en los senos, dolor abdominal, somnolencia y fatiga, y sangrado por abstinencia puede ocurrir en las mujeres. El tratamiento de la sobredosis consiste en suspender el tratamiento con ClimaraPro e instituir un tratamiento sintomático adecuado.

No existen datos farmacodinámicos para ClimaraPro.

Absorción

La administración transdérmica de ClimaraPro produce concentraciones máximas medias de estradiol en suero en aproximadamente 2 a 2,5 días. Las concentraciones de Estradiol equivalentes a los rangos normales observados en la fase folicular temprana en mujeres premenopáusicas se alcanzan dentro de las 12-24 horas después de la primera aplicación.

En un estudio, se midieron las concentraciones de estradiol en estado estacionario en suero durante la semana 4 en 44 mujeres postmenopáusicas sanas durante cuatro aplicaciones consecutivas de ClimaraPro de dos formulaciones (0,045 mg de estradiol/0,03 mg de levonorgestrel y 0,045 mg de estradiol/0,015 mg de levonorgestrel) en el abdomen (cada dosis se aplicó durante cuatro períodos de 7 días). Ambas formulaciones fueron bioequivalentes en términos de parámetros de Cmax y AUC de estradiol y estrona. En la Tabla 2 se muestra un resumen de los parámetros farmacocinéticos de ClimaraPro para aplicaciones únicas y múltiples estradiol, estrona y levonorgestrel.

Tabla 2: Resumen de los Parámetros Farmacocinéticos
Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (± de) Tras una única aplicación de ClimaraPro en 24 mujeres postmenopáusicas sanas

Todos los parámetros medios son medios aritméticos excepto Tmax que se expresa como la mediana.

En el estado estacionario, ClimaraPro mantiene durante el período de aplicación una concentración sérica media de estradiol de 35,7 pg/mL como se muestra en la Figura 1.

Figura 1: Perfil De Concentración Media De Estradiol (Semana 4)
Tras cuatro aplicaciones semanales consecutivas de ClimaraPro

Tras la aplicación del sistema transdérmico ClimaraPro, las concentraciones de levonorgestrel son máximas en aproximadamente 2,5 días. En el estado estacionario, ClimaraPro mantiene durante el período de aplicación una concentración sérica media de levonorgestrel de 166 pg/mL, como se muestra en la Figura 2. Los parámetros farmacocinéticos medios de levonorgestrel de ClimaraPro se resumen en la Tabla 2.

Figura 2: Perfil De Concentración Media De Levonorgestrel (Semana 4)
Tras cuatro aplicaciones semanales consecutivas de ClimaraPro

Distribución

La distribución de los estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos están ampliamente distribuidos en el cuerpo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos diana de las hormonas sexuales. Los estrógenos circulan en la sangre en gran parte Unidos a la SHBG y la albúmina.

El Levonorgestrel en suero se une tanto a la SHBG como a la albúmina. Tras cuatro aplicaciones semanales consecutivas de ClimaraPro, las concentraciones medias (± de) de SHBG disminuyeron de un valor previo a la dosis de 47,5 (25,8) a 41,2 (22,4) nmol/L en la semana 4.

Metabolismo

Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El Estradiol se convierte reversiblemente en estrona, y ambos se pueden convertir en estriol, que es un metabolito urinario importante. Los estrógenos también se someten a recirculación enterohepática a través de la conjugación de sulfato y glucurónido en el hígado, secreción biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino seguida de reabsorción. En mujeres posmenopáusicas, una proporción significativa de los estrógenos circulantes existen como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que sirve como reservorio circulante para la formación de estrógenos más activos

La vía metabólica más importante para el levonorgestrel ocurre en la reducción del grupo Δ4 y 3-oxo, así como en las hidroxilaciones en las posiciones 2α, 1β y 16β, seguidas de la conjugación. La mayoría de los metabolitos que circulan en la sangre son sulfatos de 3α, 5β-tetrahidro-levonorgestrel, mientras que la excreción se produce predominantemente en forma de glucurónidos. Algunos de los padres levonorgestrel también circula como el 17β-sulfato. Los estudios In vitro sobre la biotransformación de levonorgestrel en piel humana no indicaron ningún metabolismo significativo de levonorgestrel durante la penetración cutánea.

Excreción

El Estradiol, la estrona y el estriol se excretan en la orina junto con los conjugados de glucurónido y sulfato. Tras la retirada del parche, las concentraciones séricas de estradiol disminuyen con una semivida terminal media (± de) de 3± 0,67 horas.

Levonorgestrel y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina. La semivida terminal media (±de) de levonorgestrel fue de 28 ± 6,4 horas.

Adherencia

Se realizó un estudio del potencial de adhesión de ClimaraPro en 104 mujeres sanas de 45-75 años de edad. Cada mujer aplicó un parche de placebo, que contenía solo el adhesivo ClimaraPro sin ingrediente activo, en las áreas abdominales superiores externas semanalmente durante tres semanas. La evaluación de la adhesión se realizó visualmente en los días 2, 4, 5, 6 y 7 de cada una de las tres semanas utilizando una escala de cuatro puntos. Las puntuaciones medias se clasificaron en la categoría más alta posible en la escala de 0 a 4, demostrando un rendimiento de adhesión clínicamente aceptable.

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