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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Claversal
Mesalazina
Comprimido recubierto con película, Polvo para suspensión oral
Para el tratamiento de episodios agudos y el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa.
Para el tratamiento de las exacerbaciones agudas leves a moderadas de la colitis ulcerosa.
Los supositorios son particularmente apropiados en pacientes con enfermedad distal.
Para el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa.
Colitis ulcerosa leve a moderada
PENTASA Claversal Enema está indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa que afecta el colon distal y el recto.
Para la inducción de la remisión clínica y endoscópica en pacientes con leve a moderada, colitis ulcerosa activa. Para el mantenimiento de la remisión.
Posología
Adultos y ancianos:
Para el tratamiento de episodios agudos de colitis ulcerosa:
Una vez al día 1 sobre de gránulos de Claversal 3g, 1 o 2 sobres de gránulos de Claversal 1.5g, 3 sobres de gránulos de Claversal 1000mg o 3 sobres de gránulos de Claversal 500mg (equivalente a 1.5 - 3.0g mesalazina diaria) preferiblemente para tomar por la mañana según el requisito clínico individual.
También es posible tomar la dosis diaria prescrita en tres dosis divididas (1 sobre de gránulos de Claversal 500mg tres veces al día o 1 sobre de gránulos de Claversal 1000mg tres veces al día) si esto es más conveniente para el paciente.
Para el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa:
El tratamiento estándar es 0,5 g de mesalazina tres veces al día (por la mañana, al mediodía y por la noche) que corresponde a una dosis total de 1,5 g de mesalazina por día.
Para los pacientes conocidos por tener un mayor riesgo de recaída por razones médicas o debido a dificultades para cumplir con la aplicación de tres dosis diarias, el esquema de dosificación puede adaptarse a 3,0 g de mesalazina administrada como una dosis diaria única preferiblemente por la mañana.
Población pediátrica:
Solo hay documentación limitada para un efecto en niños (edad 6-18 años).
Niños mayores de 6 años:
Enfermedad activa: Debe determinarse individualmente, comenzando con 30-50mg/kg/día una vez al día preferiblemente por la mañana o en dosis divididas. Dosis máxima: 75mg/kg/día. La dosis total no debe exceder la dosis máxima para adultos.
Tratamiento de mantenimiento: Debe determinarse individualmente, comenzando con 15-30 mg/kg/día en dosis divididas. La dosis total no debe exceder la dosis recomendada para adultos.
Se recomienda generalmente que la mitad de la dosis para adultos se pueda administrar a niños de hasta un peso corporal de 40 kg y la dosis normal para adultos a aquellos por encima de 40 kg.
Método de administración:
El contenido de las bolsitas de los gránulos Claversal no debe masticarse. Los gránulos deben tomarse en la lengua y tragarse sin masticar, con abundante líquido.
Tanto en el tratamiento de episodios inflamatorios agudos como durante el tratamiento a largo plazo, los gránulos de Claversal deben usarse de forma regular y consistente para lograr los efectos terapéuticos deseados.
La duración del uso es determinada por el médico.
ADULTO:
Supositorios 250 mg: De tres a seis supositorios al día en dosis divididas, con la última dosis antes de acostarse.
Supositorios 500 mg: Un máximo de tres supositorios al día en dosis divididas, con la última dosis a la hora de acostarse.
ANCIANO: Se puede usar la dosis normal para adultos a menos que la función renal esté alterada.
NIÑO: No hay recomendación de dosificación.
Colitis ulcerosa
Adulto
Enfermedad activa
Dosis individual, hasta 4 g de mesalazina una vez al día o dividida en 2-4 dosis.
Tratamiento de mantenimiento
Dosificación individual. Dosis recomendada, 2 g de mesalazina una vez al día.
Población pediátrica:
Solo hay documentación limitada para un efecto en niños (edad 6-18 años).
Niños mayores de 6 años:
Enfermedad activa: Debe determinarse individualmente, comenzando con 30-50 mg/kg/día en dosis divididas. Dosis máxima: 75 mg/kg/día en dosis divididas. La dosis total no debe exceder 4 g/día (dosis máxima para adultos).
Tratamiento de mantenimiento: Debe determinarse individualmente, comenzando con 15-30 mg / kg / día en dosis divididas. La dosis total no debe exceder 2 g/día (dosis recomendada para adultos).
Se recomienda generalmente que la mitad de la dosis para adultos se administre a niños de hasta un peso corporal de 40 kg, y la dosis normal para adultos a aquellos por encima de 40 kg.
Los gránulos no deben masticarse.
El contenido del sobre debe vaciarse en la lengua y lavarse con un poco de agua o jugo de naranja.
Adulto: La dosis recomendada es un enema a la hora de acostarse.
Niño: No se recomienda.
PENTASA Claversal los Enemas son para administración rectal
Claversal está destinado a la administración oral una vez al día. Los comprimidos no deben triturarse ni masticarse y deben tomarse con alimentos.
Adultos, incluidos los ancianos (>65 años)
Para la inducción de la remisión: 2.4 a 4.8g (dos a cuatro tabletas) se deben tomar una vez al día. La dosis más alta de 4,8 g/día se recomienda para los pacientes que no responden a dosis más bajas de mesalazina. Cuando se usa la dosis más alta (4,8 g / día), el efecto del tratamiento debe evaluarse a las 8 semanas.
Para el mantenimiento de la remisión: se deben tomar 2.4g (dos tabletas) una vez al día.
Niños y adolescentes:
Claversal no se recomienda su uso en niños menores de 18 años debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.
No se han realizado estudios específicos para investigar Claversal en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Claversal gránulos están contraindicados en casos de:
-
- Insuficiencia grave de la función hepática o renal.
Antecedentes de sensibilidad a los salicilatos o sensibilidad renal a la sulphasalazina. Insuficiencia renal grave confirmada (TFG < 20 ml/min). Niños menores de 2 años.
Hipersensibilidad a la mesalazina, cualquiera de los excipientes o salicilatos.
Insuficiencia hepática y/o renal grave.
Pentasa está contraindicado en:
- pacientes con hipersensibilidad conocida a los salicilatos o a cualquiera de los excipientes.
- pacientes con insuficiencia hepática y/o renal grave
Historia de hipersensibilidad a salicilatos (incluso mesalazina) o cualquiera de los excipientes de Claversal.
Insuficiencia renal grave (TFG <30ml/min/1,73m2) y/o insuficiencia hepática grave.
Los análisis de sangre (hemograma diferencial, parámetros de la función hepática como ALT o AST, creatinina sérica) y el estado urinario (bastones de inmersión) deben determinarse antes y durante el tratamiento, a discreción del médico tratante. Como guía, se recomiendan pruebas de seguimiento 14 días después del comienzo del tratamiento, luego otras dos o tres pruebas a intervalos de 4 semanas.
Si los hallazgos son normales, se deben realizar pruebas de seguimiento cada 3 meses. Si ocurren síntomas adicionales, estas pruebas deben realizarse inmediatamente.
Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia hepática.
Los gránulos claversales no deben usarse en pacientes con insuficiencia renal.
Se debe considerar la toxicidad renal inducida por mesalazina si la función renal se deteriora durante el tratamiento.
Los pacientes con enfermedad pulmonar, en particular asma, deben ser monitoreados muy cuidadosamente durante un curso de tratamiento con gránulos Claversal.
Los pacientes con antecedentes de reacciones adversas a medicamentos a preparaciones que contienen sulphasalazina deben mantenerse bajo estrecha vigilancia médica al comienzo de un curso de tratamiento con gránulos de Claversal. Si los gránulos de Claversal causan reacciones de intolerancia aguda como calambres abdominales, dolor abdominal agudo, fiebre, dolor de cabeza intenso y erupción cutánea, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.
En pacientes con fenilcetonuria se debe tener en cuenta que los gránulos de Claversal 1000mg contienen aspartamo como agente edulcorante, equivalente a 1.12mg de fenilalanina.
Claversal gránulos contienen sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa galactosa o insuficiencia de sacarosa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.
El uso en los ancianos debe ser cauteloso y estar sujeto a pacientes con función renal normal.
Trastorno renal: La mesalazina se excreta rápidamente por el riñón, principalmente como su metabolito, el ácido N-acetil-5-aminosalicílico. En ratas, grandes dosis de mesalazina inyectada por vía intravenosa producen toxicidad tubular y glomerular. Claversal debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con insuficiencia renal confirmada de leve a moderada. El tratamiento con mesalazina debe suspenderse si la función renal se deteriora. Si se desarrolla deshidratación, se debe restablecer el equilibrio normal de electrolitos y líquidos lo antes posible.
Se han notificado discrasias sanguíneas graves muy raramente con mesalazina. Se deben realizar investigaciones hematológicas si el paciente desarrolla hemorragias inexplicables, hematomas, púrpura, anemia, fiebre o dolor de garganta. El tratamiento debe suspenderse si hay sospecha o evidencia de discrasia sanguínea.
Se recomienda precaución cuando se trata a pacientes alérgicos a sulphasalazine (riesgo de alergia a salicylates). En caso de síntomas agudos de intolerancia, es decir, calambres abdominales, dolor abdominal, fiebre, dolor de cabeza intenso y erupción cutánea, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.
Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia hepática. Los parámetros de la función hepática como ALT o AST deben evaluarse antes y durante el tratamiento, a discreción del médico tratante.
El medicamento no se recomienda para su uso en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes con diátesis hemorrágica. Se debe controlar regularmente la función renal (por ejemplo, creatinina sérica), especialmente durante la fase inicial del tratamiento. El estado urinario (bastones de inmersión) debe determinarse antes y durante el tratamiento a discreción del médico tratante. Se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por mesalazina en pacientes que desarrollen disfunción renal durante el tratamiento. El uso simultáneo de otros agentes nefrotóxicos conocidos, como los AINE y la azatioprina, puede aumentar el riesgo de reacciones renales.
Se recomienda precaución en pacientes con úlcera péptica activa.
Los pacientes con enfermedad pulmonar, en particular asma, deben ser monitoreados muy cuidadosamente durante un curso de tratamiento.
Se han notificado raramente reacciones de hipersensibilidad cardíaca inducidas por mesalazina (mio y pericarditis). Se han notificado discrasias sanguíneas graves muy raramente con mesalazina. Se recomiendan análisis de sangre para los recuentos sanguíneos diferenciales antes y durante el tratamiento, a discreción del médico tratante. El tratamiento debe suspenderse bajo sospecha o evidencia de estas reacciones adversas.
Como guía, se recomiendan pruebas de seguimiento 14 días después del comienzo del tratamiento, luego otras dos o tres pruebas a intervalos de 4 semanas. Si los hallazgos son normales, se deben realizar pruebas de seguimiento cada tres meses. Si ocurren síntomas adicionales, estas pruebas deben realizarse inmediatamente.
Los análisis de sangre (hemograma diferencial, parámetros de la función hepática como ALT o AST, creatinina sérica) y el estado urinario (bastones de inmersión) deben determinarse antes y durante el tratamiento, a discreción del médico tratante. Como guía, se recomiendan pruebas de seguimiento 14 días después del comienzo del tratamiento, luego otras dos o tres pruebas a intervalos de 4 semanas.
Si los hallazgos son normales, se deben realizar pruebas de seguimiento cada tres meses. Si ocurren síntomas adicionales, estas pruebas deben realizarse inmediatamente.
Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia hepática.
PENTASA no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal. Se debe considerar la toxicidad renal inducida por claversal, si la función renal se deteriora durante el tratamiento.
Los pacientes con enfermedad pulmonar, en particular asma, deben ser monitoreados muy cuidadosamente durante un curso de tratamiento con PENTASA.
Los pacientes con antecedentes de reacciones adversas a medicamentos que contienen sulphasalazine (riesgo de alergia a salicylates), deben mantenerse bajo estrecha vigilancia médica al comienzo de un curso de tratamiento con PENTASA. Si PENTASA provoca reacciones de intolerancia aguda como calambres abdominales, dolor abdominal agudo, fiebre, dolor de cabeza intenso y erupción cutánea, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.
Si un paciente desarrolla deshidratación mientras está en tratamiento con meclizina, los niveles normales de electrolitos y el equilibrio de líquidos deben restablecerse lo antes posible.
Se han notificado raramente reacciones de hipersensibilidad cardíaca inducidas por claversal (mio y pericarditis). El tratamiento debe suspenderse bajo sospecha o evidencia de estas reacciones.
Los informes de insuficiencia renal, incluyendo nefropatía de cambio mínimo, nefritis intersticial aguda / crónica e insuficiencia renal se han asociado con preparaciones que contienen mesalazina y profármacos de mesalazina. Claversal debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal confirmada de leve a moderada. Se recomienda que todos los pacientes tengan una evaluación de la función renal antes del inicio del tratamiento y al menos dos veces al año, mientras están en tratamiento.
Los pacientes con deterioro crónico de la función pulmonar, especialmente asma, están en riesgo de reacciones de hipersensibilidad y deben ser monitoreados de cerca.
Después del tratamiento con mesalazina, raramente se han notificado discrasias sanguíneas graves. Si el paciente desarrolla sangrado inexplicable, moretones, púrpura, anemia, fiebre o dolor de garganta, se deben realizar investigaciones hematológicas. Si hay sospecha de discrasia sanguínea, el tratamiento debe interrumpirse..
Se han notificado raramente reacciones de hipersensibilidad cardíaca inducidas por mesalazina (mio y pericarditis) con Claversal y con otros preparados que contienen mesalazina. Se debe tener precaución al prescribir este medicamento a pacientes con afecciones que predisponen al desarrollo de mio o pericarditis. Si se sospecha tal reacción de hipersensibilidad, no se deben reintroducir los productos que contengan mesalazina.
La mesalazina se ha asociado con un síndrome de intolerancia aguda que puede ser difícil de distinguir de un brote de enfermedad inflamatoria intestinal. Aunque no se ha determinado la frecuencia exacta de aparición, se ha producido en el 3% de los pacientes en ensayos clínicos controlados de mesalazina o sulphasalazina. Los síntomas incluyen calambres, dolor abdominal agudo y diarrea sanguinolenta, a veces fiebre, dolor de cabeza y erupción cutánea. Si se sospecha un síndrome de intolerancia aguda, se requiere una retirada inmediata y no se deben reintroducir los productos que contengan mesalazina.
Ha habido informes de aumento de los niveles de enzimas hepáticas en pacientes que toman preparaciones que contienen mesalazina. Se recomienda precaución si Claversal se administra a pacientes con insuficiencia hepática.
Se debe tener precaución al tratar pacientes alérgicos a sulphasalazine debido al riesgo potencial de reacciones de sensibilidad cruzada entre sulphasalazine y mesalazine.
La obstrucción orgánica o funcional en el tracto gastrointestinal superior puede retrasar el inicio de la acción del producto.
Interferencia con las pruebas de laboratorio
El uso de mesalazina puede conducir a resultados de pruebas falsamente elevados cuando se miden normetanefrina urinaria mediante cromatografía líquida con detección electroquímica, debido a la similitud en los cromatogramas del metabolito principal de normetanefrina y mesalazina, el ácido N-acetilaminosalicílico (N-Ac-5-ASA). Se debe considerar un ensayo alternativo y selectivo para normetanefrina.
La influencia de los gránulos de claversal sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es nula o insignificante.
No aplicable.
La influencia de Pentasa Sachet sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es nula o insignificante.
No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Claversal se considera que tiene una influencia insignificante en estas habilidades.
Fotosensibilidad
Se notifican reacciones más graves en pacientes con afecciones cutáneas preexistentes, como dermatitis atópica y eczema atópico.
Notificación de sospechas de reacciones adversas:
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través de
Reino Unido
Esquema de tarjeta amarilla
Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Los efectos secundarios son predominemente gastrointestinales, incluyendo náuseas, diarrea y dolor abdominal. También se ha informado de dolor de cabeza.
Ha habido raras notificaciones de leucopenia, neutropenia, agranulocitosis, anemia aplásica y trombocitopenia, alopecia, neuropatía periférica, pancreatitis, anomalías de la función hepática y hepatitis, miocarditis y pericarditis, reacciones pulmonares alérgicas y fibróticas, reacciones similares al lupus eritematoso y erupción(incluida la urticaria), nefritis intersticial y síndrome nefrótico con tratamiento oral con mesalazina, generalmente reversible al retirarse. Se ha informado de fallo renal. Se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por mesalazina en pacientes que desarrollen disfunción renal durante el tratamiento.
La mesalazina puede muy raramente asociarse con una exacerbación de los síntomas de colitis, síndrome de Stevens Johnson y eritema multiforme.
No se han notificado otros efectos adversos observados con la sulphasalazina, como la depresión del recuento de espermatozoides y la función, con Claversal.
En raras ocasiones, puede producirse irritación local después de la administración de formas de dosificación rectales que contienen mesalazina.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen de cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sitio web de Yellow Card Scheme: Método de codificación de datos:
Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los ensayos clínicos son diarrea, náuseas, dolor abdominal, dolor de cabeza, vómitos y erupción cutánea. Reacciones de hipersensibilidad y fiebre farmacológica puede ocurrir ocasionalmente.
Frecuencia de los efectos adversos, basada en ensayos clínicos e informes de la vigilancia posterior a la comercialización
SOC Común >1/100, <1/10 Raras >1/10,000 a ≤1/1,000 Muy raras ≤1/10,000 Trastornos de la sangre y del sistema linfático Trastornos de la sangre como: anemia, anemia aplásica, agranulocitosis, neutropenia, leucopenia (incl. En el caso de una reacción alérgica, la trombocitopenia y la eosinofilia (como parte de una reacción alérgica). Trastornos del sistema inmunológico Reacción de hipersensibilidad que incluye exantema alérgico, reacción anafiláctica, reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), fiebre al medicamento Trastornos del sistema nervioso Dolor de cabeza Mareos Neuropatía periférica Hipertensión intracraneal benigna en adolescentes Trastornos cardíacos Miocarditis* Pericarditis* derrame Pericárdico Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Alveolitis alérgica, reacciones pulmonares alérgicas y fibróticas (incluido. disnea, tos, broncoespasmo), eosinofilia pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar, neumonitis) Trastornos gastrointestinales Diarrea Dolor abdominal Náuseas Vómitos Flatulencia pancreatitis aguda* Aumento de la amilasa (sangre y/o orina) Pancolitis Trastornos hepatobiliares Aumento de las enzimas hepáticas, parámetros de colestasis y bilirrubina, hepatotoxicidad (incluido. hepatitis*, hepatitis colestásica, cirrosis, insuficiencia hepática) Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Erupción cutánea (incl. (Reversible) alopecia Edema de Quincke Eritema multiforme y Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Mialgia Artralgia Reacciones similares al lupus eritematoso Trastornos renales y urinarios deterioro de la función renal (incl. (aguda y crónica), síndrome nefrótico, insuficiencia renal aguda/crónica) Decoloración de la orina. Trastornos del sistema reproductivo y de la mama Oligospermia (reversible)(*) Se desconoce el mecanismo de mio y pericarditis inducida por mesalazina, pancreatitis, nefritis y hepatitis, pero puede ser de origen alérgico.
Es importante tener en cuenta que varios de estos trastornos también se pueden atribuir a la enfermedad inflamatoria intestinal en sí.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Programa de Tarjeta Amarilla, sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Tabla 1: efectos Indeseables
Después de la administración rectal pueden producirse reacciones locales como prurito, malestar rectal y urgencia.
Frecuencia de los efectos adversos, basada en ensayos clínicos e informes de la vigilancia posterior a la comercialización
SOC Común >1/100, <1/10 Raras >1/10,000 a ≤1/1,000 Muy raras ≤1/10,000 Trastornos de la sangre y del sistema linfático Recuentos sanguíneos alterados (anemia aplásica, agranulocitosis, pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia) y eosinofilia (como parte de una reacción alérgica). Trastornos del sistema nervioso Dolor de cabeza, mareos Neuropatía periférica Trastornos cardíacos Miocarditis* Pericarditis* Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Reacciones pulmonares alérgicas y fibróticas (incluyendo disnea, tos, broncoespasmo, eosinofilia pulmonar alveolitis, infiltración pulmonar, neumonitis) Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal, diarrea, flatulencia, náuseas, vómitos, aumento de la amilasa pancreatitis aguda* Trastornos renales y urinarios Deterioro de la función renal*** incluyendo nefritis intersticial aguda y crónica*, síndrome nefrótico, decoloración de la orina e insuficiencia renal Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Erupción cutánea (incl. eritematosa) Fotosensibilidad** Alopecia (reversible) Eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson (SJS) Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Mialgia Artralgia Trastornos del sistema inmunológico Reacción de hipersensibilidad como exantema alérgico, fiebre farmacológica, síndrome de lupus eritematoso, pancolitis Trastornos hepato-biliares Cambios en los parámetros de la función hepática (aumento de las transaminasas y los parámetros de colestasis), hepatitis*, hepatitis colestásica, cirrosis, insuficiencia hepática Trastornos del sistema reproductivo y de la mama Oligospermia (reversible)(*) Se desconoce el mecanismo de mio y pericarditis inducida por Claversal, pancreatitis, nefritis y hepatitis, pero puede ser de origen alérgico.
(**) Fotosensibilidad: Se notifican reacciones más graves en pacientes con afecciones cutáneas preexistentes, como dermatitis atópica y eczema atópico.
(***) Se ha notificado fallo renal. Se debe sospechar nefrotoxicidad inducida por claversal en pacientes que desarrollen disfunción renal durante el tratamiento.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del esquema de tarjeta amarilla, sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard, o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia dentro del análisis de seguridad agrupado de los ensayos clínicos con Claversal, incluyendo 3.611 pacientes, fueron colitis (incluyendo colitis ulcerosa) 5,8%, dolor abdominal 4,9%, cefalea 4,5%, prueba de función hepática anormal, 2,1%, diarrea 2,0% y náuseas 1,9%.
Las reacciones adversas se enumeran por clase de órgano del sistema (ver tabla a continuación). Dentro de cada clase de órganos del sistema, las reacciones adversas se enumeran bajo rúbricas de frecuencia utilizando las categorías: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Reacciones adversas a medicamentos (RAD) asociadas con Claversal Clase de sistema/órgano Categoría de incidencia Reacción adversa al fármaco Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes Trombocitopenia* Rara Agranulocitosis* No se conoce la anemia Aplásica*, Leucopenia*, Neutropenia*, Pancitopenia* Trastornos del sistema inmunológico Raros Edema facial Frecuencia no conocida Hipersensibilidad*, shock anafiláctico, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, erupción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Dolor de cabeza* Poco frecuentes Mareos, somnolencia, temblor Frecuencia no conocida Aumento de la presión intracraneal, Neuropatía Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuentes Dolor de oído Trastornos cardíacos Poco frecuentes Taquicardia Frecuencia no conocida Miocarditis*, Pericarditis* Trastornos vasculares Frecuentes Hipertensión Poco frecuentes Hipotensión Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes Dolor faringolaríngeo* Frecuencia no conocida Neumonitis por hipersensibilidad (incluida Neumonitis intersticial, alveolitis alérgica, neumonitis eosinofílica), Broncoespasmo Trastornos gastrointestinales Comunes distensión Abdominal, dolor Abdominal, Colitis, Diarrea*, Dispepsia, Vómitos, Flatulencia, Náuseas Poco frecuentes Pancreatitis, pólipo rectal Trastornos hepatobiliares Frecuentes Prueba de función hepática anormal* (por ejemplo, ALT, AST, bilirrubina) Frecuencia no conocida Hepatitis, Colelitiasis Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes Prurito, Erupción* Poco frecuentes Acné, Alopecia, Urticaria Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Frecuentes Artralgia, Dolor de espalda Poco frecuentes Mialgia Frecuencia no conocida Síndrome de tipo lupus eritematoso sistémico, síndrome de tipo lupus Trastornos renales y urinarios Raros Insuficiencia renal* Frecuencia no conocida Nefritis intersticial*, Síndrome nefrótico* Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración Frecuentes Astenia, Fatiga, Pirexia**
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:
Aumento de la presión intracraneal
Los casos de aumento de la presión intracraneal con papiledema (pseudotumor cerebral o hipertensión intracraneal benigna) han sido reportados con el uso de mesalamines. Si no se detecta, esta condición puede resultar en la restricción del campo visual y puede progresar a la pérdida permanente de la visión. La mesalamina debe suspenderse si se produce este síndrome.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través de Yellow Card Scheme, Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Existen datos raros sobre sobredosis (por ejemplo, suicidio previsto con altas dosis orales de mesalazina), que no indican toxicidad renal o hepática. No existe un antídoto específico y el tratamiento es sintomático y de apoyo.
No hay un antídoto específico.
Experiencia aguda en animales: Una dosis intravenosa única de mesalazina en ratas de 920 mg/kg y dosis orales únicas de mesalazina en cerdos de hasta 5 g/kg no fueron letales.
Experiencia humana: Existe una experiencia clínica limitada con sobredosis de Pentasa sachet que no indica toxicidad renal o hepática. Dado que Pentasa es un amino salicilato, pueden presentarse síntomas de toxicidad por salicilato. Los síntomas de salicilato sobre la dosis están bien descritos en la literatura.
Ha habido informes de pacientes que toman dosis diarias orales de 8 gramos durante un mes sin ningún evento adverso
No existe un antídoto específico y el tratamiento es sintomático y de apoyo. El tratamiento en el hospital incluye una estrecha monitorización de la función renal.
Experiencia aguda en animales:
Las dosis orales únicas de Claversal de hasta 5 g/kg en cerdos o una dosis intravenosa única de Claversal a 920 mg/kg en ratas no fueron letales.
Experiencia humana:
Existen datos poco frecuentes sobre sobredosis (por ejemplo, suicidio previsto con altas dosis orales de Claversal), que no indican toxicidad renal o hepática.
Manejo de sobredosis:
No existe un antídoto específico y el tratamiento es sintomático y de apoyo. El tratamiento en el hospital incluye una estrecha monitorización de la función renal.
Claversal es un aminosalicilato, y los signos de toxicidad por salicilato incluyen tinnitus, vértigo, dolor de cabeza, confusión, somnolencia, edema pulmonar, deshidratación como resultado de sudoración, diarrea y vómitos, hipoglucemia, hiperventilación, alteración del equilibrio electrolítico y sangre-pH e hipertermia.
La terapia convencional para la toxicidad con salicilato puede ser beneficiosa en caso de sobredosis aguda. La hipoglucemia, el desequilibrio de líquidos y electrolitos deberían corregirse mediante la administración de una terapia apropiada. Se debe mantener una función renal adecuada.
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antiinflamatorios intestinales, ácido aminosalicílico y agentes similares.
Código ATC: A07EC02
Mecanismo de acción
El mecanismo de la acción antiinflamatoria es desconocido. Los resultados de Inicio indican que la inhibición de la lipoxigenasa puede desempeñar un papel.
También se han demostrado efectos sobre las concentraciones de prostaglandinas en la mucosa intestinal. La mesalazina (ácido 5-aminosalicílico / 5-ASA) también puede funcionar como un eliminador de radicales de compuestos reactivos de oxígeno.
Efectos farmacodinámicos
La mesalazina, administrada por vía oral, actúa predominemente localmente en la mucosa intestinal y en el tejido submucoso desde el lado luminal del intestino. Por lo tanto, es importante que la mesalazina esté disponible en las regiones de inflamación. Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas de mesalazina/biodisponibilidad sistémica no son relevantes para la eficacia terapéutica, sino más bien un factor de seguridad. Para realizar esto, los gránulos Claversal son resistentes al jugo gástrico y liberan mesalazina de manera dependiente del pH debido a un recubrimiento Eudragit L, y de manera prolongada debido a la estructura del gránulo de la matriz
La mesalazina es uno de los dos componentes de la sulphasalazina, el otro es la sulfapiridina. Es este último el responsable de la mayoría de los efectos secundarios asociados con la terapia con sulphasalazina, mientras que la mesalazina es conocida por ser la parte activa en el tratamiento de la colitis ulcerosa. Claversal consiste solamente de este componente activo que es entregado directamente por los supositorios.
Grupos farmacoterapéuticos: agentes antiinflamatorios intestinales, ácido aminosalicílico y agentes similares
Código ATC: A07E C02
La mesalazina es el componente activo de la sulfasalazina, que se ha utilizado durante mucho tiempo en el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.
El valor terapéutico de la mesalazina parece deberse al efecto local sobre el tejido intestinal inflamado, en lugar de al efecto sistémico. Existe información que sugiere que la gravedad de la inflamación colónica en pacientes con colitis ulcerosa tratados con mesalazina está inversamente correlacionada con las concentraciones de la mucosa de mesalazina.
El aumento de la migración de leucocitos, la producción anormal de citocinas, el aumento de la producción de metabolitos del ácido araquidónico, particularmente leucotrieno B4, y el aumento de la formación de radicales libres en el tejido intestinal inflamado están presentes en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. El mecanismo de acción de la mesalazina no se comprende completamente, aunque se han implicado mecanismos como la activación de la forma γ de receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR-γ) y la inhibición del factor nuclear-kappa B (NF-κB) en la mucosa intestinal. La mesalazina tiene efectos farmacológicos in vitro e in vivo que inhiben la quimiotaxis de leucocitos, disminuyen la producción de citocinas y leucotrienos y eliminan los radicales libres. Actualmente se desconoce cuál, en su caso, de estos mecanismos desempeña un papel predominante en la eficacia clínica de la mesalazina
El riesgo de cáncer colorrectal (CRC) aumenta ligeramente en la colitis ulcerosa. Los efectos observados de la mesalazina en modelos experimentales y biopsias de pacientes apoyan el papel de la mesalazina en la prevención del CCR asociado a la colitis, con una regulación a la baja de las vías de señalización dependientes de la inflamación y no dependientes de la inflamación involucradas en el desarrollo del CCR asociado a la colitis. Sin embargo, los datos de los metanálisis, incluidas las poblaciones de derivación y no remisión, proporcionan información clínica inconsistente sobre el beneficio de la mesalazina en el riesgo de carcinogénesis asociado a la colitis ulcerosa
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antiinflamatorios intestinales.
Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos:
Claversal es reconocida como la fracción activa de la sulfasalazina en el tratamiento de la colitis ulcerosa. Se cree que actúa localmente sobre la pared intestinal en la enfermedad inflamatoria intestinal, aunque su mecanismo de acción preciso no se ha dilucidado completamente.
El aumento de la migración de leucocitos, la producción anormal de citocinas, el aumento de la producción de metabolitos del ácido araquidónico, particularmente el leucotrieno B4 y el aumento de la formación de radicales libres en el tejido intestinal inflamado están presentes en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Claversal tiene efectos farmacológicos in vitro e in vivo que inhiben la quimiotaxis de leucocitos, disminuyen la producción de citocinas y leucotrienos y eliminan los radicales libres. Actualmente se desconoce cuál, si alguno de estos mecanismos desempeña un papel predominante en la eficacia clínica de Claversal.
Grupo farmacoterapéutico: Ácido aminosalicíclico y agentes similares
Código ATC: A07E C02
Mecanismo de acción
La mesalazina es un aminosalicilato. El mecanismo de acción de la mesalazina no se comprende completamente, pero parece tener un efecto antiinflamatorio tópico sobre las células epiteliales colónicas. La producción mucosa de metabolitos del ácido araquidónico, tanto a través de las vías de ciclooxigenasa como de lipoxigenasa, aumenta en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria crónica, y es posible que la mesalazina disminuya la inflamación al bloquear la ciclooxigenasa e inhibir la producción de prostaglandinas en el colon. La mesalazina tiene el potencial de inhibir la activación del factor nuclear kappa B (NFкB) y, en consecuencia, la producción de citocinas proinflamatorias clave. Más recientemente, se ha propuesto que el deterioro de los receptores nucleares PPAR-γ (forma γ de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas) puede estar implicado en la colitis ulcerosa. Los agonistas del receptor PPAR-γ han demostrado eficacia en la colitis ulcerosa y se han acumulado pruebas de que el mecanismo de acción de la mesalazina puede estar mediado por receptores PPAR-γ
Efectos farmacodinámicos
El comprimido Claversal contiene un núcleo de mesalazina (ácido 5-aminosalicílico) 1.2g formulado en un sistema multi-matriz. Este sistema está recubierto con ácido metacrílico - copolímero de metacrilato de metilo (1:1) y ácido metacrílico - copolímero de metacrilato de metilo (1:2), que están diseñados para retrasar la liberación de mesalazina hasta la exposición a aproximadamente pH 7.
Eficacia clínica y seguridad
Claversal se investigó en dos ensayos de fase 3 controlados con placebo de diseño similar (SPD476-301 y SPD476-302) en 623 pacientes aleatorizados con colitis ulcerosa activa de leve a moderada. Búsqueda de palabra.4g/día y 4.8 g/día administrados con alimentos lograron superioridad estadística sobre el placebo en términos del número de pacientes que alcanzaron la remisión de la colitis ulcerosa después de 8 semanas de tratamiento. Utilizando el Índice de Actividad de la Enfermedad de Colitis Ulcerosa (UC-DAI), la remisión se definió como un puntaje de UC-DAI de ≤1 con un puntaje de 0 para sangrado rectal y frecuencia de heces y al menos una reducción de 1 punto en la puntuación de sigmoidoscopia desde el inicio. Estudio SPD476-302, incluyó un comparador, mesalazina pH 7-dependiente de liberación modificada 2.4g/día (0.8g administrado en 3 dosis divididas), como brazo de referencia interno. En la variable primaria de remisión, se lograron los siguientes resultados:
Estudio SPD476-301 (n=262#) Placebo Claversal 2,4 g/día en dos dosis divididas Claversal 4,8 g/día una vez al día % pacientes en remisión 12,9 34,1* 29,2* Estudio SPD476-302 (n=341#) Placebo Claversal 2,4 g/día una vez al día Claversal 4,8 g/día una vez al día Mesalazina pH 7-dependiente de liberación modificada 2,4 g/día en tres dosis divididas % pacientes en remisión 22,1 40,5* 41,2* 32,6NS#Basado en la población ITT, * Estadísticamente diferente de placebo (p<0,025), NosotrosNo significativo (p>0.05)
Consideraciones generales de la mesalazina:
Absorción:
La absorción de mesalazina es más alta en las regiones intestinales proximales y más baja en las áreas intestinales distales.
Biotransformación:
La mesalazina se metaboliza pre-sistémicamente por la mucosa intestinal y el hígado al ácido N-acetil-5-aminosalicílico farmacológicamente inactivo (N-Ac-5-ASA). La acetilación parece ser independiente del fenotipo acetilador del paciente. Algo de acetilación también ocurre a través de la acción de bacterias colónicas. La unión a proteínas de mesalazina y N-Ac-5-ASA es del 43 % y del 78 %, respectivamente.
Erradicación:
La mesalazina y su metabolito N-Ac-5-ASA se eliminan a través de las heces (parte mayor), renal (varía entre 20 y 50 %, dependiendo del tipo de aplicación, preparación farmacéutica y vía de liberación de mesalazina, respectivamente) y biliar (parte menor). La excreción renal ocurre predominantemente como N-Ac-5-ASA. Aproximadamente el 1 % de la dosis total de mesalazina administrada por vía oral se excreta en la leche materna principalmente como N-Ac-5-ASA.
Claversal Gránulos específicos:
Distribución:
Debido al tamaño del gránulo de aproximadamente 1 mm, el tránsito desde el estómago hasta el intestino delgado es rápido.
Un estudio farmacoscintigráfico/farmacocinético combinado mostró que el compuesto alcanza la región ileocaecal dentro de aprox. 3 horas y el colon ascendente dentro de aprox. 4 horas. El tiempo total de tránsito en los dos puntos asciende a aproximadamente 20 horas. Se estima que aproximadamente el 80 % de una dosis oral administrada está disponible en el colon, el sigmoide y el recto.
Absorción:
La liberación de mesalazina de los gránulos de Claversal comienza después de una fase de retraso de aproximadamente 2-3 horas, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente 4-5 horas. La biodisponibilidad sistémica de mesalazina después de la administración oral se estima en aproximadamente 15-25 %.
La ingesta de alimentos retrasa la absorción durante 1 a 2 horas, pero no cambia la velocidad y el grado de absorción.
Erradicación:
A partir de una dosis diaria de mesalazina de 3 x 500 mg, se calculó que la eliminación renal total de mesalazina y N-Ac-5-ASA en estado estacionario era de aproximadamente el 25 %. La parte de mesalazina excretada no metabolizada fue inferior al 1 % de la dosis oral. La semivida de eliminación en este estudio fue de 4.4 horas.
El supositorio está diseñado para administrar mesalazina directamente al sitio de acción propuesto en el intestino distal.
Características generales de la sustancia activa
Disposición y disponibilidad local: La actividad terapéutica de la mesalazina probablemente dependa de un contacto local del fármaco con el área enferma de la mucosa intestinal.
Los gránulos de liberación prolongada Pentasa Sachet consisten en microgránulos recubiertos de etilcelulosa de mesalazina. Los microgránulos recubiertos ingresan al duodeno dentro de una hora de la administración, independientemente de la administración conjunta de alimentos. La mesalazina se libera continuamente de los microgránulos recubiertos en todo el tracto gastrointestinal en cualquier condición de pH enteral.
Absorción: La biodisponibilidad de Pentasa después de la administración oral puede estimarse en aprox. 30%, basado en datos de recuperación de orina en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan 1-6 horas después de la dosis. Un régimen de dosificación una vez al día de mesalazina (1 × 4 g/d) y dos veces al día (2 × 2 g/d) da como resultado una exposición sistémica comparable (AUC) durante 24 horas e indica una liberación continua de mesalazina de la formulación durante el período de tratamiento. El estado estacionario se alcanza después de un período de tratamiento de 5 días después de la administración oral.
Dosis única Estado estacionario Puedes utilizarlos si quieres ver rápidamente el contenido que se encuentra en la siguientes páginas del manual) Mesalazina 2 g OFERTA 5103,51 36,456 6803,70 57,519 4 g OD 8561,36 35,657 9742,51 50,742 Peso molecular de mesalazina: 153,13 g/moL, Ac-mesalazina: 195,17 g/moL.El tránsito y la liberación de mesalazina después de la administración oral son independientes de la administración conjunta de alimentos, mientras que la exposición sistémica puede aumentar.
Distribución: La mesalazina y la acetil-mesalazina no cruzan la barrera hematoencefálica. La unión a proteínas de mesalazina es aproximadamente 50% y de acetil-mesalazina aproximadamente 80%.
Metabolismo: La mesalazina se metaboliza pre-sistémicamente por la mucosa intestinal y sistémicamente en el hígado a N-acetil-mesalazina (acetil-mesalazina) principalmente por NAT-1. Algo de acetilación también ocurre a través de la acción de bacterias colónicas. La acetilación parece ser independiente del fenotipo acetilador del paciente. La relación metabólica de acetil-mesalazina a mesalazina en plasma después de la administración oral varía de 3.5 a 1.3 después de dosis diarias de 500 mg×3 y 2 g×3, respectivamente, lo que implica una acetilación dependiente de la dosis que puede estar sujeta a saturación.
Erradicación: Debido a la liberación continua de mesalazina en todo el tracto gastrointestinal, la vida media de eliminación no se puede determinar después de la administración oral. Sin embargo, una vez que la formulación no está presente en el tracto GI, la eliminación seguirá la semivida plasmática de mesalazina administrada por vía oral o IV sin recubrimiento, que es de aproximadamente 40 minutos y para acetil-mesalazina aproximadamente 70 minutos.
Características en pacientes
Los cambios fisiopatológicos como la diarrea y el aumento de la acidez intestinal observados durante la enfermedad intestinal inflamatoria activa tienen un impacto menor en la administración de mesalazina a la mucosa intestinal después de la administración oral. Se ha observado una excreción de orina 20-25% de la dosis diaria en pacientes con tránsito intestinal acelerado. Asimismo, se ha observado un aumento correspondiente en la excreción fecal.
Características generales de la sustancia activa
Disposición y disponibilidad local:
Los enemas PENTASA están diseñados para proporcionar a la parte distal del tracto intestinal altas concentraciones de Claversal y una baja absorción sistémica. Se ha demostrado que los enemas alcanzan y cubren el colon descendente.
Biotransformación:
Claversal es metabolizado pre-sistémicamente por la mucosa intestinal y sistémicamente en el hígado a N-acetil Claversal (acetil Claversal). La acetilación parece ser independiente del fenotipo acetilador del paciente. Algo de acetilación también ocurre a través de la acción de bacterias colónicas.
Se cree que Acetyl Claversal es clínico y toxicológicamente inactivo, aunque esto aún no se ha confirmado.
Absorción:
La absorción tras la administración rectal es baja, pero depende de la dosis, la formulación y el grado de diseminación. Sobre la base de la recuperación de orina en voluntarios sanos en condiciones de estado estacionario dado una dosis diaria de 2g (1g x 2), aproximadamente 15-20% de la dosis se absorbe después de la administración de enemas.
Distribución:
Claversal y acetil Claversal no cruzan la barrera hematoencefálica. La unión a proteínas de Claversal es aproximadamente 50% y de acetilo Claversal aproximadamente 80%.
Erradicación:
La semivida plasmática de Claversal puro es de aproximadamente 40 minutos y para el acetilo Claversal aproximadamente 70 minutos. Ambas sustancias se excretan en la orina y las heces. La excreción urinaria consiste principalmente en acetilo Claversal.
Características en pacientes:
Se ha demostrado que la absorción sistemática tras la administración de enemas PENTASA ha disminuido significativamente en pacientes con colitis ulcerosa activa en comparación con aquellos en remisión.
En pacientes con insuficiencia hepática y renal, la disminución resultante en la tasa de eliminación y el aumento de la concentración sistémica de Claversal puede constituir un mayor riesgo de reacciones adversas nefrotóxicas.
El mecanismo de acción de la mesalazina (5-ASA) no se comprende completamente, pero parece ser tópico y, por lo tanto, la eficacia clínica de Claversal no se correlaciona con el perfil farmacocinético. Una vía importante de aclaramiento de mesalazina es a través del metabolismo al ácido N-acetil-5-aminosalicílico (Ac-5-ASA), que es farmacológicamente inactivo.
Absorción:
Los estudios de gammagrafía han demostrado que una dosis única de Claversal 1.2g pasó rápidamente e intacta a través del tracto gastrointestinal superior de voluntarios sanos en ayunas. Las imágenes centelleantes mostraron un rastro de trazador marcado por radio a través del colon, lo que indica que la mesalazina se había diseminado por toda esta región del tracto gastrointestinal. La desintegración completa de Claversal y la liberación completa de mesalazina ocurrieron después de aproximadamente 17.4 horas.
Se encontró que la absorción total de mesalazina de Claversal 2,4g o 4,8g administrada una vez al día durante 14 días a voluntarios sanos era aproximadamente el 21-22% de la dosis administrada.
En un estudio de dosis única, Claversal 1.Código del artículo:.4g y 4.8g se administraron en estado de ayuno a sujetos sanos. Las concentraciones plasmáticas de mesalazina fueron detectables después de 2 horas (mediana) y alcanzaron un máximo de 9-12 horas (mediana) en promedio para las dosis estudiadas. Los parámetros farmacocinéticos son muy variables entre los sujetos. La exposición sistémica a mesalazina en términos de área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) fue proporcional a la dosis entre 1.2g y 4.8g Claversal. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de mesalazina aumentaron aproximadamente la dosis proporcionalmente entre 1.2g y 2.4g y menos que la dosis proporcional entre 2.4g y 4.8g Claversal, con el valor normalizado de la dosis en 4.8g que representa, en promedio, el 74% de eso en 2.4g basado en medios geométricos
En un estudio farmacocinético de dosis única y múltiple de Claversal 2,4 y 4,8 g administrado con comidas estándar en 56 voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas de mesalazina fueron detectables después de 4 horas y fueron máximas en 8 horas después de la dosis única. En estado estacionario (alcanzado generalmente 2 días después de la administración), la acumulación de 5-ASA fue de 1,1 a 1,4 veces para la dosis de 2,4g y 4,8g, respectivamente, por encima de lo esperado en función de la farmacocinética de una dosis única.
La administración de una dosis única de Claversal 4,8 g con una comida alta en grasas dio lugar a un mayor retraso en la absorción y los niveles plasmáticos de mesalazina fueron detectables después de aproximadamente 4 horas después de la administración. Sin embargo, una comida alta en grasas aumentó la exposición sistémica de mesalazina (media Cmax en un 91%, media AUC 16%) en comparación con los resultados en el estado de ayuno. Claversal se administró con alimentos en los ensayos de fase 3.
En un estudio farmacocinético de dosis única de Claversal, 4.8g se administró en el estado de ayuno a 71 voluntarios hombres y mujeres sanos (28 jóvenes (18-35 años), 28 ancianos (65-75 años), 15 ancianos (> 75 años)). El aumento de la edad dio lugar a un aumento de la exposición sistémica (hasta aproximadamente 2 veces, basado en AUC0-t, AUC0-∞ y Cmax) a la mesalazina y su metabolito ácido N-acetil-5-aminosalicílico, pero no afectó el porcentaje de mesalazina absorbido. El aumento de la edad resultó en una eliminación aparente más lenta de la mesalazina, aunque hubo una alta variabilidad entre sujetos. Las exposiciones sistémicas en sujetos individuales se correlacionaron inversamente con la función renal según lo evaluado por el aclaramiento de creatinina estimado
Distribución:
Tras la dosificación de Claversal, se presum que el perfil de distribución de mesalazina es el mismo que el de otros productos que contienen mesalazina. La mesalazina tiene un volumen de distribución relativamente pequeño de aproximadamente 18L que confirma la penetración extravascular mínima del fármaco disponible sistémicamente. La mesalazina está unida al 43% y N-acetil-5-aminosalicílico 78 - 83% unida a proteínas plasmáticas cuando las concentraciones plasmáticas in vitro son de hasta 2.5μ g/ml y hasta 10μ g/ml respectivamente.
Biotransformación:
El único metabolito importante de la mesalazina es el ácido N-acetil-5-aminosalicílico, que es farmacológicamente inactivo. Su formación es provocada por la actividad N-acetiltransferasa-1 (NAT-1) en el hígado y en el citosol de las células de la mucosa intestinal.
Erradicación:
La eliminación de la mesalazina absorbida es principalmente a través de la vía renal después del metabolismo al ácido N-acetil-5-aminosalicílico (acetilación). Sin embargo, también hay una excreción limitada del medicamento original en la orina. Del aproximadamente 21-22% de la dosis absorbida, menos del 8% de la dosis se excretó sin cambios en la orina en estado estacionario después de 24 horas, en comparación con más del 13% para el ácido N-acetil-5-aminosalicílico. Las semividas terminales aparentes para la mesalazina y su metabolito principal después de la administración de Claversal 2,4g y 4,8g fueron, en promedio, 7-9 horas y 8-12 horas, respectivamente
Deterioro hepático
No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática tomando Claversal. La exposición sistémica a la mesalazina aumentó hasta 2 veces en sujetos de edad avanzada (>65 años, con un aclaramiento medio de creatinina de 68 a 76 ml/min) en comparación con sujetos adultos más jóvenes (18-35 años, aclaramiento medio de creatinina 124 ml/min) después de una dosis única de 4,8 g de Claversal.
Insuficiencia Renal
Las exposiciones sistémicas en individuos se correlacionaron inversamente con la función renal según la evaluación del aclaramiento de creatinina estimado.
Anciano
Se debe considerar el impacto potencial en el uso seguro de Claversal en la población de edad avanzada en la práctica clínica. Además, en pacientes con insuficiencia renal, la disminución resultante en la tasa de eliminación y el aumento de la concentración sistémica de mesalazina puede constituir un mayor riesgo de reacciones adversas nefrotóxicas.
En diferentes ensayos clínicos con Claversal, el AUC plasmático de mesalazina en mujeres apareció hasta 2 veces más alto que en hombres.
En base a datos farmacocinéticos limitados, la farmacocinética de 5-ASA y Ac-5-ASA parece comparable entre los sujetos caucásicos e hispanos.
Los datos farmacocinéticos no se han investigado en personas mayores.
Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad, carcinogenicidad (rata) o toxicidad para la reproducción.
Se ha observado toxicidad renal (necrosis papilar renal y daño epitelial en el túbulo contorneado proximal o en toda la nefrona) en estudios de toxicidad a dosis repetidas con altas dosis orales de mesalazina. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo.
No hay datos preclínicos de relevancia para el médico que sean adicionales a los ya incluidos en otras secciones del RCP.
Se han demostrado efectos renales tóxicos en todas las especies probadas. Las dosis de rata y mono y las concentraciones plasmáticas a los niveles de efecto adverso sin observación (NOAEL) superan las utilizadas en humanos por un factor de 2-7.2.
Los sistemas de prueba in vitro y los estudios in vivo no mostraron evidencia de efectos mutagénicos. Los estudios sobre el potencial tumourigénico realizados en ratas no mostraron evidencia de ningún aumento de la incidencia de tumores relacionado con sustancias.
Los estudios en animales sobre mesalazina oral no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto a la fertilidad, el embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto o el desarrollo postnatal.
No hay datos preclínicos de relevancia para el médico que sean adicionales a los ya incluidos en otras secciones del RCP.
Los efectos en los estudios no clínicos solo se observaron a exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición máxima en humanos, lo que indica poca relevancia para el uso clínico.
Ninguno conocido.
Ninguno.
