Ciclofosfamida GP Pharm

Ciclofosfamida GP Pharm

Ciclofosfamida

Enfermedades malignas

Ciclofosfamida GP Pharm (ciclofosfamida) está indicado para el tratamiento de:

• linfomas malignos (Etapas III y IV del sistema de estadificación de Ann Arbor), enfermedad de Hodgkin, linfoma linfocítico (nodular o difuso), linfoma de tipo mixto, linfoma histiocítico, linfoma de Burkitt
• mieloma múltiple
• leucemias: leucemia linfocítica crónica, leucemia granulocítica crónica (generalmente es ineficaz en crisis blástica aguda), leucemia mielógena y monocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda (de células madre) (la ciclofosfamida administrada durante la remisión es efectiva para prolongar su duración)
• micosis fungoides (enfermedad avanzada)
• neuroblastoma (enfermedad diseminada)
• Adenocarcinoma del ovario
• retinoblastoma
• carcinoma de la mama

La ciclofosfamida, aunque efectiva sola en tumores malignos susceptibles, se usa con mayor frecuencia simultáneamente o secuencialmente con otros fármacos antineoplásicos.

Síndrome Nefrótico de Cambio Mínimo en Pacientes Pediátricos:

La ciclofosfamida está indicada para el tratamiento del síndrome nefrótico de cambio mínimo comprobado por biopsia en pacientes pediátricos que no respondieron adecuadamente o no pudieron tolerar el tratamiento con adrenocorticosteroides.

Limitaciones de uso

La seguridad y la eficacia para el tratamiento del síndrome nefrótico en adultos u otra enfermedad renal no se ha establecido.

Durante o inmediatamente después de la administración, se deben ingerir o infundir cantidades adecuadas de líquido para forzar la diuresis con el fin de reducir el riesgo de toxicidad del tracto urinario. Por lo tanto, la ciclofosfamida debe administrarse por la mañana.

Dosificación para enfermedades malignas

Adultos y pacientes pediátricos

Intravenoso

Cuando se usa como la única terapia con medicamentos oncolíticos, el curso inicial de la ciclofosfamida para pacientes sin deficiencia hematológica generalmente consiste en 40 mg por kg a 50 mg por kg administrados por vía intravenosa en dosis divididas durante un período de 2 a 5 días. Otros intravenosa regímenes incluyen 10 mg por kg a 15 mg por kg cada 7 a 10 días o 3 mg / kg 5 mg / kg dos veces por semana.

Oral

La dosis oral de ciclofosfamida suele estar en el rango de 1 mg por kg por día a 5 mg por kg por día tanto para la dosis inicial como para la de mantenimiento.

Se han informado muchos otros regímenes de ciclofosfamida intravenosa y oral. Las dosis deben ajustarse de acuerdo con la evidencia de actividad antitumoral y/o leucopenia. El recuento total de leucocitos es una buena guía objetiva para regular la dosificación.

Cuando se incluye ciclofosfamida en regímenes citotóxicos combinados, puede ser necesario reducir la dosis de ciclofosfamida así como la de los otros medicamentos.

Dosificación para el síndrome nefrótico de cambio mínimo en pacientes pediátricos

Se recomienda una dosis oral de 2 mg por kg al día durante 8 a 12 semanas (dosis máxima acumulada 168 mg por kg). El tratamiento más allá de los 90 días aumenta la probabilidad de esterilidad en los hombres.

Preparación, Manejo y Administración

Maneje y deseche la ciclofosfamida de una manera consistente con otros fármacos citotóxicos.¹ Se debe tener precaución al manipular y preparar ciclofosfamida para inyección, USP (polvo liofilizado) o botellas que contengan comprimidos de ciclofosfamida. Para minimizar el riesgo de exposición dérmica, siempre use guantes cuando manipule viales que contengan ciclofosfamida para inyección, USP (polvo liofilizado) o frascos que contengan tabletas de ciclofosfamida. El recubrimiento de los comprimidos de ciclofosfamida evita el contacto directo de las personas que manipulan los comprimidos con el principio activo. Sin embargo, para evitar la exposición inadvertida a la sustancia activa, las tabletas de ciclofosfamida no deben cortarse, masticarse ni triturarse. El personal debe evitar la exposición a tabletas rotas. Si se produce contacto con tabletas rotas, lávese las manos inmediatamente y a fondo

Ciclofosfamida para inyección, USP

Administración intravenosa

Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el recipiente lo permitan. No use viales de ciclofosfamida si hay signos de fusión. La ciclofosfamida derretida es un líquido viscoso transparente o amarillento que generalmente se encuentra como una fase conectada o en gotitas en los viales afectados.

La ciclofosfamida no contiene ningún conservante antimicrobiano y, por lo tanto, se debe tener cuidado para garantizar la esterilidad de las soluciones preparadas. Use técnica aséptica.

Para la inyección intravenosa directa

Reconstituya la ciclofosfamida con una inyección de cloruro de sodio al 0,9%, solo USP, utilizando los volúmenes enumerados a continuación en la Tabla 1. Gire suavemente el vial para disolver el medicamento por completo. No use agua estéril para inyección, USP porque da como resultado una solución hipotónica y no debe inyectarse directamente.

Tabla 1: Reconstitución por inyección intravenosa directa

Para infusión intravenosa

Reconstitución de ciclofosfamida

Reconstituya la ciclofosfamida usando inyección de cloruro de sodio al 0,9%, USP o agua estéril para inyección, USP con el volumen de diluyente que se indica a continuación en la Tabla 2. Agregue el diluyente al vial y gire suavemente para disolver el medicamento por completo.

Tabla 2: Reconstitución en preparación para la infusión intravenosa

Dilución de Ciclofosfamida Reconstituida

Diluya aún más la solución de ciclofosfamida reconstituida a una concentración mínima de 2 mg por ml con cualquiera de los siguientes diluyentes:

• Inyección de la dextrosa del 5%, USP
• 5% dextrosa y 0.9% de inyección de cloruro de sodio, USP
• 0,45% inyección del cloruro de sodio, USP

Para reducir la probabilidad de reacciones adversas que parecen ser dependientes de la tasa de administración (por ejemplo, hinchazón facial, dolor de cabeza, congestión nasal, ardor en el cuero cabelludo), se debe inyectar o infundir ciclofosfamida muy lentamente. La duración de la perfusión también debe ser apropiada para el volumen y el tipo de líquido portador que se va a infundir.

Almacenamiento de solución de ciclofosfamida reconstituida y diluida

Si no se usa inmediatamente, por integridad microbiológica, las soluciones de ciclofosfamida deben almacenarse como se describe en la Tabla 3:

Tabla 3: Almacenamiento de soluciones de ciclofosfamida

Uso de solución reconstituida para administración oral

Las preparaciones líquidas de ciclofosfamida para administración oral pueden prepararse disolviendo la ciclofosfamida para inyección en Elixir aromático, Formulario Nacional (NF) Tales preparaciones deben almacenarse bajo refrigeración en recipientes de vidrio y usarse dentro de los 14 días.

• Hipersensibilidad

La ciclofosfamida está contraindicada en pacientes que tienen antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a ella, a cualquiera de sus metabolitos o a otros componentes del producto. Se han notificado reacciones anafilácticas, incluida la muerte, con ciclofosfamida. Puede ocurrir una posible sensibilidad cruzada con otros agentes alquilantes.

• Obstrucción de la salida urinaria

La ciclofosfamida está contraindicada en pacientes con obstrucción del flujo urinario.

ADVERTENCIA

Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Mielosupresión, inmunosupresión, insuficiencia de médula ósea e infecciones

Ciclofosfamida GP Pharm (ciclofosfamida) puede causar mielosupresión (leucopenia, neutropenia, trombocitopenia y anemia), insuficiencia de la médula ósea e inmunosupresión grave que puede conducir a infecciones graves y a veces mortales, incluyendo sepsis y shock séptico. Las infecciones latentes pueden reactivarse.

La profilaxis antimicrobiana puede estar indicada en ciertos casos de neutropenia a discreción del médico gerente. En caso de fiebre neutropénica, está indicada la terapia con antibióticos. También pueden estar indicados antimicóticos y/o antivirales.

El monitoreo de los recuentos sanguíneos completos es esencial durante el tratamiento con ciclofosfamida para que la dosis se pueda ajustar, si es necesario. No se debe administrar ciclofosfamida a pacientes con neutrófilos ≤ 1.500/mm³ y plaquetas < 50.000/mm³. El tratamiento con ciclofosfamida puede no estar indicado, o debe interrumpirse, o reducirse la dosis, en pacientes que tienen o desarrollan una infección grave. G-CSF se puede administrar para reducir los riesgos de complicaciones de neutropenia asociadas con el uso de ciclofosfamida. Se debe considerar la profilaxis primaria y secundaria con G-CSF en todos los pacientes considerados con mayor riesgo de complicaciones de neutropenia. Los nadirs de la reducción en el recuento de leucocitos y el recuento de trombocitos generalmente se alcanzan en las semanas 1 y 2 de tratamiento. Se espera que los recuentos de glóbulos periféricos se normalicen después de aproximadamente 20 días. Se ha informado de insuficiencia de la médula ósea. Se puede esperar una mielosupresión grave, especialmente en pacientes pretratados con quimioterapia y/o radioterapia concomitante

Toxicidad del tracto urinario y renal

Se han notificado cistitis hemorrágica, pielitis, ureteritis y hematuria con ciclofosfamida. Es posible que se requiera un tratamiento médico y/o quirúrgico de apoyo para tratar casos prolongados de cistitis hemorrágica grave. Interrumpir el tratamiento con ciclofosfamida en caso de cistitis hemorrágica grave. La urotoxicidad (úlcera de la vejiga, necrosis, fibrosis, contractura y cáncer secundario) puede requerir la interrupción del tratamiento con ciclofosfamida o la cistectomía. La urotoxicidad puede ser fatal. La urotoxicidad puede ocurrir con el uso a corto o largo plazo de ciclofosfamida.

Antes de comenzar el tratamiento, excluya o corrija cualquier obstrucción del tracto urinario. El sedimento urinario debe controlarse regularmente para detectar la presencia de eritrocitos y otros signos de urotoxicidad y/o nefrotoxicidad. La ciclofosfamida debe usarse con precaución, en todo caso, en pacientes con infecciones activas del tracto urinario. La hidratación agresiva con diuresis forzada y el vaciado frecuente de la vejiga puede reducir la frecuencia y la gravedad de la toxicidad de la vejiga. Mesna se ha utilizado para prevenir la toxicidad severa de la vejiga.

Cardiotoxicidad

Se han notificado miocarditis, miopericarditis, derrame pericárdico incluyendo taponamiento cardíaco e insuficiencia cardíaca congestiva, que puede ser mortal, con el tratamiento con ciclofosfamida

Se han notificado arritmias supraventriculares (incluida la fibrilación auricular y el aleteo) y arritmias ventriculares (incluida la prolongación del intervalo QT grave asociada con taquiarritmia ventricular) después del tratamiento con regímenes que incluyeron ciclofosfamida.

El riesgo de cardiotoxicidad puede aumentar con altas dosis de ciclofosfamida, en pacientes con edad avanzada y en pacientes con tratamiento previo de radiación en la región cardíaca y / o tratamiento previo o concomitante con otros agentes cardiotóxicos.

Se necesita especial precaución en pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente.

Monitorear pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y con enfermedad cardíaca preexistente.

Toxicidad pulmonar

Se han notificado neumonitis, fibrosis pulmonar, enfermedad venooclusiva pulmonar y otras formas de toxicidad pulmonar que conducen a insuficiencia respiratoria durante y después del tratamiento con ciclofosfamida. La neumonitis de inicio tardío (más de 6 meses después del inicio de la ciclofosfamida) parece estar asociada con un aumento de la mortalidad. La neumonitis puede desarrollarse años después del tratamiento con ciclofosfamida.

Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de toxicidad pulmonar.

Malignidades secundarias

La ciclofosfamida es genotóxica. Se han notificado neoplasias malignas secundarias (cáncer del tracto urinario, mielodisplasia, leucemias agudas, linfomas, cáncer de tiroides y sarcomas) en pacientes tratados con regímenes que contienen ciclofosfamida. El riesgo de cáncer de vejiga puede reducirse mediante la prevención de la cistitis hemorrágica.

Enfermedad hepática venooclusiva

En pacientes que recibieron regímenes que contienen ciclofosfamida, se ha notificado enfermedad hepática venooclusiva (VOD), incluido el desenlace fatal. Un régimen citorreductor en preparación para el trasplante de médula ósea que consiste en ciclofosfamida en combinación con irradiación de todo el cuerpo, busulfán u otros agentes ha sido identificado como un factor de riesgo importante. También se ha informado que la VOD se desarrolla gradualmente en pacientes que reciben dosis inmunosupresoras de dosis bajas a largo plazo de ciclofosfamida. Otros factores de riesgo que predisponen al desarrollo de VOD incluyen alteraciones preexistentes de la función hepática, radioterapia previa del abdomen y un estado de bajo rendimiento

Toxicidad embrión-fetal

La ciclofosfamida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La exposición a la ciclofosfamida durante el embarazo puede causar defectos de nacimiento, aborto espontáneo, retraso del crecimiento fetal y efectos fetotóxicos en el recién nacido. La ciclofosfamida es tóxica teratogénica y embriofetal en ratones, ratas, conejos y monos.

Aconsejar a las pacientes con potencial reproductivo que eviten quedar embarazadas y que utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y hasta un año después de la finalización del tratamiento.

Infertilidad

La función reproductiva masculina y femenina y la fertilidad pueden verse afectadas en pacientes tratados con ciclofosfamida. La ciclofosfamida interfiere con la oogénesis y la espermatogénesis. Puede causar esterilidad en ambos sexos. El desarrollo de la esterilidad parece depender de la dosis de ciclofosfamida, la duración de la terapia y el estado de la función gonadal en el momento del tratamiento. La esterilidad inducida por ciclofosfamida puede ser irreversible en algunos pacientes. Asesorar a los pacientes sobre los riesgos potenciales de infertilidad.

Deterioro de la curación de heridas

La ciclofosfamida puede interferir con la cicatrización normal de la herida.

Hiponatremia

Se ha notificado hiponatremia asociada con un aumento del agua corporal total, intoxicación aguda por agua y un síndrome que se asemeja a SIADH (síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética), que puede ser fatal.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

La ciclofosfamida administrada por diferentes vías, incluida la inyección intravenosa, subcutánea o intraperitoneal, o en agua potable, causó tumores tanto en ratones como en ratas. Además de la leucemia y el linfoma, se encontraron tumores benignos y malignos en varios sitios de tejido, incluida la vejiga urinaria, la glándula mamaria, el pulmón, el hígado y el sitio de inyección.

La ciclofosfamida fue mutagénica y clastogénica en múltiples Inicio estudios de toxicología genética in vivo.

La ciclofosfamida es genotóxica en células germinales masculinas y femeninas. Los datos en animales indican que la exposición de los ovocitos a la ciclofosfamida durante el desarrollo folicular puede resultar en una disminución de la tasa de implantaciones y embarazos viables, y en un mayor riesgo de malformaciones. Los ratones machos y las ratas tratadas con ciclofosfamida muestran alteraciones en los órganos reproductivos masculinos (por ejemplo, disminución del peso, atrofia, cambios en la espermatogénesis) y disminuciones en el potencial reproductivo (por ejemplo, disminución de las implantaciones y aumento de la pérdida posterior a la implantación) y aumentos en las malformaciones fetales cuando se aparean con hembras no tratadas.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría D - Resumen de Riesgos

La ciclofosfamida puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada en función de su mecanismo de acción e informes publicados de efectos en pacientes embarazadas o animales. La exposición a la ciclofosfamida durante el embarazo puede causar malformaciones fetales, aborto espontáneo, retraso del crecimiento fetal y efectos tóxicos en el recién nacido. La ciclofosfamida es tóxica teratogénica y embriofetal en ratones, ratas, conejos y monos. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe a la paciente del peligro potencial para el feto.

Datos humanos

Se han notificado malformaciones del esqueleto, paladar, extremidades y ojos, así como abortos espontáneos después de la exposición a la ciclofosfamida en el primer trimestre. Se han notificado retrasos del crecimiento fetal y efectos tóxicos que se manifiestan en el recién nacido, incluyendo leucopenia, anemia, pancitopenia, hipoplasia severa de la médula ósea y gastroenteritis después de la exposición a ciclofosfamida.

Datos de animales

La administración de ciclofosfamida a ratones, ratas, conejos y monos gestantes durante el período de organogénesis a dosis iguales o inferiores a la dosis en pacientes según el área de superficie corporal dio lugar a varias malformaciones, que incluyeron defectos del tubo neural, defectos de extremidades y dígitos y otras anomalías esqueléticas, labio leporino y paladar hendido, y disminución de la osificación esquelética.

Madres lactantes

La ciclofosfamida está presente en la leche materna. Se han notificado neutropenia, trombocitopenia, baja hemoglobina y diarrea en lactantes alimentados por mujeres tratadas con ciclofosfamida. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes de ciclofosfamida, se debe tomar una decisión si interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

Las niñas pre-pubescentes tratadas con ciclofosfamida generalmente desarrollan características sexuales secundarias normalmente y tienen menstruaciones regulares. Se ha notificado fibrosis ovárica con pérdida aparentemente completa de células germinales tras un tratamiento prolongado con ciclofosfamida en la pre-pubescencia tardía. Las niñas tratadas con ciclofosfamida que han retenido la función ovárica después de completar el tratamiento tienen un mayor riesgo de desarrollar menopausia prematura.

Los niños pre-pubescentes tratados con ciclofosfamida desarrollan características sexuales secundarias normalmente, pero pueden tener oligospermia o azoospermia y aumento de la secreción de gonadotropina. Puede ocurrir cierto grado de atrofia testicular. La azoospermia inducida por ciclofosfamida es reversible en algunos pacientes, aunque la reversibilidad puede no ocurrir durante varios años después del cese del tratamiento.

Uso geriátrico

No hay datos suficientes de estudios clínicos de ciclofosfamida disponibles para pacientes de 65 años de edad y mayores para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución del funcionamiento hepático, renal o cardíaco, y de enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico.

Hembras y machos de potencial reproductivo

Anticoncepción

El embarazo debe evitarse durante el tratamiento con ciclofosfamida debido al riesgo de daño fetal.

Las pacientes mujeres con potencial reproductivo deben usar anticonceptivos altamente efectivos durante y durante hasta 1 año después de la finalización del tratamiento.

Los pacientes varones que son sexualmente activos con parejas femeninas que están o pueden quedar embarazadas deben usar un condón durante y durante al menos 4 meses después del tratamiento.

Infertilidad

Femenino

Amenorrea, transitoria o permanente, asociada con disminución de estrógeno y aumento de la secreción de gonadotropina se desarrolla en una proporción de mujeres tratadas con ciclofosfamida. Los pacientes afectados generalmente reanudan la menstruación regular dentro de unos meses después del cese de la terapia. El riesgo de menopausia prematura con ciclofosfamida aumenta con la edad. También se ha notificado oligomenorrea en asociación con el tratamiento con ciclofosfamida.

Los datos en animales sugieren un mayor riesgo de embarazo fallido y las malformaciones pueden persistir después de la interrupción de la ciclofosfamida siempre que existan ovocitos/folículos que estuvieron expuestos a la ciclofosfamida durante cualquiera de sus fases de maduración. La duración exacta del desarrollo folicular en humanos no se conoce, pero puede ser más de 12 meses.

Masculino

Los hombres tratados con ciclofosfamida pueden desarrollar oligospermia o azoospermia que normalmente se asocian con un aumento de la gonadotropina pero la secreción normal de testosterona.

Uso en pacientes con deterioro renal

En pacientes con insuficiencia renal grave, la disminución de la excreción renal puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos de ciclofosfamida y sus metabolitos. Esto puede resultar en un aumento de la toxicidad. Controle a los pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl = 10 ml/min a 24 ml/min) en busca de signos y síntomas de toxicidad.

La ciclofosfamida y sus metabolitos son dializables, aunque probablemente haya diferencias cuantitativas dependiendo del sistema de diálisis que se utilice. En pacientes que requieren diálisis, se debe considerar el uso de un intervalo constante entre la administración de ciclofosfamida y la diálisis.

Uso en pacientes con deterioro hepático

Los pacientes con insuficiencia hepática grave han reducido la conversión de la ciclofosfamida al metabolito 4hidroxilo activo, lo que puede reducir la eficacia.

Las siguientes reacciones adversas se discuten con más detalle en otras secciones del etiquetado.

• Hipersensibilidad
• Mielosupresión, inmunosupresión, insuficiencia de médula ósea e infecciones
• Toxicidad del tracto urinario y renal
• Cardiotoxicidad
• Toxicidad pulmonar
• Malignidades secundarias
• Enfermedad hepática venooclusiva
• Toxicidad embrión-fetal
• Toxicidad del sistema reproductivo
• Deterioro de la curación de heridas
• Hiponatremia

Reacciones adversas comunes

Sistema hematopoyético

La neutropenia ocurre en pacientes tratados con Ciclofosfamida GP Pharm (ciclofosfamida). El grado de neutropenia es particularmente importante porque se correlaciona con una reducción en la resistencia a las infecciones. Se ha notificado fiebre sin infección documentada en pacientes neutropénicos.

Sistema Gastrointestinal

Las náuseas y los vómitos ocurren con la terapia con ciclofosfamida. Puede ocurrir anorexia y, con menos frecuencia, molestias abdominales o dolor y diarrea. Hay informes aislados de colitis hemorrágica, ulceración de la mucosa oral e ictericia que ocurren durante la terapia.

Piel y sus estructuras

La alopecia ocurre en pacientes tratados con ciclofosfamida. La erupción cutánea ocurre ocasionalmente en pacientes que reciben el medicamento. Puede ocurrir pigmentación de la piel y cambios en las uñas.

Experiencia de Postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas a partir de ensayos clínicos o de la vigilancia posterior a la comercialización. Debido a que son reportados por una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones precisas de la frecuencia.

Cardiaco: paro cardíaco, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, shock cardiogénico, derrame pericárdico (progresando a taponamiento cardíaco), hemorragia de miocardio, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca (incluidos los resultados fatales), cardiomiopatía, miocarditis, pericarditis, carditis, fibrilación auricular, arritmia supraventricular, arritmia ventricular, bradicardia, taquicardia, palpitaciones, prolongación del intervalo QT.

Congénita, Familiar y Genética: muerte intrauterina, malformación fetal, retraso del crecimiento fetal, toxicidad fetal (incluso mielosupresión, gastroenteritis).

Oído y laberinto: sordera, problemas de audición, tinnitus.

Endocrino: intoxicación por agua.

Ojo: discapacidad visual, conjuntivitis, lagrimeo.

Digestivo: hemorragia gastrointestinal, pancreatitis aguda, colitis, enteritis, cecitis, estomatitis, estreñimiento, inflamación de la glándula parótida.

Trastornos generales y condiciones administrativas del sitio: insuficiencia multiorgánica, deterioro físico general, enfermedad similar a la gripe, reacciones en el lugar de la inyección/infusión (trombosis, necrosis, flebitis, inflamación, dolor, hinchazón, eritema), pirexia, edema, dolor en el pecho, inflamación de la mucosa, astenia, dolor, escalofríos, fatiga, malestar general, dolor de cabeza.

Hematológico: mielosupresión, insuficiencia de la médula ósea, coagulación intravascular diseminada y síndrome urémico hemolítico (con microangiopatía trombótica).

Hepático: enfermedad hepática venooclusiva, hepatitis colestásica, hepatitis citolítica, hepatitis, colestasis, hepatotoxicidad con insuficiencia hepática, encefalopatía hepática, ascitis, hepatomegalia, aumento de la bilirrubina en sangre, función hepática anormal, aumento de las enzimas hepáticas.

Inmune: inmunosupresión, shock anafiláctico y reacción de hipersensibilidad.

Infección: Las siguientes manifestaciones se han asociado con mielosupresión e inmunosupresión causada por ciclofosfamida: mayor riesgo y gravedad de neumonías (incluidos los resultados fatales), otras infecciones bacterianas, fúngicas, virales, protozoarias y parasitarias, reactivación de infecciones latentes (incluida hepatitis viral, tuberculosis), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides, sepsis y shock séptico.

Investigaciones: aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de la proteína C reactiva.

Metabolismo y Nutrición: hiponatremia, retención de líquidos, aumento de la glucosa en sangre, disminución de la glucosa en sangre.

Tejido musculoesquelético y conectivo: rabdomiólisis, esclerodermia, espasmos musculares, mialgia, artralgia.

Neoplasmas: leucemia aguda, síndrome mielodisplásico, linfoma, sarcomas, carcinoma de células renales, cáncer de pelvis renal, cáncer de vejiga, cáncer de uréter, cáncer de tiroides.

Sistema nervioso: enfermedad, convulsiones, mareos, neurotoxicidad se ha reportado y se manifiesta como síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, mielopatía, neuropatía periférica, polineuropatía, neuralgia, disestesia, hipoestesia, parestesia, temblor, disgeusia, hipogeusia, parosmia.

Embarazo: parto prematuro.

Psiquiatría: estado confusional.

Renal y urinario: insuficiencia renal, trastorno tubular renal, insuficiencia renal, nefropatía tóxica, cistitis hemorrágica, necrosis de la vejiga, cistitis ulcerosa, contractura de la vejiga, hematuria, diabetes insípida nefrogénica, células epiteliales de la vejiga urinaria atípicas.

Sistema reproductivo: infertilidad, insuficiencia ovárica, trastorno ovárico, amenorrea, oligomenorrea, atrofia testicular, azoospermia, oligospermia.

Respiratorio: enfermedad veno-oclusiva pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad pulmonar intersticial que se manifiesta por insuficiencia respiratoria (incluidos los resultados fatales), bronquiolitis obliterante, neumonía organizadora, alveolitis alérgica, neumonitis, hemorragia pulmonar, dificultad respiratoria, hipertensión pulmonar, edema pulmonar, derrame pleural, broncoespasmo, disnea, hipoxia, tos, congestión nasal, molestias nasales, dolor orofaríngeo, rinorrea.

Piel y tejido subcutáneo: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, dermatitis recuerdo por radiación, erupción cutánea tóxica, urticaria, dermatitis, ampolla, prurito, eritema, trastorno de las uñas, hinchazón facial, hiperhidrosis.

Síndrome de lisis tumoral: Al igual que otros fármacos citotóxicos, la ciclofosfamida puede inducir el síndrome de lílisis tumoral e hiperuricemia en pacientes con tumores de rápido crecimiento.

Vascular: embolia pulmonar, trombosis venosa, vasculitis, isquemia periférica, hipertensión, hipotensión, enrojecimiento, rubor caliente.

No se conoce ningún antídoto específico para la ciclofosfamida.

La sobredosis debe administrarse con medidas de apoyo, incluido el tratamiento adecuado para cualquier infección concurrente, mielosupresión o toxicidad cardíaca en caso de que ocurra.

Las consecuencias graves de la sobredosis incluyen manifestaciones de toxicidades dependientes de la dosis como mielosupresión, urotoxicidad, cardiotoxicidad (incluida la insuficiencia cardíaca), enfermedad hepática venooclusiva y estomatitis.

Los pacientes que recibieron una sobredosis deben ser monitoreados de cerca para el desarrollo de toxicidades, y la toxicidad hematológica en particular.

Ciclofosfamida GP Pharm (ciclofosfamida) y sus metabolitos son dializables. Por lo tanto, la hemodiálisis rápida está indicada cuando se trata cualquier sobredosis o intoxicación suicida o accidental.

La profilaxis de la cistitis con mesna puede ser útil para prevenir o limitar los efectos urotóxicos con una sobredosis de ciclofosfamida.

Ciclofosfamida GP Pharm (ciclofosfamida) se biotransforma principalmente en el hígado a metabolitos alquilantes activos por un sistema de oxidasa microsomal de función mixta. Estos metabolitos interfieren con el crecimiento de células malignas susceptibles que proliferan rápidamente.

Después de la administración IV, la semivida de eliminación (t ½) oscila entre 3 y 12 horas con valores de aclaramiento corporal total (CL) de 4 a 5,6 L/h. La farmacocinética es lineal en el rango de dosis utilizado clínicamente. Cuando se administró ciclofosfamida a 4,0 g/m² durante una perfusión de 90 minutos, la eliminación saturable en paralelo con la eliminación renal de primer orden describe la cinética del fármaco.

Absorción

Después de la administración oral, las concentraciones máximas de ciclofosfamida ocurrieron en una hora. El área bajo la relación curva para el fármaco después de la administración oral y IV (AUCpo : AUCiv) varió de 0.87 a 0.96.

Distribución

Aproximadamente el 20% de la ciclofosfamida está unida a proteínas, sin cambios dependientes de la dosis. Algunos metabolitos están unidos a proteínas en un grado mayor que 60%. El volumen de distribución se aproxima al agua corporal total (30 a 50 L).

Metabolismo

El hígado es el principal sitio de activación de la ciclofosfamida. Aproximadamente el 75% de la dosis administrada de ciclofosfamida se activa por el citocromo microsomal hepático P450, incluidos CYP2A6, 2B6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 y 2C19, y 2B6 muestra la mayor actividad de 4-hidroxilasa. La ciclofosfamida se activa para formar 4-hidroxiciclofosfamida, que está en equilibrio con su aldofosfamida de tautómero abierto en anillo. 4-hidroxiciclofosfamida y aldofosfamida pueden sufrir oxidación por aldehído deshidrogenasas para formar los metabolitos inactivos 4-cetociclofosfamida y carboxifosfamida, respectivamente. La aldofosfamida puede someterse a β-eliminación para formar metabolitos activos fosforamida mostaza y acroleína. Esta conversión espontánea puede ser catalizada por la albúmina y otras proteínas. Menos del 5% de la ciclofosfamida puede desintoxicarse directamente por oxidación de la cadena lateral, lo que lleva a la formación de metabolitos inactivos 2-decloroetilciclofosfamida. A dosis altas, la fracción del compuesto original despejado por 4-hidroxilación se reduce, lo que resulta en la eliminación no lineal de la ciclofosfamida en los pacientes. La ciclofosfamida parece inducir su propio metabolismo. La autoinducción da como resultado un aumento en el aclaramiento total, una mayor formación de metabolitos de 4-hidroxilo y valores de t1/2 acortados después de la administración repetida a intervalos de 12 a 24 horas

Erradicación

La ciclofosfamida se excreta principalmente como metabolitos. 10 a 20% se excreta sin cambios en la orina y 4% se excreta en la bilis después de la administración IV.

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