Chiaro

Se indica chiaro (ticlopidina hcl)

• para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular trombótico (fatal o no fatal) en pacientes que han experimentado precursores de accidente cerebrovascular, y en pacientes que han tenido un accidente cerebrovascular trombótico completo. Porque el chiaro (ticlopidina hcl) está asociado con un riesgo de discrasias sanguíneas potencialmente mortales, incluida la púrpura trombocitopénica trombótica (TPT), la neutropenia / agranulocitosis y la anemia aplásica (ver ADVERTENCIA A BORRADO y ADVERTENCIAS), Chiaro (ticlopidina hcl) debe reservarse para pacientes intolerantes o alérgicos a la terapia con aspirina o que hayan fallado en la terapia con aspirina.
• como terapia complementaria con aspirina para reducir la incidencia de trombosis del stent subagudo en pacientes sometidos a implantación exitosa del stent coronario (ver Ensayos clínicos).

Carrera: La dosis recomendada de Chiaro (ticlopidina hcl) es de 250 mg dos veces al día con los alimentos. No se han estudiado otras dosis en ensayos controlados para estas indicaciones.

Aroma de la arteria coronaria: La dosis recomendada de Chiaro (ticlopidina hcl) es de 250 mg dos veces al día con alimentos junto con dosis antiplaquetarias de aspirina durante un máximo de 30 días de tratamiento después de una implantación exitosa del stent.

El uso de Chiaro (ticlopidina hcl) está contraindicado en las siguientes condiciones:

• Hipersensibilidad a la droga
• Presencia de trastornos hematopoyéticos como neutropenia y trombocitopenia o antecedentes de TTP o anemia aplásica
• Presencia de un trastorno hemostático o hemorragia patológica activa (como úlcera péptica hemorrágica o hemorragia intracraneal)
• Pacientes con insuficiencia hepática grave

ADVERTENCIAS

Reacciones adversas hematológicas : Neutropenia : La neutropenia puede ocurrir repentinamente. El examen de médula ósea generalmente muestra una reducción en los precursores de glóbulos blancos. Después de la extracción de ticlopidina, el recuento de neutrófilos generalmente aumenta !1200 / mm³ en 1 a 3 semanas.

Trombocitopenia : En raras ocasiones, la trombocitopenia puede ocurrir de forma aislada o junto con la neutropenia.

Púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) : El TTP se caracteriza por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática (schistocitos [glóbulos rojos fragmentados] observados en frotis periférico), hallazgos neurológicos, disfunción renal y fiebre. Los signos y síntomas pueden ocurrir en cualquier orden, en particular, los síntomas clínicos pueden preceder a los hallazgos de laboratorio por horas o días. Con pront tratamiento (a menudo incluyendo plasmaféresis), del 70% al 80% de los pacientes sobrevivirán con secuelas mínimas o nulas. Debido a que las transfusiones de plaquetas pueden acelerar la trombosis en pacientes con TTP con ticlopidina, si es posible, deben evitarse.

Anemia aplásica: La anemia aplásica se caracteriza por anemia, trombocitopenia y neutropenia junto con un examen de la médula ósea que muestra disminuciones en las células precursoras de los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas. Los pacientes pueden presentar signos o síntomas sugestivos de infección, en asociación con recuentos bajos de glóbulos blancos y plaquetas. Rápido El tratamiento, que puede incluir el uso de medicamentos para estimular la médula ósea, puede minimizar la mortalidad asociada con la anemia aplásica.

Monitoreo de reacciones adversas hematológicas: Comenzando justo antes de iniciar el tratamiento y continuar durante el tercer mes de tratamiento, los pacientes que reciben Chiaro (ticlopidina hcl) deben ser monitoreados cada 2 semanas. Debido a la interrupción de la ticlopidina durante este período de 3 meses, debe continuar siendo monitoreado durante 2 semanas después de la interrupción. Monitoreo más frecuente, y monitoreo después de los primeros 3 meses de terapia, es necesario solo en pacientes con signos clínicos (p.ej, signos o síntomas sugestivos de infección) o signos de laboratorio (p.ej, recuento de neutrófilos inferior al 70% del recuento basal, disminución en el recuento de hematocrito o plaquetas) que sugieren reacciones adversas hematológicas incipientes.

Clínicamente, la fiebre puede sugerir neutropenia, TTP o anemia aplásica; TTP también puede ser sugerido por debilidad, palidez, petequias o púrpura, orina oscura (debido a sangre, pigmentos biliares o hemoglobina) o ictericia, o cambios neurológicos. Se debe decir a los pacientes que suspendan Chiaro (ticlopidina hcl) y que se pongan en contacto con el médico inmediatamente después de la aparición de cualquiera de estos hallazgos.

El monitoreo de laboratorio debe incluir un recuento sanguíneo completo, con especial atención al recuento absoluto de neutrófilos (WBC x% de neutrófilos), el recuento de plaquetas y la aparición de la mancha periférica. La ticlopidina se asocia ocasionalmente con trombocitopenia no relacionada con TTP o anemia aplásica. Cualquier reducción aguda e inexplicable en hemoglobina o el recuento de plaquetas debería impulsar una mayor investigación para un diagnóstico de TTP y la aparición de esquistocitos (RBC fragmentados) en la mancha debe tratarse como evidencia presunta de TTP. Una disminución simultánea en el recuento de plaquetas y el recuento de glóbulos blancos debería impulsar una mayor investigación para un diagnóstico de anemia aplásica. Si hay signos de laboratorio de TTP o anemia aplásica, o si se confirma que el recuento de neutrófilos es <1200 / mm³, entonces Chiaro (ticlopidina hcl) debe suspenderse inmediatamente.

Otros efectos hematológicos : Se han notificado casos raros de agranulocitosis, pancitopenia o leucemia en la experiencia posterior a la comercialización, algunos de los cuales han sido fatales. Todas las formas de reacciones adversas hematológicas son potencialmente fatales.

Elevación de colesterol : La terapia con chiaro (ticlopidina hcl) causa un aumento del colesterol y los triglicéridos en suero. Los niveles séricos de colesterol total aumentan del 8% al 10% dentro de 1 mes de la terapia y persisten en ese nivel. Las proporciones de las subfracciones de lipoproteínas no cambian.

Drogas anticoagulantes : No se ha establecido la tolerancia y la seguridad a largo plazo de la administración conjunta de Chiaro (ticlopidina hcl) con heparina, anticoagulantes orales o agentes fibrinolíticos. En ensayos para la stenting cardíaco, los pacientes recibieron heparina y Chiaro (ticlopidina hcl) concomitantemente durante aproximadamente 12 horas. Si un paciente cambia de un medicamento anticoagulante o fibrinolítico a Chiaro (ticlopidina hcl), el medicamento anterior debe suspenderse antes de la administración de Chiaro (ticlopidina hcl).

PRECAUCIONES

General: El chiaro (ticlopidina hcl) debe usarse con precaución en pacientes que pueden estar en riesgo de aumento del sangrado por trauma, cirugía o afecciones patológicas. Si se desea eliminar los efectos antiplaquetarios de Chiaro (ticlopidina hcl) antes de la cirugía electiva, el medicamento debe suspenderse de 10 a 14 días antes de la cirugía. Varios estudios clínicos controlados han encontrado un aumento de la pérdida quirúrgica de sangre en pacientes sometidos a cirugía durante el tratamiento con ticlopidina. En TASS y CATS se recomendó que los pacientes tengan ticlopidina descontinuada antes de la cirugía electiva. Varios cientos de pacientes se sometieron a cirugía durante los ensayos, y no se informó hemorragia quirúrgica excesiva.

El tiempo de sangrado prolongado se normaliza dentro de las 2 horas posteriores a la administración de 20 mg de metilprednisolona IV. Las transfusiones de plaquetas también se pueden usar para revertir el efecto de Chiaro (ticlopidina hcl) sobre el sangrado. Debido a que las transfusiones de plaquetas pueden acelerar la trombosis en pacientes con TTP con ticlopidina, si es posible, deben evitarse.

Sangrado GI : El chiaro (ticlopidina hcl) prolonga el tiempo de sangrado de la plantilla. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes que tienen lesiones con propensión a sangrar (como úlceras). Los medicamentos que podrían inducir tales lesiones deben usarse con precaución en pacientes con Chiaro (ver CONTRAINDICACIONES).

Uso en pacientes con discapacidad hepática: Dado que la ticlopidina es metabolizada por el hígado, la dosificación de Chiaro (ticlopidina hcl) u otros fármacos metabolizados en el hígado puede requerir un ajuste al comenzar o suspender la terapia concomitante. Debido a la experiencia limitada en pacientes con enfermedad hepática grave, que pueden tener diátesis hemorrágicas, no se recomienda el uso de Chiaro (ticlopidina hcl) en esta población (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y CONTRAINDICACIONES).

Uso en pacientes con insuficiencia renal: Existe experiencia limitada en pacientes con insuficiencia renal. La disminución del aclaramiento plasmático, el aumento de los valores de AUC y los tiempos de sangrado prolongados pueden ocurrir en pacientes con insuficiencia renal. En ensayos clínicos controlados no se han encontrado problemas inesperados en pacientes con insuficiencia renal leve, y no hay experiencia con el ajuste de la dosis en pacientes con mayores grados de insuficiencia renal. Sin embargo, para pacientes con insuficiencia renal, puede ser necesario reducir la dosis de ticlopidina o suspenderla por completo si se encuentran problemas hemorrágicos o hematopoyéticos (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Información para el paciente

(Ver folleto del paciente) Se debe informar a los pacientes que puede ocurrir una disminución en el número de glóbulos blancos (neutropenia) o plaquetas (trombocitopenia) con Chiaro (ticlopidina hcl), especialmente durante los primeros 3 meses de tratamiento y que la neutropenia, si es grave, puede resultar en un mayor riesgo de infección. Se les debe decir que es de vital importancia obtener los análisis de sangre programados para detectar neutropenia o trombocitopenia. También se debe recordar a los pacientes que se pongan en contacto con sus médicos si experimentan alguna indicación de infección, como fiebre, escalofríos o dolor de garganta, cualquiera de los cuales podría ser consecuencia de la neutropenia. La trombocitopenia puede ser parte de un síndrome llamado TTP. Los síntomas y signos de TTP, como fiebre, debilidad, dificultad para hablar, convulsiones, coloración amarillenta de la piel o los ojos, orina oscura o con sangre, palidez o petequias (manchas hemorrágicas puntuales en la piel), deben informarse de inmediato.

Se debe informar a todos los pacientes que puede llevarlos más tiempo de lo habitual para detener el sangrado cuando toman Chiaro (ticlopidina hcl) y que deben informar a su médico de cualquier sangrado inusual. Los pacientes deben informar a los médicos y dentistas que están tomando Chiaro (ticlopidina hcl) antes de programar cualquier cirugía y antes de recetar cualquier medicamento nuevo.

Se debe decir a los pacientes que informen de inmediato los efectos secundarios de Chiaro (ticlopidina hcl), como diarrea severa o persistente, erupciones cutáneas o sangrado subcutáneo o cualquier signo de colestasis, como piel o esclerótica amarillas, orina oscura o heces de color claro.

Se debe decir a los pacientes que tomen Chiaro (ticlopidina hcl) con alimentos o justo después de comer para minimizar las molestias gastrointestinales.

Pruebas de laboratorio: Función hepática: La terapia con chiaro (ticlopidina hcl) se ha asociado con elevaciones de fosfatasa alcalina, bilirrubina y transaminasas, que generalmente ocurrieron dentro de 1 a 4 meses después del inicio de la terapia. En ensayos clínicos controlados en pacientes con accidente cerebrovascular, la incidencia de fosfatasa alcalina elevada (más de dos veces el límite superior de la normalidad) fue del 7,6% en pacientes con ticlopidina, del 6% en pacientes con placebo y del 2,5% en pacientes con aspirina. La incidencia de AST elevado (SGOT) (más de dos veces el límite superior de la normalidad) fue del 3,1% en pacientes con ticlopidina, del 4% en pacientes con placebo y del 2,1% en pacientes con aspirina. No se observaron aumentos progresivos en ensayos clínicos estrechamente monitoreados (p. Ej., No se observó transaminasa mayor de 10 veces el límite superior de la normalidad), pero la mayoría de los pacientes con estas anormalidades tuvieron una terapia interrumpida. Ocasionalmente, los pacientes habían desarrollado elevaciones menores en la bilirrubina.

La experiencia posterior a la comercialización incluye individuos raros con elevaciones en sus transaminasas y bilirrubina a> 10X por encima de los límites superiores de la normalidad. Según la experiencia posterior a la comercialización y en ensayos clínicos, las pruebas de función hepática, incluidos ALT, AST y GGT, deben considerarse siempre que se sospeche disfunción hepática, especialmente durante los primeros 4 meses de tratamiento.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: En un estudio de carcinogenicidad oral de 2 años en ratas, la ticlopidina a dosis diarias de hasta 100 mg / kg (610 mg / m²) no fue tumorigénica. Para una persona de 70 kg (área de superficie corporal de 1,73 m²), la dosis representa 14 veces la dosis clínica recomendada en mg / kg y dos veces la dosis clínica en base a la superficie corporal. En un estudio de carcinogenicidad oral de 78 semanas en ratones, la ticlopidina a dosis diarias de hasta 275 mg / kg (1180 mg / m²) no fue tumorigénica. La dosis representa 40 veces la dosis clínica recomendada en mg / kg y cuatro veces la dosis clínica en el área de superficie corporal.

La ticlopidina no fue mutagénica in vitro en la prueba de Ames, el ensayo de reparación de ADN de hepatocitos de rata o la prueba de aberración cromosómica de fibroblastos de hámster chino; o in vivo en la prueba de morfología de espermatozoides de ratón, la prueba de micronúcleos de hámster chino o la prueba de intercambio de cromatidas de células de médula ósea de heno chino. Se descubrió que la ticlopidina no tiene ningún efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 400 mg / kg / día.

Embarazo:Efectos teratogénicos: Embarazo: Categoría B. Se han realizado estudios de teratología en ratones (dosis de hasta 200 mg / kg / día), ratas (dosis de hasta 400 mg / kg / día) y conejos (dosis de hasta 200 mg / kg / día). Las dosis de 400 mg / kg en ratas, 200 mg / kg / día en ratones y 100 mg / kg en conejos produjeron toxicidad materna, así como toxicidad fetal, pero no hubo evidencia de un potencial teratogénico de ticlopidina. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen una respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

Madres lactantes : Los estudios en ratas han demostrado que la ticlopidina se excreta en la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de la ticlopidina, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico: El aclaramiento de ticlopidina es algo menor en pacientes de edad avanzada y los niveles mínimos aumentan. Los principales ensayos clínicos con Chiaro (ticlopidina hcl) en pacientes con accidente cerebrovascular se realizaron en una población de edad avanzada con una edad promedio de 64 años. Del número total de pacientes en los ensayos terapéuticos, el 45% de los pacientes tenían más de 65 años y el 12% tenían más de 75 años. No se observaron diferencias generales en la efectividad o seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.

Las reacciones adversas en pacientes con accidente cerebrovascular fueron relativamente frecuentes, con más del 50% de los pacientes que informaron al menos uno. La mayoría (30% a 40%) involucraba el tracto gastrointestinal. La mayoría de los efectos adversos son leves, pero el 21% de los pacientes interrumpieron la terapia debido a un evento adverso, principalmente diarrea, erupción cutánea, náuseas, vómitos, dolor gastrointestinal y neutropenia. La mayoría de los efectos adversos ocurren temprano en el curso del tratamiento, pero puede ocurrir un nuevo inicio de efectos adversos después de varios meses.

Las tasas de incidencia de eventos adversos enumerados en la siguiente tabla se derivaron de ensayos clínicos controlados multicéntricos en pacientes con accidente cerebrovascular descritos anteriormente que comparan Chiaro (ticlopidina hcl), placebo y aspirina durante períodos de estudio de hasta 5.8 años. Los eventos adversos considerados por el investigador probablemente relacionados con el fármaco que ocurrieron en al menos el 1% de los pacientes tratados con Chiaro (ticlopidina hcl) se muestran en la siguiente tabla:

Porcentaje de pacientes con eventos adversos en estudios controlados (TASS y CATS)

La incidencia de interrupción, independientemente de la relación con la terapia, se muestra entre paréntesis.

Hematológico: Neutropenia / trombocitopenia, TTP, anemia aplásica (ver ADVERTENCIA A BORRADO y ADVERTENCIAS), se han informado leucemia, agranulocitosis, eosinofilia, pancitopenia, trombocitosis y depresión de la médula ósea.

Gastrointestinal: La terapia con chiaro (ticlopidina hcl) se ha asociado con una variedad de quejas gastrointestinales que incluyen diarrea y náuseas. La mayoría de los casos son leves, pero aproximadamente el 13% de los pacientes interrumpieron la terapia debido a estos. Por lo general, ocurren dentro de los 3 meses posteriores al inicio de la terapia y generalmente se resuelven dentro de 1 a 2 semanas sin la interrupción de la terapia. Si el efecto es severo o persistente, la terapia debe suspenderse. En algunos casos de diarrea severa o con sangre, la colitis fue diagnosticada más tarde.

Hemorrágico: El chiaro (ticlopidina hcl) se ha asociado con un aumento del sangrado, hemorragia postraumática espontánea y hemorragia perioperatoria, que incluye, entre otros, hemorragia gastrointestinal. También se ha asociado con una serie de complicaciones hemorrágicas, como equimosis, epistaxis, hematuria y hemorragia conjuntival.

El sangrado intracerebral fue raro en ensayos clínicos en pacientes con accidente cerebrovascular con Chiaro (ticlopidina hcl), con una incidencia no mayor que la observada con agentes de comparación (ticlopidina 0.5%, aspirina 0.6%, placebo 0.75%). También se ha informado postmarketing.

Sarpullido: La ticlopidina se ha asociado con una erupción maculopapular o urticarial (a menudo con prurito). La erupción generalmente ocurre dentro de los 3 meses posteriores al inicio de la terapia con un tiempo medio de inicio de 11 días. Si se suspende el medicamento, la recuperación ocurre dentro de varios días. Muchas erupciones no se repiten en el desafío de drogas. Ha habido informes poco frecuentes de erupciones cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme y dermatitis exfoliativa.

Reacciones adversas menos frecuentes (probablemente relacionadas): Las experiencias clínicas adversas que ocurren en 0.5% a 1.0% de los pacientes con accidente cerebrovascular en ensayos controlados incluyen: Sistema digestivo: GI plenitud

Piel y apéndices : urticaria

Sistema nervioso: dolor de cabeza

Cuerpo en su conjunto: astenia, dolor

Sistema hemostático : epistaxis

Sentidos especiales: tinnitus

Además, más raro, eventos relativamente graves y potencialmente fatales asociados con el uso de Chiaro (ticlopidina hcl) También se han informado de la experiencia posterior a la comercialización: anemia hemolítica con reticulocitosis, trombocitopenia inmune, hepatitis, ictericia hepatocelular, ictericia colestática, necrosis hepática, insuficiencia hepática, úlcera péptica, insuficiencia renal, síndrome nefrótico, hiponatremia, vasculitis, sepsis, reacciones alérgicas (incluyendo angioedema, neumonitis alérgica, y anafilaxia) lupus sistémico (ANA positivo) neuropatía periférica, enfermedad del suero, artropatía y miositis.

Un programa de vigilancia posterior a la comercialización en el extranjero ha informado de un caso de sobredosis deliberada con Chiaro (ticlopidina hcl). Un hombre de 38 años tomó una dosis única de 6000 mg de Chiaro (ticlopidina hcl) (equivalente a 24 tabletas estándar de 250 mg). Las únicas anormalidades reportadas fueron el aumento del tiempo de sangrado y el aumento del SGPT. No se instituyó una terapia especial y el paciente se recuperó sin secuelas.

Las dosis orales únicas de ticlopidina a 1600 mg / kg y 500 mg / kg fueron letales para ratas y ratones, respectivamente. Los síntomas de toxicidad aguda fueron hemorragia gastrointestinal, convulsiones, hipotermia, disnea, pérdida de equilibrio y marcha anormal.