Composición:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 16.03.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
La inyección CEREBYX es una solución transparente, incolora a amarillo pálido disponible como 50 mg de fenitoína sódica equivalentes (PE) por ml en:
- Viales de inyección de dosis única de 10 ml, cada uno con 500 mg de fenitoína equivalente de sodio
- 2 viales de inyección de dosis única de ml, cada uno con 100 mg de equivalentes de fenitoína sódica
Almacenamiento y manejo
Cómo se suministra
CEREBYX Injection es una solución transparente, incolora a amarillo pálido que se proporciona de la siguiente manera:
mg de fenitoína equivalentes de sodio (PE) por vial | Volumen por vial (ml) |
Configuración del paquete | NDC |
Vial de 500 mg de PE / 10 ml | 10 ml por vial | El paquete contiene 10 viales de NDC 0069-6001-10 | NDC 0069-6001-21 |
Vial de 100 mg de PE / 2 ml | 2 ml por vial | El paquete contiene 25 viales de NDC 0069-6001-02 | NDC 0069-6001-25 |
Ambos tamaños de viales contienen trometamina, USP (TRIS), ácido clorhídrico, NF o hidróxido de sodio, NF y agua para inyección, USP
CEREBYX siempre debe prescribirse en equivalentes de fenitoína sódica (PE).
1,5 mg de fosfenitoína sódica es equivalente a 1 mg de fenitoína sódica y se conoce como 1 mg de PE. La cantidad y concentración de fosfenitoína siempre se expresa en términos de mg de equivalentes de fenitoína sódica (PE). El peso de la fosfenitoína se expresa como equivalentes de fenitoína sódica para evitar la necesidad de realizar ajustes moleculares basados en el peso al sustituir la fosfenitoína por fenitoína o viceversa.
Almacenamiento y manejo
Almacenar bajo refrigeración a una temperatura de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F). El producto no debe almacenarse a temperatura ambiente durante más de 48 horas. Los viales que desarrollan partículas no deben usarse.
Los viales de inyección son solo dosis única. Después de abrir, cualquier producto no utilizado debe desecharse.
Distribuido por: Pfizer Labs., Divición de Pfizer., Nueva York, NY 10017. Revisado: octubre de 2017
CEREBYX está indicado para el tratamiento del estado tónico-clónico generalizado epiléptico y la prevención y el tratamiento de las convulsiones que ocurren durante la neurocirugía. CEREBYX también puede ser sustituido, a corto plazo, por fenitoína oral. CEREBYX debe usarse solo cuando no es posible la administración oral de fenitoína.
Instrucciones de administración importantes para evitar errores de dosificación
Tenga precaución al administrar CEREBYX debido al riesgo de errores de dosificación.
Equivalentes de fenitoína sódica (PE)
La dosis, la concentración y la velocidad de infusión de CEREBYX siempre deben expresarse como equivalentes de fenitoína sódica (PE). No es necesario realizar ajustes basados en el peso molecular al convertir entre fosfenitoína y dosis de fenitoína sódica. CEREBYX siempre debe prescribirse y dispensarse en unidades equivalentes de fenitoína sódica (PE). La cantidad y concentración de fosfenitoína siempre se expresa en términos de mg de equivalentes de fenitoína sódica (mg PE).
Concentración de 50 mg de PE / ml
No confunda la concentración de CEREBYX con la cantidad total de medicamento en el vial.
Errores, incluyendo sobredosis fatales, han ocurrido cuando la concentración del vial (50 mg de PE / ml) se malinterpretó en el sentido de que el contenido total del vial era de 50 mg de PE. Estos errores han resultado en sobredosis de CEREBYX dos o diez veces, ya que cada uno de los viales contiene un total de 100 mg de PE (Vial de 2 ml) o 500 mg de PE (Vial de 10 ml). Asegúrese de retirar el volumen apropiado de CEREBYX del vial al preparar la dosis para la administración. La atención a estos detalles puede evitar que ocurran algunos errores de medicación CEREBYX.
Preparación
Antes de intravenoso (IV) infusión, CEREBYX diluido en 5% de dextrosa o 0.9% solución salina para inyección a una concentración que oscila entre 1.5 y 25 mg de PE / ml. La concentración máxima de CEREBYX en cualquier solución debe ser de 25 mg de PE / ml. Cuando CEREBYX se administra como una infusión intravenosa, CEREBYX necesita diluirse y solo debe administrarse a una velocidad que no exceda los 150 mg de PE / min.
Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan.
Solo para dosis única. Después de abrir, cualquier producto no utilizado debe desecharse.
Estado Epiléptico
- Debido al riesgo de hipotensión y arritmias cardíacas, la tasa de administración de CEREBYX IV no debe ser mayor a 150 mg de PE / min en adultos y 2 mg de PE / kg / min (o 150 mg de PE / min, lo que sea más lento) en pacientes pediátricos. El monitoreo continuo del electrocardiograma, la presión arterial y la función respiratoria es esencial y el paciente debe observarse durante todo el período en que se producen las concentraciones máximas de fenitoína en suero, aproximadamente de 10 a 20 minutos después del final de las infusiones de CEREBYX.
- Debido a que el efecto antiepiléptico completo de la fenitoína, ya sea que se administre como CEREBYX o fenitoína parenteral, no es inmediato, generalmente serán necesarias otras medidas, incluida la administración concomitante de una benzodiacepina IV, para el control del estado epiléptico.
- La dosis de carga debe ir seguida de dosis de mantenimiento de CEREBYX o fenitoína.
- Si la administración de CEREBYX no termina las incautaciones, se debe considerar el uso de otros anticonvulsivos y otras medidas apropiadas.
Dosificación de adultos
La dosis de carga de CEREBYX es de 15 a 20 mg de PE / kg administrada a 100 a 150 mg de PE / min.
Aunque la ruta IM ha administrado dosis de carga de CEREBYX para otras indicaciones cuando el acceso IV es imposible, IM CEREBYX normalmente no debe usarse en el tratamiento del estado epiléptico porque Las concentraciones terapéuticas de fenitoína no pueden alcanzarse tan rápido como con la administración IV.
Dosificación pediátrica desde el nacimiento hasta <17 años de edad
La dosis de carga de CEREBYX es de 15 a 20 mg de PE / kg a una velocidad de 2 mg de PE / kg / min (o 150 mg de PE / min lo que sea más lento).
La administración intramuscular de CEREBYX normalmente no debe usarse en pacientes pediátricos. Cuando el acceso IV ha sido imposible, la ruta IM ha administrado dosis de carga de CEREBYX.
Carga no emergente y dosificación de mantenimiento
- Debido al riesgo de hipotensión y arritmias cardíacas, la tasa de administración de CEREBYX IV no debe ser mayor a 150 mg de PE / min en adultos. Para cargar dosis en pacientes pediátricos, la tasa no debe exceder los 2 mg de PE / kg / min (o 150 mg de PE / min, lo que sea más lento). Para dosis de mantenimiento en pacientes pediátricos, la tasa no debe exceder de 1 a 2 mg de PE / kg / min (o 100 mg de PE / min, lo que sea más lento). El monitoreo continuo del electrocardiograma, la presión arterial y la función respiratoria es esencial y el paciente debe observarse durante todo el período en que se producen las concentraciones máximas de fenitoína en suero (aproximadamente de 10 a 20 minutos después del final de las infusiones de CEREBYX).
- Después de la dosis de mantenimiento inicial, las dosis de mantenimiento posteriores deben individualizarse mediante el monitoreo de las concentraciones séricas de fenitoína para lograr una concentración terapéutica objetivo de fenitoína.
Dosificación de adultos
Debido a los riesgos de toxicidad cardíaca y local asociados con CEREBYX intravenoso, la fenitoína oral debe ser usado siempre que sea posible.
Cargando dosis
La dosis de carga no emergente de CEREBYX es de 10 a 20 mg de PE / kg administrada por vía intravenosa o IM
Dosis de mantenimiento
Después de la dosis de carga para Status Epilepticus o una situación no emergente, la dosis de mantenimiento diaria inicial de CEREBYX es de 4 a 6 mg de PE / kg / día en dosis divididas a una velocidad no mayor a 150 mg de PE / min. Después de la administración de una dosis de carga, las dosis de mantenimiento deben iniciarse en el siguiente intervalo de dosificación identificado.
Dosificación pediátrica desde el nacimiento hasta <17 años de edad
Debido a los riesgos de toxicidad cardíaca y local asociados con CEREBYX intravenoso, se debe usar fenitoína oral siempre que sea posible. La administración intramuscular de CEREBYX normalmente no debe usarse en pacientes pediátricos.
Cargando dosis
La dosis de carga no emergente de CEREBYX es de 10 a 15 mg de PE / kg a una velocidad de 1 a 2 mg de PE / kg / min (o 150 mg de PE / min, lo que sea más lento).
Dosis de mantenimiento
Después de la dosis de carga para Status Epilepticus o una situación no emergente, la dosis de mantenimiento inicial de CEREBYX es de 2 a 4 mg de PE / kg, que debe administrarse 12 horas después de la dosis de carga y luego continuar cada 12 horas (4 a 8 mg de PE / kg / día en dosis divididas) a una velocidad de 1 a 2 mg de PE / kg / min (o 100 mg de PE / min, lo que sea más lento).
Pruebas de laboratorio y niveles de monitoreo
Pruebas de laboratorio
Las dosis de CEREBYX (o fenitoína) generalmente se seleccionan para alcanzar concentraciones de fenitoína total en suero terapéutico de 10 a 20 mcg / ml (concentraciones de fenitoína no unidas de 1 a 2 mcg / ml). Después de la administración de CEREBYX, se recomienda que las concentraciones de fenitoína no ser monitoreado hasta que la conversión a fenitoína esté esencialmente completa. Esto ocurre aproximadamente 2 horas después del final de la infusión IV y 4 horas después de la inyección intramuscular (IM). Antes de la conversión completa, técnicas inmunoanalíticas de uso común, como TDx®/ TDxFLx ™ (polarización por fluorescencia) y Emit® 2000 (enzima multiplicada), puede sobreestimar significativamente las concentraciones séricas de fenitoína debido a la reactividad cruzada con fosfenitoína. El error depende de la concentración sérica de fenitoína y fosfenitoína (influenciado por la dosis de CEREBYX, la ruta y la tasa de administración, y el tiempo de muestreo en relación con la dosificación), y el método analítico. Los métodos de ensayo cromatográfico cuantifican con precisión las concentraciones de fenitoína en fluidos biológicos en presencia de fosfenitoína. Antes de la conversión completa, las muestras de sangre para el monitoreo de fenitoína deben recolectarse en tubos que contengan EDTA como anticoagulante para minimizar ex vivo conversión de fosfenitoína en fenitoína. Sin embargo, incluso con métodos de ensayo específicos, las concentraciones de fenitoína medidas antes de que se complete la conversión de fosfenitoína no reflejarán las concentraciones de fenitoína finalmente logradas.
Niveles de monitoreo
Los niveles de canal proporcionan información sobre el rango de nivel sérico clínicamente efectivo y se obtienen justo antes de la próxima dosis programada del paciente. Los niveles máximos indican el umbral de un individuo para la aparición de efectos secundarios relacionados con la dosis y se obtienen en el momento de la concentración máxima esperada. El efecto terapéutico sin signos clínicos de toxicidad ocurre con mayor frecuencia con concentraciones séricas de fenitoína total entre 10 y 20 mcg / ml (concentraciones de fenitoína no unidas de 1 a 2 mcg / ml), aunque algunos casos leves de epilepsia tónico-clónica (gran mal) pueden ser controlado con niveles séricos más bajos de fenitoína. En pacientes con enfermedad renal o hepática, o en aquellos con hipoalbuminemia, el monitoreo de las concentraciones de fenitoína no unidas puede ser más relevante.
Sustitución parenteral para terapia oral con fenitoína
Cuando no es posible el tratamiento con fenitoína oral, CEREBYX puede sustituirse por fenitoína oral a la misma dosis diaria total de equivalentes de fenitoína sódica (PE). Las cápsulas de dilantina son aproximadamente un 90% biodisponibles por vía oral. La fenitoína, derivada de la administración de CEREBYX, está 100% biodisponible por las rutas IM y IV. Por esta razón, las concentraciones séricas de fenitoína pueden aumentar modestamente cuando el CEREBYX IM o IV se sustituye por la terapia oral con fenitoína sódica. La tasa de administración de CEREBYX IV no debe ser mayor a 150 mg de PE / min en adultos y 2 mg de PE / kg / min (o 150 mg de PE / min, lo que sea más lento) en pacientes pediátricos. En ensayos controlados, IM CEREBYX se administró como una dosis diaria única utilizando 1 o 2 sitios de inyección. Algunos pacientes pueden requerir una dosificación más frecuente. La administración intramuscular de CEREBYX normalmente no debe usarse en pacientes pediátricos.
Dosificación en pacientes con insuficiencia renal o hepática o hipoalbuminemia
Debido a que la fracción de fenitoína no unida (el metabolito activo de CEREBYX) aumenta en pacientes con enfermedad renal o hepática, o en aquellos con hipoalbuminemia, la monitorización de los niveles séricos de fenitoína debe basarse en la fracción no unida en esos pacientes. Después de la administración de CEREBYX IV a pacientes con enfermedad renal y / o hepática, o en aquellos con hipoalbuminemia, el aclaramiento de fosfenitoína a fenitoína puede aumentar sin un aumento similar en el aclaramiento de fenitoína. Esto tiene el potencial de aumentar la frecuencia y la gravedad de los eventos adversos.
Dosificación en geriatría
El aclaramiento de fenitoína (el metabolito activo de CEREBYX) disminuye ligeramente en pacientes de edad avanzada y puede ser necesaria una administración de dosis más baja o menos frecuente.
Dosificación durante el embarazo
La disminución de las concentraciones séricas de fenitoína (el metabolito activo de CEREBYX) puede ocurrir durante el embarazo debido a la farmacocinética alterada de la fenitoína. La medición periódica de las concentraciones séricas de fenitoína debe realizarse durante el embarazo, y la dosis de CEREBYX debe ajustarse según sea necesario. La restauración posparto de la dosis original probablemente estará indicada. Debido a los posibles cambios en la unión a proteínas durante el embarazo, el monitoreo de los niveles séricos de fenitoína debe basarse en la fracción no unida.
CEREBYX está contraindicado en pacientes que lo han hecho hipersensibilidad demostrada a CEREBYX o sus ingredientes, o a fenitoína o otras hidantoínas. Debido al efecto de la fenitoína parenteral sobre el ventricular automatismo, CEREBYX está contraindicado en pacientes con bradicardia sinusal bloque sino-auricular, bloque A-V de segundo y tercer grado y Adams-Stokes síndrome.
La administración conjunta de CEREBYX está contraindicada con delavirdina debido a la posibilidad de pérdida de respuesta virológica y posible resistencia a la delavirdina o a la clase de transcriptasa inversa no nucleósida inhibidores.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Errores de dosificación
Equivalentes de fenitoína sódica (PE)
No confunda la cantidad de medicamento que se administrará en PE con la concentración del medicamento en el vial.
Las dosis de CEREBYX siempre se expresan en términos de miligramos de equivalentes de fenitoína sódica (mg PE). 1 mg de PE es equivalente a 1 mg de fenitoína sódica.
Por lo tanto, no realice ningún ajuste en las dosis recomendadas al sustituir CEREBYX por fenitoína sódica o viceversa. Por ejemplo, si un paciente recibe 1000 mg de PE de CEREBYX, eso es equivalente a 1000 mg de fenitoína sódica.
Concentración de 50 mg de PE / ml
Los errores de medicación asociados con CEREBYX han dado como resultado que los pacientes reciban la dosis incorrecta de fosfenitoína. CEREBYX se comercializa en viales de 2 ml que contienen un total de 100 mg de PE y viales de 10 ml que contienen un total de 500 mg de PE. La concentración de cada vial es de 50 mg de PE / ml. Se han producido errores cuando la concentración del vial (50 mg de PE / ml) se malinterpretó en el sentido de que el contenido total del vial era de 50 mg de PE. Estos errores han resultado en sobredosis de CEREBYX dos o diez veces, ya que cada vial contiene un total de 100 mg de PE o 500 mg de PE. En algunos casos, las sobredosis diez veces mayores se asociaron con resultados fatales. Para ayudar a minimizar la confusión, la dosis prescrita de CEREBYX siempre debe expresarse en miligramos de equivalentes de fenitoína (mg PE). Además, al ordenar y almacenar CEREBYX, considere mostrar el contenido total de medicamentos (es decir,., 100 mg de PE / 2 ml o 500 mg de PE / 10 ml) en lugar de concentración en sistemas informáticos, pedidos preimpresos y bases de datos de gabinetes dispensadores automatizados para ayudar a garantizar que el contenido total de medicamentos pueda identificarse claramente. Se debe tener cuidado para garantizar que el volumen apropiado de CEREBYX se retire del vial al preparar el medicamento para la administración. La atención a estos detalles puede evitar que ocurran algunos errores de medicación CEREBYX.
Riesgo cardiovascular asociado con infusión rápida
La administración intravenosa rápida de CEREBYX aumenta el riesgo de reacciones cardiovasculares adversas, incluidas hipotensión severa y arritmias cardíacas. Las arritmias cardíacas han incluido bradicardia, bloqueo cardíaco, prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular que han resultado en asístola, paro cardíaco y muerte. Las complicaciones graves se encuentran más comúnmente en pacientes con enfermedades críticas, pacientes de edad avanzada y pacientes con hipotensión e insuficiencia miocárdica grave. Sin embargo, cardíaco También se han informado eventos en adultos y niños sin enfermedad cardíaca subyacente o comorbilidades y a las dosis recomendadas y las tasas de infusión.
La tasa de administración intravenosa de CEREBYX no debe exceder los 150 mg de equivalentes de fenitoína sódica (EP) por minuto en adultos y 2 mg de PE / kg / min (o 150 mg de PE / min, lo que sea más lento) en pacientes pediátricos.
Aunque el riesgo de toxicidad cardiovascular aumenta con las tasas de infusión por encima de la velocidad de infusión recomendada, estos eventos también se han informado a la velocidad de infusión recomendada o por debajo de ella.
Como terapia sin emergencia, el CEREBYX intravenoso debe administrarse más lentamente. Debido a los riesgos de toxicidad cardíaca y local asociados con IV CEREBYX, se debe usar fenitoína oral siempre que sea posible.
Debido a que se han producido reacciones cardiovasculares adversas durante y después de las infusiones, se necesita una monitorización cardíaca y respiratoria cuidadosa durante y después de la administración de CEREBYX intravenoso. Puede ser necesaria una reducción en la tasa de administración o la interrupción de la dosificación.
Retirada Precipitada Incautación, Estado Epilepticus
Los fármacos antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente debido a la posibilidad de una mayor frecuencia de ataques, incluido el estado epiléptico. Cuando, a juicio del médico, surge la necesidad de reducir la dosis, suspender o sustituir la medicación antiepiléptica alternativa, esto debe hacerse gradualmente. Sin embargo, en caso de una reacción alérgica o de hipersensibilidad, puede ser necesaria una sustitución rápida de la terapia alternativa. En este caso, la terapia alternativa debe ser un fármaco antiepiléptico que no pertenezca a la clase química de la hidantoína.
Reacciones dermatológicas serias
Se han notificado reacciones dermatológicas graves y a veces fatales, como necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y síndrome de Stevens-Johnson (SJS), con el tratamiento con fenitoína (el metabolito activo de CEREBYX). El inicio de los síntomas generalmente es dentro de los 28 días, pero puede ocurrir más tarde. CEREBYX debe suspenderse a la primera señal de una erupción cutánea, a menos que la erupción no esté claramente relacionada con el fármaco. Si los signos o síntomas sugieren SJS / TEN, no se debe reanudar el uso de este medicamento y se debe considerar una terapia alternativa. Si ocurre una erupción cutánea, se debe evaluar al paciente para detectar signos y síntomas de reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).
Los estudios en pacientes de ascendencia china han encontrado una fuerte asociación entre el riesgo de desarrollar SJS / TEN y la presencia de HLA-B * 1502, una variante alélica heredada del gen HLA B, en pacientes que usan carbamazepina. La evidencia limitada sugiere que HLA-B * 1502 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de SJS / TEN en pacientes de ascendencia asiática que toman otros fármacos antiepilépticos asociados con SJS / TEN, incluida la fenitoína. Se debe considerar evitar CEREBYX como una alternativa para pacientes con carbamazepina positiva para HLA-B * 1502.
El uso del genotipado HLA-B * 1502 tiene limitaciones importantes y nunca debe sustituir la vigilancia clínica adecuada y el manejo del paciente. No se ha estudiado el papel de otros posibles factores en el desarrollo y la morbilidad de SJS / TEN, como la dosis de fármaco antiepiléptico (DEA), el cumplimiento, los medicamentos concomitantes, las comorbilidades y el nivel de monitoreo dermatológico.
Reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) / hipersensibilidad multiorgánica
Se ha informado reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), también conocida como hipersensibilidad multiorgánica, en pacientes que toman medicamentos antiepilépticos, como fenitoína y CEREBYX
Algunos de estos eventos han sido fatales o potencialmente mortales. El VESTIDO generalmente, aunque no exclusivamente, se presenta con fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía y / o hinchazón facial, en asociación con la participación de otros órganos, como hepatitis, nefritis, anomalías hematológicas, miocarditis o miositis, a veces parecida a una infección viral aguda. La eosinofilia a menudo está presente. Debido a que este trastorno es variable en su expresión, otros sistemas de órganos no mencionados aquí pueden estar involucrados. Es importante tener en cuenta que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad, como fiebre o linfadenopatía, pueden estar presentes aunque la erupción cutánea no sea evidente. Si tales signos o síntomas están presentes, el paciente debe ser evaluado de inmediato. CEREBYX debe suspenderse si no se puede establecer una etiología alternativa para los signos o síntomas.
Hipersensibilidad
CEREBYX y otras hidantoínas están contraindicadas en pacientes que han experimentado hipersensibilidad a la fenitoína. Además, considere alternativas a medicamentos estructuralmente similares como las carboxamidas (p. Ej., carbamazepina), barbitúricos, succinimidas y oxazolidinedionas (p. ej., trimethadione) en estos mismos pacientes. Del mismo modo, si hay antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a estos medicamentos estructuralmente similares en el paciente o en la familia inmediata, considere alternativas a CEREBYX
Lesiones hepáticas
Se han notificado casos de hepatotoxicidad aguda, incluidos casos poco frecuentes de insuficiencia hepática aguda, con fenitoína (el metabolito activo de CEREBYX). Estos eventos pueden ser parte del espectro de DRESS o pueden ocurrir de forma aislada. Otras manifestaciones comunes incluyen ictericia, hepatomegalia, niveles elevados de transaminasas séricas, leucocitosis y eosinofilia. El curso clínico de la hepatotoxicidad aguda por fenitoína varía desde la recuperación rápida hasta los resultados fatales. En estos pacientes con hepatotoxicidad aguda, CEREBYX debe suspenderse inmediatamente y no volver a administrarse.
Complicaciones hematopoyéticas
Las complicaciones hematopoyéticas, algunas fatales, ocasionalmente se han informado en asociación con la administración de fenitoína (el metabolito activo de CEREBYX). Estos han incluido trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia con o sin supresión de la médula ósea.
Ha habido una serie de informes que han sugerido una relación entre la fenitoína y el desarrollo de linfadenopatía (local o generalizada), incluida la hiperplasia de ganglios linfáticos benignos, el pseudolinfoma, el linfoma y la enfermedad de Hodgkin. Aunque no se ha establecido una relación de causa y efecto, la aparición de linfadenopatía indica la necesidad de diferenciar dicha condición de otros tipos de patología de los ganglios linfáticos. El afectación del ganglio linfático puede ocurrir con o sin síntomas y signos que se asemejan a VESTIDO
En todos los casos de linfadenopatía, se indica la observación de seguimiento durante un período prolongado y se debe hacer todo lo posible para lograr el control de las convulsiones utilizando fármacos antiepilépticos alternativos.
Perturbaciones sensoriales
Se informaron quemaduras graves, picazón y / o parestesia en 7 de 16 voluntarios normales que recibieron CEREBYX IV a una dosis de 1200 mg de PE a la velocidad máxima de administración (150 mg de PE / min). La perturbación sensorial severa duró de 3 a 50 minutos en 6 de estos sujetos y durante 14 horas en el séptimo sujeto. En algunos casos, las alteraciones sensoriales más leves persistieron hasta 24 horas. La ubicación de la incomodidad variaba entre los temas con la ingle mencionados con mayor frecuencia como un área de incomodidad. En una cohorte separada de 16 voluntarios normales (tomados de otros 2 estudios) a quienes se les administró CEREBYX IV a una dosis de 1200 mg de PE a la velocidad máxima de administración (150 mg de PE / min), ninguno experimentó trastornos graves, pero la mayoría experimentó leve a picazón o hormigueo moderado. Los pacientes administraron CEREBYX a dosis de Se espera que 20 mg de PE / kg a 150 mg de PE / min experimenten molestias de algún grado. La aparición e intensidad de la incomodidad se puede disminuir disminuyendo o deteniendo temporalmente la infusión. Se desconoce el efecto de la infusión continua inalterada en presencia de estas sensaciones. No se han reportado secuelas permanentes hasta el momento. Se desconoce la base farmacológica de estos fenómenos sensoriales positivos, pero otros fármacos ésteres fosfatados, que producen cargas fosfatadas más pequeñas, se han asociado con ardor, picazón y / o hormigueo predominantemente en el área de la ingle.
Toxicidad local (incluido el síndrome del guante morado)
También se han informado edema, decoloración y dolor distales al sitio de inyección (descrito como "síndrome del guante morado") después de la inyección intravenosa periférica de CEREBYX. Esto puede o no estar asociado con la extravasación. El síndrome puede no desarrollarse durante varios días después de la inyección.
Carga de fosfato
La carga de fosfato proporcionada por CEREBYX (0.0037 mmol fosfato / mg PE CEREBYX) debe considerarse al tratar a pacientes que requieren restricción de fosfato, como aquellos con insuficiencia renal grave.
Enfermedad renal o hepática o hipoalbuminemia
Debido a que la fracción de fenitoína no unida (el metabolito activo de CEREBYX) aumenta en pacientes con enfermedad renal o hepática, o en aquellos con hipoalbuminemia, la monitorización de los niveles séricos de fenitoína debe basarse en la fracción no unida en esos pacientes. Después de la administración por vía intravenosa a pacientes con enfermedad renal y / o hepática, o en aquellos con hipoalbuminemia, el aclaramiento de fosfenitoína a fenitoína puede aumentar sin un aumento similar en el aclaramiento de fenitoína. Esto tiene el potencial de aumentar la frecuencia y la gravedad de los eventos adversos.
Exacerbación de Porfiria
En vista de informes aislados que asocian fenitoína (el metabolito activo de CEREBYX) con exacerbación de la porfiria, se debe tener precaución al usar CEREBYX en pacientes que padecen esta enfermedad.
Teratogenicidad y otros daños para el recién nacido
CEREBYX puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La exposición prenatal a la fenitoína (el metabolito activo de CEREBYX) puede aumentar los riesgos de malformaciones congénitas y otros resultados adversos del desarrollo.
Aumento de frecuencias de malformaciones mayores (tales como hendiduras orofaciales y defectos cardíacos) y anormalidades características del síndrome de hidantoína fetal, incluyendo cráneo dismórfico y rasgos faciales, hipoplasia de uñas y dígitos, anormalidades de crecimiento (incluyendo microcefalia) y déficits cognitivos, se ha informado entre niños nacidos de mujeres epilépticas que tomaron fenitoína sola o en combinación con otros fármacos antiepilépticos durante el embarazo. Se han notificado varios casos de neoplasias malignas, incluido el neuroblastoma.
Un trastorno hemorrágico potencialmente mortal relacionado con la disminución de los niveles de factores de coagulación dependientes de la vitamina K puede ocurrir en recién nacidos expuestos a fenitoína en el útero Esta afección inducida por fármacos se puede prevenir con la administración de vitamina K a la madre antes del parto y al recién nacido después del nacimiento.
Metabolizadores lentos de fenitoína
Se ha demostrado que un pequeño porcentaje de individuos que han sido tratados con fenitoína (el metabolito activo de CEREBYX) metabolizan el fármaco lentamente. El metabolismo lento puede ser causado por la disponibilidad limitada de enzimas y la falta de inducción; parece estar genéticamente determinado. Si se desarrollan signos tempranos de toxicidad del sistema nervioso central (SNC) relacionada con la dosis, los niveles séricos deben verificarse de inmediato.
Hiperglucemia
Se ha informado hiperglucemia, resultante del efecto inhibidor de la fenitoína (el metabolito activo de CEREBYX) sobre la liberación de insulina. La fenitoína también puede aumentar las concentraciones séricas de glucosa en pacientes diabéticos.
Niveles de fenitoína sérica por encima del rango terapéutico
Los niveles séricos de fenitoína (el metabolito activo de CEREBYX) sostenidos por encima del rango terapéutico pueden producir estados confusionales denominados "delirio", "psicosis" o "encefalopatía" o raramente disfunción cerebelosa irreversible y / o atrofia cerebelosa. En consecuencia, a la primera señal de toxicidad aguda, los niveles séricos deben verificarse inmediatamente. La reducción de la dosis de CEREBYX está indicada si los niveles séricos son excesivos; Si los síntomas persisten, se debe suspender la administración de CEREBYX.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
No se ha evaluado el potencial carcinogénico de la fosfenitoína. En estudios de carcinogenicidad, se administró fenitoína (metabolito activo de fosfenitoína) en la dieta a ratones (10, 25 o 45 mg / kg / día) y ratas (25, 50 o 100 mg / kg / día) durante 2 años. La incidencia de tumores hepatocelulares aumentó en ratones machos y hembras a la dosis más alta. No se observaron aumentos en la incidencia de tumores en ratas. Las dosis más altas probadas en estos estudios se asociaron con niveles máximos de fenitoína en plasma por debajo de las concentraciones terapéuticas humanas.
En estudios de carcinogenicidad informados en la literatura, la fenitoína se administró en la dieta durante 2 años a dosis de hasta 600 ppm (aproximadamente 90 mg / kg / día) a ratones y hasta 2400 ppm (aproximadamente 120 mg / kg / día) a ratas. La incidencia de tumores hepatocelulares aumentó en ratones hembras, pero la dosis más baja se probó. No se observaron aumentos en la incidencia de tumores en ratas.
Mutagénesis
Se observó un aumento en las aberraciones cromosómicas estructurales en las células pulmonares de hámster chino V79 cultivadas expuestas a fosfenitoína en presencia de activación metabólica. No se observó evidencia de mutagenicidad en bacterias (prueba de Ames) o células pulmonares de hámster chino in vitro, y no se observó evidencia de actividad clastogénica en an in vivo ensayo de micronúcleos de médula ósea de ratón.
Deterioro de la fertilidad
La fosfenitoína se administró a ratas macho y hembra durante el apareamiento y la continuación en hembras durante la gestación y la lactancia a dosis de 50 mg de PE / kg o más. No se observaron efectos sobre la fertilidad en los hombres. En las mujeres, se observaron ciclos estrales alterados, apareamiento retrasado, longitud de gestación prolongada y toxicidad del desarrollo en todas las dosis, que se asociaron con toxicidad materna. La dosis más baja probada es aproximadamente el 40% de la dosis máxima de carga humana en un mg / m2 base.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Registro de exposición al embarazo
Hay un registro de exposición al embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a antiepilépticos medicamentos (DEA), como CEREBYX, durante el embarazo. Se recomienda a los médicos que recomienden que esté embarazada pacientes que toman CEREBYX se inscriben en el Registro de Embarazo de Medicamentos Antiepilépticos de América del Norte (NAAED). Esto se puede hacer llamando al número gratuito 1-888-233-2334, y debe ser realizado por los propios pacientes. La información sobre el registro también se puede encontrar en el sitio web http://www.aedpregnancyregistry.org/.
Resumen de riesgos
En humanos, la exposición prenatal a fenitoína (el metabolito activo de CEREBYX) puede aumentar los riesgos de malformaciones congénitas y otros resultados adversos del desarrollo. La exposición a fenitoína prenatal se asocia con una mayor incidencia de malformaciones importantes, incluidas hendiduras orofaciales y defectos cardíacos. Además, El síndrome de hidantoína fetal, Un patrón de anormalidades que incluye calavera dismórfica y rasgos faciales, hipoplasia de uñas y dígitos, anormalidades de crecimiento (incluyendo microcefalia) y se han reportado déficits cognitivos entre los niños nacidos de mujeres epilépticas que tomaron fenitoína sola o en combinación con otros fármacos antiepilépticos durante el embarazo. Se han notificado varios casos de neoplasias malignas, incluido el neuroblastoma, en niños cuyas madres recibieron fenitoína durante el embarazo.
La administración de fenitoína a animales gestantes resultó en una mayor incidencia de malformaciones fetales y otras manifestaciones de toxicidad del desarrollo (incluyendo muerte embriofetal, deterioro del crecimiento y anomalías conductuales) en múltiples especies a dosis clínicamente relevantes.
En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y de aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente. Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno asociado a la enfermedad
Un aumento en la frecuencia de las convulsiones puede ocurrir durante el embarazo debido a la farmacocinética alterada de fenitoína. La medición periódica de las concentraciones séricas de fenitoína puede ser valiosa en el tratamiento de mujeres embarazadas como guía para el ajuste apropiado de la dosis. Sin embargo, probablemente se indicará la restauración posparto de la dosis original.
Reacciones adversas fetales / neonatales
Un trastorno hemorrágico potencialmente mortal relacionado con la disminución de los niveles de factores de coagulación dependientes de la vitamina K puede ocurrir en recién nacidos expuestos a fenitoína en el útero Esta afección inducida por fármacos se puede prevenir con la administración de vitamina K a la madre antes del parto y al recién nacido después del nacimiento.
Datos
Datos humanos
Los metanálisis que utilizan datos de estudios y registros observacionales publicados han estimado un riesgo aproximadamente 2.4 veces mayor de cualquier malformación importante en niños con exposición prenatal a fenitoína en comparación con los controles. Se ha informado un mayor riesgo de defectos cardíacos, hendiduras faciales e hipoplasia digital. El síndrome de hidantoína fetal es un patrón de anomalías congénitas que incluyen anomalías craneofaciales, hipoplasia de uñas y digital, deficiencia de crecimiento prenatal-inicio y deficiencias del neurodesarrollo.
Datos animales
La administración de fenitoína a ratas, conejos y ratones preñados durante la organogénesis resultó en muerte embriofetal, malformaciones fetales y disminución del crecimiento fetal. Se observaron malformaciones (incluidas las anomalías craneofaciales, cardiovasculares, neuronales, de extremidades y de dígitos) en ratas, conejos y ratones a dosis tan bajas como 100, 75 y 12,5 mg / kg, respectivamente.
Lactancia
Resumen de riesgos
No se sabe si la fosfenitoína se secreta en la leche humana. Después de la administración de fenitoína (el metabolito activo de CEREBYX), la fenitoína se secreta en la leche humana. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de CEREBYX y cualquier posible efecto adverso sobre el lactante de CEREBYX o de la afección materna subyacente.
Uso pediátrico
CEREBYX está indicado para el tratamiento del estado epiléptico tónico-clónico generalizado y la prevención y el tratamiento de las convulsiones que ocurren durante la neurocirugía en todos los grupos de edad pediátricos. Debido a que la administración intravenosa rápida de CEREBYX aumenta el riesgo de reacciones cardiovasculares adversas, la tasa de administración no debe exceder los 2 mg de PE / kg / min (o 150 mg de PE / min, lo que sea más lento) en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
No se han realizado estudios sistemáticos en pacientes geriátricos. El aclaramiento de fenitoína tiende a disminuir con el aumento de la edad. Se puede requerir una dosificación más baja o menos frecuente.
Insuficiencia renal y / o hepática, o hipoalbuminemia
El hígado es el sitio de biotransformación. Los pacientes con insuficiencia hepática, los pacientes de edad avanzada o aquellos que están gravemente enfermos pueden mostrar toxicidad temprana.
Debido a que la fracción de fenitoína no unida (el metabolito activo de CEREBYX) aumenta en pacientes con enfermedad renal o hepática, o en aquellos con hipoalbuminemia, la monitorización de los niveles séricos de fenitoína debe basarse en la fracción no unida en esos pacientes.
Después de la administración por vía intravenosa a pacientes con enfermedad renal y / o hepática, o en aquellos con hipoalbuminemia, el aclaramiento de fosfenitoína a fenitoína puede aumentar sin un aumento similar en el aclaramiento de fenitoína. Esto tiene el potencial de aumentar la frecuencia y la gravedad de los eventos adversos.
EFECTOS ADVERSOS
Las siguientes reacciones adversas graves se describen en otra parte del etiquetado:
- Riesgo cardiovascular asociado con infusión rápida
- Retirada Precipitada Incautación, Estado Epilepticus
- Reacciones dermatológicas serias
- Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) / hipersensibilidad multiorgánica
- Hipersensibilidad
- Lesiones hepáticas
- Complicaciones hematopoyéticas
- Perturbaciones sensoriales
- Toxicidad local (incluido el síndrome del guante morado)
- Exacerbación de Porfiria
- Teratogenicidad y otros daños al recién nacido
- Hiperglucemia
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Las reacciones clínicas adversas más importantes causadas por el uso IV de CEREBYX o fenitoína son colapso cardiovascular y / o depresión del SNC. La hipotensión puede ocurrir cuando cualquiera de los medicamentos se administra rápidamente por vía IV. La tasa de administración es muy importante; para CEREBYX, no debe exceder los 150 mg de PE / min. Las reacciones adversas más comúnmente observadas con el uso de CEREBYX en ensayos clínicos fueron nistagmo, mareos, prurito, somnolencia y ataxia. Con una excepción, estas reacciones se asocian comúnmente con la administración de fenitoína IV. Sin embargo, el prurito se vio con mucha más frecuencia después de la administración de CEREBYX y se produjo con mayor frecuencia con la administración IV CEREBYX que con la administración IM CEREBYX. Estas reacciones estuvieron relacionadas con la dosis y la tasa; La mayoría de los pacientes alertas (41 de 64; 64%) administraron dosis de ≥15 mg de PE / kg a 150 mg de PE / min experimentaron molestias de cierto grado. Estas sensaciones, generalmente descritas como picazón, ardor o hormigueo, generalmente no estaban en el sitio de infusión. La ubicación de la incomodidad variaba con la ingle mencionada con mayor frecuencia como un sitio de participación. La parestesia y el prurito fueron eventos transitorios que ocurrieron dentro de varios minutos del inicio de la infusión y generalmente se resolvieron dentro de los 10 minutos posteriores a la finalización de la infusión de CEREBYX. Algunos pacientes experimentaron síntomas durante horas. Estas reacciones no aumentaron en severidad con la administración repetida. No se observaron eventos adversos concurrentes o cambios clínicos en el laboratorio que sugieran un proceso alérgico. Aproximadamente el 2% de los 859 pacientes que recibieron CEREBYX en ensayos clínicos previos a la comercialización interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso. Los eventos adversos más comúnmente asociados con la abstinencia fueron prurito (0.5%), hipotensión (0.3%) y bradicardia (0.2%).
Dosis y dependencia de la tasa de reacciones adversas después de IV CEREBYX
La incidencia de reacciones adversas tendió a aumentar a medida que aumentaban la dosis y la velocidad de infusión. En particular, a dosis de ≥15 mg de PE / kg y tasas ≥150 mg de PE / min, prurito transitorio, tinnitus, nistagmo, somnolencia y ataxia ocurrieron de 2 a 3 veces más a menudo que a dosis o tasas más bajas.
Incidencia en ensayos clínicos controlados
Todos los eventos adversos fueron registrados durante los ensayos por los investigadores clínicos utilizando la terminología de su elección. Tipos similares de eventos se agruparon en categorías estandarizadas utilizando la terminología modificada del diccionario COSTART. Estas categorías se usan en las tablas y listados a continuación con las frecuencias que representan la proporción de individuos expuestos a CEREBYX o terapia comparativa.
Incidencia en ensayos clínicos controlados - Administración IV a pacientes adultos con epilepsia o pacientes neuroquirúrgicos :
La Tabla 1 enumera las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con CEREBYX IV a la dosis y tasa máximas en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado donde las tasas de fenitoína y administración de CEREBYX habrían resultado en una exposición sistémica equivalente a fenitoína.
CUADRO 1. Incidencia de reacción adversa después de la administración IV a la dosis máxima y la tasa a pacientes adultos con epilepsia o pacientes neuroquirúrgicos
(Eventos al menos 2% de los pacientes tratados con CEREBYX)
SISTEMA CORPORAL Evento adverso |
IM CEREBYX N = 90 |
Fenitoína oral1 N = 22 |
CUERPO COMO TODO | ||
Dolor pélvico | 4 | 0 |
Astenia | 2 | 0 |
Dolor de espalda | 2 | 0 |
Dolor de cabeza | 2 | 5 |
CARDIOVASCULAR | ||
Hipotensión | 8 | 9 |
Vasodilatación | 6 | 5 |
Taquicardia | 2 | 0 |
DIGESTIVO | ||
Náuseas | 9 | 14 |
Trastorno de la lengua | 4 | 0 |
Boca seca | 4 | 5 |
Vómitos | 2 | 9 |
NERVIOSO | ||
Nistagmo | 44 | 59 |
Mareo | 31 | 27 |
Somnolencia | 20 | 27 |
Ataxia | 11 | 18 |
Stupor | 8 | 5 |
Incoordinación | 4 | 5 |
Parestesia | 4 | 0 |
Síndrome extrapiramidal | 4 | 0 |
Temblor | 3 | 9 |
Agitación | 3 | 0 |
Hipestesia | 2 | 9 |
Disartria | 2 | 0 |
Vértigo | 2 | 0 |
Edema cerebral | 2 | 5 |
PIEL Y APÉNDAJES | ||
Prurito | 49 | 5 |
SENTIDOS ESPECIALES | ||
Tinnitus | 9 | 9 |
Diplopia | 3 | 0 |
Perversión de sabor | 3 | 0 |
Ambliopía | 2 | 9 |
Sordera | 2 | 0 |
1 El estudio no fue diseñado para evaluar la seguridad comparativa. |
Incidencia en ensayos clínicos - Administración IV a pacientes pediátricos con epilepsia o pacientes neuroquirúrgicos :
La incidencia general de reacciones adversas y los tipos de reacciones adversas observadas fueron similares entre niños y adultos tratados con CEREBYX. En una etiqueta abierta, seguridad, tolerabilidad, y estudio farmacocinético de fosfenitoína en sujetos pediátricos (neona a los 16 años) Las siguientes reacciones adversas ocurrieron con una frecuencia de al menos 5% en 96 sujetos tratados con CEREBYX intravenoso: vómitos (21%) nistagmo (18%) ataxia (10%) fiebre (8%) nerviosismo (7%) prurito (6%) somnolencia (6%) hipotensión (5%) y erupción cutánea (5%).
Incidencia en ensayos controlados - Administración de IM a pacientes adultos con epilepsia :
La Tabla 2 enumera las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con CEREBYX en un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado de pacientes adultos con epilepsia que recibieron IM CEREBYX sustituido por fenitoína oral o fenitoína oral continua. Ambos tratamientos fueron administrados durante 5 días.
CUADRO 2. Incidencia de reacción adversa después de la sustitución de IM CEREBYX por fenitoína oral en pacientes adultos con epilepsia (eventos al menos al 2% de los pacientes tratados con CEREBYX)
SISTEMA CORPORAL Evento adverso |
IM CEREBYX N = 179 |
Fenitoína oral1 N = 61 |
CUERPO COMO TODO | ||
Dolor de cabeza | 9 | 5 |
Astenia | 9 | 3 |
DIGESTIVO | ||
Náuseas | 5 | 0 |
Vómitos | 3 | 0 |
HEMATOLÓGICO Y LINFÁTICO | ||
Equimosis | 7 | 5 |
NERVIOSO | ||
Nistagmo | 15 | 8 |
Temblor | 10 | 13 |
Ataxia | 8 | 8 |
Incoordinación | 8 | 5 |
Somnolencia | 7 | 10 |
Mareo | 5 | 3 |
Parestesia | 4 | 3 |
Reflejos disminuidos | 3 | 5 |
PIEL Y APÉNDAJES | ||
Prurito | 3 | 0 |
1 El estudio no fue diseñado para evaluar la seguridad comparativa. |
Eventos adversos durante ensayos clínicos en pacientes adultos y pediátricos
CEREBYX se ha administrado a aproximadamente 900 individuos durante los ensayos clínicos. Los eventos adversos vistos al menos dos veces se enumeran a continuación, excepto los que ya están incluidos en tablas y listados anteriores. Los eventos se clasifican además dentro de las categorías del sistema corporal y se enumeran en orden decreciente de frecuencia utilizando las siguientes definiciones: los eventos adversos frecuentes se definen como los que ocurren en más de 1/100 individuos; eventos adversos poco frecuentes son aquellos que ocurren en 1/100 a 1/1000 individuos.
Cuerpo en su conjunto: Frecuente: fiebre, reacción en el lugar de la inyección, infección, escalofríos, edema facial, dolor en el lugar de la inyección; Frecuente: sepsis, inflamación en el lugar de la inyección, edema en el lugar de la inyección, hemorragia en el lugar de la inyección, síndrome de gripe, malestar general, edema generalizado, shock, reacción de fotosensibilidad, caquexia, criptococosis.
Cardiovascular: Frecuente: hipertensión; Frecuente: paro cardíaco, migraña, síncope, hemorragia cerebral, palpitaciones, bradicardia sinusal, aleteo auricular, bloqueo de rama, cardiomegalia, infarto cerebral, hipotensión postural, embolia pulmonar, prolongación del intervalo QT, tromboflebitis, extrasístoles ventriculares, insuficiencia cardíaca congestiva.
Digestivo: Frecuente: estreñimiento; Frecuente: dispepsia, diarrea, anorexia, hemorragia gastrointestinal, aumento de la salivación, pruebas de función hepática anormales, tenesmo, edema de la lengua, disfagia, flatulencia, gastritis, íleo.
Endocrino: Frecuente: diabetes insípida.
Hematológico y linfático: Frecuente: trombocitopenia, anemia, leucocitosis, cianosis, anemia hipocrómica, leucopenia, linfadenopatía, petequias.
Anomalía en las pruebas de laboratorio: La fenitoína (el metabolito activo de CEREBYX) puede causar un aumento de los niveles séricos de glucosa y fosfatasa alcalina.
Metabólico y Nutricional: Frecuente: hipocalemia; Frecuente: hiperglucemia, hipofosfatemia, alcalosis, acidosis, deshidratación, hipercalemia, cetosis.
Musculoesquelético : Frecuente: miastenia; Frecuente: miopatía, calambres en las piernas, artralgia, mialgia.
Nervioso: Frecuente: reflejos aumentados, trastorno del habla, disartria, hipertensión intracraneal, pensamiento anormal, nerviosismo; Frecuente: confusión, espasmos, signo de Babinski positivo, parestesia circunoral, hemiplejia, hipotonía, convulsión, síndrome extrapiramidal, insomnio, meningitis, despersonalización, SNC depresión, depresión, hipocinesia, hipercinesia, parálisis, psicosis, afasia, labilidad emocional, coma, hiperestesia, mioclono, trastorno de la personalidad, síndrome cerebral agudo, encefalitis, hematoma subdural, encefalopatía, hostilidad, acatisia, amnesia, neurosis.
Respiratorio: Frecuente: neumonía; Frecuente: faringitis, sinusitis, hiperventilación, rinitis, apnea, neumonía por aspiración, asma, disnea, atelectasia, aumento de la tos, aumento del esputo, epistaxis, hipoxia, neumotórax, hemoptisis, bronquitis.
Piel y apéndices : Frecuente: erupción; Frecuente: erupción maculopapular, urticaria, sudoración, decoloración de la piel, dermatitis de contacto, erupción pustulosa, nódulo de la piel.
Sentidos especiales: Frecuente: defecto del campo visual, dolor ocular, conjuntivitis, fotofobia, hiperacusia, midriasis, parosmia, dolor de oído, pérdida de sabor.
Urogenital: Frecuente: retención urinaria, oliguria, disuria, vaginitis, albuminuria, edema genital, insuficiencia renal, poliuria, dolor uretral, incontinencia urinaria, moniliasis vaginal.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de fosfenitoína. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Cuerpo en su conjunto: Anafilaxia
Anomalía en las pruebas de laboratorio: La fenitoína o CEREBYX pueden disminuir las concentraciones séricas de T4. También puede producir valores inferiores a los normales para las pruebas de dexametasona o metirapona. La fenitoína también puede causar un aumento en los niveles séricos de gamma glutamil transpeptidasa (GGT).
Trastornos del sistema nervioso : Discinesia
INTERACCIONES DE DROGAS
La fosfenitoína se une ampliamente a las proteínas plasmáticas humanas. Las drogas altamente ligadas a la albúmina podrían aumentar la fracción libre de fosfenitoína. Aunque, se desconoce si esto podría provocar efectos clínicamente significativos, se recomienda precaución al administrar CEREBYX con otros medicamentos que se unen significativamente a la albúmina sérica. Se espera que las interacciones farmacológicas más significativas después de la administración de CEREBYX ocurran con medicamentos que interactúan con la fenitoína. La fenitoína se une ampliamente a las proteínas plasmáticas séricas y es propensa al desplazamiento competitivo. La fenitoína se metaboliza por las enzimas hepáticas del citocromo P450 CYP2C9 y CYP2C19 y es particularmente susceptible a interacciones inhibidoras de fármacos porque está sujeta a un metabolismo saturable. La inhibición del metabolismo puede producir aumentos significativos en las concentraciones circulantes de fenitoína y aumentar el riesgo de toxicidad del fármaco. Se recomienda controlar los niveles séricos de fenitoína cuando se sospecha una interacción farmacológica.
La fenitoína o CEREBYX es un potente inductor de enzimas metabolizadoras de fármacos hepáticos.
Drogas que afectan a la fenitoína o al CEREBYX
La Tabla 3 incluye las interacciones farmacológicas comunes que afectan las concentraciones de fenitoína (el metabolito activo de CEREBYX). Sin embargo, esta lista no pretende ser inclusiva o completa. Se debe consultar la información de prescripción individual de los medicamentos relevantes.
La adición o retirada de estos agentes en pacientes en tratamiento con fenitoína puede requerir un ajuste de la dosis de fenitoína para lograr un resultado clínico óptimo.
Tabla 3. Drogas que afectan las concentraciones de fenitoína
Agente interactivo | Ejemplos |
Medicamentos que pueden aumentar los niveles séricos de fenitoína | |
Drogas antiepilépticas | Etosuximida, felbamato, oxcarbazepina, metsuximida, topiramato |
Azoles | Fluconazol, ketoconazol, itraconazol, miconazol, voriconazol |
Agentes antineoplásicos | Capecitabina, fluorouracilo |
Antidepresivos | Fluoxetina, fluvoxamina, sertralina |
Agentes reductores de ácido gástrico | H2 antagonistas (cimetidina), omeprazol |
Sulfonamidas | Sulfametizol, sulfafenazol, sulfadiazina, sulfametoxazoletrimetoprima |
Otro | Ingesta aguda de alcohol, amiodarona, cloranfenicol, clordiazepóxido, disulfiram, estrógeno, fluvastatina, isoniazida, metilfenidato, fenotiazinas, salicilatos, ticlopidina, tolbutamida, trazodona, warfarina |
Medicamentos que pueden disminuir los niveles séricos de fenitoína | |
Agentes antineoplásicos generalmente en combinación | Bleomicina, carboplatino, cisplatino, doxorrubicina, metotrexato |
Agentes antivirales | Fosamprenavir, nelfinavir, ritonavir |
Drogas antiepilépticas | Carbamazepina, vigabatrina |
Otro | Abuso crónico de alcohol, diazepam, diazóxido, ácido fólico, reserpina, rifampicina, St. Hierba de Johna teofilina |
Medicamentos que pueden aumentar o disminuir los niveles séricos de fenitoína | |
Drogas antiepilépticas | Fenobarbital, valproato de sodio, ácido valproico |
a La potencia de inducción de St. La hierba de John puede variar ampliamente según la preparación. |
Drogas afectadas por fenitoína o CEREBYX
La Tabla 4 incluye las interacciones farmacológicas de origen común afectadas por la fenitoína (el metabolito activo de CEREBYX). Sin embargo, esta lista no pretende ser inclusiva o completa. Se deben consultar los insertos individuales del paquete de medicamentos. La adición o retirada de fenitoína durante la terapia concomitante con estos agentes puede requerir el ajuste de la dosis de estos agentes para lograr un resultado clínico óptimo.
Tabla 4: Medicamentos afectados por fenitoína
Agente interactivo | Ejemplos |
Medicamentos cuya eficacia se ve afectada por la fenitoína | |
Azoles | Fluconazol, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol |
Agentes antineoplásicos | Irinotecán, paclitaxel, teniposida |
Delavirdina | La fenitoína puede reducir sustancialmente las concentraciones de delavirdina. Esto puede conducir a la pérdida de respuesta virológica y posible resistencia. |
Agentes bloqueantes neuromusculares | Cisatracurium, pancuronio, rocuronio y vecuronio: se ha producido resistencia a la acción de bloqueo neuromuscular de los agentes bloqueantes neuromusculares no despolarizantes en pacientes con fenitoína administrada crónicamente. Se desconoce si la fenitoína tiene o no el mismo efecto sobre otros agentes no despolarizantes. Prevención o gestión : Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para una recuperación más rápida del bloqueo neuromuscular de lo esperado, y los requisitos de velocidad de infusión pueden ser más altos. |
Warfarina | Se han informado respuestas PT / INR aumentadas y disminuidas cuando la fenitoína se administra conjuntamente con warfarina. |
Otro | Corticosteroides, doxiciclina, estrógenos, furosemida, anticonceptivos orales, paroxetina, quinidina, rifampicina, sertralina, teofilina y vitamina D |
Drogas cuyo nivel se reduce por fenitoína | |
Drogas antiepilépticasa | Carbamazepina, felbamato, lamotrigina, topiramato, oxcarbazepina |
Agentes antilipidemicos | Atorvastatina, fluvastatina, simvastatina |
Agentes antivirales | Efavirenz, lopinavir / ritonavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir Fosamprenavir: la fenitoína cuando se administra con fosamprenavir solo puede disminuir la concentración de amprenavir, el metabolito activo. La fenitoína cuando se administra con la combinación de fosamprenavir y ritonavir puede aumentar la concentración de amprenavir |
Bloqueadores de canales de calcio | Nifedipina, nimodipino, nisoldipino, verapamilo |
Otro | Albendazol (disminuye el metabolito activo), clorpropamida, clozapina, ciclosporina, digoxina, disopiramida, ácido fólico, metadona, mexiletina, prazicuantel, quetiapina |
a El efecto de la fenitoína sobre los niveles séricos de fenobarbital, ácido valproico y valproato de sodio es impredecible |
Interacciones de prueba de drogas / laboratorio
Se debe tener cuidado al usar métodos inmunoanalíticos para medir las concentraciones séricas de fenitoína después de la administración de CEREBYX.
Registro de exposición al embarazo
Hay un registro de exposición al embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a antiepilépticos medicamentos (DEA), como CEREBYX, durante el embarazo. Se recomienda a los médicos que recomienden que esté embarazada pacientes que toman CEREBYX se inscriben en el Registro de Embarazo de Medicamentos Antiepilépticos de América del Norte (NAAED). Esto se puede hacer llamando al número gratuito 1-888-233-2334, y debe ser realizado por los propios pacientes. La información sobre el registro también se puede encontrar en el sitio web http://www.aedpregnancyregistry.org/.
Resumen de riesgos
En humanos, la exposición prenatal a fenitoína (el metabolito activo de CEREBYX) puede aumentar los riesgos de malformaciones congénitas y otros resultados adversos del desarrollo. La exposición a fenitoína prenatal se asocia con una mayor incidencia de malformaciones importantes, incluidas hendiduras orofaciales y defectos cardíacos. Además, El síndrome de hidantoína fetal, Un patrón de anormalidades que incluye calavera dismórfica y rasgos faciales, hipoplasia de uñas y dígitos, anormalidades de crecimiento (incluyendo microcefalia) y se han reportado déficits cognitivos entre los niños nacidos de mujeres epilépticas que tomaron fenitoína sola o en combinación con otros fármacos antiepilépticos durante el embarazo. Se han notificado varios casos de neoplasias malignas, incluido el neuroblastoma, en niños cuyas madres recibieron fenitoína durante el embarazo.
La administración de fenitoína a animales gestantes resultó en una mayor incidencia de malformaciones fetales y otras manifestaciones de toxicidad del desarrollo (incluyendo muerte embriofetal, deterioro del crecimiento y anomalías conductuales) en múltiples especies a dosis clínicamente relevantes.
En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y de aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente. Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno asociado a la enfermedad
Un aumento en la frecuencia de las convulsiones puede ocurrir durante el embarazo debido a la farmacocinética alterada de fenitoína. La medición periódica de las concentraciones séricas de fenitoína puede ser valiosa en el tratamiento de mujeres embarazadas como guía para el ajuste apropiado de la dosis. Sin embargo, probablemente se indicará la restauración posparto de la dosis original.
Reacciones adversas fetales / neonatales
Un trastorno hemorrágico potencialmente mortal relacionado con la disminución de los niveles de factores de coagulación dependientes de la vitamina K puede ocurrir en recién nacidos expuestos a fenitoína en el útero Esta afección inducida por fármacos se puede prevenir con la administración de vitamina K a la madre antes del parto y al recién nacido después del nacimiento.
Datos
Datos humanos
Los metanálisis que utilizan datos de estudios y registros observacionales publicados han estimado un riesgo aproximadamente 2.4 veces mayor de cualquier malformación importante en niños con exposición prenatal a fenitoína en comparación con los controles. Se ha informado un mayor riesgo de defectos cardíacos, hendiduras faciales e hipoplasia digital. El síndrome de hidantoína fetal es un patrón de anomalías congénitas que incluyen anomalías craneofaciales, hipoplasia de uñas y digital, deficiencia de crecimiento prenatal-inicio y deficiencias del neurodesarrollo.
Datos animales
La administración de fenitoína a ratas, conejos y ratones preñados durante la organogénesis resultó en muerte embriofetal, malformaciones fetales y disminución del crecimiento fetal. Se observaron malformaciones (incluidas las anomalías craneofaciales, cardiovasculares, neuronales, de extremidades y de dígitos) en ratas, conejos y ratones a dosis tan bajas como 100, 75 y 12,5 mg / kg, respectivamente.
Las siguientes reacciones adversas graves se describen en otra parte del etiquetado:
- Riesgo cardiovascular asociado con infusión rápida
- Retirada Precipitada Incautación, Estado Epilepticus
- Reacciones dermatológicas serias
- Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) / hipersensibilidad multiorgánica
- Hipersensibilidad
- Lesiones hepáticas
- Complicaciones hematopoyéticas
- Perturbaciones sensoriales
- Toxicidad local (incluido el síndrome del guante morado)
- Exacerbación de Porfiria
- Teratogenicidad y otros daños al recién nacido
- Hiperglucemia
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Las reacciones clínicas adversas más importantes causadas por el uso IV de CEREBYX o fenitoína son colapso cardiovascular y / o depresión del SNC. La hipotensión puede ocurrir cuando cualquiera de los medicamentos se administra rápidamente por vía IV. La tasa de administración es muy importante; para CEREBYX, no debe exceder los 150 mg de PE / min. Las reacciones adversas más comúnmente observadas con el uso de CEREBYX en ensayos clínicos fueron nistagmo, mareos, prurito, somnolencia y ataxia. Con una excepción, estas reacciones se asocian comúnmente con la administración de fenitoína IV. Sin embargo, el prurito se vio con mucha más frecuencia después de la administración de CEREBYX y se produjo con mayor frecuencia con la administración IV CEREBYX que con la administración IM CEREBYX. Estas reacciones estuvieron relacionadas con la dosis y la tasa; La mayoría de los pacientes alertas (41 de 64; 64%) administraron dosis de ≥15 mg de PE / kg a 150 mg de PE / min experimentaron molestias de cierto grado. Estas sensaciones, generalmente descritas como picazón, ardor o hormigueo, generalmente no estaban en el sitio de infusión. La ubicación de la incomodidad variaba con la ingle mencionada con mayor frecuencia como un sitio de participación. La parestesia y el prurito fueron eventos transitorios que ocurrieron dentro de varios minutos del inicio de la infusión y generalmente se resolvieron dentro de los 10 minutos posteriores a la finalización de la infusión de CEREBYX. Algunos pacientes experimentaron síntomas durante horas. Estas reacciones no aumentaron en severidad con la administración repetida. No se observaron eventos adversos concurrentes o cambios clínicos en el laboratorio que sugieran un proceso alérgico. Aproximadamente el 2% de los 859 pacientes que recibieron CEREBYX en ensayos clínicos previos a la comercialización interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso. Los eventos adversos más comúnmente asociados con la abstinencia fueron prurito (0.5%), hipotensión (0.3%) y bradicardia (0.2%).
Dosis y dependencia de la tasa de reacciones adversas después de IV CEREBYX
La incidencia de reacciones adversas tendió a aumentar a medida que aumentaban la dosis y la velocidad de infusión. En particular, a dosis de ≥15 mg de PE / kg y tasas ≥150 mg de PE / min, prurito transitorio, tinnitus, nistagmo, somnolencia y ataxia ocurrieron de 2 a 3 veces más a menudo que a dosis o tasas más bajas.
Incidencia en ensayos clínicos controlados
Todos los eventos adversos fueron registrados durante los ensayos por los investigadores clínicos utilizando la terminología de su elección. Tipos similares de eventos se agruparon en categorías estandarizadas utilizando la terminología modificada del diccionario COSTART. Estas categorías se usan en las tablas y listados a continuación con las frecuencias que representan la proporción de individuos expuestos a CEREBYX o terapia comparativa.
Incidencia en ensayos clínicos controlados - Administración IV a pacientes adultos con epilepsia o pacientes neuroquirúrgicos :
La Tabla 1 enumera las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con CEREBYX IV a la dosis y tasa máximas en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado donde las tasas de fenitoína y administración de CEREBYX habrían resultado en una exposición sistémica equivalente a fenitoína.
CUADRO 1. Incidencia de reacción adversa después de la administración IV a la dosis máxima y la tasa a pacientes adultos con epilepsia o pacientes neuroquirúrgicos
(Eventos al menos 2% de los pacientes tratados con CEREBYX)
SISTEMA CORPORAL Evento adverso |
IM CEREBYX N = 90 |
Fenitoína oral1 N = 22 |
CUERPO COMO TODO | ||
Dolor pélvico | 4 | 0 |
Astenia | 2 | 0 |
Dolor de espalda | 2 | 0 |
Dolor de cabeza | 2 | 5 |
CARDIOVASCULAR | ||
Hipotensión | 8 | 9 |
Vasodilatación | 6 | 5 |
Taquicardia | 2 | 0 |
DIGESTIVO | ||
Náuseas | 9 | 14 |
Trastorno de la lengua | 4 | 0 |
Boca seca | 4 | 5 |
Vómitos | 2 | 9 |
NERVIOSO | ||
Nistagmo | 44 | 59 |
Mareo | 31 | 27 |
Somnolencia | 20 | 27 |
Ataxia | 11 | 18 |
Stupor | 8 | 5 |
Incoordinación | 4 | 5 |
Parestesia | 4 | 0 |
Síndrome extrapiramidal | 4 | 0 |
Temblor | 3 | 9 |
Agitación | 3 | 0 |
Hipestesia | 2 | 9 |
Disartria | 2 | 0 |
Vértigo | 2 | 0 |
Edema cerebral | 2 | 5 |
PIEL Y APÉNDAJES | ||
Prurito | 49 | 5 |
SENTIDOS ESPECIALES | ||
Tinnitus | 9 | 9 |
Diplopia | 3 | 0 |
Perversión de sabor | 3 | 0 |
Ambliopía | 2 | 9 |
Sordera | 2 | 0 |
1 El estudio no fue diseñado para evaluar la seguridad comparativa. |
Incidencia en ensayos clínicos - Administración IV a pacientes pediátricos con epilepsia o pacientes neuroquirúrgicos :
La incidencia general de reacciones adversas y los tipos de reacciones adversas observadas fueron similares entre niños y adultos tratados con CEREBYX. En una etiqueta abierta, seguridad, tolerabilidad, y estudio farmacocinético de fosfenitoína en sujetos pediátricos (neona a los 16 años) Las siguientes reacciones adversas ocurrieron con una frecuencia de al menos 5% en 96 sujetos tratados con CEREBYX intravenoso: vómitos (21%) nistagmo (18%) ataxia (10%) fiebre (8%) nerviosismo (7%) prurito (6%) somnolencia (6%) hipotensión (5%) y erupción cutánea (5%).
Incidencia en ensayos controlados - Administración de IM a pacientes adultos con epilepsia :
La Tabla 2 enumera las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con CEREBYX en un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado de pacientes adultos con epilepsia que recibieron IM CEREBYX sustituido por fenitoína oral o fenitoína oral continua. Ambos tratamientos fueron administrados durante 5 días.
CUADRO 2. Incidencia de reacción adversa después de la sustitución de IM CEREBYX por fenitoína oral en pacientes adultos con epilepsia (eventos al menos al 2% de los pacientes tratados con CEREBYX)
SISTEMA CORPORAL Evento adverso |
IM CEREBYX N = 179 |
Fenitoína oral1 N = 61 |
CUERPO COMO TODO | ||
Dolor de cabeza | 9 | 5 |
Astenia | 9 | 3 |
DIGESTIVO | ||
Náuseas | 5 | 0 |
Vómitos | 3 | 0 |
HEMATOLÓGICO Y LINFÁTICO | ||
Equimosis | 7 | 5 |
NERVIOSO | ||
Nistagmo | 15 | 8 |
Temblor | 10 | 13 |
Ataxia | 8 | 8 |
Incoordinación | 8 | 5 |
Somnolencia | 7 | 10 |
Mareo | 5 | 3 |
Parestesia | 4 | 3 |
Reflejos disminuidos | 3 | 5 |
PIEL Y APÉNDAJES | ||
Prurito | 3 | 0 |
1 El estudio no fue diseñado para evaluar la seguridad comparativa. |
Eventos adversos durante ensayos clínicos en pacientes adultos y pediátricos
CEREBYX se ha administrado a aproximadamente 900 individuos durante los ensayos clínicos. Los eventos adversos vistos al menos dos veces se enumeran a continuación, excepto los que ya están incluidos en tablas y listados anteriores. Los eventos se clasifican además dentro de las categorías del sistema corporal y se enumeran en orden decreciente de frecuencia utilizando las siguientes definiciones: los eventos adversos frecuentes se definen como los que ocurren en más de 1/100 individuos; eventos adversos poco frecuentes son aquellos que ocurren en 1/100 a 1/1000 individuos.
Cuerpo en su conjunto: Frecuente: fiebre, reacción en el lugar de la inyección, infección, escalofríos, edema facial, dolor en el lugar de la inyección; Frecuente: sepsis, inflamación en el lugar de la inyección, edema en el lugar de la inyección, hemorragia en el lugar de la inyección, síndrome de gripe, malestar general, edema generalizado, shock, reacción de fotosensibilidad, caquexia, criptococosis.
Cardiovascular: Frecuente: hipertensión; Frecuente: paro cardíaco, migraña, síncope, hemorragia cerebral, palpitaciones, bradicardia sinusal, aleteo auricular, bloqueo de rama, cardiomegalia, infarto cerebral, hipotensión postural, embolia pulmonar, prolongación del intervalo QT, tromboflebitis, extrasístoles ventriculares, insuficiencia cardíaca congestiva.
Digestivo: Frecuente: estreñimiento; Frecuente: dispepsia, diarrea, anorexia, hemorragia gastrointestinal, aumento de la salivación, pruebas de función hepática anormales, tenesmo, edema de la lengua, disfagia, flatulencia, gastritis, íleo.
Endocrino: Frecuente: diabetes insípida.
Hematológico y linfático: Frecuente: trombocitopenia, anemia, leucocitosis, cianosis, anemia hipocrómica, leucopenia, linfadenopatía, petequias.
Anomalía en las pruebas de laboratorio: La fenitoína (el metabolito activo de CEREBYX) puede causar un aumento de los niveles séricos de glucosa y fosfatasa alcalina.
Metabólico y Nutricional: Frecuente: hipocalemia; Frecuente: hiperglucemia, hipofosfatemia, alcalosis, acidosis, deshidratación, hipercalemia, cetosis.
Musculoesquelético : Frecuente: miastenia; Frecuente: miopatía, calambres en las piernas, artralgia, mialgia.
Nervioso: Frecuente: reflejos aumentados, trastorno del habla, disartria, hipertensión intracraneal, pensamiento anormal, nerviosismo; Frecuente: confusión, espasmos, signo de Babinski positivo, parestesia circunoral, hemiplejia, hipotonía, convulsión, síndrome extrapiramidal, insomnio, meningitis, despersonalización, SNC depresión, depresión, hipocinesia, hipercinesia, parálisis, psicosis, afasia, labilidad emocional, coma, hiperestesia, mioclono, trastorno de la personalidad, síndrome cerebral agudo, encefalitis, hematoma subdural, encefalopatía, hostilidad, acatisia, amnesia, neurosis.
Respiratorio: Frecuente: neumonía; Frecuente: faringitis, sinusitis, hiperventilación, rinitis, apnea, neumonía por aspiración, asma, disnea, atelectasia, aumento de la tos, aumento del esputo, epistaxis, hipoxia, neumotórax, hemoptisis, bronquitis.
Piel y apéndices : Frecuente: erupción; Frecuente: erupción maculopapular, urticaria, sudoración, decoloración de la piel, dermatitis de contacto, erupción pustulosa, nódulo de la piel.
Sentidos especiales: Frecuente: defecto del campo visual, dolor ocular, conjuntivitis, fotofobia, hiperacusia, midriasis, parosmia, dolor de oído, pérdida de sabor.
Urogenital: Frecuente: retención urinaria, oliguria, disuria, vaginitis, albuminuria, edema genital, insuficiencia renal, poliuria, dolor uretral, incontinencia urinaria, moniliasis vaginal.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de fosfenitoína. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Cuerpo en su conjunto: Anafilaxia
Anomalía en las pruebas de laboratorio: La fenitoína o CEREBYX pueden disminuir las concentraciones séricas de T4. También puede producir valores inferiores a los normales para las pruebas de dexametasona o metirapona. La fenitoína también puede causar un aumento en los niveles séricos de gamma glutamil transpeptidasa (GGT).
Trastornos del sistema nervioso : Discinesia
Náuseas, vómitos, letargo taquicardia, bradicardia, asístola, paro cardíaco, hipotensión, síncope Se ha informado hipocalcemia, acidosis metabólica y muerte en casos de sobredosis con fosfenitoína.
La mediana de la dosis letal de fosfenitoína dada Intravenosoly en ratones y ratas fue de 156 mg de PE / kg y aproximadamente 250 mg de PE / kg, o aproximadamente 0.6 y 2 veces, respectivamente, el máximo dosis de carga humana en mg / m². Signos de toxicidad aguda en animales incluyó ataxia, respiración dificultosa, ptosis e hipoactividad.
Porque CEREBYX es un profármaco de fenitoína, la siguiente información puede ser útil. Síntomas iniciales de agudo La toxicidad de fenitoína es nistagmo, ataxia y disartria. Otros signos incluyen temblor hiperreflexia, letargo, dificultad para hablar, náuseas, vómitos, coma y hipotensión. La disfunción cerebelosa irreversible y la atrofia han sido reportado.
Depresión de respiratoria y los sistemas circulatorios conducen a la muerte. Hay variaciones marcadas entre individuos con respecto a las concentraciones plasmáticas de fenitoína donde la toxicidad ocurre. El nistagmo de la mirada lateral generalmente aparece a 20 μg / ml, ataxia a 30 μg / ml, y disartria y letargo aparecen cuando la concentración plasmática es más de 40 μg / ml. Sin embargo, concentraciones de fenitoína tan altas como 50 μg / ml han sido reportados sin evidencia de toxicidad. Hasta 25 veces el Se ha tomado la dosis terapéutica de fenitoína, lo que resulta en concentraciones plasmáticas de fenitoína más de 100 μg / ml, con recuperación completa.
El tratamiento no es específico desde entonces no se conoce antídoto contra CEREBYX o sobredosis de fenitoína. La adecuación de los sistemas respiratorio y circulatorio deben observarse cuidadosamente, y medidas de apoyo apropiadas empleadas. La hemodiálisis puede considerarse desde la fenitoína no está completamente unido a las proteínas plasmáticas. La transfusión total de intercambio ha sido utilizado en el tratamiento de intoxicación severa en niños. En sobredosis aguda La posibilidad de otros depresores del SNC, incluido el alcohol, debe ser asumida mente.
Formate y fosfato son metabolitos de fosfenitoína y, por lo tanto, pueden contribuir a signos de toxicidad después de una sobredosis. Los signos de toxicidad formada son similares a los de toxicidad por metanol y están asociados con acidosis metabólica grave de anión-brecha. Grandes cantidades de fosfato, entregadas rápidamente, podrían causar hipocalcemia con parestesia, espasmos musculares y convulsiones. Ionizado gratis Los niveles de calcio se pueden medir y, si son bajos, usar para guiar el tratamiento.
Fosfenitoína
Absorción
Intravenoso:
Cuando CEREBYX se administra por infusión IV, las concentraciones plasmáticas máximas de fosfenitoína se alcanzan al final de la infusión.
Intramuscular:
La fosfenitoína está completamente biodisponible después de la administración IM de CEREBYX. Las concentraciones máximas ocurren a aproximadamente 30 minutos después de la dosis. Las concentraciones plasmáticas de fosfenitoína después de la administración de IM son más bajas pero más sostenidas que las que siguen a la administración IV debido al tiempo requerido para la absorción de fosfenitoína del sitio de inyección.
Distribución
La fosfenitoína se une ampliamente (95% a 99%) a las proteínas plasmáticas humanas, principalmente a la albúmina. La unión a proteínas plasmáticas es saturable con el resultado de que el porcentaje unido disminuye a medida que aumentan las concentraciones totales de fosfenitoína. La fosfenitoína desplaza a la fenitoína de los sitios de unión a proteínas. El volumen de distribución de fosfenitoína aumenta con la dosis y la velocidad de CEREBYX, y varía de 4.3 a 10.8 litros.
Eliminación
La vida media de conversión de fosfenitoína en fenitoína es de aproximadamente 15 minutos.
Metabolismo
Después de la administración parenteral de CEREBYX, la fosfenitoína se convierte en la fenitoína anticonvulsiva. El mecanismo de conversión de fosfenitoína no se ha determinado, pero las fosfatasas probablemente juegan un papel importante. La fosfenitoína se metaboliza a fenitoína, fosfato y formiato. Por cada mmol de fosfenitoína administrada, se produce un mmol de fenitoína. La hidrólisis de fosfenitoína a fenitoína produce dos metabolitos, fosfato y formaldehído. El formaldehído se convierte posteriormente en formiato, que a su vez se metaboliza a través de un mecanismo dependiente del folato. Aunque el fosfato y el formaldehído (formiato) tienen efectos biológicos potencialmente importantes, estos efectos generalmente ocurren en concentraciones considerablemente superiores a las obtenidas cuando se administra CEREBYX en las condiciones de uso recomendadas en este etiquetado.
Excreción
La fosfenitoína no se excreta en la orina.
Fenitoína (después de la administración de CEREBYX)
En general, la administración IM de CEREBYX genera concentraciones sistémicas de fenitoína que son lo suficientemente similares a la fenitoína sódica oral para permitir un uso esencialmente intercambiable. Sin embargo, la farmacocinética de fosfenitoína después de la administración IV de CEREBYX es compleja y cuando se usa en un entorno de emergencia (p. Ej., estado epiléptico), las diferencias en la tasa de disponibilidad de fenitoína podrían ser críticas. Por lo tanto, los estudios han determinado empíricamente una velocidad de infusión para CEREBYX que proporciona una velocidad y extensión de disponibilidad sistémica de fenitoína similar a la de una infusión de fenitoína sódica de 50 mg / min. Una dosis de 15 a 20 mg de PE / kg de CEREBYX infundido a 100 a 150 mg de PE / min produce concentraciones de fenitoína libre de plasma con el tiempo que se aproximan a las logradas cuando se produce una dosis equivalente de fenitoína sódica (p. Ej., parenteral DILANTIN®) se administra a 50 mg / min.
FIGURA 1. Concentraciones plasmáticas medias de fenitoína sin unir después de la administración IV de 1200 mg de PE CEREBYX infundidos a 100 mg de PE / min (triángulos) o 150 mg de PE / min (cuadrados) y 1200 mg de Dilantina infundida a 50 mg / min (diamantes) a sujetos sanos (N = 12). El inicio muestra el curso del tiempo durante todo el período de muestreo de 96 horas.
Después de la administración de dosis únicas de CEREBYX IV de 400 a 1200 mg de PE, las concentraciones máximas máximas de fenitoína total aumentan en proporción a la dosis, pero no cambian apreciablemente con los cambios en la velocidad de infusión. En contraste, las concentraciones medias máximas de fenitoína no unidas aumentan tanto con la dosis como con la tasa.
Absorción
La fosfenitoína se convierte completamente en fenitoína después de la administración IV, con una vida media de aproximadamente 15 minutos. La fosfenitoína también se convierte completamente en fenitoína después de la administración de IM y las concentraciones plasmáticas totales de fenitoína alcanzan su punto máximo en aproximadamente 3 horas.
Distribución
La fenitoína está altamente unida a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, aunque en menor medida que la fosfenitoína.
En ausencia de fosfenitoína, aproximadamente el 12% de la fenitoína plasmática total no se une clínicamente rango de concentración relevante. Sin embargo, la fosfenitoína desplaza a la fenitoína de los sitios de unión a proteínas plasmáticas. Esto aumenta la fracción de fenitoína sin consolidar (hasta un 30% sin consolidar) durante el período requerido conversión de fosfenitoína en fenitoína (aproximadamente 0.5 a 1 hora después de la infusión).
Eliminación
Los valores medios de vida media de fenitoína total (12.0 a 28.9 h) después de la administración de CEREBYX a estas dosis son similar a los que buscan dosis iguales de Dilantina parenteral y tienden a ser mayores con fenitoína plasmática más alta concentraciones.
Metabolismo
La fenitoína derivada de la administración de CEREBYX se metaboliza ampliamente en el hígado por el citocromo Enzimas P450 CYP2C9 y CYP2C19. El metabolismo hepático de fenitoína es saturable y sigue administración de dosis únicas de CEREBYX IV de 400 a 1200 mg de PE, valores de AUC de fenitoína total y no unido aumentar desproporcionadamente con la dosis.
Excreción
La fenitoína derivada de la administración de CEREBYX se excreta en la orina principalmente como 5- (p-hidroxifenil) -5fenilhidantoína y su glucurónido; La fenitoína poco inalterada (1% a 5% de la dosis de CEREBYX) se recupera en la orina.