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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 12.03.2022
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Callexe
Levetiracetam
Callexe Beacon está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de 16 años de edad con epilepsia de nuevo diagnóstico.
La baliza de llamada se muestra como terapia adicional
- en el tratamiento de crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes y niños a partir de 4 años con epilepsia.
- en el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de 12 años con epilepsia mioclónica juvenil.
- en el tratamiento de crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.
Call Beacon concentrado es una alternativa para los pacientes cuando la administración oral no es factible temporalmente.
Callexe está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes mayores de 16 años con epilepsia de nuevo diagnóstico.
Callexe está indicado como terapia adyuvante
- en el tratamiento de crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes y niños a partir de 4 años con epilepsia.
- en el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de 12 años con epilepsia mioclónica juvenil.
- en el tratamiento de crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.
Callexe concentrado es una alternativa para los pacientes cuando la administración oral no es viable temporalmente.
Posología
la terapia call beacon puede iniciarse con administración intravenosa u oral. La conversión a o desde la administración oral a la intravenosa se puede hacer directamente sin ajuste de dosis. La dosis diaria total y la frecuencia de administración deben mantenerse.
Monoterapia para adultos y adolescentes a partir de 16 años de edad
La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día, que debe aumentarse a una dosis inicial terapéutica de 500 mg dos veces al día después de dos semanas. La dosis puede aumentarse en 250 mg dos veces al día, dependiendo de la respuesta clínica, cada dos semanas. La dosis máxima es de 1500 mg dos veces al día.
Tratamiento adicional para adultos (>18 años) y adolescentes (12 a 17 años) a partir de 50 kg
La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis puede iniciarse el primer día de tratamiento.
Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerancia, la dosis diaria puede aumentarse a 1,500 mg dos veces al día. Los cambios de dosis se pueden aumentar o disminuir en 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas.
Duración del tratamiento
No hay experiencia con la administración de callexe intravenoso durante un periodo superior a 4 días.
Abortar
Si es necesario interrumpir el tratamiento con Callexe, se recomienda interrumpirlo gradual mente (E. g. en adultos y adolescentes que pesen más de 50 kg: 500 mg perder dos veces al día cada dos a cuatro semanas, en niños y adolescentes que pesen menos de 50 kg: la reducción de dosis no debe exceder de 10 mg / kg dos veces al día cada dos semanas).
Poblaciones Especiales
mayores (65 años o más)
Se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal (ver "insuficiencia Renal" más adelante).
Disfunción Renal
La dosis diaria debe individualizarse de acuerdo con la función renal.
Para pacientes adultos, consultar la siguiente tabla y ajustar la dosis según se indica. Para utilizar esta tabla de dosificación, se requiere una estimación del aclaramiento de creatinina (CLcr) del paciente en ml/min. El CLcr en ml / min se puede estimar en base a la determinación de creatinina sérica (mg / dl) para adultos y adolescentes que pesen 50 kg o más de acuerdo con la siguiente fórmula:
A continuación, CLcr se establece en la superficie del cuerpo (BSA) de la siguiente manera:
Ajuste de dosis en adultos y adolescentes pacientes con un peso superior a 50 kg con insuficiencia renal:
(1) el primer día de tratamiento con Callexe, se recomienda una dosis de carga de 750 mg.
(2) Después de la diálisis, se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg.
En niños con insuficiencia renal, es necesario ajustar la dosis de Callexe en función de la función renal ya que el aclaramiento de callexe depende de la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio de pacientes adultos con insuficiencia renal.
El CLcr en ml / min / 1,73 m2 se puede estimar a partir de la determinación de creatinina sérica (mg / dl) para adolescentes jóvenes y niños utilizando la siguiente fórmula (fórmula de Schwartz) :
ks = 0,55 para los niños menores de 13 años y para las mujeres jóvenes, ks = 0,7 para los hombres jóvenes
Ajuste de dosis en niños y adolescentes pacientes con peso inferior a 50 kg con insuficiencia renal:
(1) el primer día de tratamiento con Callexe, se recomienda una dosis de carga de 15 mg/kg (0.15 ml / kg).
(2) Después de la diálisis, se recomienda una dosis suplementaria de 5 a 10 mg (0.05 a 0.1 ml / kg).
disfunción hepática
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento de creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción de la dosis diaria de mantenimiento del 50% cuando el aclaramiento de creatinina se alcanza < 60 ml / min / 1,73 m2.
Población pediátrica
El médico debe prescribir la forma farmacéutica, la presentación y la concentración más adecuadas según la edad, el peso y la dosis.
Monoterapia
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Callexe en niños y adolescentes menores de 16 años en mono terapia.
No se dispone de datos.
Tratamiento adicional para niños de 4 a 11 años y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso inferior a 50 kg
La dosis terapéutica inicial es de 10 mg / kg dos veces al día.
Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerancia, la dosis puede aumentarse a 30 mg/kg dos veces al día. Los cambios de dosis no deben exceder aumentos o disminuciones de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Debe utilizarse la dosis efectiva más baja.
La dosis en niños de 50 kg o más es la misma que en adultos.
Recomendaciones de dosis para niños y adolescentes:
(1) Los niños mayores de 25 kg deben iniciar preferentemente el tratamiento con Callexe 100 mg / ml SOLUCIÓN oral.
(2) La dosis en niños y adolescentes de 50 kg o más es la misma que en adultos.
Tratamiento adicional para lactantes y niños menores de 4 años.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Callexe concentrado para la visual de una solución para perfusión en lactantes y niños menores de 4 años.
Método de aplicación
Callexe Beacon concentrado está destinado únicamente para uso intravenoso y la dosis recomendada debe diluirse en al menos 100 ml de un diluyente compatible y administrarse por vía intravenosa en perfusión intravenosa de 15 minutos.
Posología
El tratamiento con Callexe puede iniciarse por vía intravenosa u oral.
La conversión a o desde la administración oral a la intravenosa se puede hacer directamente sin ajuste de dosis. La dosis diaria total y la frecuencia de administración deben mantenerse.
Monoterapia para adultos y adolescentes a partir de 16 años de edad
La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día, que debe aumentarse a una dosis inicial terapéutica de 500 mg dos veces al día después de dos semanas. La dosis puede aumentarse en 250 mg dos veces al día, dependiendo de la respuesta clínica, cada dos semanas. La dosis máxima es de 1500 mg dos veces al día.
Tratamiento adicional para adultos (>18 años) y adolescentes (12 a 17 años) a partir de 50 kg
La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis puede iniciarse el primer día de tratamiento.
Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerancia, la dosis diaria puede aumentarse a 1,500 mg dos veces al día. Los cambios de dosis se pueden aumentar o disminuir en 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas.
Duración del tratamiento
No hay experiencia con la administración intravenosa de levetiracetam durante un periodo superior a 4 días.
Abortar
Si es necesario interrumpir el tratamiento con levetiracetam, se recomienda retirarlo gradualmente (zB. en adultos y adolescentes que pesen más de 50 kg: 500 mg perder dos veces al día cada dos a cuatro semanas, en niños y adolescentes que pesen menos de 50 kg: la reducción de dosis no debe exceder de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas.
Poblaciones Especiales
mayores (65 años o más)
Se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal (ver "insuficiencia Renal" más adelante).
Disfunción Renal
La dosis diaria debe individualizarse de acuerdo con la función renal.
Para pacientes adultos, consultar la siguiente tabla y ajustar la dosis según se indica. Para utilizar esta tabla de dosificación, se requiere una estimación del aclaramiento de creatinina (CLcr) del paciente en ml/min. El CLcr en ml / min se puede estimar en base a la determinación de creatinina sérica (mg / dl) para adultos y adolescentes que pesen 50 kg o más de acuerdo con la siguiente fórmula:
A continuación, CLcr se establece en la superficie del cuerpo (BSA) de la siguiente manera:
Ajuste de dosis en adultos y adolescentes pacientes con un peso superior a 50 kg con insuficiencia renal:
(1) el primer día de tratamiento con levetiracetam, se recomienda una dosis de carga de 750 mg.
(2) Después de la diálisis, se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg.
En niños con insuficiencia renal, la dosis de levetiracetam debe ajustarse en función de la función renal ya que el aclaramiento de levetiracetam está relacionado con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio de pacientes adultos con insuficiencia renal.
El CLcr en ml / min / 1,73 m2 se puede estimar en base a la determinación de creatinina sérica (mg / dl) para adolescentes jóvenes y niños utilizando la siguiente fórmula (fórmula de Schwartz) :
ks = 0,55 para los niños menores de 13 años y para las mujeres jóvenes, ks = 0,7 para los hombres jóvenes
Ajuste de dosis en niños y adolescentes pacientes con peso inferior a 50 kg con insuficiencia renal:
(1) el primer día de tratamiento con levetiracetam, se recomienda una dosis de carga de 15 mg/kg (0.15 ml / kg).
(2) Después de la diálisis, se recomienda una dosis adicional de 5 a 10 mg/kg (0.05 a 0.10 ml / kg).
disfunción hepática
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento de creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción de la dosis diaria de mantenimiento del 50% cuando el aclaramiento de creatinina se alcanza < 60 ml / min / 1,73 m2.
Población pediátrica
El médico debe prescribir la forma farmacéutica, la presentación y la concentración más adecuadas según la edad, el peso y la dosis.
Monoterapia
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Callexe en niños menores de 16 años en mono terapia.
No se dispone de datos.
Tratamiento adicional para niños de 4 a 11 años y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso inferior a 50 kg
La dosis terapéutica inicial es de 10 mg / kg dos veces al día.
Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerancia, la dosis puede aumentarse a 30 mg/kg dos veces al día. Los cambios de dosis no deben exceder aumentos o disminuciones de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Debe utilizarse la dosis efectiva más baja.
La dosis en niños de 50 kg o más es la misma que en adultos.
Recomendaciones de dosis para niños y adolescentes:
(1) Los niños mayores de 25 kg deben iniciar preferentemente el tratamiento con Callexe 100 mg / ml SOLUCIÓN oral.
(2) La dosis en niños y adolescentes de 50 kg o más es la misma que en adultos.
Tratamiento adicional para lactantes y niños menores de 4 años
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Callexe concentrado para la visual de una solución para perfusión en lactantes y niños menores de 4 años.
Método de aplicación
Callexe concentrado está destinado únicamente para uso intravenoso y la dosis recomendada debe diluirse en al menos 100 ml de un diluyente compatible y administrarse por vía intravenosa en perfusión intravenosa de 15 minutos.
Disfunción Renal
La administración de callos a pacientes con insuficiencia renal puede requerir un ajuste de dosis. En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda una evaluación de la función renal antes de seleccionar la dosis.
Lesión renal aguda
El uso de Callexe se ha asociado muy raramente con lesiones renales agudas, con el tiempo de aparición que va desde unos pocos días hasta varios meses.
memoria de células sanguíneas
Se han notificado casos raros de disminución del recuento de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) en asociación con la administración de callos, generalmente al comienzo del tratamiento.)
Suicidio
Se han notificado casos de suicidio, intento de suicidio, pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con fármacos antiepilépticos (incluyendo callos). Un metanálisis de ensayos aleatorizados controlados con placebo de fármacos antiepilépticos ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo.
Por lo tanto, se debe monitorear a los pacientes para detectar signos de depresión y/o pensamientos y comportamientos suicidas y se debe considerar el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su médico si aparecen signos de depresión y/o pensamientos o comportamiento suicida.
Población pediátrica
Los datos disponibles en niños no indican efectos sobre el crecimiento y la pubertad. Sin embargo, se desconocen los efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, la inteligencia, el crecimiento, la función endocrina, la pubertad y la capacidad de gestación en niños.
Excipientes
Callexe Beacon contiene 2,6 mmol (o hasta 59,82 mg) de sodio por dosis única máxima [o 0,867 mmol (o 19,94 mg) por vial]. De pacientes con una dieta de sodio controlada.
Disfunción Renal
La administración de levetiracetam a pacientes con insuficiencia renal puede requerir un ajuste de dosis. En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda una evaluación de la función renal antes de seleccionar la dosis.
Lesión renal aguda
El uso de levetiracetam se ha asociado muy raramente con lesiones graves, con un tiempo de aparición que oscila entre unos pocos días y varios meses.
memoria de células sanguíneas
Se han descrito casos raros de disminución del recuento de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) en asociación con la administración de levetiracetam en general al inicio del tratamiento.).
Suicidio
Se han notificado casos de suicidio, intento de suicidio, pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos (incluyendo levetiracetam). Un metanálisis de ensayos aleatorizados controlados con placebo de fármacos antiepilépticos ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo.
Por lo tanto, se debe monitorear a los pacientes para detectar signos de depresión y/o pensamientos y comportamientos suicidas y se debe considerar el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su médico si aparecen signos de depresión y/o pensamientos o comportamiento suicida.
Población pediátrica
Los datos disponibles en niños no indican efectos sobre el crecimiento y la pubertad. Sin embargo, se desconocen los efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, la inteligencia, el crecimiento, la función endocrina, la pubertad y la capacidad de gestación en niños.
Excipientes
Este medicamento contiene 2,5 mmol (o 57 mg) de sodio por dosis única máxima (0,8 mmol (o 19 mg) por vial). De pacientes con una dieta de sodio controlada.
La influencia de Callexe sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Debido a una sensibilidad individual posiblemente diferente, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central, especialmente al comienzo del tratamiento o después de un aumento de dosis. Por lo tanto, se debe tener anticipación al realizar tareas cualificadas en estos pacientes, E. g.. conducir vehículos o máquinas. Se aconseja a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que se determine que su capacidad para realizar estas actividades no está afectada.
La influencia de Levetiracetam sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es escasa o moderada. Debido a una sensibilidad individual posiblemente diferente, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central, especialmente al comienzo del tratamiento o después de un aumento de dosis. Por lo tanto, se debe tener anticipación al realizar tareas cualificadas en estos pacientes, E. g.. conducir vehículos o máquinas. Se aconseja a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que se determine que su capacidad para realizar estas actividades no está afectada.
Resumen del perfil de seguridad
Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia fueron nasofaringitis, somnolencia, dolor de cabeza, fatiga y mareos. El perfil de reacciones adversas que se muestra a continuación se basa en el análisis conjunto de ensayos clínicos controlados con placebo con todas las indicaciones investigadas, con un total de 3.416 pacientes tratados con Callexe. Estos datos se complementan con el uso de Callexe en los correspondientes estudios de extensión abiertos, así como en la experiencia post-comercialización. El perfil de seguridad de Callexe es generalmente similar en todos los grupos de edad (pacientes adultos y pediátricos) y en Indicaciones de epilepsia aprobadas. Dado que la exposición a callexe fue limitada por vía intravenosa y las fórmulas oral e intravenosa son bioequivalentes, la información de seguridad de callexe por vía intravenosa se basa en el uso oral de Callexe
Tabla de efectos secundarios
Los efectos adversos en ensayos clínicos (adultos, adolescentes, niños y lactantes > 1 mes) y de la experiencia post-comercialización se enumeran en la siguiente tabla por sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Los efectos secundarios se presentan en orden decreciente de gravedad y la frecuencia se definen como sigue: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, < 1/10), poco frecuentes (>1/1, 000 a <1/100), raras (>1/10,000 -<1/1,000) y muy raras (<1/10. 000).
* La prevalencia es significativamente mayor en pacientes Japoneses en comparación con pacientes no Japoneses.
Raramente se observaron casos de encefalopatía después de la administración de callos. Estas reacciones adversas ocurrieron generalmente al inicio del tratamiento (de unos pocos días a unos pocos meses) y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.
Descripción de los efectos secundarios seleccionados
El riesgo de anorexia es mayor cuando Callexe se administra conjuntamente con topiramato.
En varios casos de alopecia, se observó recuperación cuando se interrumpió el tratamiento con callexe.
Se ha identificado supresión de la médula ósea en algunos casos de pancitopenia.
Población pediátrica
En pacientes de 1 mes a menos de 4 años, un total de 190 pacientes fueron tratados con Callexe en estudios de extensión abiertos y controlados con placebo. Sesenta de estos pacientes fueron tratados con Callexe en estudios controlados con placebo. En pacientes de edades comprendidas entre 4 y 16 años, un total de 645 pacientes fueron tratados con Callexe en ensayos de extensión abiertos y controlados con placebo. 233 de estos pacientes fueron tratados con Callexe en estudios controlados con placebo. En estos dos grupos de edad pediátricos, estos datos se complementan con la experiencia post-comercialización con el uso de Callexe.
Además, 101 Niños menores de 12 meses de edad fueron expuestos en un estudio de seguridad posterior a la aprobación. No se han identificado nuevos problemas de seguridad para callexe en niños menores de 12 meses con epilepsia.
El perfil de efectos adversos de Callexe es generalmente similar en todos los grupos de edad y en las indicaciones de epilepsia aprobadas. Los resultados de seguridad en pacientes pediátricos en ensayos clínicos controlados con placebo fueron consistentes con el perfil de seguridad de Callexe en adultos, con la excepción de acontecimientos adversos conductuales y psiquiátricos que ocurrieron con más frecuencia en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años, vómitos (muy frecuentes, 11.2%), agitación (frecuente, 3.4%), cambios de humor (frecuentes, 2.1%), labilidad afectiva (frecuente, 1.7%), agresividad (frecuentemente, 8.2%), comportamiento anormal (frecuente, 5.6%), y letargo (frecuentes, 3.9%) notificado con más frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil de seguridad global. En lactantes y niños de 1 mes a menos de 4 años, irritabilidad (muy frecuentes, 11.7%) y coordinación anormal (frecuentemente, 3.3%) notificado con más frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad
Un estudio de seguridad pediátrica doble ciego, controlado con placebo, con un diseño de no inferioridad evaluó los efectos cognitivos y neuropsicológicos de los callos en niños de 4 a 16 años con crisis de inicio parcial. Se encontró que Callexe no fue diferente (no peor que) placebo en términos de cambio desde el inicio de la escala de atención y memoria, puntuación compuesta de la pantalla de memoria en la población por protocolo. Los resultados en relación con el trabajo conductual y emocional mostraron un empeoramiento en los pacientes tratados con Callexe en el comportamiento agresivo medida de manera estandarizada y sistemática con la ayuda de un instrumento validado(CBCL-Achenbach Child Behavior Checklist). Sin embargo, los sujetos que tomaron Callexe en el estudio de seguimiento abierto a largo plazo, no experimentaron ningún deterioro, en promedio, en su funcionamiento conductual y emocional, especialmente las medidas para el comportamiento agresivo no fueron peores que las basal
Notificación de sospechas de efectos adversos
La notificación de posibles efectos secundarios después de la aprobación del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que comuniquen los posibles efectos secundarios a través del sistema de Tarjeta amarilla (www.mhra.gov.uk/yellowcard).
Resumen del perfil de seguridad
Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia fueron nasofaringitis, somnolencia, dolor de cabeza, fatiga y mareos.El perfil de reacciones adversas que se muestra a continuación se basa en el análisis conjunto de ensayos clínicos controlados con placebo con todas las indicaciones investigadas, con un total de 3.416 pacientes tratados con levetiracetam. Estos datos se complementan con el uso de levetiracetam en estudios de extensión abiertos relevantes y en la experiencia post-comercialización. El perfil de seguridad de levetiracetam es generalmente similar en todos los grupos de edad (pacientes adultos y pediátricos) y en las indicaciones de epilepsia aprobadas. Dado que la exposición a callexe fue limitada por vía intravenosa y las fórmulas oral e intravenosa son bioequivalentes, la información de seguridad de callexe por vía intravenosa se basa en el uso oral de Callexe
Tabla de efectos secundarios
Los efectos adversos en ensayos clínicos (adultos, adolescentes, niños y lactantes > 1 mes) y de la experiencia post-comercialización se enumeran en la siguiente tabla por sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Los efectos secundarios se presentan en orden decreciente de gravedad y la frecuencia se definen como sigue: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, < 1/10), poco frecuentes (>1/1, 000 a <1/100), raras (>1/10,000 -<1/1,000) y muy raras (<1/10. 000).
* La prevalencia es significativamente mayor en pacientes Japoneses en comparación con pacientes no Japoneses.
Raramente se observaron casos de encefalopatía después de la administración de levetiracetam. Estas reacciones adversas ocurrieron generalmente al inicio del tratamiento (de unos pocos días a unos pocos meses) y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.
Descripción de los efectos secundarios seleccionados
El riesgo de anorexia es mayor cuando levetiracetam se administra con topiramato.
En varios casos de alopecia, se observó recuperación cuando se interrumpió el tratamiento con levetiracetam.
Se ha identificado supresión de la médula ósea en algunos casos de pancitopenia.
Población pediátrica
En pacientes de 1 mes a menos de 4 años, un total de 190 pacientes fueron tratados con levetiracetam en ensayos controlados con placebo y de extensión abierta. Sesenta de estos pacientes fueron tratados con levetiracetam en ensayos controlados con placebo. En pacientes de 4 a 16 años, un total de 645 pacientes fueron tratados con levetiracetam en ensayos controlados con placebo y de extensión abierta. 233 de estos pacientes fueron tratados con levetiracetam en ensayos controlados con placebo. En estos dos grupos de edad pediátricos, estos datos se complementan con la experiencia post-comercialización con el uso de levetiracetam
Además, 101 Niños menores de 12 meses de edad fueron expuestos en un estudio de seguridad posterior a la aprobación. No se han identificado nuevos problemas de seguridad para levetiracetam en niños menores de 12 meses con epilepsia.
El perfil de reacciones adversas de levetiracetam es generalmente similar en todos los grupos de edad y en las indicaciones de epilepsia aprobadas. Los resultados de seguridad en pacientes pediátricos en ensayos clínicos controlados con placebo fueron consistentes con el perfil de seguridad de levetiracetam en adultos, excepto por acontecimientos adversos conductuales y psiquiátricos que ocurrieron con más frecuencia en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años, vómitos (muy frecuentes, 11.2%), agitación (frecuente, 3.4%), cambios de humor (frecuentes, 2.1%), labilidad afectiva (frecuente, 1.7%), agresividad (frecuentemente, 8.2%), comportamiento anormal (frecuente, 5.6%), y letargo (frecuentes, 3.9%) notificado con más frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil de seguridad global. En lactantes y niños de 1 mes a menos de 4 años, irritabilidad (muy frecuentes, 11.7%) y coordinación anormal (frecuentemente, 3.3%) notificado con más frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad.
Un estudio de seguridad infantil doble ciego, controlado con placebo, con un diseño de no inferioridad ha evaluado los efectos cognitivos y neuropsicológicos de levetiracetam en niños de 4 a 16 años con crisis de inicio parcial . Se encontró que Callexe no fue diferente (no peor que) placebo en términos de cambio desde el inicio de la escala de atención y memoria, puntuación compuesta de la pantalla de memoria en la población por protocolo. Los resultados relacionados con el trabajo conductual y emocional mostraron un empeoramiento en los pacientes tratados con levetiracetam en el comportamiento agresivo, medido de manera estandarizada y sistemática utilizando un instrumento validado (CBCL-Achenbach Child Behavior Checklist). Sin embargo, los sujetos que tomaron levetiracetam en el estudio abierto de seguimiento a largo plazo, no experimentaron deterioro, en promedio, en su comportamiento y función emocional, especialmente las medidas de comportamiento agresivo no fueron peores que el valor basal
Notificación de sospechas de efectos adversos
Es importante informar de los posibles efectos secundarios después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que notifiquen los posibles efectos adversos a través del Sistema Nacional de notificación:
Reino Unido
Sistema De Tarjeta Amarilla
Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Irlanda
Farmacovigilancia de HPRA
Earlsfort Terrace
IRL-Dublín 2
Teléfono: 353 1 6764971
Fax: 353 1 6762517
Sitio web: www.hpra.ie
correo electrónico: [email protected]
Síntomas
Se observaron sobredosis de somnolencia, agitación, agresión, disminución del nivel de conciencia, depresión respiratoria y coma Callexe.
Tratamiento de la sobredosis
no existe un antídoto específico para los callos. El tratamiento de la sobredosis es sintomático y puede incluir uno. La eficiencia de extracción del dializador es del 60% para Callexe y del 74% para el metabolito primario.
Síntomas
Se observaron sobredosis de somnolencia, agitación, agresión, disminución del nivel de conciencia, depresión respiratoria y coma Callexe.
Tratamiento de la sobredosis
No existe un antídoto específico para levetiracetam. El tratamiento de la sobredosis es sintomático y puede incluir uno. La eficiencia de extracción del dializador es del 60% para levetiracetam y del 74% para el metabolito primario.
Grupo Farmacoterapéutico: Antiepilépticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX14.
El ingrediente activo derivado de Callexe es una pirrolidona (S-enantiómero de α-etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamida), no ha sido químicamente nada que ver con los medicamentos antiepilépticos existentes.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción del callo aún no se ha aclarado completamente. in vitro Yahoo in vivo Los mentos experimentales sugieren que Callexe no altera las propiedades básicas de la célula y la neurotransmisión normal.
in vitro Los estudios muestran que Callexe reduce la Ca intraneuronal2 - Niveles debidos a la inhibición parcial de ca2 - corrientes del tipo N y reduciendo la liberación de ca2 afectado por almacenamiento intraneuronal. Además, invierte en parte la reducción de las corrientes GABA y glicina inducidas por el zinc y el IS2-carbole. Además, en in vitro Los estudios han demostrado que Callexe se une a un sitio específico del tejido cerebral de roedores . Este sitio de unión es la proteína 2A de la vesícula sináptica, que se cree que está involucrada en la fusión de vesículas y la exocitosis de neurotransmisores. Callexe y análisis relacionados muestran una clasificación de afinidad por la unión a la proteína 2A de la vesícula sináptica, que se correlaciona con la eficacia de su protección anti-convulsiva en el modelo audiogénico de epilepsia en ratones. Este hallazgo sugiere que la interacción entre callexe y la proteína 2A de la vesícula sináptica parece contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del fármaco
Efectos Farmacodinámicos
Callexe induce la protección contra las convulsiones en una amplia gama de modelos animales para las convulsiones parciales y generalizadas primarias sin tener un efecto proconvulsivo. El metabolito primario es inactivo.
En HUMANOS, la actividad tanto en condiciones de epilepsia parcial como generalizada (descarga epileptiforme/reacción fotoparoxística) ha confirmado el perfil farmacológico del amplio espectro de Callexe.
Eficacia clínica y seguridad
Tratamiento adicional para el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes y niños a partir de 4 años de edad con epilepsia:
En adultos, la eficacia del callo se demostró en 3 estudios doble ciego controlados con placebo-con 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg/día divididos en 2 socket con una duración de tratamiento de hasta 18 semanas. En un análisis conjunto, el porcentaje de pacientes que alcanzaron una reducción del 50% o más en la frecuencia de crisis con inicio parcial por semana desde el valor basal a dosis estables (12/14 semanas) fue del to 27.7%, 31.6% in the Y 41,3% para los pacientes con 1.000, 2.000 o 3000 mg de Callex y del 12,6% para los pacientes pacientes con placebo, respectivamente.
Población pediátrica
En pacientes pediátricos (de 4 a 16 años), la eficacia de Callexe se estableció en un estudio doble ciego, controlado con placebo-con 198 pacientes y una duración del tratamiento de 14 semanas. En este estudio, los pacientes recibieron Callexe como dosis fija de 60 mg / kg / día (con dosis dos veces al día).
El 44, 6% de los pacientes tratados con Callox y el 19, 6% de los pacientes tratados con placebo tuvieron una reducción del 50% o más en la frecuencia de crisis de inicio parcial por semana en comparación con el valor basal. Con el tratamiento continuado a largo plazo, el 11,4% de los pacientes estuvieron libres de crisis durante al menos 6 meses y el 7,2% estuvieron libres de crisis durante al menos 1 año.
35 lactantes menores de 1 año de edad con crisis de inicio parcial fueron expuestos a placebo control en ensayos clínicos, de los cuales sólo 13 tenían menos de 6 meses de edad.
Monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes mayores de 16 años con epilepsia de nuevo diagnóstico.
La eficacia de Callexe en mono terapia se demostró en 576 pacientes de 16 años de edad y mayores con epilepsia de nuevo diagnóstico o de reciente diagnóstico en un grupo doble ciego paralelo sin inferioridad en comparación con la liberación controlada de carbamazepina (RC). Los pacientes tenían que presentarse con crisis parciales no provocadas o solo con crisis tónico-clónicas generalizadas. Los pacientes fueron aleatorizados a carbamazepina CR 400-1200 mg / día o callexe 1000-3000 mg / día, la duración del tratamiento fue de hasta 121 semanas dependiendo de la respuesta.
En el 73.0% de los pacientes tratados con callexe y en el 72,8% de los pacientes tratados con carbamazepina, la diferencia absoluta ajustada entre los tratamientos fue del 0,2% (IC del 95%: -7,8%). Más de la mitad de los sujetos permanecieron libres de crisis durante 12 meses (56, 6% y 58, 5% de los sujetos con callexe y carbamazepina RC, respectivamente).
En un estudio que refleja la práctica clínica, se interrumpió el tratamiento antiepiléptico concomitante en un número limitado de pacientes que respondieron a la terapia adyuvante de llamada (36 de 69 pacientes adultos).
Tratamiento adicional para el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil.
La eficacia de Callexe se demostró en un ensayo doble ciego, controlado con placebo, de 16 semanas de duración en pacientes de 12 años de edad y mayores con epilepsia generalizada idiopática con crisis mioclónicas en varios síndromes. La mayoría de los pacientes con epilepsia mioclónica juvenil.
En este estudio, Callexe, se administró una dosis de 3000 mg / día dividida en 2 dosis.
El 58,3% de los pacientes tratados con Callox y el 23,3% de los pacientes tratados con placebo presentaron al menos una reducción del 50% en los días de crisis mioclónicas por semana. Con el tratamiento continuado a largo plazo, el 28,6% de los pacientes estuvieron libres de crisis mioclónicas durante al menos 6 meses y el 21,0% estuvieron libres de crisis mioclónicas durante al menos 1 año.
Terapia adicional en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.
La eficacia de Callexe se evaluó en un ensayo doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración en adultos, adolescentes y un número limitado de niños con epilepsia generalizada idiopática con crisis mension mension tónico-clónicas generalizadas primarias (CTGP) en varios síntomas (epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia de ausencia juvenil, epilepsia de ausencia infantil o epilepsia con crisis de gran Times al despertar). En este estudio, la dosis diaria fue de 3000 mg/día para adultos y adolescentes o de 60 mg/kg / día para niños, administrada en 2 dosis divididas.
El 72,2% de los pacientes tratados con Callox y el 45,2% de los pacientes tratados con placebo tuvieron una disminución del 50% o más en la frecuencia de las crisis de TGPC por semana. Con el tratamiento continuado a largo plazo, el 47,4% de los pacientes estuvieron libres de crisis tónico-clónicas durante al menos 6 meses y el 31,5% estuvieron libres de crisis tónico-clónicas durante al menos 1 año.
Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX14.
El principio activo, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de α-etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamida), químicamente no relacionado con los principios activos antiepilépticos existentes.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de levetiracetam aún no se ha aclarado completamente. in vitro Yahooin vivo Los mentos experimentales sugieren que levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal.
in vitro Los estudios demuestran que levetiracetam reduce la Ca intraneuronal2 - Niveles debidos a la inhibición parcial de ca2 - Corrientes del tipo N y reduciendo la liberación de Ca2 afectado por almacenamiento intraneuronal. Además, invierte en parte las reducciones en las corrientes GABA y glicina inducidas por zinc e IS2-carbole. Además, en in vitro Los estudios han demostrado que levetiracetam se une a un punto específico del tejido cerebral de roedores . Este sitio de unión es la proteína 2A de la vesícula sináptica, que se cree que está involucrada en la fusión de vesículas y la exocitosis de neurotransmisores. Levetiracetam y análisis relacionados muestran una clasificación de afinidad para unirse a la proteína 2A de la vesícula sináptica, que se correlaciona con la eficacia de su protección anti-convulsiva en el modelo audiogénico de epilepsia en ratones. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína 2A de la vesícula sináptica parece contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del fármaco
Efectos Farmacodinámicos
Levetiracetam induce la protección contra las crisis en una amplia gama de modelos animales de crisis parciales y generalizadas primarias sin tener un efecto proconvulsivo. El metabolito primario es inactivo.
En HUMANOS, la actividad tanto en estados de epilepsia parcial como generalizada (descarga epileptiforme/reacción fotoparoxística) ha confirmado el amplio perfil farmacológico de levetiracetam.
Eficacia clínica y seguridad
Tratamiento adicional para el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes y niños a partir de 4 años de edad con epilepsia.
En adultos, la eficacia de levetiracetam se demostró en 3 ensayos doble ciego controlados con placebo-con 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg/día divididos en 2 socket con una duración de tratamiento de hasta 18 semanas. En un análisis conjunto, el porcentaje de pacientes que alcanzaron una reducción del 50% o más en la frecuencia de crisis desde el valor basal a una dosis estable (12/14 semanas) fue del to 27.7%, 31.6% in the Y 41,3% para los pacientes que tomaron 1.000, 2.000 o 3000 mg de levetiracetam y del 12,6% para los pacientes que tomaron placebo.
Población pediátrica
En pacientes pediátricos (de 4 a 16 años), la eficacia de levetiracetam se demostró en un estudio doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 198 pacientes y tuvo una duración de tratamiento de 14 semanas. En este estudio, los pacientes recibieron levetiracetam como dosis fija de 60 mg / kg / día (con dosis dos veces al día).
El 44,6% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 19,6% de los pacientes tratados con placebo tuvieron una reducción del 50% o más en la frecuencia de crisis parciales por semana desde el valor basal. Con el tratamiento continuado a largo plazo, el 11,4% de los pacientes estuvieron libres de crisis durante al menos 6 meses y el 7,2% estuvieron libres de crisis durante al menos 1 año.
35 lactantes menores de 1 año de edad con crisis de inicio parcial fueron expuestos a placebo control en ensayos clínicos, de los cuales sólo 13 tenían menos de 6 meses de edad.
Monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes mayores de 16 años con epilepsia de nuevo diagnóstico.
La eficacia de levetiracetam en mono terapia se demostró en 576 pacientes de 16 años de edad o mayores con epilepsia de nuevo diagnóstico o de reciente diagnóstico en un grupo doble ciego paralelo sin inferioridad en comparación con carbamazepina de liberación controlada (RC). Los pacientes tenían que presentarse con crisis parciales no provocadas o solo con crisis tónico-clónicas generalizadas. Los pacientes fueron aleatorizados a carbamazepina CR 400-1200 mg / día o levetiracetam 1000-3000 mg / día, la duración del tratamiento fue de hasta 121 semanas dependiendo de la respuesta.
En el 73.0% de los pacientes tratados con levetiracetam y en el 72,8% de los pacientes tratados con carbamazepina, se logró una ausencia de crisis durante seis meses, la diferencia absoluta ajustada entre los tratamientos fue del 0,2% (IC del 95%: -7,8%). Más de la mitad de los sujetos permanecieron libres de crisis durante 12 meses (56,6% y 58,5% de los sujetos tratados con levetiracetam y carbamazepina RC, respectivamente).
En un estudio que refleja la práctica clínica, se interrumpió el tratamiento antiepiléptico concomitante en un número limitado de pacientes que respondieron al tratamiento concomitante con levetiracetam (36 pacientes adultos de 69).
Tratamiento adicional para el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil.
La eficacia de levetiracetam se demostró en un ensayo doble ciego, controlado con placebo, de 16 semanas de duración en pacientes de 12 años de edad y mayores con epilepsia generalizada idiopática con crisis mioclónicas en diversos síndromes. La mayoría de los pacientes con epilepsia mioclónica juvenil.
En este estudio, la dosis de levetiracetam fue de 3000 mg / día administrada en 2 dosis divididas.
El 58,3% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 23,3% de los pacientes tratados con placebo presentaron al menos un 50% menos de crisis mioclónicas diarias por semana. Con el tratamiento continuado a largo plazo, el 28,6% de los pacientes estuvieron libres de crisis mioclónicas durante al menos 6 meses y el 21,0% estuvieron libres de crisis mioclónicas durante al menos 1 año.
Terapia adicional en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.
La eficacia de Levetiracetam se evaluó en un ensayo doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración en adultos, adolescentes y un número limitado de niños con epilepsia generalizada idiopática con crisis mension mension tónico-clónicas generalizadas primarias (CTGP) en varios síntomas (epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia de ausencia juvenil, epilepsia de ausencia infantil o epilepsia con crisis de gran times al despertar). En este estudio, la dosis de levetiracetam fue de 3.000 mg/día en adultos y adolescentes o de 60 mg/kg / día en niños divididos en dos tomas.
El 72,2% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 45,2% de los pacientes tratados con placebo presentaron una disminución del 50% o más en la frecuencia de las crisis CG-TG por semana. Con el tratamiento continuado a largo plazo, el 47,4% de los pacientes estuvieron libres de crisis tónico-clónicas durante al menos 6 meses y el 31,5% estuvieron libres de crisis tónico-clónicas durante al menos 1 año.
El perfil farmacocinético se caracterizó tras la administración oral. Una dosis única de 1.500 mg de Callexe, diluida en 100 ml de un diluyente compatible y perfundida por vía intravenosa durante 15 minutos, es bioequivalente a la ingestión oral de 1.500 mg de Callexe, administrada en tres comprimidos de 500 mg.
Se evaluó la administración intravenosa de dosis de hasta 4.000 mg diluidos en 100 ml de cloruro sódico al 0,9% perfundidos durante 15 minutos, y de dosis de hasta 2.500 mg diluidos en 100 ml de cloruro sódico al 0,9% perfundidos durante 5 minutos. No se identificaron problemas de seguridad en los perfiles farmacocinético y de seguridad.
Callexe es un compuesto altamente soluble y permeable. El perfil farmacocinético es lineal con baja variabilidad intra e intersujeto. No se produce ningún cambio en el aclaramiento tras la administración repetida. El perfil farmacocinético independiente del tiempo de Callexe también se confirmó después de una perfusión intravenosa de 1500 mg durante 4 días con dosis dos veces al día.
No hay evidencia de variabilidad relevante por sexo, raza o circadiano. El perfil farmacocinético es comparable en sujetos sanos y en pacientes con epilepsia.
Adultos y adolescentes
Distribución
La concentración plasmática máxima (Cmax) observado en 17 sujetos después de una dosis intra-Venosa única de 1500 mg perfusión durante 15 minutos fue de 51± 19 µg / ml (media aritmética± desviación estándar).
No hay datos sobre la distribución tisular en humanos.
Ni Callexe ni su metabolito primario se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10 %). El volumen de distribución del callo es de aproximadamente 0,5 a 0,7 l / kg, un valor cercano al volumen total de agua corporal.
Biotransformación
Callexe no se metaboliza ampliamente en humanos. La principal vía metabólica (24% de la dosis) es una hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito primario ucb L057 está controlada por el citocromo P hepático450 - Isoformas no soportado. La hidrólisis del grupo acetamida fue medible en un gran número de tejidos, incluidas las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.
También se identificaron dos metabolitos menores. Uno se obtuvo por hidroxilación del anillo de pirrolidona (1,6% de la dosis) y el otro por apertura del anillo de pirrolidona (0,9% de la dosis). Otros componentes no identificados representaron solo el 0,6% de la dosis.
No hubo interconversión enantiomérica in vivo para callexe o sus metabolitos primarios.
in vitro se ha demostrado que Callexe y su metabolito primario no inhiben las principales isoformas del citocromo P450 del hígado humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, y 1A2), la glucuronil transferasa (UGT1A1 y UGT1A6) y las actividades de la epoxi hidroxilasa. Además, Callexe influye en la in vitro La glucuronidación del ácido valproico no lo hace.
En hepatocitos humanos en cultivo, Callexe tuvo poco o ningún efecto sobre CYP1A2, ug1e1 o UGT1A1. Callexe causó una ligera inducción de CYP2B6 y CYP3A4. Que in vitro Datos y in vivo - los datos de interacción de anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que no se espera una inducción enzimática significativa in vivo. Por lo tanto, la interacción del callo con otras sustancias o Vaquera probable.
Erradicación
La semivida plasmática en adultos fue de 7±1 horas y no varió con la dosis, la vía de administración o la administración repetida. El aclaramiento corporal total medio fue de 0.96 ml / min / kg.
La principal vía de excreción fue a través de la orina y representó una media del 95% de la dosis (aproximadamente el 93% de la dosis se excretó en 48 horas). excrecion sobre Las heces representaron sólo el 0,3% de la dosis.
La excreción acumulada de callexe y su metabolito primario en orina representó el 66% y el 70% del peso corporal total en las primeras 48 horas, respectivamente.
El aclaramiento Renal de Callexe y ucb L057 es de 0,6 y 4.2 ml / min / kg, respectivamente, lo que indica que Callexe se excreta por filtración glomerular seguida de reabsorción tubular y que el metabolito primario se excreta por secreción tubular activa, además de filtración glomerular. La eliminación de calloxe se correlaciona con el aclaramiento de creatinina.
Anciano
En las personas mayores, la semivida aumenta en aproximadamente un 40% (10 a 11 horas). Esto está relacionado con la disminución de la función renal en esta población.
Disfunción Renal
El aclaramiento corporal aparente del callo y su metabolito primario se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, se recomienda ajustar la dosis diaria de Mantenimiento de Callexe en función del aclaramiento de creatinina en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave.
En pacientes adultos con enfermedad renal terminal anúrica, la semivida fue de aproximadamente 25 y 3,1 horas durante los períodos interdialítico y dialisis, respectivamente.
La extirpación fraccionada del callo fue del 51% durante una sesión típica de diálisis de 4 horas.
disfunción hepática
En sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada, no hubo cambios relevantes en el aclaramiento de Callexe. En la mayoría de los sujetos con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento del callo se redujo en más del 50% debido a la insuficiencia renal concomitante.
Población pediátrica
Niños (4 a 12 años)
No se investigó la farmacocinética en pacientes pediátricos tras la administración intravenosa. Sin embargo, debido a las propiedades farmacéuticas de Callexe, la farmacéutica en adultos después de la administración intravenosa y la farmacéutica en niños después de la administración oral, se espera que la exposición (AUC) de Callexe sea similar en pacientes pediátricos de 4 a 12 años después de la administración intravenosa y oral.
Tras la administración oral única (20 mg / kg) a niños epilépticos (de 6 a 12 años), la semivida de Callexe fue de 6,0 horas. El aclaramiento aparente ajustado al peso corporal fue aproximadamente un 30% mayor que en adultos epilépticos.
Después de la administración oral repetida (20 a 60 mg/kg/día) a niños epilépticos (4 a 12 años), Callexe se absorbió rápidamente. La concentración plasmática máxima se observó de 0,5 a 1,0 horas después de la administración. Se observaron aumentos lineales y proporcionales a la dosis para las concentraciones plasmáticas máximas y el área bajo la curva. La semivida de eliminación fue de aproximadamente 5 horas. El aclaramiento corporal aparente fue de 1,1 ml / min / kg.
El perfil farmacocinético se caracterizó tras la administración oral. Una dosis única de 1.500 mg de levetiracetam, diluida en 100 ml de un diluyente compatible y perfundida por vía intravenosa durante 15 minutos, es bioequivalente a la ingestión oral de 1.500 mg de levetiracetam, administrada en tres comprimidos de 500 mg.
Se evaluó la administración intravenosa de dosis de hasta 4.000 mg diluidos en 100 ml de cloruro sódico al 0,9% perfundidos durante 15 minutos, y de dosis de hasta 2.500 mg diluidos en 100 ml de cloruro sódico al 0,9% perfundidos durante 5 minutos. No se identificaron problemas de seguridad en los perfiles farmacocinético y de seguridad.
Levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. El perfil farmacocinético es lineal con baja variabilidad intra e intersujeto. No se produce ningún cambio en el aclaramiento tras la administración repetida. El perfil farmacocinético independiente del tiempo de levetiracetam también se confirmó después de una perfusión intravenosa de 1500 mg durante 4 días con dosis dos veces al día.
No hay evidencia de variabilidad relevante por sexo, raza o circadiano. El perfil farmacocinético es comparable en sujetos sanos y en pacientes con epilepsia.
Adultos y adolescentes
Distribución
La concentración plasmática máxima (CMAX) observada en 17 sujetos después de una dosis intra-Venosa única de 1500 mg perfundida durante 15 minutos fue de 51± 19 µg/ml (media aritmética± desviación estándar).
No hay datos sobre la distribución tisular en humanos.
Ni levetiracetam ni su metabolito primario se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10 %).
El volumen de distribución de levetiracetam es aproximadamente de 0,5 a 0,7 l / kg, un valor cercano al volumen total de agua corporal.
Biotransformación
Levetiracetam no se metaboliza ampliamente en humanos. La principal vía metabólica (24% de la dosis) es una hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito primario ucb L057 está controlada por el citocromo P hepático450 - Isoformas no soportado. La hidrólisis del grupo acetamida fue medible en un gran número de tejidos, incluidas las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.
También se identificaron dos metabolitos menores. Uno se obtuvo por hidroxilación del anillo de pirrolidona (1,6% de la dosis) y el otro por apertura del anillo de pirrolidona (0,9% de la dosis).
Otros componentes no identificados representaron solo el 0,6% de la dosis.
No hubo interconversión enantiomérica in vivo levetiracetam o sus metabolitos primarios.
in vitro se ha demostrado que levetiracetam y su metabolito primario no inhiben el principal citocromo P hepático humano.450 - Isoformas (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), glucuronil transferasa (UGT1A1 y UGT1A6) y actividades epoxi hidroxilasa. Además, levetiracetam, influye en lain vitro La glucuronidación del ácido valproico no lo hace.
En hepatocitos humanos en cultivo, levetiracetam, tuvo poco o ningún efecto sobre CYP1A2, ug1e1 o UGT1A1. Levetiracetam provoca una inducción leve de CYP2B6 y CYP3A4. Los datos in vitro y in vivo - los datos de interacción de anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que no se espera una inducción enzimática significativa in vivo. Por lo tanto, la interacción del callo con otras sustancias o Vaquera probable.
Erradicación
La semivida plasmática en adultos fue de 7±1 horas y no varió con la dosis, la vía de administración o la administración repetida. El aclaramiento corporal total medio fue de 0.96 ml / min / kg.
La principal vía de excreción fue a través de la orina y representó una media del 95% de la dosis (aproximadamente el 93% de la dosis se excretó en 48 horas). excrecion sobre Las heces representaron sólo el 0,3% de la dosis.
La excreción urinaria acumulada de levetiracetam y su metabolito primario representó el 66% y el 70% de la excreción urinaria total de levetiracetam y su metabolito primario, respectivamente.
El aclaramiento Renal de levetiracetam y ucb L057 es de 0,6 y 4.2 ml / min / kg, lo que indica que levetiracetam se excreta por filtración glomerular seguida de reabsorción tubular y que el metabolito primario se excreta por secreción tubular activa, además de filtración glomerular. La eliminación de Levetiracetam se correlaciona con el aclaramiento de creatinina.
Anciano
En las personas mayores, la semivida aumenta en aproximadamente un 40% (10 a 11 horas). Esto está relacionado con la disminución de la función renal en esta población.
Disfunción Renal
El aclaramiento corporal aparente de levetiracetam y su metabolito primario se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, se recomienda ajustar la dosis diaria de Mantenimiento de Callexe en función del aclaramiento de creatinina en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave.
En pacientes adultos con enfermedad renal terminal anúrica, la semivida fue de aproximadamente 25 y 3,1 horas durante los períodos interdialítico y dialisis, respectivamente.
La eliminación fraccionada de levetiracetam fue del 51% durante una sesión típica de diálisis de 4 horas.
disfunción hepática
En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, no hubo una modificación relevante del aclaramiento de levetiracetam. En la mayoría de los pacientes con insuficiencia hepática grave, el aclaramiento de levetiracetam se redujo en más del 50% debido a la insuficiencia renal concomitante.
Población pediátrica
Niños (4 a 12 años)
No se investigó la farmacocinética en pacientes pediátricos tras la administración intravenosa. Sin embargo, debido a las propiedades farmacéuticas de levetiracetam, la farmacéutica en adultos después de la administración intravenosa y la farmacéutica en niños después de la administración oral, se espera que la exposición (AUC) de levetiracetam sea similar en pacientes pediátricos de 4 a 12 años después de la administración intravenosa y oral.
Tras la administración oral única (20 mg / kg) a niños epilépticos (de 6 a 12 años), la semivida de levetiracetam fue de 6,0 horas. El aclaramiento aparente ajustado al peso corporal fue aproximadamente un 30% mayor que en adultos epilépticos.
Después de la administración oral repetida (20 a 60 mg / kg / día) a niños epilépticos (4 a 12 años), levetiracetam se absorbió rápidamente. La concentración plasmática máxima se observó de 0,5 a 1,0 horas después de la administración. Se observaron aumentos lineales y proporcionales a la dosis para las concentraciones plasmáticas máximas y el área bajo la curva. La semivida de eliminación fue de aproximadamente 5 horas. El aclaramiento corporal aparente fue de 1,1 ml / min / kg.
Los datos de los estudios no clínicos no muestran un riesgo especial para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico.
Los efectos adversos no observados en los ensayos clínicos, pero observados en la rata y en menor medida en el ratón a niveles de exposición similares a los de los seres humanos y con posible relevancia para el uso clínico, fueron cambios hepáticos indicativos de una respuesta adaptativa, tales como aumento de peso e hipertrofia centrilobular, surface de grasa y aumento de las enzimas hepáticas en plasma.
En ratas, no se observaron respuestas ADVERSAS a la FERTILIDAD de machos o hembras o al rendimiento reproductivo a dosis de hasta 1.800 mg/kg/día (X 6 mg/m2 MRHD o basado en la exposición) en padres y en la generación F1.
Se realizaron dos estudios de desarrollo embriofetal (EFD) en ratas a dosis de 400, 1200 y 3600 mg/kg/día. Con 3600 mg/kg / día, sólo uno de los dos estudios de EFD mostró una ligera disminución del peso fetal, que se acompañó de un ligero aumento de las fluctuaciones esqueléticas / anomalías menores. No hubo influencia sobre la embriomortalidad ni aumento de la incidencia de malformaciones. El NOAEL (nivel sin efectos adversos observados) fue de 3.600 mg/kg/día para ratas hembra preñadas (x 12 MRHD en base a mg/m2) y de 1.200 mg/kg/día para fetos.
Se realizaron cuatro estudios de desarrollo embriofetal en conejos a dosis de 200, 600, 800, 1200 y 1800 mg/kg/día. La dosis de 1.800 mg / kg / día produjo una toxicidad materna significativa y una disminución del peso fetal asociada con un aumento de la incidencia de fetos con anomalías cardio vasculares/esqueléticas. El valor de NOAEL fue < 200 mg / kg / día para las madres y 200 mg/kg / día para los fetos (igual a MRHD en base a mg / m2).
Se realizó un estudio de desarrollo peri-y postnatal en ratas a dosis caligráficas de 70, 350 y 1800 mg/kg/día. El NOAEL fue > 1800 mg / kg / día para las hembras f0 y para la supervivencia, crecimiento y desarrollo de la descendencia F1 hasta el deste (x 6 la MRHD basada en mg / m2).
Los estudios en animales neonatal y adolescentes en ratas y perros mostraron que no se observaron efectos adversos en ninguna de las variables estándar de desarrollo o maduración a dosis de hasta 1.800 mg/kg/día (X 6-17 mg/m2 basada en MRHD).
Los datos de los estudios no clínicos no muestran un riesgo especial para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico.
Los efectos adversos no observados en los ensayos clínicos, pero observados en la rata y en menor medida en el ratón a niveles de exposición similares a los de los seres humanos y con posible relevancia para el uso clínico, fueron cambios hepáticos indicativos de una respuesta adaptativa, tales como aumento de peso e hipertrofia centrilobular, surface de grasa y aumento de las enzimas hepáticas en plasma.
No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o la función reproductora de ratas macho o hembra a dosis de hasta 1.800 mg/kg/día (X 6 mg/m2 MRHD o en función de la exposición) en padres y en la generación F1.
Se realizaron dos estudios de desarrollo embriofetal (EFD) en ratas a dosis de 400, 1200 y 3600 mg/kg/día. Con 3600 mg/kg / día, sólo uno de los dos estudios de EFD mostró una ligera disminución del peso fetal, que se acompañó de un ligero aumento de las fluctuaciones esqueléticas / anomalías menores. No hubo influencia sobre la embriomortalidad ni aumento de la incidencia de malformaciones. El NOAEL (nivel sin efectos adversos observados) fue de 3.600 mg/kg/día para ratas hembra preñadas (x 12 MRHD en base a mg/m2) y de 1.200 mg/kg/día para fetos.
Se realizaron cuatro estudios de desarrollo embriofetal en conejos a dosis de 200, 600, 800, 1200 y 1800 mg/kg/día. La dosis de 1.800 mg / kg / día produjo una toxicidad materna significativa y una disminución del peso fetal asociada con un aumento de la incidencia de fetos con anomalías cardio vasculares/esqueléticas. El valor de NOAEL fue < 200 mg / kg / día para las madres y 200 mg/kg / día para los fetos (igual a MRHD en base a mg / m2).
Se realizó un estudio de desarrollo peri-y postnatal en ratas con dosis de levetiracetam de 70, 350 y 1800 mg/kg/día. El NOAEL fue > 1800 mg / kg / día para las hembras f0 y para la supervivencia, crecimiento y desarrollo de la descendencia F1 hasta el deste.(x 6 la MRHD basada en mg / m2).
Los estudios en animales recién nacidos y adolescentes en ratas y perros mostraron que no se observaron efectos adversos en ninguna de las variables estándar de desarrollo o maduración a dosis de hasta 1800 mg/kg/día (X 6-17 mg/m2 basada en MRHD).
Ver la tabla 1 para la preparación y administración recomendadas de Callexe Beacon concentrado para la preparación de una solución para perfusión para alcanzar una dosis diaria total de 500 mg, 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg divididos en dos dose.
Cuadro 1. Preparación y administración de Callexe Beacon concentrado para la preparación de una solución para perfusión.
Este medicamento está destinado para un solo uso, la solución no utilizada debe desecharse.
Callexe Beacon concentrado para la visual de una solución para perfusión ha demostrado ser físicamente compatible y químicamente estable durante al menos 24 horas cuando se mezcla con los siguientes diluyentes y se almacena en bolsas de PVC a una temperatura ambiente controlada de 15-25 ° C.
Diluyente:
- Solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) - solución inyectable de Ringer lactato
- Dextrosa 50 mg / ml (5%) solución inyectable
No deben utilizarse medicamentos con partículas o decoloración.
Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Ver la tabla 1 para la visual y administración recomendadas de Callexe concentrado para solución para perfusión, con el fin de alcanzar una dosis diaria total de 500 mg, 1,000 mg, 2,000 mg o 3000 mg divididos en dos tomas.
Cuadro 1. Preparación y administración de Callexe concentrado para la preparación de una solución para perfusión
Este medicamento está destinado para un solo uso, la solución no utilizada debe desecharse.
Callexe concentrado para la visual de una solución para perfusión demostró ser físicamente compatible y químicamente estable durante al menos 24 horas cuando se mezcló con los siguientes diluyentes y se almacenó en bolsas de PVC a una temperatura ambiente controlada de 15-25 ° C.
Diluyente:
- Solución inyectable de cloruro sódico 9 mg / ml (0,9%)
- Solución de inyección de Ringer lactato
- Dextrosa 50 mg / ml (5%) solución inyectable
No deben utilizarse medicamentos con partículas o decoloración.
Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
However, we will provide data for each active ingredient