BiLi

BiLi (clorhidrato de granisetrón) está indicado para la prevención de:

• Náuseas y vómitos asociados con los cursos iniciales y repetidos de terapia contra el cáncer emetógeno, incluida la dosis alta de cisplatino.
• Náuseas y vómitos asociados con la radiación, incluida la irradiación corporal total y la radiación abdominal fraccionada.

BiLi® (Sistema Transdérmico Granisetron) está indicado para la prevención de náuseas y vómitos en pacientes que reciben regímenes de quimioterapia moderados y / o altamente emetógenos de hasta 5 días consecutivos de duración.

Sancuso® (Sistema Transdérmico Granisetron) está indicado para la prevención de náuseas y vómitos en pacientes que reciben regímenes de quimioterapia moderados y / o altamente emetógenos de hasta 5 días consecutivos de duración.

Quimioterapia emetógena

La dosis recomendada para adultos de BiLi oral (clorhidrato de granisetrón) es de 2 mg una vez al día o 1 mg dos veces al día. En el régimen de 2 mg una vez al día, se administran dos tabletas de 1 mg o 10 ml de solución oral de BiLi (granisetrón) (2 cucharaditas, equivalentes a 2 mg de granisetrón) hasta 1 hora antes de la quimioterapia. En el régimen de 1 mg dos veces al día, se administra la primera tableta de 1 mg o una cucharadita (5 ml) de solución oral de BiLi (granisetrón) hasta 1 hora antes de la quimioterapia, y la segunda tableta o la segunda cucharadita (5 ml) de BiLi (granisetrón) Solución oral, 12 horas después de la primera. Cualquiera de los regímenes se administra solo el día (s) que se administra la quimioterapia. No se ha encontrado que el tratamiento continuo, aunque no sea en quimioterapia, sea útil.

Uso en pacientes de edad avanzada, insuficiencia renal o pacientes con discapacidad hepática

No se recomienda ajustar la dosis (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Farmacocinética).

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Radiación (irradiación corporal total o radiación abdominal fraccionada)

La dosis recomendada para adultos de BiLi oral (granisetrón) es de 2 mg una vez al día. Se toman dos tabletas de 1 mg o 10 ml de solución oral de biLi (granisetrón) (2 cucharaditas, equivalentes a 2 mg de granisetrón) dentro de 1 hora de la radiación.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Uso en ancianos

No se recomienda ajustar la dosis.

El sistema transdérmico (parche) debe aplicarse sobre la piel limpia, seca e intacta en la parte superior del brazo externo. BiLi no debe colocarse sobre la piel roja, irritada o dañada.

Cada parche se empaca en una bolsa y debe aplicarse directamente después de que se haya abierto la bolsa.

El parche no debe cortarse en pedazos.

Adultos

Aplique un solo parche en la parte superior del brazo externo un mínimo de 24 horas antes de la quimioterapia. El parche se puede aplicar hasta un máximo de 48 horas antes de la quimioterapia, según corresponda. Retire el parche un mínimo de 24 horas después de completar la quimioterapia. El parche se puede usar hasta por 7 días, dependiendo de la duración del régimen de quimioterapia.

El sistema transdérmico (parche) debe aplicarse sobre la piel limpia, seca e intacta en la parte superior del brazo externo. Sancuso no debe colocarse sobre la piel roja, irritada o dañada.

Cada parche se empaca en una bolsa y debe aplicarse directamente después de que se haya abierto la bolsa.

El parche no debe cortarse en pedazos.

Adultos

Aplique un solo parche en la parte superior del brazo externo un mínimo de 24 horas antes de la quimioterapia. El parche se puede aplicar hasta un máximo de 48 horas antes de la quimioterapia, según corresponda. Retire el parche un mínimo de 24 horas después de completar la quimioterapia. El parche se puede usar hasta por 7 días, dependiendo de la duración del régimen de quimioterapia.

BiLi (granisetrón) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento o cualquiera de sus componentes.

BiLi está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al granisetrón oa cualquiera de los componentes del parche.

Sancuso está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al granisetrón oa cualquiera de los componentes del parche.

ADVERTENCIAS

No se proporciona información.

PRECAUCIONES

BiLi (granisetrón) no es un medicamento que estimula la peristaltismo gástrico o intestinal. No debe usarse en lugar de succión nasogástrica. El uso de BiLi (granisetrón) en pacientes después de una cirugía abdominal o en pacientes con náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia puede enmascarar un íleo progresivo y / o distensión gástrica.

No se ha realizado una evaluación QT adecuada, pero se ha informado una prolongación QT con BiLi (granisetrón). Por lo tanto, BiLi (granisetrón) debe usarse con precaución en pacientes con arritmias preexistentes o trastornos de la conducción cardíaca, ya que esto podría tener consecuencias clínicas. Los pacientes con enfermedad cardíaca, en quimioterapia cardiotóxica, con anomalías electrolíticas concomitantes y / o con medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT están particularmente en riesgo.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses, las ratas fueron tratadas por vía oral con granisetrón 1, 5 o 50 mg / kg / día (6, 30 o 300 mg / m² / día). La dosis de 50 mg / kg / día se redujo a 25 mg / kg / día (150 mg / m² / día) durante la semana 59 debido a la toxicidad. Para una persona de 50 kg de altura promedio (1.46 m² de superficie corporal), estas dosis representan 4, 20 y 101 veces la dosis clínica recomendada (1.48 mg / m², oral) en una superficie corporal. Hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinomas y adenomas hepatocelulares en hombres tratados con 5 mg / kg / día (30 mg / m² / día, 20 veces la dosis humana recomendada según el área de superficie corporal) y arriba, y en mujeres tratadas con 25 mg / kg / día (150 mg / m² / día, 101 veces la dosis humana recomendada según el área de superficie corporal). No se observó aumento en los tumores hepáticos a una dosis de 1 mg / kg / día (6 mg / m² / día, 4 veces la dosis humana recomendada según el área de superficie corporal) en hombres y 5 mg / kg / día (30 mg / m² / día, 20 veces la dosis humana recomendada en función del área de superficie corporal) en mujeres. En un estudio de toxicidad oral de 12 meses, el tratamiento con granisetrón 100 mg / kg / día (600 mg / m² / día, 405 veces la dosis humana recomendada según el área de superficie corporal) produjo adenomas hepatocelulares en ratas macho y hembra, mientras que no se encontraron tumores en las ratas de control. Un estudio de carcinogenicidad en ratones de 24 meses de granisetrón no mostró un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores, pero el estudio no fue concluyente.

Debido a los hallazgos tumorales en los estudios en ratas, BiLi (clorhidrato de granisetrón) debe prescribirse solo a la dosis y para la indicación recomendada (ver INDICACIONES Y USO, Y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Granisetron no fue mutagénico en la prueba de Ames in vitro y en el ensayo de mutación directa de células de linfoma de ratón, y en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo y en los ensayos de UDS de hepatocitos de rata in vitro y ex vivo. Sin embargo, produjo un aumento significativo en UDS en células HeLa in vitro y una mayor incidencia significativa de células con poliploidía en una prueba de aberración cromosómica de linfocitos humanos in vitro.

Se encontró que el granisetrón a dosis orales de hasta 100 mg / kg / día (600 mg / m² / día, 405 veces la dosis humana recomendada en función del área de superficie corporal) no tiene ningún efecto sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo de ratas macho y hembra.

Embarazo

Efectos teratogénicos

Embarazo Categoría B .

Se han realizado estudios de reproducción en ratas preñadas a dosis orales de hasta 125 mg / kg / día (750 mg / m² / día, 507 veces la dosis humana recomendada según el área de superficie corporal) y conejos preñados a dosis orales de hasta 32 mg / kg / día (378 mg / m² / día, 255 veces la dosis humana recomendada según el área de superficie corporal) y no han revelado evidencia de deterioro de la fertilidad o daño al feto debido al granisetrón. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

Madres lactantes

No se sabe si el granisetrón se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando BiLi (granisetrón) se administra a una mujer lactante.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Durante los ensayos clínicos, 325 pacientes de 65 años de edad o mayores recibieron tabletas BiLi (granisetron); 298 tenían entre 65 y 74 años y 27 tenían 75 años de edad o más. La eficacia y la seguridad se mantuvieron con el aumento de la edad.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Gastrointestinal

El uso de granisetrón en pacientes puede enmascarar un íleo progresivo y / o distensión gástrica causada por la afección subyacente.

Síndrome de serotonina

El desarrollo del síndrome de serotonina se ha informado con antagonistas de los receptores 5-HT3. La mayoría de los informes se han asociado con el uso concomitante de medicamentos serotoninérgicos (p. Ej., inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), inhibidores de la monoaminooxidasa, mirtazapina, fentanilo, litio, tramadol y azul de metileno intravenoso). Algunos de los casos reportados fueron fatales. También se ha informado el síndrome de serotonina que ocurre con una sobredosis de otro antagonista del receptor 5-HT3 solo. La mayoría de los informes de síndrome de serotonina relacionados con el uso de antagonistas de los receptores 5-HT3 ocurrieron en una unidad de cuidado posterior a la anestesia o en un centro de infusión.

Los síntomas asociados con el síndrome de serotonina pueden incluir la siguiente combinación de signos y síntomas: cambios en el estado mental (p. Ej., agitación, alucinaciones, delirio y coma), inestabilidad autónoma (p. ej.taquicardia, presión arterial lábil, mareos, diaforesis, enrojecimiento, hipertermia), síntomas neuromusculares (p. ej., temblor, rigidez, mioclono, hiperreflexia, falta de coordinación), convulsiones, con o sin síntomas gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea). Se debe controlar a los pacientes para detectar la aparición del síndrome de serotonina, especialmente con el uso concomitante de BiLi y otros medicamentos serotoninérgicos. Si se presentan síntomas del síndrome de serotonina, suspenda BiLi e inicie un tratamiento de apoyo. Se debe informar a los pacientes sobre el mayor riesgo de síndrome serotoninérgico, especialmente si BiLi se usa concomitantemente con otros medicamentos serotoninérgicos..

Reacciones cutáneas

En ensayos clínicos con BiLi, se informaron reacciones en el sitio de aplicación que generalmente fueron de intensidad leve y no condujeron a la interrupción del uso. La incidencia de reacciones fue comparable con el placebo.

Si se producen reacciones graves o una reacción cutánea generalizada (p. Ej. erupción alérgica, que incluye erupción eritematosa, macular, papular o prurito), se debe quitar el parche.

Fuentes de calor externas

No se debe aplicar una almohadilla térmica sobre o cerca del parche BiLi. Los pacientes deben evitar la exposición prolongada al calor a medida que la concentración plasmática continúa aumentando durante el período de exposición al calor.

Exposición a la luz solar

Granisetron puede verse afectado por la luz solar directa natural o artificial. Se debe aconsejar a los pacientes que cubran el sitio de aplicación del parche, p. con ropa, si existe un riesgo de exposición a la luz solar durante todo el período de desgaste y durante 10 días después de su extracción debido a una posible reacción de la piel.

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE)

Gastrointestinal

Debido a que el uso de granisetrón puede enmascarar un íleo progresivo y / o distensión gástrica causada por la afección subyacente, se debe indicar a los pacientes que le digan a su médico si tienen dolor o hinchazón en el abdomen.

Reacciones cutáneas

Se debe indicar a los pacientes que retiren el parche si tienen una reacción cutánea grave o una reacción cutánea generalizada (p. Ej. erupción alérgica, que incluye erupción eritematosa, macular, papular o prurito). Cuando los pacientes quitan el parche, se les debe indicar que lo despeguen suavemente.

Exposición a la luz solar

El granisetrón puede degradarse por la luz solar directa o la exposición a las lámparas solares. Además, un in vitro El estudio que utiliza células de ovario de hámster chino sugiere que el granisetrón tiene el potencial de fotogenotoxicidad.

Se debe aconsejar a los pacientes que cubran el sitio de aplicación del parche, p. con ropa, si existe riesgo de exposición a la luz solar o las lámparas solares durante todo el período de desgaste y durante los 10 días posteriores a su extracción.

Síndrome de serotonina

Informe a los pacientes sobre la posibilidad del síndrome de serotonina con el uso concomitante de BiLi y otro agente serotoninérgico, como medicamentos para tratar la depresión y las migrañas. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica inmediata si se presentan los siguientes síntomas: cambios en el estado mental, inestabilidad autonómica, síntomas neuromusculares, con o sin síntomas gastrointestinales.

Fuentes de calor externas

Se debe aconsejar a los pacientes que no apliquen una almohadilla térmica sobre o cerca del parche BiLi. Los pacientes deben evitar la exposición prolongada al calor a medida que la concentración plasmática continúa aumentando durante el período de exposición al calor.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses, las ratas fueron tratadas por vía oral con granisetrón 1, 5 o 50 mg / kg / día (6, 30 o 300 mg / m² / día). La dosis de 50 mg / kg / día se redujo a 25 mg / kg / día (150 mg / m² / día) durante la semana 59 debido a la toxicidad. Para una persona de 50 kg de altura promedio (1.46 m² de superficie corporal), estas dosis representan aproximadamente 2.6, 13 y 65 veces la dosis clínica recomendada (3.1 mg / día, 2.3 mg / m² / día, administrada por el parche BiLi, en un área de superficie corporal). Hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinomas y adenomas hepatocelulares en hombres tratados con 5 mg / kg / día (30 mg / m² / día, aproximadamente 13 veces la dosis humana recomendada con BiLi, sobre una base de superficie corporal) y arriba, y en mujeres tratadas con 25 mg / kg / día (150 mg / m² / día, aproximadamente 65 veces la dosis humana recomendada con BiLi, sobre una base de superficie corporal). No se observó aumento en los tumores hepáticos a una dosis de 1 mg / kg / día (6 mg / m² / día, aproximadamente 2.6 veces la dosis humana recomendada con BiLi, sobre una base de superficie corporal) en hombres y 5 mg / kg / día (30 mg / m² / día, aproximadamente 13 veces la dosis humana recomendada con BiLi, sobre una base de superficie corporal) en mujeres.

En un estudio de toxicidad oral de 12 meses, el tratamiento con granisetrón 100 mg / kg / día (600 mg / m² / día, aproximadamente 261 veces la dosis humana recomendada con BiLi, en una superficie corporal) produjo adenomas hepatocelulares en machos y hembras ratas mientras no se encontraron tales tumores en las ratas de control. Un estudio de carcinogenicidad en ratones de 24 meses de granisetrón no mostró un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores, pero el estudio no fue concluyente.

Debido a los hallazgos tumorales en los estudios en ratas, BiLi debe recetarse solo a la dosis y para la indicación recomendada.

Granisetron no fue mutagénico en un in vitro Prueba de Ames y ensayo de mutación directa de células de linfoma de ratón, y in vivo prueba de micronúcleos de ratón y in vitro y ensayos de UDS de hepatocitos de rata ex vivo. Sin embargo, produjo un aumento significativo en UDS en las células HeLa in vitro y una mayor incidencia significativa de células con poliploidía en an in vitro prueba de aberración cromosómica de linfocitos humanos.

Granisetrón a dosis subcutáneas de hasta 6 mg / kg / día (36 mg / m² / día, aproximadamente 16 veces la dosis humana recomendada de BiLi, sobre una base de superficie corporal) y dosis orales de hasta 100 mg / kg / día (600 mg / m² / día, aproximadamente 261 veces la dosis humana recomendada de BiLi, sobre una base de superficie corporal) se descubrió que no tenía ningún efecto sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo de ratas macho y hembra.

Fototoxicidad

Cuando se prueba para detectar fotogenotoxicidad potencial in vitro en una línea celular de ovario de hámster chino (CHO), a 200 y 300 mcg / ml, el granisetrón aumentó el porcentaje de células con aberración cromosómica después de la fotoirradiación.

Granisetron no fue fototóxico cuando se probó in vitro en una línea celular de fibroblastos de ratón. Cuando se prueba in vivo en cobayas, los parches BiLi no mostraron ningún potencial de fotoirritación o fotosensibilidad. No se han realizado estudios de fototoxicidad en humanos.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría B

Se han realizado estudios de reproducción con clorhidrato de granisetrón en ratas preñadas a dosis intravenosas de hasta 9 mg / kg / día (54 mg / m² / día, aproximadamente 24 veces la dosis humana recomendada administrada por el parche BiLi, basado en el área de superficie corporal) y dosis orales de hasta 125 mg / kg / día (750 mg / m² / día, aproximadamente 326 veces la dosis humana recomendada con BiLi en función del área de superficie corporal). Se han realizado estudios de reproducción en conejos preñadas a dosis intravenosas de hasta 3 mg / kg / día (36 mg / m² / día, aproximadamente 16 veces la dosis humana con BiLi en función del área de superficie corporal) y a dosis orales de hasta 32 mg / kg / día (384 mg / m² / día, aproximadamente 167 veces la dosis humana con BiLi en función de la superficie corporal). Estos estudios no revelaron ninguna evidencia de fertilidad deteriorada o daño al feto debido al granisetrón. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, BiLi debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

Madres lactantes

No se sabe si el granisetrón se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra BiLi a una mujer lactante.

Uso pediátrico

La seguridad y la eficacia de BiLi no se han establecido en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de BiLi no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes. En general, la selección de tratamiento cauteloso para un paciente anciano es prudente debido a la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.

Deterioro renal o insuficiencia hepática

Aunque no se han realizado estudios para investigar la farmacocinética de BiLi en pacientes con insuficiencia renal o hepática, se dispone de información farmacocinética para granisetrón intravenoso.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Gastrointestinal

El uso de granisetrón en pacientes puede enmascarar un íleo progresivo y / o distensión gástrica causada por la afección subyacente.

Síndrome de serotonina

El desarrollo del síndrome de serotonina se ha informado con antagonistas de los receptores 5-HT3. La mayoría de los informes se han asociado con el uso concomitante de medicamentos serotoninérgicos (p. Ej., inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), inhibidores de la monoaminooxidasa, mirtazapina, fentanilo, litio, tramadol y azul de metileno intravenoso). Algunos de los casos reportados fueron fatales. También se ha informado el síndrome de serotonina que ocurre con una sobredosis de otro antagonista del receptor 5-HT3 solo. La mayoría de los informes de síndrome de serotonina relacionados con el uso de antagonistas de los receptores 5-HT3 ocurrieron en una unidad de cuidado posterior a la anestesia o en un centro de infusión.

Los síntomas asociados con el síndrome de serotonina pueden incluir la siguiente combinación de signos y síntomas: cambios en el estado mental (p. Ej., agitación, alucinaciones, delirio y coma), inestabilidad autónoma (p. ej.taquicardia, presión arterial lábil, mareos, diaforesis, enrojecimiento, hipertermia), síntomas neuromusculares (p. ej., temblor, rigidez, mioclono, hiperreflexia, falta de coordinación), convulsiones, con o sin síntomas gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea). Se debe controlar a los pacientes para detectar la aparición del síndrome de serotonina, especialmente con el uso concomitante de Sancuso y otros fármacos serotoninérgicos. Si se presentan síntomas del síndrome de serotonina, suspenda Sancuso e inicie un tratamiento de apoyo. Se debe informar a los pacientes sobre el mayor riesgo de síndrome serotoninérgico, especialmente si Sancuso se usa concomitantemente con otros medicamentos serotoninérgicos..

Reacciones cutáneas

En ensayos clínicos con Sancuso, se informaron reacciones en el sitio de aplicación que generalmente fueron de intensidad leve y no condujeron a la interrupción del uso. La incidencia de reacciones fue comparable con el placebo.

Si se producen reacciones graves o una reacción cutánea generalizada (p. Ej. erupción alérgica, que incluye erupción eritematosa, macular, papular o prurito), se debe quitar el parche.

Fuentes de calor externas

No se debe aplicar una almohadilla térmica sobre o cerca del parche Sancuso. Los pacientes deben evitar la exposición prolongada al calor a medida que la concentración plasmática continúa aumentando durante el período de exposición al calor.

Exposición a la luz solar

Granisetron puede verse afectado por la luz solar directa natural o artificial. Se debe aconsejar a los pacientes que cubran el sitio de aplicación del parche, p. con ropa, si existe un riesgo de exposición a la luz solar durante todo el período de desgaste y durante 10 días después de su extracción debido a una posible reacción de la piel.

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE)

Gastrointestinal

Debido a que el uso de granisetrón puede enmascarar un íleo progresivo y / o distensión gástrica causada por la afección subyacente, se debe indicar a los pacientes que le digan a su médico si tienen dolor o hinchazón en el abdomen.

Reacciones cutáneas

Se debe indicar a los pacientes que retiren el parche si tienen una reacción cutánea grave o una reacción cutánea generalizada (p. Ej. erupción alérgica, que incluye erupción eritematosa, macular, papular o prurito). Cuando los pacientes quitan el parche, se les debe indicar que lo despeguen suavemente.

Exposición a la luz solar

El granisetrón puede degradarse por la luz solar directa o la exposición a las lámparas solares. Además, un in vitro El estudio que utiliza células de ovario de hámster chino sugiere que el granisetrón tiene el potencial de fotogenotoxicidad.

Se debe aconsejar a los pacientes que cubran el sitio de aplicación del parche, p. con ropa, si existe riesgo de exposición a la luz solar o las lámparas solares durante todo el período de desgaste y durante los 10 días posteriores a su extracción.

Síndrome de serotonina

Informe a los pacientes sobre la posibilidad del síndrome de serotonina con el uso concomitante de Sancuso y otro agente serotoninérgico, como medicamentos para tratar la depresión y las migrañas. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica inmediata si se presentan los siguientes síntomas: cambios en el estado mental, inestabilidad autonómica, síntomas neuromusculares, con o sin síntomas gastrointestinales.

Fuentes de calor externas

Se debe aconsejar a los pacientes que no apliquen una almohadilla térmica sobre o cerca del parche Sancuso. Los pacientes deben evitar la exposición prolongada al calor a medida que la concentración plasmática continúa aumentando durante el período de exposición al calor.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses, las ratas fueron tratadas por vía oral con granisetrón 1, 5 o 50 mg / kg / día (6, 30 o 300 mg / m² / día). La dosis de 50 mg / kg / día se redujo a 25 mg / kg / día (150 mg / m² / día) durante la semana 59 debido a la toxicidad. Para una persona de 50 kg de altura promedio (1.46 m² de superficie corporal), estas dosis representan aproximadamente 2.6, 13 y 65 veces la dosis clínica recomendada (3.1 mg / día, 2.3 mg / m² / día, administrada por el parche Sancuso, en un área de superficie corporal). Hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinomas y adenomas hepatocelulares en hombres tratados con 5 mg / kg / día (30 mg / m² / día, aproximadamente 13 veces la dosis humana recomendada con Sancuso, sobre una base de superficie corporal) y arriba, y en mujeres tratadas con 25 mg / kg / día (150 mg / m² / día, aproximadamente 65 veces la dosis humana recomendada con Sancuso, sobre una base de superficie corporal). No se observó aumento en los tumores hepáticos a una dosis de 1 mg / kg / día (6 mg / m² / día, aproximadamente 2.6 veces la dosis humana recomendada con Sancuso, sobre una base de superficie corporal) en hombres y 5 mg / kg / día (30 mg / m² / día, aproximadamente 13 veces la dosis humana recomendada con Sancuso, sobre una base de superficie corporal) en mujeres.

En un estudio de toxicidad oral de 12 meses, el tratamiento con granisetrón 100 mg / kg / día (600 mg / m² / día, aproximadamente 261 veces la dosis humana recomendada con Sancuso, en una superficie corporal) produjo adenomas hepatocelulares en machos y hembras ratas mientras no se encontraron tales tumores en las ratas de control. Un estudio de carcinogenicidad en ratones de 24 meses de granisetrón no mostró un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores, pero el estudio no fue concluyente.

Debido a los hallazgos tumorales en los estudios de ratas, Sancuso debe recetarse solo a la dosis y para la indicación recomendada.

Granisetron no fue mutagénico en un in vitro Prueba de Ames y ensayo de mutación directa de células de linfoma de ratón, y in vivo prueba de micronúcleos de ratón y in vitro y ensayos de UDS de hepatocitos de rata ex vivo. Sin embargo, produjo un aumento significativo en UDS en las células HeLa in vitro y una mayor incidencia significativa de células con poliploidía en an in vitro prueba de aberración cromosómica de linfocitos humanos.

Granisetrón a dosis subcutáneas de hasta 6 mg / kg / día (36 mg / m² / día, aproximadamente 16 veces la dosis humana recomendada de Sancuso, sobre una base de superficie corporal) y dosis orales de hasta 100 mg / kg / día (600 mg / m² / día, aproximadamente 261 veces la dosis humana recomendada de Sancuso, sobre una base de superficie corporal) se descubrió que no tenía ningún efecto sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo de ratas macho y hembra.

Fototoxicidad

Cuando se prueba para detectar fotogenotoxicidad potencial in vitro en una línea celular de ovario de hámster chino (CHO), a 200 y 300 mcg / ml, el granisetrón aumentó el porcentaje de células con aberración cromosómica después de la fotoirradiación.

Granisetron no fue fototóxico cuando se probó in vitro en una línea celular de fibroblastos de ratón. Cuando se prueba in vivo en cobayas, los parches de Sancuso no mostraron ningún potencial de fotoirritación o fotosensibilidad. No se han realizado estudios de fototoxicidad en humanos.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría B

Se han realizado estudios de reproducción con clorhidrato de granisetrón en ratas preñadas a dosis intravenosas de hasta 9 mg / kg / día (54 mg / m² / día, aproximadamente 24 veces la dosis humana recomendada administrada por el parche Sancuso, basado en el área de superficie corporal) y dosis orales de hasta 125 mg / kg / día (750 mg / m² / día, aproximadamente 326 veces la dosis humana recomendada con Sancuso según el área de la superficie corporal). Se han realizado estudios de reproducción en conejos preñadas a dosis intravenosas de hasta 3 mg / kg / día (36 mg / m² / día, aproximadamente 16 veces la dosis humana con Sancuso según el área de la superficie corporal) y a dosis orales de hasta 32 mg / kg / día (384 mg / m² / día, aproximadamente 167 veces la dosis humana con Sancuso según el área de la superficie corporal). Estos estudios no revelaron ninguna evidencia de fertilidad deteriorada o daño al feto debido al granisetrón. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, Sancuso debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

Madres lactantes

No se sabe si el granisetrón se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando Sancuso se administra a una mujer lactante.

Uso pediátrico

La seguridad y la eficacia de Sancuso no se han establecido en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de Sancuso no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes. En general, la selección de tratamiento cauteloso para un paciente anciano es prudente debido a la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.

Deterioro renal o insuficiencia hepática

Aunque no se han realizado estudios para investigar la farmacocinética de Sancuso en pacientes con insuficiencia renal o hepática, se dispone de información farmacocinética para granisetrón intravenoso.

Se ha informado la prolongación del intervalo QT con BiLi (ver PRECAUCIONES e INTERACCIONES DE DROGAS).

Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia

Más de 3700 pacientes han recibido tabletas BiLi (granisetrón) en ensayos clínicos con terapias contra el cáncer emetógenas que consisten principalmente en regímenes de ciclofosfamida o cisplatino.

En pacientes que reciben BiLi (granisetron), las tabletas 1 mg ofertaron durante 1, 7 o 14 días, o 2 mg diarios durante 1 día, se enumeran las experiencias adversas notificadas en más del 5% de los pacientes con incidencias de comparador y placebo Tabla 4.

Tabla 4 Eventos adversos principales en ensayos clínicos¹

Otros eventos adversos informados en ensayos clínicos fueron:

Gastrointestinal: En estudios de dosificación de un día en los que se recolectaron eventos adversos durante 7 días, las náuseas (20%) y los vómitos (12%) se registraron como eventos adversos después del período de evaluación de eficacia de 24 horas.

Hepático: En ensayos comparativos, la elevación de AST y ALT (> 2 veces el límite superior de la normalidad) después de la administración de tabletas BiLi (granisetrón) ocurrió en 5% y 6% de los pacientes, respectivamente. Estas frecuencias no fueron significativamente diferentes de las observadas con los comparadores (AST: 2%; ALT: 9%).

Cardiovascular: Hipertensión (1%); La hipotensión, la angina de pecho, la fibrilación auricular y el síncope se han observado raramente.

Sistema nervioso central: Mareos (5%), insomnio (5%), ansiedad (2%), somnolencia (1%). Se ha informado un caso compatible, pero no diagnóstico, de síntomas extrapiramidales en un paciente tratado con tabletas BiLi (granisetrón).

Hipersensibilidad: Se han notificado casos raros de reacciones de hipersensibilidad, a veces graves (p. Ej., Anafilaxia, falta de aliento, hipotensión, urticaria).

Otro: Fiebre (5%). También se han informado eventos a menudo asociados con la quimioterapia: leucopenia (9%), disminución del apetito (6%), anemia (4%), alopecia (3%), trombocitopenia (2%).

Más de 5000 pacientes han recibido BiLi inyectable (granisetrón) en ensayos clínicos.

Tabla 5 proporciona las frecuencias comparativas de los cinco eventos adversos comúnmente informados (≥ 3%) en pacientes que reciben inyección de BiLi (granisetrón), 40 mcg / kg, en ensayos de quimioterapia de un día. Estos pacientes recibieron quimioterapia, principalmente cisplatino y líquidos intravenosos durante el período de 24 horas después de la administración de inyecciones de BiLi (granisetrón).

Tabla 5: Eventos adversos principales en ensayos clínicos: quimioterapia de un día

En ausencia de un grupo placebo, existe incertidumbre sobre cuántos de estos eventos deben atribuirse a BiLi (granisetrón), excepto el dolor de cabeza, que fue claramente más frecuente que en los grupos de comparación.

Náuseas y vómitos inducidos por la radiación

En ensayos clínicos controlados, los eventos adversos informados por los pacientes que recibieron tabletas BiLi (granisetrón) y radiación concurrente fueron similares a los informados por los pacientes que recibieron tabletas BiLi (granisetrón) antes de la quimioterapia. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia fueron diarrea, astenia y estreñimiento. Sin embargo, el dolor de cabeza era menos frecuente en esta población de pacientes.

Experiencia de postmarketing

Se ha informado la prolongación del intervalo QT con BiLi (ver PRECAUCIONES e INTERACCIONES DE DROGAS).

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

La seguridad de BiLi se evaluó en un total de 404 pacientes sometidos a quimioterapia que participaron en dos estudios comparativos doble ciego con duraciones de tratamiento de parches de hasta 7 días. Los grupos de control incluyeron un total de 406 pacientes que recibieron una dosis diaria de 2 mg de granisetrón oral, durante 1 a 5 días.

Se produjeron reacciones adversas en el 8,7% (35/404) de los pacientes que recibieron BiLi y el 7,1% (29/406) de los pacientes que recibieron granisetrón oral. La reacción adversa más común fue el estreñimiento que ocurrió en el 5.4% de los pacientes en el grupo BiLi y el 3.0% de los pacientes en el grupo de granisetrón oral.

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 3% de los pacientes tratados con BiLi o granisetrón oral.

Tabla 1: Incidencia de reacciones adversas en estudios controlados por comparador activo doble ciego en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia (eventos ≥ 3% en cualquier grupo)

Los antagonistas de los receptores 5-HT3, como el granisetrón, pueden estar asociados con arritmias o anomalías del ECG. Se realizaron tres ECG en 588 pacientes en un estudio aleatorizado, de grupo paralelo, doble ciego, doble simulado: al inicio del tratamiento antes del tratamiento, el primer día de quimioterapia y de 5 a 7 días después de comenzar la quimioterapia. Se observó una prolongación del QTcF superior a 450 milisegundos en un total de 11 (1.9%) pacientes después de recibir granisetrón, 8 (2.7%) en granisetrón oral y 3 (1.1%) en el parche. No se observó una nueva prolongación de QTcF superior a 480 milisegundos en ningún paciente en este estudio. No se detectaron arritmias en este estudio.

Las reacciones adversas informadas en ensayos clínicos con otras formulaciones de granisetrón incluyen las siguientes:

Gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, elevación de los niveles de ALT y AST, náuseas y vómitos

Cardiovascular: Raramente se han observado hipertensión, hipotensión, angina de pecho, fibrilación auricular y síncope

Sistema nervioso central : mareos, insomnio, dolor de cabeza, ansiedad, somnolencia y astenia

Hipersensibilidad : casos raros de reacciones de hipersensibilidad, a veces graves (p. ej. Se ha informado anafilaxia, falta de aliento, hipotensión, urticaria)

Otro: fiebre; También se han informado eventos a menudo asociados con quimioterapia: leucopenia, disminución del apetito, anemia, alopecia, trombocitopenia.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de BiLi. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Reacciones en el lugar de aplicación (dolor, prurito, eritema, erupción cutánea, irritación, vesículas, quemaduras, decoloración, urticaria); parche sin adherencia)

Trastornos cardíacos : bradicardia, dolor en el pecho, palpitaciones, síndrome del seno enfermo

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

La seguridad de Sancuso se evaluó en un total de 404 pacientes sometidos a quimioterapia que participaron en dos estudios comparativos doble ciego con duraciones de tratamiento de parches de hasta 7 días. Los grupos de control incluyeron un total de 406 pacientes que recibieron una dosis diaria de 2 mg de granisetrón oral, durante 1 a 5 días.

Se produjeron reacciones adversas en el 8,7% (35/404) de los pacientes que recibieron Sancuso y el 7,1% (29/406) de los pacientes que recibieron granisetrón oral. La reacción adversa más común fue el estreñimiento que ocurrió en el 5.4% de los pacientes en el grupo de Sancuso y el 3.0% de los pacientes en el grupo de granisetrón oral.

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 3% de los pacientes tratados con Sancuso o granisetrón oral.

Tabla 1: Incidencia de reacciones adversas en estudios controlados por comparador activo doble ciego en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia (eventos ≥ 3% en cualquier grupo)

Los antagonistas de los receptores 5-HT3, como el granisetrón, pueden estar asociados con arritmias o anomalías del ECG. Se realizaron tres ECG en 588 pacientes en un estudio aleatorizado, de grupo paralelo, doble ciego, doble simulado: al inicio del tratamiento antes del tratamiento, el primer día de quimioterapia y de 5 a 7 días después de comenzar la quimioterapia. Se observó una prolongación del QTcF superior a 450 milisegundos en un total de 11 (1.9%) pacientes después de recibir granisetrón, 8 (2.7%) en granisetrón oral y 3 (1.1%) en el parche. No se observó una nueva prolongación de QTcF superior a 480 milisegundos en ningún paciente en este estudio. No se detectaron arritmias en este estudio.

Las reacciones adversas informadas en ensayos clínicos con otras formulaciones de granisetrón incluyen las siguientes:

Gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, elevación de los niveles de ALT y AST, náuseas y vómitos

Cardiovascular: Raramente se han observado hipertensión, hipotensión, angina de pecho, fibrilación auricular y síncope

Sistema nervioso central : mareos, insomnio, dolor de cabeza, ansiedad, somnolencia y astenia

Hipersensibilidad : casos raros de reacciones de hipersensibilidad, a veces graves (p. ej. Se ha informado anafilaxia, falta de aliento, hipotensión, urticaria)

Otro: fiebre; También se han informado eventos a menudo asociados con quimioterapia: leucopenia, disminución del apetito, anemia, alopecia, trombocitopenia.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Sancuso. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Reacciones en el lugar de aplicación (dolor, prurito, eritema, erupción cutánea, irritación, vesículas, quemaduras, decoloración, urticaria); parche sin adherencia)

Trastornos cardíacos : bradicardia, dolor en el pecho, palpitaciones, síndrome del seno enfermo

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de clorhidrato de granisetrón. En caso de sobredosis, se debe administrar un tratamiento sintomático. Se ha informado una sobredosis de hasta 38.5 mg de inyección de clorhidrato de granisetrón sin síntomas o solo la aparición de un ligero dolor de cabeza.

No existe un antídoto específico para la sobredosis de granisetrón. En caso de sobredosis, se debe administrar un tratamiento sintomático.

Se ha informado una sobredosis de hasta 38,5 mg de clorhidrato de granisetrón, como una inyección intravenosa única, sin síntomas o solo la aparición de un ligero dolor de cabeza.

En ensayos clínicos no se informaron casos de sobredosis con BiLi.

No existe un antídoto específico para la sobredosis de granisetrón. En caso de sobredosis, se debe administrar un tratamiento sintomático.

Se ha informado una sobredosis de hasta 38,5 mg de clorhidrato de granisetrón, como una inyección intravenosa única, sin síntomas o solo la aparición de un ligero dolor de cabeza.

En ensayos clínicos no se informaron casos de sobredosis con Sancuso.

El efecto del granisetrón sobre la prolongación de QTc se evaluó en un estudio paralelo aleatorizado, ciego, positivo (moxifloxacina 400 mg) y controlado con placebo en sujetos sanos. A un total de 120 sujetos se les administró parche BiLi (n = 60) o granisetrón intravenoso (10 mcg / kg durante 30 segundos; n = 60). En un estudio con capacidad demostrada para detectar pequeños efectos, el límite superior del intervalo de confianza del 90% para el QTc ajustado al inicio del placebo más grande, corregido en base al método de corrección de Fridericia (QTcF) para BiLi fue inferior a 10 ms. Este estudio sugiere que BiLi no tiene efectos significativos sobre la prolongación del intervalo QT.

No se ha encontrado evidencia de un efecto sobre las concentraciones plasmáticas de prolactina o aldosterona en estudios que utilizan granisetrón.

No se ha estudiado el efecto sobre el tiempo de tránsito oro-cecal después de la aplicación de BiLi. La inyección de clorhidrato de granisetrón no mostró ningún efecto sobre el tiempo de tránsito oro-cecal en sujetos sanos que recibieron una infusión intravenosa única de 50 mcg / kg o 200 mcg / kg. Dosis orales únicas y múltiples de clorhidrato de granisetrón ralentizaron el tránsito de colon en sujetos sanos.

El efecto del granisetrón sobre la prolongación de QTc se evaluó en un estudio paralelo aleatorizado, ciego, positivo (moxifloxacina 400 mg) y controlado con placebo en sujetos sanos. A un total de 120 sujetos se les administró parche Sancuso (n = 60) o granisetrón intravenoso (10 mcg / kg durante 30 segundos; n = 60). En un estudio con capacidad demostrada para detectar pequeños efectos, el límite superior del intervalo de confianza del 90% para el QTc ajustado al inicio del placebo más grande, corregido en base al método de corrección Fridericia (QTcF) para Sancuso fue inferior a 10 ms. Este estudio sugiere que Sancuso no tiene efectos significativos sobre la prolongación del intervalo QT.

No se ha encontrado evidencia de un efecto sobre las concentraciones plasmáticas de prolactina o aldosterona en estudios que utilizan granisetrón.

No se ha estudiado el efecto sobre el tiempo de tránsito oro-cecal después de la aplicación de Sancuso. La inyección de clorhidrato de granisetrón no mostró ningún efecto sobre el tiempo de tránsito oro-cecal en sujetos sanos que recibieron una infusión intravenosa única de 50 mcg / kg o 200 mcg / kg. Dosis orales únicas y múltiples de clorhidrato de granisetrón ralentizaron el tránsito de colon en sujetos sanos.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Radiación (irradiación corporal total o radiación abdominal fraccionada)

La dosis recomendada para adultos de BiLi oral (granisetrón) es de 2 mg una vez al día. Se toman dos tabletas de 1 mg o 10 ml de solución oral de biLi (granisetrón) (2 cucharaditas, equivalentes a 2 mg de granisetrón) dentro de 1 hora de la radiación.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Uso en ancianos

No se recomienda ajustar la dosis.

CÓMO SUMINISTRADO

Tabletas

Comprimidos recubiertos con película blancos, triangulares, biconvexos; Las tabletas tienen un K1 grabado en una cara.

1 mg Unidad de uso 2's : NDC 0004-0241-33

1 mg Paquete de una sola unidad 20's : NDC 0004-0241-26 (destinado solo para uso institucional)

Almacenamiento

Almacenar entre 15 ° y 30 ° C (59 ° y 86 ° F). Mantenga el recipiente bien cerrado. Proteger de la luz.

Solución oral

Claro, de color naranja, con sabor a naranja, 2 mg / 10 ml, en frascos de vidrio ámbar de 30 ml con cierres a prueba de niños: NDC 0004-0237-09

Almacenamiento

Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F). Mantenga la botella bien cerrada y almacenada en posición vertical. Proteger de la luz.

Distribuido por: Roche Laboratories Inc., 340 Kingsland Street, Nutley, Nueva Jersey 07110-1199. Revisado: septiembre de 2009.

EFECTOS ADVERSOS

Se ha informado la prolongación del intervalo QT con BiLi (ver PRECAUCIONES e INTERACCIONES DE DROGAS).

Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia

Más de 3700 pacientes han recibido tabletas BiLi (granisetrón) en ensayos clínicos con terapias contra el cáncer emetógenas que consisten principalmente en regímenes de ciclofosfamida o cisplatino.

En pacientes que reciben BiLi (granisetron), las tabletas 1 mg ofertaron durante 1, 7 o 14 días, o 2 mg diarios durante 1 día, se enumeran las experiencias adversas notificadas en más del 5% de los pacientes con incidencias de comparador y placebo Tabla 4.

Tabla 4 Eventos adversos principales en ensayos clínicos¹

Otros eventos adversos informados en ensayos clínicos fueron:

Gastrointestinal: En estudios de dosificación de un día en los que se recolectaron eventos adversos durante 7 días, las náuseas (20%) y los vómitos (12%) se registraron como eventos adversos después del período de evaluación de eficacia de 24 horas.

Hepático: En ensayos comparativos, la elevación de AST y ALT (> 2 veces el límite superior de la normalidad) después de la administración de tabletas BiLi (granisetrón) ocurrió en 5% y 6% de los pacientes, respectivamente. Estas frecuencias no fueron significativamente diferentes de las observadas con los comparadores (AST: 2%; ALT: 9%).

Cardiovascular: Hipertensión (1%); La hipotensión, la angina de pecho, la fibrilación auricular y el síncope se han observado raramente.

Sistema nervioso central: Mareos (5%), insomnio (5%), ansiedad (2%), somnolencia (1%). Se ha informado un caso compatible, pero no diagnóstico, de síntomas extrapiramidales en un paciente tratado con tabletas BiLi (granisetrón).

Hipersensibilidad: Se han notificado casos raros de reacciones de hipersensibilidad, a veces graves (p. Ej., Anafilaxia, falta de aliento, hipotensión, urticaria).

Otro: Fiebre (5%). También se han informado eventos a menudo asociados con la quimioterapia: leucopenia (9%), disminución del apetito (6%), anemia (4%), alopecia (3%), trombocitopenia (2%).

Más de 5000 pacientes han recibido BiLi inyectable (granisetrón) en ensayos clínicos.

Tabla 5 proporciona las frecuencias comparativas de los cinco eventos adversos comúnmente informados (≥ 3%) en pacientes que reciben inyección de BiLi (granisetrón), 40 mcg / kg, en ensayos de quimioterapia de un día. Estos pacientes recibieron quimioterapia, principalmente cisplatino y líquidos intravenosos durante el período de 24 horas después de la administración de inyecciones de BiLi (granisetrón).

Tabla 5: Eventos adversos principales en ensayos clínicos: quimioterapia de un día

En ausencia de un grupo placebo, existe incertidumbre sobre cuántos de estos eventos deben atribuirse a BiLi (granisetrón), excepto el dolor de cabeza, que fue claramente más frecuente que en los grupos de comparación.

Náuseas y vómitos inducidos por la radiación

En ensayos clínicos controlados, los eventos adversos informados por los pacientes que recibieron tabletas BiLi (granisetrón) y radiación concurrente fueron similares a los informados por los pacientes que recibieron tabletas BiLi (granisetrón) antes de la quimioterapia. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia fueron diarrea, astenia y estreñimiento. Sin embargo, el dolor de cabeza era menos frecuente en esta población de pacientes.

Experiencia de postmarketing

Se ha informado la prolongación del intervalo QT con BiLi (ver PRECAUCIONES e INTERACCIONES DE DROGAS).

INTERACCIONES DE DROGAS

Granisetron no induce ni inhibe el sistema enzimático metabolizador de fármacos del citocromo P-450 in vitro. No ha habido estudios definitivos de interacción fármaco-fármaco para examinar la interacción farmacocinética o farmacodinámica con otros fármacos; sin embargo, en humanos, la inyección de BiLi (granisetrón) se ha administrado de manera segura con medicamentos que representan benzodiacepinas, neurolépticos y medicamentos contra el úlcer comúnmente recetados con tratamientos antieméticos. La inyección de biLi (granisetrón) tampoco parece interactuar con las quimioterapias contra el cáncer emetógenas. Debido a que el granisetrón se metaboliza por las enzimas metabolizadoras del fármaco del citocromo P-450 hepático, los inductores o inhibidores de estas enzimas pueden cambiar el aclaramiento y, por lo tanto, la vida media del granisetrón. No se han realizado estudios de interacción específicos en pacientes anestesiados. Además, la actividad de la subfamilia 3A4 del citocromo P-450 (involucrada en el metabolismo de algunos de los principales agentes analgésicos narcóticos) no es modificada por BiLi (granisetrón) in vitro.

En estudios microsomales humanos in vitro, el ketoconazol inhibió la oxidación del anillo de BiLi (granisetrón). Sin embargo, se desconoce la importancia clínica de las interacciones farmacocinéticas in vivo con ketoconazol. En un estudio farmacocinético humano, la inducción de enzimas hepáticas con fenobarbital resultó en un aumento del 25% en el aclaramiento plasmático total de BiLi intravenoso (granisetrón). Se desconoce la importancia clínica de este cambio.

Se ha informado la prolongación del intervalo QT con BiLi (granisetrón). El uso de BiLi (granisetrón) en pacientes tratados simultáneamente con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT y / o son arritmogénicos, esto puede tener consecuencias clínicas.

ADVERTENCIAS

No se proporciona información.

PRECAUCIONES

BiLi (granisetrón) no es un medicamento que estimula la peristaltismo gástrico o intestinal. No debe usarse en lugar de succión nasogástrica. El uso de BiLi (granisetrón) en pacientes después de una cirugía abdominal o en pacientes con náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia puede enmascarar un íleo progresivo y / o distensión gástrica.

No se ha realizado una evaluación QT adecuada, pero se ha informado una prolongación QT con BiLi (granisetrón). Por lo tanto, BiLi (granisetrón) debe usarse con precaución en pacientes con arritmias preexistentes o trastornos de la conducción cardíaca, ya que esto podría tener consecuencias clínicas. Los pacientes con enfermedad cardíaca, en quimioterapia cardiotóxica, con anomalías electrolíticas concomitantes y / o con medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT están particularmente en riesgo.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses, las ratas fueron tratadas por vía oral con granisetrón 1, 5 o 50 mg / kg / día (6, 30 o 300 mg / m² / día). La dosis de 50 mg / kg / día se redujo a 25 mg / kg / día (150 mg / m² / día) durante la semana 59 debido a la toxicidad. Para una persona de 50 kg de altura promedio (1.46 m² de superficie corporal), estas dosis representan 4, 20 y 101 veces la dosis clínica recomendada (1.48 mg / m², oral) en una superficie corporal. Hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinomas y adenomas hepatocelulares en hombres tratados con 5 mg / kg / día (30 mg / m² / día, 20 veces la dosis humana recomendada según el área de superficie corporal) y arriba, y en mujeres tratadas con 25 mg / kg / día (150 mg / m² / día, 101 veces la dosis humana recomendada según el área de superficie corporal). No se observó aumento en los tumores hepáticos a una dosis de 1 mg / kg / día (6 mg / m² / día, 4 veces la dosis humana recomendada según el área de superficie corporal) en hombres y 5 mg / kg / día (30 mg / m² / día, 20 veces la dosis humana recomendada en función del área de superficie corporal) en mujeres. En un estudio de toxicidad oral de 12 meses, el tratamiento con granisetrón 100 mg / kg / día (600 mg / m² / día, 405 veces la dosis humana recomendada según el área de superficie corporal) produjo adenomas hepatocelulares en ratas macho y hembra, mientras que no se encontraron tumores en las ratas de control. Un estudio de carcinogenicidad en ratones de 24 meses de granisetrón no mostró un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores, pero el estudio no fue concluyente.

Debido a los hallazgos tumorales en los estudios en ratas, BiLi (clorhidrato de granisetrón) debe prescribirse solo a la dosis y para la indicación recomendada (ver INDICACIONES Y USO, Y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Granisetron no fue mutagénico en la prueba de Ames in vitro y en el ensayo de mutación directa de células de linfoma de ratón, y en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo y en los ensayos de UDS de hepatocitos de rata in vitro y ex vivo. Sin embargo, produjo un aumento significativo en UDS en células HeLa in vitro y una mayor incidencia significativa de células con poliploidía en una prueba de aberración cromosómica de linfocitos humanos in vitro.

Se encontró que el granisetrón a dosis orales de hasta 100 mg / kg / día (600 mg / m² / día, 405 veces la dosis humana recomendada en función del área de superficie corporal) no tiene ningún efecto sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo de ratas macho y hembra.

Embarazo

Efectos teratogénicos

Embarazo Categoría B .

Se han realizado estudios de reproducción en ratas preñadas a dosis orales de hasta 125 mg / kg / día (750 mg / m² / día, 507 veces la dosis humana recomendada según el área de superficie corporal) y conejos preñados a dosis orales de hasta 32 mg / kg / día (378 mg / m² / día, 255 veces la dosis humana recomendada según el área de superficie corporal) y no han revelado evidencia de deterioro de la fertilidad o daño al feto debido al granisetrón. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

Madres lactantes

No se sabe si el granisetrón se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando BiLi (granisetrón) se administra a una mujer lactante.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Durante los ensayos clínicos, 325 pacientes de 65 años de edad o mayores recibieron tabletas BiLi (granisetron); 298 tenían entre 65 y 74 años y 27 tenían 75 años de edad o más. La eficacia y la seguridad se mantuvieron con el aumento de la edad.

SOBREDOSIS

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de clorhidrato de granisetrón. En caso de sobredosis, se debe administrar un tratamiento sintomático. Se ha informado una sobredosis de hasta 38.5 mg de inyección de clorhidrato de granisetrón sin síntomas o solo la aparición de un ligero dolor de cabeza.

CONTRAINDICACIONES

BiLi (granisetrón) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento o cualquiera de sus componentes.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Granisetron es una 5-hidroxitriptamina selectiva₃ (5-HT₃) antagonista del receptor con poca o ninguna afinidad por otros receptores de serotonina, incluido 5-HT₁; 5-HT_1A; 5-HT_{1B / C}; 5-HT₂; para alfa₁-, alfa₂-, o beta-adrenoreceptores; para dopamina-D₂; o para histamina-H₁; benzodiacepina; receptores de picrotoxina u opioides.

Receptores de serotonina de la 5-HT₃ los tipos se encuentran periféricamente en terminales nerviosas vagales y centralmente en la zona de activación del quimiorreceptor del área postrema. Durante la quimioterapia que induce el vómito, las células de enterocromafina de la mucosa liberan serotonina, que estimula la 5-HT₃ receptores. Esto evoca secreción aferente vagal, induciendo vómitos. Los estudios en animales demuestran que, al unirse a 5-HT₃ receptores, granisetrón bloquea la estimulación de serotonina y los vómitos posteriores después de estímulos emetógenos como el cisplatino. En el modelo de animal de hurón, una sola inyección de granisetrón evitó el vómito debido a dosis altas de cisplatino o vómitos arrestados en 5 a 30 segundos.

En la mayoría de los estudios en humanos, el granisetrón ha tenido poco efecto sobre la presión arterial, la frecuencia cardíaca o el ECG. No se ha encontrado evidencia de un efecto sobre las concentraciones plasmáticas de prolactina o aldosterona en otros estudios.

Después de dosis orales únicas y múltiples, las tabletas BiLi (granisetrón) desaceleraron el tránsito de colon en voluntarios normales. Sin embargo, BiLi (granisetrón) no tuvo ningún efecto sobre el tiempo de tránsito oro-cecal en voluntarios normales cuando se administró como una infusión intravenosa única (IV) de 50 mcg / kg o 200 mcg / kg.

Farmacocinética

En voluntarios sanos y pacientes adultos con cáncer sometidos a quimioterapia, la administración de tabletas BiLi (granisetrón) produjo datos farmacocinéticos medios que se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1: Parámetros farmacocinéticos (mediana [rango]) Después de tabletas BiLi (clorhidrato de granisetrón)

Una dosis de 2 mg de BiLi (granisetrón) Oral Solution es bioequivalente a la dosis correspondiente de BiLi (granisetrón) Tablets (1 mg x 2) y puede usarse indistintamente.

Absorción

Cuando las tabletas BiLi (granisetrón) se administraron con alimentos, el AUC disminuyó en un 5% y la Cmáx aumentó en un 30% en voluntarios sanos no ayunados que recibieron una dosis única de 10 mg.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 65% y el granisetrón se distribuye libremente entre el plasma y los glóbulos rojos.

Metabolismo

El metabolismo de granisetrón implica N-desmetilación y oxidación de anillo aromático seguido de conjugación. Los estudios microsomales hepáticos in vitro muestran que la ruta principal del metabolismo del granisetrón es inhibida por el ketoconazol, lo que sugiere un metabolismo mediado por la subfamilia del citocromo P-450 3A. Los estudios en animales sugieren que algunos de los metabolitos también pueden tener 5-HT₃ actividad antagonista del receptor.

Eliminación

El aclaramiento es predominantemente por metabolismo hepático. En voluntarios normales, aproximadamente el 11% de la dosis administrada por vía oral se elimina sin cambios en la orina en 48 horas. El resto de la dosis se excreta como metabolitos, 48% en la orina y 38% en las heces.

Subpoblaciones

Género

No se han estudiado los efectos del género en la farmacocinética de las tabletas BiLi (granisetrón). Sin embargo, después de la infusión intravenosa de BiLi (granisetrón), no se encontraron diferencias en el AUC medio entre hombres y mujeres, aunque los hombres tenían una Cmax más alta en general.

En pacientes de edad avanzada y pediátricos y en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática, se determinó la farmacocinética de granisetrón después de la administración de BiLi intravenoso (granisetrón).

Ancianos

Los rangos de los parámetros farmacocinéticos en voluntarios de edad avanzada (edad media 71 años), que recibieron una dosis intravenosa única de 40 mcg / kg de inyección de BiLi (granisetrón), fueron generalmente similares a los de los voluntarios más jóvenes y sanos; los valores medios fueron más bajos para el aclaramiento y más largos para la vida media en los ancianos.

Pacientes con insuficiencia renal

El aclaramiento total de granisetrón no se vio afectado en pacientes con insuficiencia renal grave que recibieron una dosis intravenosa única de 40 mcg / kg de inyección de BiLi (granisetrón).

Pacientes con discapacidad hepática

Un estudio farmacocinético con BiLi intravenoso (granisetrón) en pacientes con insuficiencia hepática debido a la afectación hepática neoplásica mostró que el aclaramiento total se redujo aproximadamente a la mitad en comparación con pacientes sin insuficiencia hepática. Dada la amplia variabilidad en los parámetros farmacocinéticos observados en pacientes, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia funcional hepática.

Pacientes pediátricos

Un estudio farmacocinético en pacientes con cáncer pediátrico (de 2 a 16 años de edad), que recibió una dosis intravenosa única de 40 mcg / kg de inyección de BiLi (granisetrón), mostró que el volumen de distribución y el aclaramiento total aumentaron con la edad. No se observó relación con la edad para la concentración plasmática máxima o la vida media plasmática en fase terminal. Cuando el volumen de distribución y el aclaramiento total se ajustan para el peso corporal, la farmacocinética de granisetrón es similar en pacientes con cáncer pediátrico y adulto.

Ensayos clínicos

Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia

BiLi (granisetrón) Las tabletas previenen las náuseas y los vómitos asociados con los cursos iniciales y repetidos de terapia contra el cáncer emetógeno, como lo demuestran los datos de eficacia de 24 horas de los estudios que utilizan quimioterapia moderada y altamente emetógena.

Quimioterapia moderadamente emetógena

El primer ensayo comparó las dosis de tabletas de BiLi (granisetrón) de 0.25 mg a 2 mg dos veces al día, en 930 pacientes con cáncer que recibieron, principalmente, ciclofosfamida, carboplatino y cisplatino (20 mg / m² a 50 mg / m²). La eficacia se basó en una respuesta completa (es decir, sin vómitos, sin náuseas moderadas o severas, sin medicamentos de rescate), sin vómitos y sin náuseas. La Tabla 2 resume los resultados de este estudio.

Tabla 2: Prevención de náuseas y vómitos 24 horas después de la quimioterapia¹

Resultados de un segundo ensayo aleatorizado doble ciego que evalúa BiLi (granisetrón) Tabletas 2 mg una vez al día y BiLi (granisetrón) Tabletas 1 mg dos veces al día se compararon con proclorperazina 10 mg dos veces al día derivada de un control histórico. A las 24 horas, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la eficacia entre los dos regímenes de tabletas BiLi (granisetron). Ambos regímenes fueron estadísticamente superiores al régimen de control de proclorperazina (ver Tabla 3).

Tabla 3: Prevención de náuseas y vómitos 24 horas después de la quimioterapia¹

Resultados de un brazo de tratamiento biLi (granisetrón) Tablets 2 mg diarios solos en un tercer ensayo aleatorizado doble ciego, se compararon con proclorperazina (PCPZ), 10 mg dos veces al día, derivado de un control histórico. Los resultados de 24 horas para las tabletas BiLi (granisetrón) 2 mg al día fueron estadísticamente superiores a PCPZ para todos los parámetros de eficacia: respuesta completa (58%), sin vómitos (79%), sin náuseas (51%), control total (49%) . Las tarifas de PCPZ se muestran en la Tabla 3.

Quimioterapia basada en cisplatino

El primer ensayo doble ciego comparó las tabletas BiLi (granisetrón) 1 mg dos veces al día, en relación con el placebo (control histórico), en 119 pacientes con cáncer que recibieron dosis altas de cisplatino (dosis media de 80 mg / m²). A las 24 horas, las tabletas BiLi (granisetrón) 1 mg dos veces al día fueron significativamente (P <0.001) superiores al placebo (control histórico) en todos los parámetros de eficacia: respuesta completa (52%), sin vómitos (56%) y sin náuseas (45%) . Las tasas de placebo fueron del 7%, 14% y 7%, respectivamente, para los tres parámetros de eficacia.

Resultados de un BiLi (granisetron) Las tabletas de 2 mg una vez al día solo en un segundo ensayo aleatorizado doble ciego se compararon con las tabletas BiLi (granisetron) de 1 mg dos veces al día y los controles históricos de placebo. Los resultados de 24 horas para las tabletas BiLi (granisetrón) 2 mg una vez al día fueron: respuesta completa (44%), sin vómitos (58%), sin náuseas (46%), control total (40%). La eficacia de BiLi (granisetron) Tablets 2 mg una vez al día fue comparable a BiLi (granisetron) Tablets 1 mg dos veces al día y estadísticamente superior al placebo. Las tasas de placebo fueron del 7%, 14%, 7% y 7%, respectivamente, para los cuatro parámetros.

No se ha realizado ningún estudio controlado que compare la inyección de granisetrón con la formulación oral para prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia.

Náuseas y vómitos inducidos por la radiación

Irradiación corporal total

En un estudio aleatorizado doble ciego, 18 pacientes que recibieron tabletas BiLi (granisetrón), 2 mg diarios, experimentaron una protección antiemética significativamente mayor en comparación con los pacientes en un grupo de control negativo histórico que recibieron convencional (no 5-HT₃ antagonista) antieméticos. La irradiación corporal total consistió en 11 fracciones de 120 cGy administradas durante 4 días, con tres fracciones en cada uno de los primeros 3 días y dos fracciones en el cuarto día. Las tabletas BiLi (granisetrón) se administraron una hora antes de la primera fracción de radiación de cada día.

El 22% (22%) de los pacientes tratados con BiLi (granisetrón) Las tabletas no experimentaron vómitos ni recibieron antieméticos de rescate durante todo el período de dosificación de 4 días, en comparación con el 0% de los pacientes en el grupo histórico de control negativo (P <0.01 ).

Además, los pacientes que recibieron tabletas BiLi (granisetrón) también experimentaron significativamente menos episodios eméticos durante el primer día de radiación y durante el período de tratamiento de 4 días, en comparación con los pacientes en el grupo histórico de control negativo. La mediana del tiempo hasta el primer episodio emético fue de 36 horas para los pacientes que recibieron tabletas BiLi (granisetron).

Radiación abdominal fracturada

La eficacia de las tabletas BiLi (granisetrón), 2 mg al día, se evaluó en un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo de 260 pacientes. BiLi (granisetrón) Las tabletas se administraron 1 hora antes de la radiación, compuestas de hasta 20 fracciones diarias de 180 a 300 cGy cada una. Las excepciones fueron pacientes con seminoma o aquellos que recibieron irradiación abdominal completa que inicialmente recibieron 150 cGy por fracción. Se administró radiación a la parte superior del abdomen con un tamaño de campo de al menos 100 cm².

La proporción de pacientes sin emesis y aquellos sin náuseas para tabletas BiLi (granisetrón), en comparación con placebo, fue estadísticamente significativa (P <0.0001) a las 24 horas después de la radiación, independientemente de la dosis de radiación. BiLi (granisetrón) fue superior al placebo en pacientes que recibieron hasta 10 fracciones diarias de radiación, pero no fue superior al placebo en pacientes que recibieron 20 fracciones.

Pacientes tratados con tabletas BiLi (granisetrón) (n = 134) tuvieron un tiempo significativamente mayor hasta el primer episodio de vómitos (35 días vs. 9 días, P <0.001) en relación con aquellos pacientes que recibieron placebo (n = 126), y un tiempo significativamente más largo hasta el primer episodio de náuseas (11 días vs. 1 día, P <0.001). BiLi (granisetrón) proporcionó una protección significativamente mayor contra las náuseas y los vómitos que el placebo.

Absorción

Granisetron cruza la piel intacta hacia la circulación sistémica mediante un proceso de difusión pasiva.

Después de una aplicación de BiLi durante 7 días en 24 sujetos sanos, se observó una alta variabilidad entre sujetos en la exposición sistémica. La concentración máxima se alcanzó aproximadamente a las 48 horas (rango: 24-168 horas) después de la aplicación del parche. La Cmáx media fue de 5.0 ng / ml (CV: 170%) y la AUC0-168hr media fue de 527 ng-hr / ml (CV: 173%).

Concentración plasmática media de granisetrón (media ± DE)

Según la medida del contenido residual del parche después de la extracción, se entrega aproximadamente el 66% (DE: ± 10.9) de granisetrón después de la aplicación del parche durante 7 días.

Después de la aplicación consecutiva de dos parches BiLi, cada uno durante siete días, se mantuvieron los niveles de granisetrón durante el período de estudio con evidencia de acumulación mínima. La concentración plasmática media a las 24 horas después de la segunda aplicación del parche fue 1,5 veces mayor debido al granisetrón residual del primer parche. A medida que la concentración plasmática aumentó después de la segunda aplicación del parche, la diferencia disminuyó y la concentración plasmática media a las 48 horas fue 1.3 veces mayor después del segundo parche en comparación con la del primer parche.

En un estudio diseñado para evaluar el efecto del calor sobre el suministro transdérmico de granisetrón de BiLi en sujetos sanos, se aplicó una almohadilla térmica que genera una temperatura promedio de 42 ° C (107.6 ° F) sobre el parche durante 4 horas cada día durante el Período de desgaste de 5 días. La aplicación de la almohadilla térmica se asoció con un aumento en las concentraciones plasmáticas de granisetrón durante el período de aplicación de la almohadilla térmica. La concentración plasmática elevada disminuyó después de retirar la almohadilla térmica. La Cmáx media con exposición al calor intermitente fue un 6% mayor que sin calor. Las AUC parciales medias durante 6 horas con 4 horas de aplicación de calor (AUC0-6, AUC24-30 y AUC48-54) fueron 4.9, 1.4 y 1.1 veces más altas, respectivamente, con una almohadilla térmica que sin una almohadilla térmica. No se debe aplicar una almohadilla térmica en las proximidades del parche BiLi.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 65%. Granisetron se distribuye libremente entre plasma y glóbulos rojos.

Metabolismo

El metabolismo de granisetrón implica N-desmetilación y oxidación de anillo aromático seguido de conjugación. In vitro Los estudios microsomales hepáticos muestran que la ruta principal del metabolismo del granisetrón es inhibida por el ketoconazol, lo que sugiere un metabolismo mediado por la subfamilia del citocromo P-450 3A. Los estudios en animales sugieren que algunos de los metabolitos también pueden tener actividad antagonista del receptor 5-HT3.

Eliminación

El aclaramiento es predominantemente por metabolismo hepático. Según un estudio con inyección intravenosa, aproximadamente el 12% de la dosis se excreta sin cambios en la orina de sujetos sanos en 48 horas. El resto de la dosis se excreta como metabolitos, 49% en la orina y 34% en las heces.

Absorción

Granisetron cruza la piel intacta hacia la circulación sistémica mediante un proceso de difusión pasiva.

Después de una aplicación de Sancuso durante 7 días en 24 sujetos sanos, se observó una alta variabilidad entre sujetos en la exposición sistémica. La concentración máxima se alcanzó aproximadamente a las 48 horas (rango: 24-168 horas) después de la aplicación del parche. La Cmáx media fue de 5.0 ng / ml (CV: 170%) y la AUC0-168hr media fue de 527 ng-hr / ml (CV: 173%).

Concentración plasmática media de granisetrón (media ± DE)

Según la medida del contenido residual del parche después de la extracción, se entrega aproximadamente el 66% (DE: ± 10.9) de granisetrón después de la aplicación del parche durante 7 días.

Después de la aplicación consecutiva de dos parches Sancuso, cada uno durante siete días, se mantuvieron los niveles de granisetrón durante el período de estudio con evidencia de acumulación mínima. La concentración plasmática media a las 24 horas después de la segunda aplicación del parche fue 1,5 veces mayor debido al granisetrón residual del primer parche. A medida que la concentración plasmática aumentó después de la segunda aplicación del parche, la diferencia disminuyó y la concentración plasmática media a las 48 horas fue 1.3 veces mayor después del segundo parche en comparación con la del primer parche.

En un estudio diseñado para evaluar el efecto del calor sobre el suministro transdérmico de granisetrón de Sancuso en sujetos sanos, se aplicó una almohadilla térmica que genera una temperatura promedio de 42 ° C (107.6 ° F) sobre el parche durante 4 horas cada día durante el Período de desgaste de 5 días. La aplicación de la almohadilla térmica se asoció con un aumento en las concentraciones plasmáticas de granisetrón durante el período de aplicación de la almohadilla térmica. La concentración plasmática elevada disminuyó después de retirar la almohadilla térmica. La Cmáx media con exposición al calor intermitente fue un 6% mayor que sin calor. Las AUC parciales medias durante 6 horas con 4 horas de aplicación de calor (AUC0-6, AUC24-30 y AUC48-54) fueron 4.9, 1.4 y 1.1 veces más altas, respectivamente, con una almohadilla térmica que sin una almohadilla térmica. No se debe aplicar una almohadilla térmica en las proximidades del parche Sancuso.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 65%. Granisetron se distribuye libremente entre plasma y glóbulos rojos.

Metabolismo

El metabolismo de granisetrón implica N-desmetilación y oxidación de anillo aromático seguido de conjugación. In vitro Los estudios microsomales hepáticos muestran que la ruta principal del metabolismo del granisetrón es inhibida por el ketoconazol, lo que sugiere un metabolismo mediado por la subfamilia del citocromo P-450 3A. Los estudios en animales sugieren que algunos de los metabolitos también pueden tener actividad antagonista del receptor 5-HT3.

Eliminación

El aclaramiento es predominantemente por metabolismo hepático. Según un estudio con inyección intravenosa, aproximadamente el 12% de la dosis se excreta sin cambios en la orina de sujetos sanos en 48 horas. El resto de la dosis se excreta como metabolitos, 49% en la orina y 34% en las heces.