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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 14.03.2022
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Belbarmicina
Tobramicina
Belbarmicina (ungüento oftálmico de tobramicina) 0.3 % es un antibiótico tópico indicado en el tratamiento de infecciones externas del ojo y sus anexos causadas por bacterias susceptibles. El control apropiado de la respuesta bacteriana a la terapia antibiótica tópica debe acompañar el uso de Belbarmicina (ungüento oftálmico de tobramicina) 0.3%. Los estudios clínicos han demostrado que la tobramicina es segura y efectiva para su uso en niños.
Belbarmicina Podhaler está indicado para el tratamiento supresor de la infección pulmonar crónica debido a Pseudomonas aeruginosa en adultos y niños de 6 años y mayores con fibrosis quística.
Se debe considerar la orientación oficial sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos.
Tymbrineb Nebuliser Solution se utiliza para el tratamiento a largo plazo de la infección pulmonar crónica debido a Pseudomonas aeruginosa en pacientes de seis años o más con fibrosis quística (FQ).
Se debe considerar la orientación oficial sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.
Tymbrineb Nebuliser Solution está indicado en adultos, adolescentes y niños de seis años en adelante.
Belbarmicina está indicado para el tratamiento supresor de la infección pulmonar crónica debido a Pseudomonas aeruginosa en adultos y niños de 6 años y mayores con fibrosis quística.
1 referente a los datos en diferentes grupos de edad.
Se debe considerar la orientación oficial sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos.
Manejo de la infección pulmonar crónica debido a Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quística de 6 años y mayores.
En la enfermedad leve a moderada, aplique una cinta de media pulgada en el ojo afectado dos o tres veces al día. En infecciones graves, infundir una cinta de media pulgada en el ojo afectado cada tres o cuatro horas hasta la mejora, después de lo cual el tratamiento debe reducirse antes de suspenderse.
Cómo aplicar Belbarmicina (ungüento oftálmico de tobramicina) 0.3%:
- Inclina la cabeza hacia atrás.
- Coloque un dedo en la mejilla justo debajo del ojo y tire suavemente hacia abajo hasta que se forme un bolsillo en V entre el globo ocular y el párpado inferior.
- Coloque una pequeña cantidad (aproximadamente 1/2 pulgada) de Belbarmicina (ungüento oftálmico de tobramicina) al 0,3 % en el bolsillo ‘‘V’. No permita que la punta del tubo toque su ojo.
- Mire hacia abajo antes de cerrar el ojo.
Posología
La dosis de Belbarmicina Podhaler es la misma para todos los pacientes dentro del rango de edad aprobado, independientemente de su edad o peso. La dosis recomendada es de 112 mg de tobramicina (4 x 28 mg cápsulas), administrada dos veces al día durante 28 días. Belbarmicina Podhaler se toma en ciclos alternos de 28 días de tratamiento seguidos de 28 días de tratamiento sin tratamiento. Las dos dosis (de 4 cápsulas cada una) deben inhalarse lo más cerca posible de 12 horas de diferencia y no menos de 6 horas de diferencia.
Dosis olvidadas
En caso de dosis olvidada con al menos 6 horas hasta la siguiente dosis, el paciente debe tomar la dosis lo antes posible. De lo contrario, el paciente debe esperar la siguiente dosis y no inhalar más cápsulas para compensar la dosis omitida.
Duración del tratamiento
El tratamiento con Belbarmicina Podhaler debe continuarse de forma cíclica durante el tiempo que el médico considere que el paciente está obteniendo beneficios clínicos del tratamiento con Belbarmicina Podhaler.8 y 5.1.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (>65 años)
No hay datos suficientes en esta población para apoyar una recomendación a favor o en contra del ajuste de la dosis.
Insuficiencia Renal
La tobramicina se excreta principalmente sin cambios en la orina y se espera que la función renal afecte la exposición a la tobramicina. No se han incluido pacientes con creatinina sérica de 2 mg/dl o más y nitrógeno ureico en sangre (BUN) de 40 mg/dl o más en los ensayos clínicos y no hay datos en esta población que apoyen una recomendación a favor o en contra del ajuste de la dosis con Belbarmicina Podhaler. Se debe tener precaución al prescribir Belbarmicina Podhaler a pacientes con disfunción renal conocida o sospechada.
Insuficiencia hepática
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que la tobramicina no se metaboliza, no se espera un efecto de la insuficiencia hepática sobre la exposición a la tobramicina.
Pacientes después del trasplante de órganos
No existen datos adecuados para el uso de Belbarmicina Podhaler en pacientes después del trasplante de órganos. No se puede hacer ninguna recomendación a favor o en contra del ajuste de la dosis para los pacientes después del trasplante de órganos.
Pacientes pediátricos
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Belbarmicina Podhaler en niños menores de 6 años. No hay datos disponibles.
Método de administración
Uso de inhalación.
No debe administrarse por ninguna otra vía ni utilizar ningún otro inhalador.Los cuidadores deben prestar asistencia a los niños que comiencen el tratamiento con Belbarmicina Podhaler, en particular a los de 10 años o menos, y deben seguir supervisándolos hasta que puedan utilizar el dispositivo Podhaler correctamente sin ayuda.
Las cápsulas de Belbarmicina Podhaler no deben tragarse. Cada cápsula de Belbarmicina Podhaler debe inhalarse con dos maniobras de retención de la respiración y comprobarse para asegurarse de que está vacía.
Cuando los pacientes reciban varios medicamentos inhalados diferentes y fisioterapia torácica, se recomienda que Belbarmicina Podhaler se tome en último lugar.
Tymbrineb Nebuliser Solution es para uso por inhalación y no está destinado para uso parenteral.
Posología
La dosis diaria recomendada para adultos y niños es una ampolla dos veces al día durante 28 días, con un intervalo de dosis lo más cercano posible a 12 horas y no menos de seis horas. Después de completar el tratamiento de 28 días, los pacientes deben dejar de usar Tymbrineb Nebuliser Solution durante los próximos 28 días. Los pacientes deben mantener un ciclo de 28 días de tratamiento activo y 28 días de descanso del tratamiento. La dosis no se ajusta para el peso, por lo que todos los pacientes deben recibir una ampolla de Belbarmicina 300 mg dos veces al día.
Régimen de dosificación de Tymbrineb en estudios clínicos controlados
Los datos de estudios clínicos controlados, durante un período de seis meses utilizando los siguientes regímenes, han demostrado que la mejora de la función pulmonar se mantuvo por encima del valor basal durante el período de descanso de 28 días.
Además, la seguridad y la eficacia se han evaluado durante un máximo de 96 semanas (12 ciclos). No se ha evaluado la seguridad y la eficacia en pacientes menores de seis años, en pacientes con volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) <25% o >75% predicho o en pacientes colonizados con Burkholderia cepacia.
La terapia debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de la FQ. El tratamiento con Belbarmicina debe continuarse sobre una base cíclica durante el tiempo que el médico considere que el paciente está obteniendo beneficios clínicos de la inclusión de Belbarmicina en su régimen de tratamiento estándar. Si hay un deterioro clínico del estado pulmonar, se debe considerar una terapia anti-pseudomonal adicional. Los datos de estudios clínicos indicaron que un informe microbiológico de Inicio no excluyó necesariamente, un beneficio clínico para el paciente.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (> 65 años)
No hay datos suficientes en esta población para apoyar una recomendación a favor o en contra del ajuste de la dosis.
Pacientes con insuficiencia renal
Pacientes con insuficiencia hepática
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática. Como Belbarmicina no se metaboliza, no se espera un efecto de la insuficiencia hepática sobre la exposición a Belbarmicina.
Pacientes después del trasplante de órganos
No existen datos adecuados para el uso de Belbarmicina en pacientes después del trasplante de órganos.
Población pediátrica
La seguridad y eficacia de la tobromicina en niños menores de 6 años aún no se ha establecido.
Método de administración
Todo el contenido de una ampolla debe vaciarse en el nebulizador y administrarse por inhalación durante un período aproximado de 15 minutos utilizando un nebulizador reutilizable PARI LC PLUS de mano disponible en el mercado con un compresor adecuado. El compresor debe entregar un caudal de 4 - 6 L/min y/o una contrapresión de 110 - 217 kPa cuando se conecta al nebulizador. Es importante seguir las instrucciones del fabricante para el cuidado y el uso del nebulizador y el compresor.
Belbarmicina es inhalado por el paciente en la postura erguida sentado o de pie y que está respirando normalmente a través de la boquilla del nebulizador. El uso de un clip nasal puede ayudar al paciente a respirar por la boca. Al tomar Belbarmicina, es importante que el paciente continúe con su régimen estándar de fisioterapia en el tórax. El uso de broncodilatadores apropiados debe continuar según lo considere necesario. Cuando los pacientes están tomando varias terapias respiratorias diferentes, se recomienda que se tomen en el siguiente orden: broncodilatador, fisioterapia torácica, otros medicamentos inhalados y, finalmente, Belbarmicina
Dosis diaria máxima tolerada
No se ha establecido la dosis diaria máxima tolerada de Belbarmicina.
Posología
La dosis de Belbarmicina es la misma para todos los pacientes dentro del rango de edad aprobado, independientemente de su edad o peso. La dosis recomendada es de 112 mg de tobramicina (4 x 28 mg cápsulas), administrada dos veces al día durante 28 días. Belbarmicina se toma en ciclos alternos de 28 días de tratamiento seguidos de 28 días de tratamiento sin tratamiento. Las dos dosis (de 4 cápsulas cada una) deben inhalarse lo más cerca posible de 12 horas de diferencia y no menos de 6 horas de diferencia.
Dosis olvidadas
En caso de dosis olvidada con al menos 6 horas hasta la siguiente dosis, el paciente debe tomar la dosis lo antes posible. De lo contrario, el paciente debe esperar la siguiente dosis y no inhalar más cápsulas para compensar la dosis omitida.
Duración del tratamiento
El tratamiento con Belbarmicina debe continuarse de forma cíclica durante el tiempo que el médico considere que el paciente está obteniendo beneficios clínicos del tratamiento con Belbarmicina.8 y 5.1.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (>65 años)
No hay datos suficientes en esta población para apoyar una recomendación a favor o en contra del ajuste de la dosis.
Insuficiencia Renal
La tobramicina se excreta principalmente sin cambios en la orina y se espera que la función renal afecte la exposición a la tobramicina. No se han incluido pacientes con creatinina sérica de 2 mg/dl o más y nitrógeno ureico en sangre (BUN) de 40 mg/dl o más en los ensayos clínicos y no hay datos en esta población que apoyen una recomendación a favor o en contra del ajuste de la dosis con Belbarmicina. Se debe tener precaución al prescribir Belbarmicina a pacientes con disfunción renal conocida o sospechada.
Insuficiencia hepática
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que la tobramicina no se metaboliza, no se espera un efecto de la insuficiencia hepática sobre la exposición a la tobramicina.
Pacientes después del trasplante de órganos
No existen datos adecuados para el uso de Belbarmicina en pacientes después del trasplante de órganos. No se puede hacer ninguna recomendación a favor o en contra del ajuste de la dosis para los pacientes después del trasplante de órganos.
Pacientes pediátricos
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Belbarmicina en niños menores de 6 años. No hay datos disponibles.
Método de administración
Uso de inhalación.
). No debe administrarse por ninguna otra vía ni utilizar ningún otro inhalador.
Los cuidadores deben prestar asistencia a los niños que comiencen el tratamiento con Belbarmicina, en particular a los de 10 años o menos, y deben seguir supervisándolos hasta que puedan utilizar el dispositivo Podhaler correctamente sin ayuda.
Las cápsulas de Belbarmicina no deben tragarse. Cada cápsula de Belbarmicina debe inhalarse con dos maniobras de retención de la respiración y comprobarse para asegurarse de que está vacía.
Cuando los pacientes reciban varios medicamentos inhalados diferentes y fisioterapia torácica, se recomienda que Belbarmicina se tome en último lugar.
Belbarmicina está destinado sólo para inhalación y no para uso parenteral.
Se debe considerar la orientación oficial sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos.
La terapia debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística.
La dosis recomendada para adultos y niños mayores de 6 años es un envase de dosis única (300 mg) dos veces al día (mañana y tarde) durante 28 días. El intervalo de dosis debe ser lo más cercano posible a 12 horas. Después de 28 días de tratamiento con Belbarmicina, los pacientes deben suspender el tratamiento durante los próximos 28 días. Se deben mantener ciclos alternos de 28 días de terapia activa seguidos de 28 días sin tratamiento (un ciclo de 28 días con terapia y 28 días sin tratamiento).
Niños menores de 6 años
No se ha demostrado la eficacia y seguridad de Belbarmicina en pacientes menores de 6 años de edad.
Pacientes de edad avanzada
La tobramicina debe usarse con precaución en pacientes de edad avanzada que pueden tener una función renal reducida.
Pacientes con insuficiencia renal
La tobramicina debe usarse con precaución en pacientes con disfunción renal conocida o sospechada. Belbarmicina debe suspenderse en caso de nefrotoxicidad hasta que la concentración sérica de tobramicina caiga por debajo de 2 µg/ml.
Pacientes con insuficiencia hepática
No se requieren cambios en la dosis de Belbarmicina en la insuficiencia hepática.
La dosis no se ajusta para el peso corporal. A todos los pacientes se les debe administrar un envase de dosis única de Belbarmicina (300 mg de tobramicina) dos veces al día.
El tratamiento con tobramicina debe continuarse de forma cíclica durante el tiempo que el médico considere que el paciente está obteniendo beneficios clínicos de la inclusión de Belbarmicina en su régimen de tratamiento. Si el deterioro clínico del estado pulmonar es evidente, se debe considerar la terapia anti-pseudomonal adicional.
Método de administración:
El contenedor de dosis única debe abrirse justo antes de su uso. Cualquier solución no utilizada que no se use inmediatamente debe desecharse y no almacenarse para su reutilización.
La administración de Belbarmicina debe llevarse a cabo siguiendo las normas generales de higiene. El aparato utilizado debe estar limpio y funcionar correctamente, el nebulizador, que debe ser solo para uso personal, debe mantenerse limpio y desinfectado regularmente.
Para la limpieza y desinfección del nebulizador, consulte las instrucciones suministradas con el nebulizador.
Dosis diaria máxima tolerada
No se ha establecido la dosis diaria máxima tolerada de Belbarmicina.
Instrucciones para abrir el contenedor:
1) Doble el recipiente de dosis única en ambas direcciones
2) Separe el recipiente de dosis única de la tira, primero arriba y luego en el medio
3) Abra el contenedor monodosis girando la solapa como se indica con la flecha
4) Ejerciendo una presión moderada sobre las paredes del recipiente de dosis única, deje que el medicamento fluya hacia el tubo de vidrio del nebulizador.
El contenido de un envase monodosis (300 mg) vaciado en el nebulizador debe administrarse por inhalación durante un período de aproximadamente 15 minutos utilizando un nebulizador reutilizable PARI LC PLUS equipado con el compresor PARI TURBO BOY (tasa de administración de medicamentos 6,2 mg/min, administración total de medicamentos 92,8 mg, diámetro aerodinámico mediano de aproximadamente 15 minutos utilizando un nebulizadorMasa: D10 Descripción del producto50 3.15 Μm, D90 8.99µm) o PARI LC SPRINT equipado con compresor PARI BOY Sx (tasa de administración de medicamentos 6.7 mg / min, administración total de medicamentos 99.8 mg, diámetro aerodinámico mediano de masa: D10 Descripción del producto50 Descripción del producto90 Máx.)
Belbarmicina se inhala mientras el paciente está sentado o de pie y respirando normalmente a través de la boquilla del nebulizador. Los clips de la nariz pueden ayudar al paciente a respirar por la boca. El paciente debe continuar su régimen estándar de fisioterapia de tórax. El uso de broncodilatadores apropiados debe continuar según se considere clínicamente necesario. En pacientes que reciben varias terapias respiratorias diferentes, se recomienda que se tomen en el siguiente orden: broncodilatador, fisioterapia respiratoria, otros medicamentos inhalados y, finalmente, Belbarmicina.
Belbarmicina no debe mezclarse con otros medicamentos para inhalación.
La administración de Belbarmicina está contraindicada en todos los pacientes con hipersensibilidad a tobramicina, a cualquier otro aminoglucósidos o a cualquiera de los excipientes.
También está contraindicado en pacientes que reciben diuréticos potentes, como furosemida o ácido etacrínico, que han demostrado ser ototóxicos.
ADVERTENCIA
NO PARA INYECCIÓN EN EL OJO. La sensibilidad a los aminoglucósidos aplicados tópicamente puede ocurrir en algunos pacientes. Si se produce una reacción de sensibilidad a Belbarmicina (ungüento oftálmico de tobramicina) al 0,3 %, suspenda el uso.
PRECAUCIONES
General
Al igual que con otras preparaciones antibióticas, el uso prolongado puede provocar un crecimiento excesivo de organismos no susceptibles, incluidos los hongos. Si se produce una superinfección, se debe iniciar una terapia apropiada. Los ungüentos oftálmicos pueden retardar la cicatrización de heridas corneales. Puede producirse sensibilidad cruzada a otros antibióticos aminoglucósidos, si se desarrolla hipersensibilidad con este producto, suspenda el uso e instituya una terapia adecuada. Se debe aconsejar a los pacientes que no usen lentes de contacto si presentan signos y síntomas de infecciones oculares.
Embarazo Categoría B
Los estudios de reproducción en tres tipos de animales a dosis de hasta treinta y tres veces la dosis sistémica humana normal no han revelado evidencia de alteración de la fertilidad o daño al feto debido a la tobramicina. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.
Madres lactantes
Debido a la posibilidad de reacciones adversas en bebés lactantes de Belbarmicina® (ungüento oftálmico de tobramicina) 0.3%, se debe tomar una decisión si debe suspender la lactancia del bebé o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos menores de 2 meses.
Uso geriátrico
No se han observado diferencias clínicas globales en la seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada y otros pacientes adultos.
Ototoxicidad
Se ha notificado ototoxicidad, manifestada como toxicidad auditiva (pérdida auditiva) y toxicidad vestibular, con aminoglucósidos parenterales. La toxicidad vestibular puede manifestarse por vértigo, ataxia o mareos. El tinnitus puede ser un síntoma centinela de ototoxicidad y, por lo tanto, la aparición de este síntoma merece precaución.
Los pacientes en los ensayos clínicos de Belbarmicina Podhaler notificaron pérdida auditiva y tinnitus. Se debe tener precaución al prescribir Belbarmicina Podhaler a pacientes con disfunción auditiva o vestibular conocida o sospechada.
En pacientes con cualquier evidencia de disfunción auditiva, o aquellos con un riesgo predisponente, puede ser necesario considerar la evaluación audiológica antes de iniciar el tratamiento con Belbarmicina Podhaler.
Si un paciente notifica tinnitus o pérdida de audición durante el tratamiento con Belbarmicina Podhaler, el médico debe considerar remitirlos para una evaluación audiológica.
Ver también “Monitoreo de las concentraciones séricas de tobramicina†a continuación.
Nefrotoxicidad
Se ha notificado nefrotoxicidad con el uso de aminoglucósidos parenterales. No se observó nefrotoxicidad durante los ensayos clínicos de Belbarmicina Podhaler. Se debe tener precaución al prescribir Belbarmicina Podhaler a pacientes con disfunción renal conocida o sospechada. Se debe evaluar la función renal de referencia. Se deben volver a evaluar los niveles de urea y creatinina después de cada 6 ciclos completos del tratamiento con Belbarmicina Podhaler.
Monitoreo de las concentraciones séricas de tobramicina
Los pacientes con disfunción auditiva o renal conocida o sospechada deben controlarse para determinar las concentraciones séricas de tobramicina. Si se produce oto o nefrotoxicidad en un paciente que recibe Belbarmicina Podhaler, se debe interrumpir el tratamiento con tobramicina hasta que la concentración sérica descienda por debajo de 2 µg/ml.
Las concentraciones séricas superiores a 12 µg/ml están asociadas con toxicidad por tobramicina y el tratamiento debe suspenderse si las concentraciones exceden este nivel.
La concentración sérica de tobramicina solo debe controlarse mediante métodos validados. No se recomienda el muestreo de sangre con pinchazo de dedo debido al riesgo de contaminación de la muestra.
Broncoespasmo
El broncoespasmo puede producirse con la inhalación de medicamentos y se ha notificado con Belbarmicina Podhaler en ensayos clínicos. El broncoespasmo debe tratarse como médicamente apropiado.
La primera dosis de Belbarmicina Podhaler debe administrarse bajo supervisión, después de usar un broncodilatador si esto forma parte del régimen actual para el paciente. FEV1 debe medirse antes y después de la inhalación de Belbarmicina Podhaler.
Si hay evidencia de broncoespasmo inducido por la terapia, el médico debe evaluar cuidadosamente si los beneficios del uso continuado de Belbarmicina Podhaler superan los riesgos para el paciente. Si se sospecha una respuesta alérgica, se debe suspender Belbarmicina Podhaler.
Tos
Se notificó tos con el uso de Belbarmicina Podhaler en ensayos clínicos. Basándose en los datos de ensayos clínicos, el polvo para inhalación de Belbarmicina Podhaler se asoció con una mayor tasa de tos notificada en comparación con la solución nebulizadora de tobramicina (Belbarmicina). La tos no estaba relacionada con el broncoespasmo. Los niños menores de 13 años pueden tener más probabilidades de toser cuando se trata con Belbarmicina Podhaler en comparación con los sujetos mayores.
Si hay pruebas de que la tos inducida por el tratamiento continuado con Belbarmicina Podhaler, el médico debe considerar si se debe utilizar una solución de nebulizador de tobramicina aprobada como tratamiento alternativo. Si la tos permanece sin cambios, se deben considerar otros antibióticos.
Hemoptisis
La hemoptisis es una complicación en la fibrosis quística y es más frecuente en adultos. Los pacientes con hemoptisis (>60 ml) fueron excluidos de los ensayos clínicos, por lo que no existen datos sobre el uso de Belbarmicina Podhaler en estos pacientes. Esto debe tenerse en cuenta antes de prescribir Belbarmicina Podhaler, considerando el polvo de inhalación Belbarmicina Podhaler se asoció con una mayor tasa de tos (ver arriba). El uso de Belbarmicina Podhaler en pacientes con hemoptisis clínicamente significativa debe realizarse o continuarse únicamente si se considera que los beneficios del tratamiento superan los riesgos de inducir una mayor hemorragia
Otras precauciones
Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con aminoglucósido parenteral (o cualquier medicamento que afecte la excreción renal, como diuréticos) deben controlarse clínicamente apropiado teniendo en cuenta el riesgo de toxicidad acumulativa. Esto incluye el control de las concentraciones séricas de tobramicina. En pacientes con un riesgo predisponente debido al tratamiento previo con aminoglucósido sistémico prolongado, puede ser necesario considerar la evaluación renal y audiológica antes de iniciar el tratamiento con Belbarmicina Podhaler.
Ver también “Monitoreo de las concentraciones séricas de tobramicina†más arriba.
Se debe tener precaución al prescribir Belbarmicina Podhaler a pacientes con trastornos neuromusculares conocidos o sospechosos como miastenia gravis o enfermedad de Parkinson. Los aminoglucósidos pueden agravar la debilidad muscular debido a un potencial efecto curare-como sobre la función neuromuscular.
El desarrollo de antibióticos resistentes P. aeruginosa y la superinfección con otros patógenos representan riesgos potenciales asociados con la terapia con antibióticos. En ensayos clínicos, algunos pacientes en tratamiento con Belbarmicina Podhaler mostraron un aumento en las concentraciones inhibitorias mínimas de aminoglucósidos (CIM) para P. aeruginosa aísla probado. Los aumentos de MIC observados fueron en gran parte reversibles durante los períodos fuera del tratamiento.
Existe un riesgo teórico de que los pacientes tratados con Belbarmicina Podhaler puedan desarrollar P. aeruginosa aísla resistente a la tobramicina intravenosa con el tiempo. El desarrollo de resistencia durante el tratamiento con tobramicina inhalada podría limitar las opciones de tratamiento durante las exacerbaciones agudas, esto debe controlarse.
Datos en diferentes grupos de edad
En un estudio de 6 meses (3 ciclos de tratamiento) de Belbarmicina Podhaler frente a la solución de nebulizador de tobramicina, que incluyó a la mayoría de pacientes adultos con P. aeruginosa infección, la supresión del esputo P. aeruginosa densidad fue similar en todos los grupos de edad en ambos brazos, sin embargo, el aumento desde el FEV basal1 fue alcalde en los grupos de edad más jóvenes (6 - <20) que en el subgrupo de adultos (de 20 años y mayores) en ambos brazos.
Si el deterioro clínico del estado pulmonar es evidente, se debe considerar la terapia anti-pseudomonal adicional o alternativa.
Beneficios observados en la función pulmonar y P. aeruginosa debe evaluarse en el contexto de la tolerancia del paciente a Belbarmicina Podhaler.
La seguridad y la eficacia no se han estudiado en pacientes con volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) <25% o >75% pronosticado, o pacientes colonizados con Burkholderia cepacia.
Advertencias generales
Belbarmicina debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción renal, auditiva, vestibular o neuromuscular conocida o sospechada, o con hemoptisis activa grave.
Monitoreo de las concentraciones séricas de Belbarmicina
Las concentraciones séricas de belbarmicina deben controlarse en pacientes con disfunción auditiva o renal conocida o sospechada. Si se produce oto- o nefrotoxicidad en un paciente que recibe Belbarmicina, Belbarmicina debe interrumpirse hasta que las concentraciones séricas desciendan por debajo de 2 µg/ml.
Las concentraciones séricas de Belbarmicina deben controlarse en pacientes que reciben terapia concomitante con aminoglucósidos parenterales (u otros medicamentos que pueden afectar la excreción renal). Estos pacientes deben ser monitoreados según sea clínicamente apropiado.
Las concentraciones séricas de Belbarmicina solo deben medirse en muestras de sangre obtenidas por venopunción. No se recomienda el muestreo de sangre con pinchazos de los dedos, ya que no es un método validado y se ha observado que la contaminación de la piel de los dedos por la preparación y la nebulización puede conducir a un aumento erróneo de los niveles séricos de Belbarmicina. Además, la contaminación no se puede evitar lavándose las manos antes de la prueba.
Broncoespasmo
El broncoespasmo puede producirse con Belbarmicina nebulizada, como ocurre con otros medicamentos inhalados. La primera dosis de Belbarmicina debe administrarse bajo supervisión, utilizando un broncodilatador de prenebulización si forma parte del régimen actual del paciente. FEV1 debe medirse antes y después de la nebulización. Si hay evidencia de broncoespasmo inducido por la terapia en un paciente que no recibe un broncodilatador, entonces la prueba debe repetirse en otra ocasión usando un broncodilatador. Si el broncoespasmo ocurre en presencia de un broncodilatador, entonces una respuesta alérgica puede ser indicativa y Belbarmicina debe suspenderse. El broncoespasmo debe tratarse como médicamente apropiado.
Trastornos neuromusculares
Belbarmicina se debe utilizar con extrema precaución en pacientes con trastornos neuromusculares como Parkinsonismo y afecciones caracterizadas por miastenia, incluida la miastenia gravis, ya que los aminoglucósidos pueden agravar la debilidad muscular, debido a un posible efecto similar a un curare sobre la función neuromuscular.
Nefrotoxicidad
Aunque la nefrotoxicidad se ha asociado con el tratamiento con aminoglucósidos parenteral, no hubo evidencia de nefrotoxicidad durante los ensayos clínicos con Belbarmicina.
El medicamento debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción renal conocida o sospechada y se deben controlar las concentraciones séricas de Belbarmicina. Los pacientes con insuficiencia renal grave, es decir, creatinina sérica >2 mg/dL (176,8 µmol/L), no se incluyeron en los ensayos clínicos.
La práctica clínica actual sugiere que se debe evaluar la función renal basal. Se deben volver a evaluar los niveles de urea y creatinina después de cada seis ciclos completos de tratamiento con Belbarmicina (180 días de tratamiento con aminoglucósidos nebulizados). Si hay alguna evidencia de nefrotoxicidad, todo el tratamiento con Belbarmicina debe suspenderse hasta que las concentraciones mínimas de Belbarmicina en suero caigan por debajo de 2 µg/ml. Belbarmicina puede reanudarse a discreción del médico. Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con aminoglucósido parenteral deben controlarse clínicamente apropiado teniendo en cuenta el riesgo de toxicidad acumulativa
Ototoxicidad
La ototoxicidad se manifiesta como toxicidad auditiva y vestibular y se ha notificado con aminoglucósidos parenterales. La audiotoxicidad, medida por las quejas de pérdida auditiva o por evaluación audiométrica, no se produjo con el tratamiento con Belbarmicina en ensayos clínicos controlados. En los estudios abiertos y la experiencia posterior a la comercialización, algunos pacientes con un uso previo o concomitante de aminoglucósidos intravenosos experimentan pérdida auditiva. Los pacientes con pérdida auditiva con frecuencia reportaron tinnitus. La toxicidad vestibular se manifiesta por vértigo, ataxia o mareos. Los médicos deben considerar la posibilidad de que los aminoglucósidos causen toxicidad coclear o vestibular y lleven a cabo evaluaciones adecuadas de la función auditiva durante el tratamiento con Belbarmicina. En pacientes con un riesgo predisponente de ototoxicidad debido a un tratamiento previo con aminoglucósidos sistémicos, puede ser necesario considerar la evaluación audiológica antes de comenzar el tratamiento con Belbarmicina. Además, la aparición del tinnitus, que es un síntoma de ototoxicidad, merece precaución. Si un paciente informa de ocurrencia de tinnitus o pérdida de audición, el médico debe remitir al paciente para una evaluación audiológica. Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con aminoglucósidos parenterales deben controlarse adecuadamente teniendo en cuenta el riesgo de toxicidad
Se debe tener precaución al prescribir Belbarmicina a pacientes con disfunción auditiva o vestibular conocida o sospechada. Los médicos deben considerar una evaluación audiológica para los pacientes que muestran alguna evidencia de disfunción auditiva o que tienen un mayor riesgo de disfunción auditiva.
Hemoptisis
La inhalación de soluciones nebulizadas puede inducir un reflejo de la tos. El uso de Belbarmicina en pacientes con hemoptisis activa y grave sólo debe realizarse si se considera que los beneficios del tratamiento superan los riesgos de inducir una mayor hemorragia.
Resistencia microbiana
Algunos pacientes que reciben Belbarmicina muestran un aumento en las concentraciones inhibitorias mínimas de aminoglucósidos de P. aeruginosa aísla probado. Existe un riesgo teórico de que los pacientes tratados con Belbarmicina nebulizada puedan desarrollar P. aeruginosa aísla resistente a Belbarmicina intravenosa.
Ototoxicidad
Se ha notificado ototoxicidad, manifestada como toxicidad auditiva (pérdida auditiva) y toxicidad vestibular, con aminoglucósidos parenterales. La toxicidad vestibular puede manifestarse por vértigo, ataxia o mareos. El tinnitus puede ser un síntoma centinela de ototoxicidad y, por lo tanto, la aparición de este síntoma merece precaución.
Los pacientes en los ensayos clínicos de Belbarmicina notificaron pérdida auditiva y tinnitus. Se debe tener precaución al prescribir Belbarmicina a pacientes con disfunción auditiva o vestibular conocida o sospechada.
En pacientes con cualquier evidencia de disfunción auditiva, o aquellos con un riesgo predisponente, puede ser necesario considerar la evaluación audiológica antes de iniciar el tratamiento con Belbarmicina.
Si un paciente notifica tinnitus o pérdida de audición durante el tratamiento con Belbarmicina, el médico debe considerar remitirlos para una evaluación audiológica.
Ver también “Monitoreo de las concentraciones séricas de tobramicina†a continuación.
Nefrotoxicidad
Se ha notificado nefrotoxicidad con el uso de aminoglucósidos parenterales. No se observó nefrotoxicidad durante los ensayos clínicos de Belbarmicina. Se debe tener precaución al prescribir Belbarmicina a pacientes con disfunción renal conocida o sospechada. Se debe evaluar la función renal de referencia. Los niveles de urea y creatinina se deben volver a evaluar después de cada 6 ciclos completos de tratamiento con Belbarmicina.
“Monitoreo de las concentraciones séricas de tobramicina†a continuación.
Monitoreo de las concentraciones séricas de tobramicina
Los pacientes con disfunción auditiva o renal conocida o sospechada deben controlarse para determinar las concentraciones séricas de tobramicina. Si se produce oto o nefrotoxicidad en un paciente que recibe Belbarmicina, se debe interrumpir el tratamiento con tobramicina hasta que la concentración sérica descienda por debajo de 2 µg/ml.
Las concentraciones séricas superiores a 12 µg/ml están asociadas con toxicidad por tobramicina y el tratamiento debe suspenderse si las concentraciones exceden este nivel.
La concentración sérica de tobramicina solo debe controlarse mediante métodos validados. No se recomienda el muestreo de sangre con pinchazo de dedo debido al riesgo de contaminación de la muestra.
Broncoespasmo
El broncoespasmo puede producirse con la inhalación de medicamentos y se ha notificado con Belbarmicina en ensayos clínicos. El broncoespasmo debe tratarse como médicamente apropiado.
La primera dosis de Belbarmicina debe administrarse bajo supervisión, después de usar un broncodilatador si esto forma parte del régimen actual para el paciente. FEV1 debe medirse antes y después de la inhalación de Belbarmicina.
Si hay evidencia de broncoespasmo inducido por la terapia, el médico debe evaluar cuidadosamente si los beneficios del uso continuado de Belbarmicina superan los riesgos para el paciente. Si se sospecha una respuesta alérgica, se debe suspender Belbarmicina.
Tos
Se notificó tos con el uso de Belbarmicina en ensayos clínicos. Basándose en los datos de ensayos clínicos, el polvo para inhalación de Belbarmicina se asoció con una mayor tasa de tos notificada en comparación con la solución nebulizadora de tobramicina (TOBI). La tos no estaba relacionada con el broncoespasmo. Los niños menores de 13 años pueden tener más probabilidades de toser cuando se trata con Belbarmicina en comparación con los sujetos mayores.
Si hay evidencia de que la tos inducida por el tratamiento continuado con Belbarmicina, el médico debe considerar si se debe utilizar una solución de nebulizador de tobramicina aprobada como tratamiento alternativo. Si la tos permanece sin cambios, se deben considerar otros antibióticos.
Hemoptisis
La hemoptisis es una complicación en la fibrosis quística y es más frecuente en adultos. Los pacientes con hemoptisis (>60 ml) fueron excluidos de los ensayos clínicos, por lo que no existen datos sobre el uso de Belbarmicina en estos pacientes. Esto debe tenerse en cuenta antes de prescribir Belbarmicina, considerando el polvo de inhalación Belbarmicina se asoció con una mayor tasa de tos (ver arriba). El uso de Belbarmicina en pacientes con hemoptisis clínicamente significativa debe realizarse o continuarse únicamente si se considera que los beneficios del tratamiento superan los riesgos de inducir una mayor hemorragia.
Otras precauciones
Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con aminoglucósido parenteral (o cualquier medicamento que afecte la excreción renal, como diuréticos) deben controlarse clínicamente apropiado teniendo en cuenta el riesgo de toxicidad acumulativa. Esto incluye el control de las concentraciones séricas de tobramicina. En pacientes con un riesgo predisponente debido al tratamiento previo con aminoglucósido sistémico prolongado, puede ser necesario considerar la evaluación renal y audiológica antes de iniciar el tratamiento con Belbarmicina.
Ver también “Monitoreo de las concentraciones séricas de tobramicina†más arriba.
Se debe tener precaución al prescribir Belbarmicina a pacientes con trastornos neuromusculares conocidos o sospechosos como miastenia gravis o enfermedad de Parkinson. Los aminoglucósidos pueden agravar la debilidad muscular debido a un potencial efecto curare-como sobre la función neuromuscular.
El desarrollo de antibióticos resistentes P. aeruginosa y la superinfección con otros patógenos representan riesgos potenciales asociados con la terapia con antibióticos. En ensayos clínicos, algunos pacientes en tratamiento con Belbarmicina mostraron un aumento en las concentraciones inhibitorias mínimas de aminoglucósidos (CIM) para P. aeruginosa aísla probado. Los aumentos de MIC observados fueron en gran parte reversibles durante los períodos fuera del tratamiento.
Existe un riesgo teórico de que los pacientes tratados con Belbarmicina puedan desarrollar P. aeruginosa aísla resistente a la tobramicina intravenosa con el tiempo. El desarrollo de resistencia durante el tratamiento con tobramicina inhalada podría limitar las opciones de tratamiento durante las exacerbaciones agudas, esto debe controlarse.
Datos en diferentes grupos de edad
En un estudio de 6 meses (3 ciclos de tratamiento) de Belbarmicina versus solución de nebulizador de tobramicina, que incluyó a la mayoría de pacientes adultos con P. aeruginosa infección, la supresión del esputo P. aeruginosa densidad fue similar en todos los grupos de edad en ambos brazos, sin embargo, el aumento desde el FEV basal1 fue alcalde en los grupos de edad más jóvenes (6 - <20) que en el subgrupo de adultos (de 20 años y mayores) en ambos brazos.
Si el deterioro clínico del estado pulmonar es evidente, se debe considerar la terapia anti-pseudomonal adicional o alternativa.
Beneficios observados en la función pulmonar y P. aeruginosa debe evaluarse en el contexto de la tolerancia del paciente de Belbarmicina.
La seguridad y la eficacia no se han estudiado en pacientes con volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) <25% o >75% pronosticado, o pacientes colonizados con Burkholderia cepacia.
Advertencias generales
Tobramicina debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción renal, auditiva, vestibular o neuromuscular conocida o sospechada, o con hemoptisis activa grave.
Se debe controlar estrechamente la función renal y el octavo nervio craneal en pacientes con insuficiencia renal conocida o sospechada y también en aquellos cuya función renal es inicialmente normal pero que desarrollan signos de disfunción renal durante el tratamiento. La evidencia de insuficiencia en la función renal, vestibular y/o auditiva requiere la interrupción del fármaco o el ajuste de la dosis.
La concentración sérica de tobramicina solo debe controlarse mediante venopunción y no mediante muestreo de sangre con pinchazos en el dedo, que es un método de dosificación no validado. Se ha observado que la contaminación de la piel de los dedos por la preparación y la nebulización de tobramicina puede conducir a un aumento erróneo de los niveles séricos del fármaco. Esta contaminación no se puede evitar completamente lavándose las manos antes de la prueba.
Broncoespasmo
El broncoespasmo puede producirse después de la inhalación de medicamentos y se ha notificado con tobramicina nebulizada. La primera dosis de Belbarmicina debe administrarse bajo supervisión médica, utilizando un broncodilatador de prenebulización si ya forma parte del régimen de tratamiento actual para el paciente. FEV1 (volumen espiratorio forzado) debe medirse antes y después de la nebulización. Si hay evidencia de broncoespasmo inducido por la terapia en un paciente que no recibe un broncodilatador, la prueba debe repetirse en una ocasión separada, usando un broncodilatador. El inicio de broncoespasmo en presencia de terapia broncodilatadora puede indicar una reacción alérgica. En caso de sospecha de una reacción alérgica, se debe interrumpir Belbarmicina. El broncoespasmo debe tratarse como clínicamente apropiado.
Trastornos neuromusculares
Tobramicina debe utilizarse con gran precaución en pacientes con trastornos neuromusculares, como parkinsonismo u otras afecciones caracterizadas por miastenia, incluida la miastenia gravis, ya que los aminoglucósidos pueden empeorar la debilidad muscular debido a un potencial efecto similar a un curare sobre la función neuromuscular.
Nefrotoxicidad
Aunque la nefrotoxicidad se ha asociado con el tratamiento con aminoglucósidos parenterales, no hubo evidencia de nefrotoxicidad durante los ensayos clínicos con tobramicina. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con disfunción renal conocida o sospechada y se deben controlar las concentraciones séricas de tobramicina, e.g. Se deben realizar ensayos de nivel de suero después de dos o tres dosis, de modo que la dosis se pueda ajustar si es necesario, y también a intervalos de tres a cuatro días durante la terapia. En caso de cambio de la función renal, se deben obtener niveles séricos más frecuentes y se deben ajustar la dosis o los intervalos de dosificación. Pacientes con insuficiencia renal grave, i.e. creatinina en suero > 2 mg/dl (176.8 µmol/l) no se incluyeron en los estudios clínicos
La práctica clínica actual recomienda evaluar la función renal basal. Además, se debe reevaluar periódicamente la función renal, controlando regularmente los niveles de urea y creatinina al menos cada 6 ciclos completos de tratamiento con tobramicina (tratamiento de 180 días con tobramicina nebulizada). Si hay evidencia de nefrotoxicidad, el tratamiento con tobramicina debe suspenderse hasta que las concentraciones séricas mínimas del fármaco caigan por debajo de 2 μg/ml. El tratamiento con tobramicina puede reanudarse siguiendo el consejo médico. Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con aminoglucósidos parenterales deben ser estrictamente monitoreados, debido al riesgo de toxicidad acumulativa
El seguimiento de la función renal es particularmente importante en pacientes de edad avanzada que pueden tener una función renal reducida que puede no ser evidente en los resultados de pruebas de detección de rutina, como urea en sangre o creatinina sérica. Una determinación del aclaramiento de creatinina puede ser más útil.
La orina debe examinarse para detectar una mayor excreción de proteínas, células y moldes. La creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina (preferido sobre la urea en sangre) se deben medir periódicamente.
Ototoxicidad
Ototoxicidad, manifestada como toxicidad auditiva y vestibular se ha notificado con los aminoglucósidos parenterales. La toxicidad vestibular puede manifestarse por vértigo, ataxia o mareos.
Durante los ensayos clínicos controlados con tobramicina, se observó hipoacusia y vértigo modestos, mientras que con otros medicamentos con tobramicina nebulizada que contenían toxicidad auditiva, medida por las quejas de pérdida auditiva o por evaluaciones audiométricas, no se produjo durante los ensayos clínicos controlados.
En estudios abiertos y en la experiencia posterior a la comercialización, algunos pacientes con antecedentes de uso prolongado previo o concomitante de aminoglucósidos intravenosos han experimentado pérdida auditiva.
El médico debe considerar la posibilidad de que los aminoglucósidos puedan causar toxicidad vestibular y coclear y debe evaluar la función auditiva durante todo el período de tratamiento con Belbarmicina. En pacientes con un riesgo predisponente debido a la terapia sistémica prolongada previa con aminoglucósidos, puede ser necesario considerar la evaluación audiológica antes de comenzar el tratamiento con tobramicina. La aparición de tinnitus merece precaución, ya que representa un síntoma ototóxico. Si el paciente informa sobre tinnitus o pérdida de audición durante la terapia con aminoglucósidos, el médico debe considerar si son necesarias pruebas audiológicas. Cuando sea factible, se recomienda realizar audiogramas en serie en pacientes en terapia continua, que tienen un alto riesgo de ototoxicidad. Los pacientes que reciben terapia parenteral concomitante con aminoglucósidos deben ser monitoreados según sea clínicamente apropiado, teniendo en cuenta el riesgo de toxicidad acumulativa
Hemoptisis
La inhalación de soluciones nebulizadas puede inducir un reflejo de la tos. El uso de Belbarmicina nebulizada en pacientes con hemoptisis activa y grave sólo debe realizarse si se considera que los beneficios del tratamiento superan los riesgos de inducir una mayor hemorragia.
Resistencia microbiana
En ensayos clínicos, algunos pacientes tratados con tobramicina nebulizada mostraron un aumento en las concentraciones inhibitorias mínimas de aminoglucósido para aislados de P. aeruginosa ensayados.).“Embarazo y lactanciaâ€.
La influencia de Belbarmicina Podhaler sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
La influencia de Belbarmicina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante.
La influencia de Belbarmicina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sobre la base de las reacciones adversas notificadas, se presum que es poco probable que la tobramicina produzca un efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.
Sin embargo, dado que pueden producirse mareos y / o vértigo, los pacientes que vayan a conducir o usar maquinaria deben ser alertados.
Las reacciones adversas más frecuentes a Belbarmicina (ungüento oftálmico de tobramicina) 0.3% son hipersensibilidad y toxicidad ocular localizada, incluyendo picazón e hinchazón del párpado, y eritema conjuntival. Estas reacciones se producen en menos de tres de cada 100 pacientes tratados con Belbarmicina (ungüento oftálmico de tobramicina) 0.3%. Reacciones similares pueden ocurrir con el uso tópico de otros antibióticos aminoglucósidos. No se han notificado otras reacciones adversas de Belbarmicina (ungüento oftálmico de tobramicina) 0.3% de terapia, sin embargo, si tobramicina ocular tópica se administra concomitantemente con antibióticos aminoglucósidos sistémicos, se debe tener cuidado para controlar la concentración sérica total. En ensayos clínicos, Belbarmicina (ungüento oftálmico de tobramicina) 0.3% produjo significativamente menos reacciones adversas (3.7%) que GARAMYCIN® Ophthalmic Ointment (10.6%)
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente en el principal ensayo clínico controlado con seguridad activa con Belbarmicina Podhaler versus solución de nebulizador de tobramicina en pacientes con fibrosis quística con P. aeruginosa infección fueron tos, tos productiva, pirexia, disnea, dolor orofaríngeo, disfonía y hemoptisis.
En el estudio controlado con placebo con Belbarmicina Podhaler, las reacciones adversas cuya frecuencia notificada fue mayor con Belbarmicina Podhaler que con placebo fueron dolor faringolaríngeo, disgeusia y disfonía.
La gran mayoría de las reacciones adversas notificadas con Belbarmicina Podhaler fueron leves o moderadas, y la gravedad no pareció diferir entre ciclos o entre todo el estudio y los períodos de tratamiento.
Tabla de resumen de reacciones adversas
Las reacciones adversas a los medicamentos en la Tabla 1 se enumeran de acuerdo con las clases de órganos del sistema en MedDRA. Dentro de cada clase de órganos del sistema, las reacciones adversas a los medicamentos se clasifican por frecuencia, siendo las reacciones más frecuentes primero. Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Además, también se proporciona la categoría de frecuencia correspondiente utilizando la siguiente convención (CIOMS III) para cada reacción adversa al fármaco: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida: la frecuencia no se puede estimar a partir
Las frecuencias de la Tabla 1 se basan en las tasas de información del estudio controlado por activos.
Tabla 1 reacciones Adversas
Descripción de reacciones adversas al medicamento seleccionadas
La tos fue la reacción adversa notificada con más frecuencia en ambos ensayos clínicos. Sin embargo, no se observó asociación en ninguno de los estudios clínicos entre la incidencia de broncoespasmo y los eventos de tos.
En el estudio controlado activamente, se realizaron pruebas de audiología en centros seleccionados que representaban aproximadamente una cuarta parte de la población estudiada. Cuatro pacientes del grupo de tratamiento con Belbarmicina Podhaler experimentaron disminuciones significativas de la audición, que fueron transitorias en tres pacientes y persistentes en un caso.
En el estudio abierto controlado activamente, los pacientes de 20 años o más tendieron a interrumpir con más frecuencia el tratamiento con Belbarmicina Podhaler que con la solución de nebulizador, las interrupciones debidas a acontecimientos adversos representaron aproximadamente la mitad de las interrupciones con cada formulación. En niños menores de 13 años, las interrupciones fueron más frecuentes en el grupo de solución de nebulizador de Belbarmicina, mientras que en pacientes de 13 a 19 años, las tasas de interrupción con ambas formulaciones fueron similares.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del programa de tarjeta amarilla en: mhra.gsi.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.
En ensayos clínicos controlados, la alteración de la voz y el tinnitus fueron los únicos efectos indeseables notificados en pacientes significativamente más tratados con Belbarmicina que en el grupo control (13% Belbarmicina vs 7% control) y (3% Belbarmicina vs 0% control), respectivamente. Los episodios de tinnitus fueron transitorios y se resolvieron sin interrumpir el tratamiento con Belbarmicina, la incidencia de tinnitus no se asoció con pérdida permanente de audición en las pruebas de audiograma. El riesgo de tinnitus no aumentó con los ciclos repetidos de exposición a Belbarmicina.
Otros efectos indeseables, algunos de los cuales son secuelas comunes de la enfermedad subyacente, pero donde no se pudo excluir una relación causal con Belbarmicina, fueron: decoloración del esputo, infección del tracto respiratorio, mialgia, pólipos nasales y otitis media.
Frecuencia estimada: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1,000 a <1/100), raras (>1/10,000 a <1/1,000), muy raras (<1/10,000), no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
En estudios abiertos y en la experiencia posterior a la comercialización, algunos pacientes con antecedentes de uso prolongado previo o concomitante de aminoglucósidos intravenosos han experimentado pérdida auditiva (ver 4.4). Los aminoglucósidos parenterales se han asociado a hipersensibilidad, ototoxicidad y nefrotoxicidad (ver 4.3, 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del plan de tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard..
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente en el principal ensayo clínico de seguridad, controlado activamente con Belbarmicina versus solución de nebulizador de tobramicina en pacientes con fibrosis quística con P. aeruginosa infección fueron tos, tos productiva, pirexia, disnea, dolor orofaríngeo, disfonía y hemoptisis.
En el estudio controlado con placebo con Belbarmicina, las reacciones adversas cuya frecuencia notificada fue mayor con Belbarmicina que con placebo fueron dolor faringolaríngeo, disgeusia y disfonía.
La gran mayoría de las reacciones adversas notificadas con Belbarmicina fueron leves o moderadas, y la gravedad no pareció diferir entre ciclos o entre todo el estudio y los períodos de tratamiento.
Tabla de resumen de reacciones adversas
Las reacciones adversas a los medicamentos en la Tabla 1 se enumeran de acuerdo con las clases de órganos del sistema en MedDRA. Dentro de cada clase de órganos del sistema, las reacciones adversas a los medicamentos se clasifican por frecuencia, siendo las reacciones más frecuentes primero. Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Además, también se proporciona la categoría de frecuencia correspondiente utilizando la siguiente convención (CIOMS III) para cada reacción adversa al fármaco: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida: la frecuencia no se puede estimar a partir
Las frecuencias de la Tabla 1 se basan en las tasas de información del estudio controlado por activos.
Tabla 1 reacciones Adversas
Descripción de reacciones adversas al medicamento seleccionadas
La tos fue la reacción adversa notificada con más frecuencia en ambos ensayos clínicos. Sin embargo, no se observó asociación en ninguno de los estudios clínicos entre la incidencia de broncoespasmo y los eventos de tos.
En el estudio controlado activamente, se realizaron pruebas de audiología en centros seleccionados que representaban aproximadamente una cuarta parte de la población estudiada. Cuatro pacientes del grupo de tratamiento con Belbarmicina experimentaron disminuciones significativas de la audición, que fueron transitorias en tres pacientes y persistentes en un caso.
En el estudio abierto controlado activamente, los pacientes de 20 años o más tendieron a interrumpir con Belbarmicina con más frecuencia que con la solución de nebulizador, las interrupciones debidas a acontecimientos adversos representaron aproximadamente la mitad de las interrupciones con cada formulación. En niños menores de 13 años, las interrupciones fueron más frecuentes en el grupo de solución de nebulizador TOBI, mientras que en pacientes de 13 a 19 años, las tasas de interrupción con ambas formulaciones fueron similares.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del programa de tarjeta amarilla en: mhra.gsi.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.
En ensayos clínicos controlados (4) y en ensayos clínicos no controlados (1) con Belbarmicina (565 pacientes tratados), las reacciones más frecuentes fueron las relativas al tracto respiratorio (tos y disfonía).
Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos (ver más abajo) se clasifican como: frecuentes (>1/100 y <1/10), poco frecuentes (>1/1,000 a <1/100), raras (>1/10,000 y <1/1,000), muy raras (<1/10,000).
En ensayos clínicos controlados con otros medicamentos que contienen tobramicina nebulizada, la disfonía y el tinnitus fueron los únicos efectos indeseables notificados en un número significativamente mayor de pacientes tratados con tobramicina (13% de tobramicina frente al 7% control) y (3% de tobramicina frente al 0% control), respectivamente. Estos episodios de tinnitus fueron transitorios y se resolvieron sin interrumpir el tratamiento con tobramicina, y no se asociaron con pérdida permanente de la audición en las pruebas de audiograma. El riesgo de tinnitus no aumentó con los ciclos repetidos de exposición a tobramicina.
Otros efectos indeseables, algunos de los cuales son secuelas comunes de la enfermedad subyacente, pero en los que no se pudo excluir una relación causal con la tobramicina fueron: decoloración del esputo, infección del tracto respiratorio, mialgia, pólipos nasales y otitis media.
Además, los datos acumulativos posteriores a la comercialización con productos que contienen tobramicina nebulizada notificaron las siguientes reacciones adversas (la misma clasificación de frecuencia notificada anteriormente):
En estudios abiertos y en la experiencia posterior a la comercialización, algunos pacientes con antecedentes de uso prolongado previo o concomitante de aminoglucósidos intravenosos han experimentado pérdida auditiva (ver 4.4).
“Contraindicaciones†y 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de usoâ€).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del plan de tarjeta amarilla en www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Los signos y síntomas clínicamente aparentes de una sobredosis de Belbarmicina (ungüento oftálmico de tobramicina) 0.3% (queratitis puntiforme, eritema, aumento de lagrimeo, edema y picazón en la tapa) pueden ser similares a los efectos de reacción adversa observados en algunos pacientes.
No se han identificado reacciones adversas específicamente asociadas con sobredosis de Belbarmicina Podhaler. No se ha establecido la dosis diaria máxima tolerada de Belbarmicina Podhaler. Las concentraciones séricas de tobramicina pueden ser útiles para controlar la sobredosis. En caso de signos de toxicidad aguda, se recomienda la retirada inmediata de Belbarmicina Podhaler y la prueba de la función renal. En caso de ingestión oral accidental de cápsulas de Belbarmicina Podhaler, la toxicidad es poco probable ya que la tobramicina se absorbe poco de un tracto gastrointestinal intacto. La hemodiálisis puede ser útil para eliminar la tobramicina del cuerpo
La inhalación de Belbarmicina da como resultado una baja biodisponibilidad sistémica. Los síntomas de sobredosis de aerosoles pueden incluir ronquera severa.
En caso de ingestión accidental de Tymbrineb Nebuliser Solution, es poco probable que se produzca toxicidad y Belbarmicina se absorbe poco desde el tracto gastrointestinal.
En caso de administración intravenosa inadvertida de Tymbrineb Nebuliser Solution, pueden presentarse signos y síntomas de sobredosis de Belbarmicina parenteral, que incluyen mareos, tinnitus, vértigo, pérdida de audición, dificultad respiratoria y/o bloqueo neuromuscular e insuficiencia renal.
En caso de toxicidad aguda, el tratamiento incluye la retirada inmediata de Belbarmicina y las pruebas basales de la función renal. Las concentraciones séricas de belbarmicina pueden ser útiles para controlar la sobredosis. En caso de sobredosis, se debe considerar la posibilidad de interacciones medicamentosas con alteraciones en la eliminación de Belbarmicina u otros medicamentos.
No se han identificado reacciones adversas específicamente asociadas con sobredosis de Belbarmicina. No se ha establecido la dosis diaria máxima tolerada de Belbarmicina. Las concentraciones séricas de tobramicina pueden ser útiles para controlar la sobredosis. En caso de signos de toxicidad aguda, se recomienda la retirada inmediata de Belbarmicina y la prueba de la función renal. En caso de ingestión oral accidental de cápsulas de Belbarmicina, la toxicidad es poco probable ya que la tobramicina se absorbe poco de un tracto gastrointestinal intacto. La hemodiálisis puede ser útil para eliminar la tobramicina del cuerpo.
Síntoma
La administración por inhalación produce una baja biodisponibilidad sistémica de tobramicina. Los síntomas de sobredosis de aerosoles pueden incluir ronquera severa.
En caso de ingestión accidental de Belbarmicina, la toxicidad es poco probable ya que la tobramicina se absorbe poco de un tracto gastrointestinal intacto.
En caso de administración intravenosa inadvertida de Belbarmicina, pueden presentarse signos y síntomas de sobredosis de tobramicina parenteral, como mareos, tinnitus, vértigo, pérdida auditiva, dificultad respiratoria y/o bloqueo neuromuscular e insuficiencia renal.
Tratamiento
La toxicidad aguda debe tratarse con la retirada inmediata de Belbarmicina y se deben realizar pruebas basales de la función renal. Las concentraciones séricas de tobramicina pueden ser útiles para controlar la sobredosis. En caso de sobredosis, se debe considerar la posibilidad de interacciones medicamentosas con alteraciones en la eliminación de Belbarmicina u otros medicamentos.
Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos para uso sistémico, antibacterianos aminoglucósidos, Código ATC: J01GB01
Mecanismo de acción
La tobramicina es un antibiótico aminoglucósido producido por Streptomyces tenebrarius. Actúa principalmente interrumpiendo la síntesis de la proteína que lleva a la permeabilidad alterada de la membrana de la célula, a la interrupción progresiva de la envoltura de la célula y a la muerte eventual de la célula. Es bactericida a concentraciones iguales o ligeramente mayores que las concentraciones inhibitorias.
Interrupción
Los puntos de interrupción de susceptibilidad establecidos para la administración parenteral de tobramicina son inadecuados en la administración en aerosol del medicamento.
El esputo de la fibrosis quística exhibe una acción inhibitoria sobre la actividad biológica local de los aminoglucósidos inhalados. Esto requiere que las concentraciones en esputo de tobramicina después de la inhalación sean aproximadamente diez veces superiores a la concentración inhibitoria mínima (CIM) o superiores para P. aeruginosa supresión. En el estudio controlado activo, al menos el 89% de los pacientes tenían P. aeruginosa Aisla con CIM al menos 15 veces menor que la concentración media de esputo posterior a la dosis, tanto al inicio como al final del tercer ciclo de tratamiento activo.
Susceptibilidad
En ausencia de puntos de interrupción de susceptibilidad convencionales para la vía de administración inhalada, se debe tener precaución al definir organismos como susceptibles o insusceptibles a la tobramicina inhalada.
La importancia clínica de los cambios en los MIC de tobramicina para P. aeruginosa no se ha establecido claramente en el tratamiento de pacientes con fibrosis quística. Los estudios clínicos con solución de tobramicina inhalada (Belbarmicina) han mostrado un pequeño aumento en las concentraciones inhibitorias mínimas de tobramicina, amikacina y gentamicina para P. aeruginosa aísla probado. En las extensiones de etiqueta abierta, cada 6 meses adicionales de tratamiento dieron como resultado aumentos incrementales similares en magnitud a los observados en los 6 meses de estudios controlados con placebo.
La resistencia a la tobramicina implica diferentes mecanismos. Los principales mecanismos de resistencia son el eflujo del fármaco y la inactivación del fármaco mediante la modificación de las enzimas. Las características únicas de la crónica P. aeruginosa infecciones en pacientes con FQ, tales como condiciones anaeróbicas y alta frecuencia de mutaciones genéticas, también pueden ser factores importantes para la susceptibilidad reducida de P. aeruginosa en pacientes con FQ.
Basado en Inicio de datos y/o experiencia de ensayos clínicos, cabe esperar que los organismos asociados a infecciones pulmonares en la FQ respondan al tratamiento con Belbarmicina Podhaler de la siguiente manera:
Experiencia clínica
El programa de desarrollo clínico de fase III de Belbarmicina Podhaler consistió en dos estudios y 612 pacientes tratados con diagnóstico clínico de FQ, confirmados mediante una prueba cuantitativa de cloruro de sudor de iontoforesis con pilocarpina o una enfermedad bien caracterizada que causa mutaciones en cada gen del regulador transmembrana de la fibrosisquística(CFTR) o diferencia de potencial transepitelial nasal anormal característica
En el estudio controlado con placebo, los pacientes tenían entre 6 y 22 años con un FEV1 en el cribado de entre el 25% y el 84% de los valores normales predichos para su edad, sexo y estatura según los criterios de Knudson. En los estudios controlados activos, todos los pacientes tenían más de 6 años de edad (rango 6-66 años) con un FEV1 % predicho en el cribado de entre 24% y 76%. Además, todos los pacientes fueron infectados con P. aeruginosa como se demuestra mediante un cultivo positivo de esputo o garganta (o lavado broncoalveolar) dentro de los 6 meses anteriores a la detección, y también en un cultivo de esputo tomado en la visita de detección.
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, se administró Belbarmicina Podhaler 112 mg (4 x 28 mg cápsulas) dos veces al día, durante tres ciclos de 28 días durante el tratamiento y 28 días fuera del tratamiento (un período total de tratamiento de 24 semanas). Los pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento con placebo recibieron placebo durante el primer ciclo de tratamiento y Belbarmicina Podhaler en los dos ciclos siguientes. Los pacientes en este estudio no tuvieron exposición a tobramicina inhalada durante al menos 4 meses antes del inicio del estudio.
Belbarmicina Podhaler mejoró significativamente la función pulmonar en comparación con placebo, como lo demuestra el aumento relativo en el porcentaje predicho de FEV1 de aproximadamente 13% después de 28 días de tratamiento. Las mejoras en la función pulmonar logradas durante el primer ciclo de tratamiento se mantuvieron durante los dos ciclos subsiguientes de tratamiento con Belbarmicina Podhaler.
Cuando los pacientes del grupo de tratamiento con placebo fueron cambiados de placebo a Belbarmicina Podhaler al comienzo del segundo ciclo de tratamiento, experimentaron una mejoría similar con respecto al valor basal en el porcentaje predicho de FEV1. El tratamiento con Belbarmicina Podhaler durante 28 días dio lugar a una reducción estadísticamente significativa en P. aeruginosa densidad de esputo (diferencia media con placebo aproximadamente 2,70 log10 en unidades formadoras de colonias/CFU).
En un segundo estudio abierto y multicéntrico, los pacientes recibieron tratamiento con Belbarmicina Podhaler (112 mg) o con tobramicina 300 mg/5 ml de solución nebulizadora (Belbarmicina), administrada dos veces al día durante tres ciclos. La mayoría de los pacientes eran adultos con tobramicina con P. aeruginosa infección.
El tratamiento con Belbarmicina Podhaler y tobramicina 300 mg/5 ml de solución de nebulizador (Belbarmicina) produjo aumentos relativos desde el inicio hasta el día 28 del tercer ciclo de tratamiento en el porcentaje predicho de FEV1 de 5.8% y 4,7%, respectivamente. La mejora en el porcentaje predicho de FEV1 fue numéricamente mayor en el grupo de tratamiento con Belbarmicina Podhaler y fue estadísticamente no inferior a la solución con Belbarmicina nebulizador. Aunque la magnitud de las mejoras en la función pulmonar fue menor en este estudio, esto se explica por la exposición previa de esta población de pacientes al tratamiento con tobramicina inhalada. Más de la mitad de los pacientes en los grupos de tratamiento con solución de nebulizador de Belbarmicina Podhaler y Belbarmicina recibieron nuevos antibióticos antisudomonales (adicionales) (64.9% y 54.5% respectivamente, la diferencia que consiste principalmente en el uso oral de ciprofloxacina). La proporción de pacientes que requieren hospitalización por eventos respiratorios fue de 24.4% con Belbarmicina Podhaler y 22.0% con la solución del nebulizador de Belbarmicina
Una diferencia en FEV1 se observó la respuesta por edad. En los pacientes de <20 años, el aumento del porcentaje basal predijo FEV1 fue mayor: 11,3% para Belbarmicina Podhaler y 6,9% para la solución del nebulizador después de 3 ciclos. Se observó una respuesta numéricamente menor en pacientes de más de 20 años: el cambio desde el FEV basal1 en los pacientes de más de 20 años fue menor (0,3% con Belbarmicina Podhaler y 0,9% con solución de Belbarmicina nebulizador).
Además, una mejora del 6% en porcentaje previsto FEV1 se obtuvo en aproximadamente el 30% frente al 36% de los pacientes adultos en el grupo de solución de Belbarmicina Podhaler y Belbarmicina nebulizador, respectivamente.
El tratamiento con Belbarmicina Podhaler durante 28 días dio lugar a una reducción estadísticamente significativa en P. aeruginosa densidad de esputo (-1.61 log10 CFU), al igual que la solución del nebulizador (-0.77 log10 UFC). Supresión de esputo P. aeruginosa La densidad fue similar en todos los grupos de edad en ambos brazos. En ambos estudios, hubo una tendencia a una recuperación de P. aeruginosa densidad después del período de 28 días fuera del tratamiento, que se invirtió después de otros 28 días en el tratamiento.
En el estudio controlado activamente, la administración de una dosis de Belbarmicina Podhaler fue más rápida con una diferencia media de aproximadamente 14 minutos (6 minutos frente a 20 minutos con la solución del nebulizador). La conveniencia notificada por el paciente y la satisfacción general del tratamiento (recogida a través de un cuestionario de resultados notificados por el paciente) fueron consistentemente mayores con Belbarmicina Podhaler en comparación con la solución de nebulizador de tobramicina en cada ciclo.
Población pediátrica
Grupo farmacoterapéutico: Aminoglycoside Antibacterials,
Código ATC: JO1GB01
Mecanismo de acción
Belbarmicina es un antibiótico aminoglucósido producido por Streptomyces tenebrarius. Su mecanismo de acción es principalmente mediante la interrupción de la síntesis de proteínas que conduce a la alteración de la permeabilidad de la membrana celular, la interrupción progresiva de la envoltura celular y la eventual muerte celular. Es bactericida a concentraciones iguales o ligeramente mayores que las concentraciones inhibitorias.
Mecanismo de resistencia
La resistencia a Belbarmicina puede ocurrir a través de varios mecanismos, incluyendo: alteraciones de la subunidad ribosomal dentro de la célula bacteriana, interferencia con el transporte de Belbarmicina en la célula y la inactivación de Belbarmicina por varias enzimas (por ejemplo, enzimas adenililating, phosphorylating y acetylating). También puede producirse resistencia cruzada a otros aminoglucósidos.
Interrupción
Los puntos de interrupción, como se indica a continuación, se basan en el uso sistémico de Belbarmicina y pueden no ser aplicables a Belbarmicina nebulizada. De acuerdo con CPMP/EWP/558/95 rev.1, EUCAST (Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana Versión 1.1 2010) define los siguientes puntos de interrupción de la concentración inhibitoria mínima (CIM) para Belbarmicina.
La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para las especies seleccionadas y la información local sobre la resistencia es deseable, particularmente cuando se tratan infecciones graves. Según sea necesario, se debe buscar asesoramiento activo cuando la prevalencia local de resistencia sea tal que la utilidad del agente en al menos algunos tipos de infecciones sea cuestionable.
Los organismos asociados con infecciones pulmonares en la FQ que puede esperarse que respondan a la Belbarmicina inhalada son los siguientes:
Información de estudios clínicos
La actividad biológica local de los aminoglucósidos nebulizados es inhibida por el esputo de los pacientes con FQ. Por lo tanto, las concentraciones de esputo de Belbarmicina aerosolizada deben ser alrededor de 10 y 25 veces, por encima de la CMI, respectivamente, para P. aeruginosa supresión del crecimiento y actividad bactericida. En ensayos clínicos controlados, el 97% de los pacientes que recibieron Belbarmicina inhalado alcanzaron concentraciones de esputo 10 veces más altas P. aeruginosa La MIC cultivada del paciente y el 95% de los pacientes que recibieron Belbarmicina inhalada lograron 25 veces la MIC más alta. En la mayoría de los pacientes que cultivan cepas con valores de CMI por encima del punto de interrupción parenteral, todavía se consigue un beneficio clínico.
En ausencia de puntos de interrupción de susceptibilidad convencionales para la vía de administración nebulizada, se debe tener precaución al definir organismos como sensibles o insusceptibles a Belbarmicina nebulizada. Sin embargo, los estudios clínicos mostraron que un informe microbiológico que indicaba resistencia a los medicamentos in vitro no excluía necesariamente un beneficio clínico para el paciente.
La mayoría de los pacientes con P. aeruginosa Las CIM <128 µg/ml al inicio mostraron una mejor función pulmonar después del tratamiento con Belbarmicina inhalada. Pacientes con P. aeruginosa Aislado con una CIM > 128 µg/ml al inicio tienen menos probabilidades de mostrar una respuesta clínica. Sin embargo, siete de los 13 pacientes (54%) en los estudios controlados con placebo que adquirieron aislamientos con CMI > 128 µg/ml mientras usaban Belbarmicina inhalado mejoraron la función pulmonar.
Durante toda la duración de 96 semanas de los estudios de extensión, el Belbarmicina MIC50 para P. aeruginosa aumentó de 1 a 2 µg/ml y el MIC90 aumentó de 8 a 32 µg/ml.
En estudios clínicos, Belbarmicina inhalada mostró un aumento pequeño pero claro en Belbarmicina, amikacina y gentamicina MIC para P. aeruginosa aísla probado. Cada seis meses adicionales de tratamiento dio lugar a incrementos incrementales similares en magnitud a los observados en los seis meses de estudios controlados. El mecanismo de resistencia a los aminoglucósidos más frecuente observado en P. aeruginosa aislado de pacientes con FQ crónicamente infectados es la impermeabilidad, definida por una falta general de susceptibilidad a todos los aminoglucósidos. P. aeruginosa También se ha demostrado que los pacientes con FQ presentan una resistencia adaptativa a los aminoglucósidos que puede caracterizarse por una reversión a la susceptibilidad cuando se retira el antibiótico.
Otra información
No hay pruebas de que los pacientes tratados hasta por 18 meses con Belbarmicina inhalado tuvieran un mayor riesgo de contraer Este aviso fue puesto el 22 de diciembre de 2016. o A. xylosoxidans, de lo que cabría esperar en pacientes no tratados con Belbarmicina. Aspergillus se recuperaron más frecuentemente del esputo de los pacientes que recibieron Belbarmicina, sin embargo, rara vez se notificaron secuelas clínicas como la aspergilosis broncopulmonar alérgica y con una frecuencia similar a la del grupo control.
No hay datos clínicos suficientes de seguridad y eficacia en niños menores de 6 años de edad.
En un estudio abierto no controlado, 88 pacientes con FQ (37 pacientes entre 6 meses y 6 años, 41 pacientes entre 6 y 18 años de edad y 10 pacientes por encima de 18 años de edad) con) P. aeruginosa se trataron durante 28 días con Belbarmicina. Después de 28 días, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para detener (n=45) o recibir otros 28 días de tratamiento (n=43).
El resultado primario fue la mediana del tiempo hasta la recurrencia de P. aeruginosa (cualquier cepa) que fue de 26,1 y 25,8 meses para los grupos de 28 días y 56 días, respectivamente. Se encontró que el 93 % y el 92 % de los pacientes estaban libres de P. aeruginosa infección 1 mes después del final del tratamiento en los grupos de 28 días y 56 días, respectivamente. El uso de Belbarmicina con un régimen de dosificación de más de 28 días de tratamiento continuo no está aprobado.
Eficacia clínica
Se realizaron dos ensayos clínicos paralelos, doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo, de 24 semanas de duración (Estudio 1 y Estudio 2) de diseño idéntico en pacientes con fibrosis quística con P. aeruginosa para apoyar el registro original que tuvo lugar en 1999. Estos estudios incluyeron 520 sujetos que tenían un FEV1 basal de entre el 25% y el 75% de su valor normal predicho. Se excluyeron los pacientes que tenían menos de seis años de edad o que tenían una creatinina basal > 2 mg/dl o que tenían Burkholderia cepacia aislado del esputo. En estos ensayos clínicos, 258 pacientes recibieron terapia con Belbarmicina de forma ambulatoria utilizando un nebulizador reutilizable PARI LC PLUS™ de mano con un compresor DeVilbiss® Pulmo-Aide®.
En cada estudio, los pacientes tratados con Belbarmicina experimentaron una mejoría significativa en la función pulmonar y una reducción significativa en el número de unidades formadoras de colonias de P. aeruginosa (UPC) en el esputo durante los períodos de tratamiento farmacológico. La media del FEV1 se mantuvo por encima del valor basal en los períodos fuera de la droga de 28 días, aunque se invirtió un poco en la mayoría de las ocasiones. La densidad bacteriana del esputo volvió a la línea basal durante los períodos fuera de la droga. Las reducciones en la densidad bacteriana del esputo fueron menores en cada ciclo sucesivo.
Los pacientes tratados con Belbarmicina experimentaron menos días de hospitalización y requirieron menos días de antibióticos antipseudomonales parenterales en promedio, en comparación con los pacientes con placebo.
En las extensiones de etiqueta abierta a los estudios 1 y 2, hubo 396 pacientes de los 464 que completaron cualquiera de los dos estudios de doble ciego de 24 semanas. En total, 313, 264 y 120 pacientes completaron el tratamiento con Belbarmicina durante 48, 72 y 96 semanas, respectivamente. La tasa de disminución de la función pulmonar fue significativamente menor tras el inicio del tratamiento con Belbarmicina que la observada entre los pacientes que recibieron placebo durante el período de tratamiento aleatorizado de doble ciego. La pendiente estimada en el modelo de regresión de la disminución de la función pulmonar fue de -6,52% durante el tratamiento con placebo cegado y de -2,53% durante el tratamiento con Belbarmicina
Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos para uso sistémico, antibacterianos aminoglucósidos, Código ATC: J01GB01
Mecanismo de acción
La tobramicina es un antibiótico aminoglucósido producido por Streptomyces tenebrarius. Actúa principalmente interrumpiendo la síntesis de la proteína que lleva a la permeabilidad alterada de la membrana de la célula, a la interrupción progresiva de la envoltura de la célula y a la muerte eventual de la célula. Es bactericida a concentraciones iguales o ligeramente mayores que las concentraciones inhibitorias.
Interrupción
Los puntos de interrupción de susceptibilidad establecidos para la administración parenteral de tobramicina son inadecuados en la administración en aerosol del medicamento.
El esputo de la fibrosis quística exhibe una acción inhibitoria sobre la actividad biológica local de los aminoglucósidos inhalados. Esto requiere que las concentraciones en esputo de tobramicina después de la inhalación sean aproximadamente diez veces superiores a la concentración inhibitoria mínima (CIM) o superiores para P. aeruginosa supresión. En el estudio controlado activo, al menos el 89% de los pacientes tenían P. aeruginosa Aisla con CIM al menos 15 veces menor que la concentración media de esputo posterior a la dosis, tanto al inicio como al final del tercer ciclo de tratamiento activo.
Susceptibilidad
En ausencia de puntos de interrupción de susceptibilidad convencionales para la vía de administración inhalada, se debe tener precaución al definir organismos como susceptibles o insusceptibles a la tobramicina inhalada.
La importancia clínica de los cambios en los MIC de tobramicina para P. aeruginosa no se ha establecido claramente en el tratamiento de pacientes con fibrosis quística. Los estudios clínicos con solución de tobramicina inhalada (TOBI) han mostrado un pequeño aumento en las concentraciones inhibitorias mínimas de tobramicina, amikacina y gentamicina para P. aeruginosa aísla probado. En las extensiones de etiqueta abierta, cada 6 meses adicionales de tratamiento dieron como resultado aumentos incrementales similares en magnitud a los observados en los 6 meses de estudios controlados con placebo.
La resistencia a la tobramicina implica diferentes mecanismos. Los principales mecanismos de resistencia son el eflujo del fármaco y la inactivación del fármaco mediante la modificación de las enzimas. Las características únicas de la crónica P. aeruginosa infecciones en pacientes con FQ, tales como condiciones anaeróbicas y alta frecuencia de mutaciones genéticas, también pueden ser factores importantes para la susceptibilidad reducida de P. aeruginosa en pacientes con FQ.
Basado en Inicio de datos y/o experiencia de ensayos clínicos, cabe esperar que los organismos asociados con infecciones pulmonares en la FQ respondan al tratamiento con Belbarmicina de la siguiente manera:
Experiencia clínica
El programa de desarrollo clínico de fase III de Belbarmicina consistió en dos estudios y 612 pacientes tratados con diagnóstico clínico de FQ, confirmados mediante una prueba cuantitativa de cloruro de sudor de iontoforesis de pilocarpina o una enfermedad bien caracterizada que causa mutaciones en cada gen del regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR)oUna diferencia de potencial transepitelial nasal anormal
En el estudio controlado con placebo, los pacientes tenían entre 6 y 22 años con un FEV1 en el cribado de entre el 25% y el 84% de los valores normales predichos para su edad, sexo y estatura según los criterios de Knudson. En los estudios controlados activos, todos los pacientes tenían más de 6 años de edad (rango 6-66 años) con un FEV1 % predicho en el cribado de entre 24% y 76%. Además, todos los pacientes fueron infectados con P. aeruginosa como se demuestra mediante un cultivo positivo de esputo o garganta (o lavado broncoalveolar) dentro de los 6 meses anteriores a la detección, y también en un cultivo de esputo tomado en la visita de detección.
En un estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se administró Belbarmicina 112 mg (4 x 28 mg cápsulas) dos veces al día, durante tres ciclos de 28 días durante el tratamiento y 28 días fuera del tratamiento (un período total de tratamiento de 24 semanas). Los pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento con placebo recibieron placebo durante el primer ciclo de tratamiento y Belbarmicina en los dos ciclos siguientes. Los pacientes en este estudio no tuvieron exposición a tobramicina inhalada durante al menos 4 meses antes del inicio del estudio.
Belbarmicina mejoró significativamente la función pulmonar en comparación con placebo, como lo demuestra el aumento relativo en el porcentaje predicho de FEV1 de aproximadamente 13% después de 28 días de tratamiento. Las mejoras en la función pulmonar logradas durante el primer ciclo de tratamiento se mantuvieron durante los dos ciclos subsiguientes de tratamiento con Belbarmicina.
Cuando los pacientes del grupo de tratamiento con placebo fueron cambiados de placebo a Belbarmicina al comienzo del segundo ciclo de tratamiento, experimentaron una mejora similar desde el valor basal en el porcentaje predicho de FEV1. El tratamiento con Belbarmicina durante 28 días dio lugar a una reducción estadísticamente significativa en P. aeruginosa densidad de esputo (diferencia media con placebo aproximadamente 2,70 log10 en unidades formadoras de colonias/CFU).
En un segundo estudio abierto y multicéntrico, los pacientes recibieron tratamiento con Belbarmicina (112 mg) o con tobramicina 300 mg/5 ml de solución nebulizadora (TOBI), administrada dos veces al día durante tres ciclos. La mayoría de los pacientes eran adultos con tobramicina con P. aeruginosa infección.
El tratamiento con Belbarmicina y tobramicina 300 mg/5 ml de solución nebulizadora (TOBI) dio lugar a aumentos relativos desde el inicio hasta el día 28 del tercer ciclo de tratamiento en el porcentaje predicho de FEV1 de 5.8% y 4,7%, respectivamente. La mejora en el porcentaje predicho de FEV1 fue numéricamente mayor en el grupo de tratamiento con Belbarmicina y fue estadísticamente no inferior a la solución de nebulizador TOBI. Aunque la magnitud de las mejoras en la función pulmonar fue menor en este estudio, esto se explica por la exposición previa de esta población de pacientes al tratamiento con tobramicina inhalada. Más de la mitad de los pacientes en los grupos de tratamiento con solución de nebulizador de Belbarmicina y TOBI recibieron nuevos antibióticos antisudomonales (adicionales) (64.9% y 54.5% respectivamente, la diferencia que consiste principalmente en el uso oral de ciprofloxacina). La proporción de pacientes que requieren hospitalización por eventos respiratorios fue de 24.4% con Belbarmicina y 22.0% con solución de nebulizador TOBI
Una diferencia en FEV1 se observó la respuesta por edad. En los pacientes de <20 años, el aumento del porcentaje basal predijo FEV1 fue mayor: 11,3% para Belbarmicina y 6,9% para la solución del nebulizador después de 3 ciclos. Se observó una respuesta numéricamente menor en pacientes de más de 20 años: el cambio desde el FEV basal1 en los pacientes de más de 20 años fue menor (0,3% con Belbarmicina y 0,9% con solución de nebulizador TOBI).
Además, una mejora del 6% en porcentaje previsto FEV1 se obtuvo en aproximadamente el 30% frente al 36% de los pacientes adultos en el grupo de solución de nebulizador de Belbarmicina y TOBI, respectivamente.
El tratamiento con Belbarmicina durante 28 días dio lugar a una reducción estadísticamente significativa en P. aeruginosa densidad de esputo (-1.61 log10 CFU), al igual que la solución del nebulizador (-0.77 log10 UFC). Supresión de esputo P. aeruginosa La densidad fue similar en todos los grupos de edad en ambos brazos. En ambos estudios, hubo una tendencia a una recuperación de P. aeruginosa densidad después del período de 28 días fuera del tratamiento, que se invirtió después de otros 28 días en el tratamiento.
En el estudio controlado activamente, la administración de una dosis de Belbarmicina fue más rápida con una diferencia media de aproximadamente 14 minutos (6 minutos frente a 20 minutos con la solución del nebulizador). La conveniencia notificada por el paciente y la satisfacción general del tratamiento (recogida a través de un cuestionario de resultados notificados por el paciente) fueron consistentemente mayores con Belbarmicina en comparación con la solución de nebulizador de tobramicina en cada ciclo.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Belbarmicina en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la infección/colonización pulmonar por pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quística (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la infección/colonización pulmonar por pseudomonaspoblaciónTodos los derechos reservados.
Grupo farmacoterapéutico: Aminoglycoside antibacterials, código ATC: J01GB01.
La tobramicina es un antibiótico aminoglucósido producido por Streptomyces tenebrarius. Actúa principalmente interrumpiendo la síntesis de la proteína que lleva a la permeabilidad alterada de la membrana de la célula, a la interrupción progresiva de la envoltura de la célula y a la muerte eventual de la célula. Es bactericida a concentraciones iguales o ligeramente mayores que las concentraciones inhibitorias.
Interrupción
Los puntos de interrupción de susceptibilidad establecidos para la administración parenteral de tobramicina son inadecuados en la administración en aerosol del medicamento. El esputo de fibrosis quística (FQ) exhibe una acción inhibitoria sobre la actividad biológica local de los aminoglucósidos nebulizados. Esto requiere que las concentraciones de esputo de tobramicina en aerosol sean unas diez y veinticinco veces superiores a la concentración inhibitoria mínima (CIM) para, respectivamente,, P. aeruginosa supresión del crecimiento y actividad bactericida. En ensayos clínicos controlados, el 90% de los pacientes que recibieron tobramicina alcanzaron concentraciones de esputo 10 veces más altas P. aeruginosa El MIC cultivado del paciente, y el 84% de los pacientes que recibieron tobramicina alcanzó 25 veces el MIC más alto. En la mayoría de los pacientes que cultivan cepas con valores de CMI por encima del punto de interrupción parenteral, todavía se consigue un beneficio clínico.
Susceptibilidad
En ausencia de puntos de interrupción de susceptibilidad convencionales para la vía de administración nebulizada, se debe tener precaución al definir organismos como sensibles o insusceptibles a la tobramicina nebulizada.
En estudios clínicos con tobramicina inhalada, la mayoría de los pacientes (88%) con P. aeruginosa Aisla con tobramicina MICs <128 µg/ml al inicio mostró una mejor función pulmonar después del tratamiento con tobramicina. Pacientes con P. aeruginosa aislado con una CIM > 128 µg/ml al inicio es menos probable que muestren una respuesta clínica.
Basándose en los datos in vitro y/o en la experiencia de ensayos clínicos, cabe esperar que los organismos asociados con infecciones pulmonares en la FQ respondan al tratamiento con tobramicina de la siguiente manera:
El tratamiento con el régimen de tobramicina en estudios clínicos mostró un aumento pequeño pero claro en las concentraciones inhibitorias mínimas de tobramicina, amikacina y gentamicina para P. aeruginosa aísla probado. Cada 6 meses adicionales de tratamiento dio lugar a incrementos incrementales similares en magnitud a los observados en los 6 meses de estudios controlados. El mecanismo de resistencia a los aminoglucósidos más frecuente observado en P. aeruginosa aislado de pacientes con FQ crónicamente infectados es la impermeabilidad, definida por una falta general de susceptibilidad a todos los aminoglucósidos. P. aeruginosa También se ha demostrado que los pacientes con FQ presentan una resistencia adaptativa a los aminoglucósidos que se caracteriza por una reversión a la susceptibilidad cuando se retira el antibiótico.
La otra información
En estudios clínicos controlados, el tratamiento con Belbarmicina llevado a cabo de acuerdo con ciclos alternativos descritos anteriormente, condujo a una mejora de la función pulmonar, con resultados mantenidos por encima del valor basal durante todo el tratamiento y períodos de 28 días fuera del tratamiento.
En ensayos clínicos con tobramicina no hay datos en pacientes menores de 6 años.
No hay evidencia de que los pacientes tratados con hasta 18 meses con tobramicina tuvieran un mayor riesgo de adquirir B. cepacia, S. maltophilia o A. xylosoxidans, de lo que cabría esperar en pacientes no tratados con tobramycin. Las especies de Aspergillus se recuperaron con mayor frecuencia del esputo de los pacientes que recibieron tobramicina, sin embargo, se notificaron secuelas clínicas como la Aspergilosis Broncopulmonar Alérgica (ABPA) raramente y con una frecuencia similar a la del grupo control.
Absorción
Se espera que la exposición sistémica a tobramicina después de la inhalación de Belbarmicina Podhaler proceda principalmente de la porción inhalada del medicamento, ya que la tobramicina no se absorbe en ningún grado apreciable cuando se administra por vía oral.
Concentraciones séricas
Después de la inhalación de una dosis única de 112 mg (4 x 28 mg cápsulas) de Belbarmicina Podhaler en pacientes con fibrosis quística, la concentración sérica máxima (Cmáximo) de tobramicina fue de 1,02 ± 0,53 μg/ml (media ± DE) y la mediana de tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáximo) fue de una hora. En comparación, después de la inhalación de una dosis única de tobramicina 300 mg/5 ml de solución nebulizadora (Belbarmicina), Cmáximo Fue 1.04 ± 0.58 µg/ml y T medianamáximo fue una hora. El grado de exposición sistémica (AUC) también fue similar para la dosis de 112 mg de Belbarmicina Podhaler y la dosis de 300 mg de tobramicina nebulizador en solución. Al final de un ciclo de dosificación de 4 semanas de Belbarmicina Podhaler (112 mg dos veces al día), la concentración sérica máxima de tobramicina 1 hora después de la dosificación fue de 1,99 ± 0,59 µg/ml.
Concentraciones de esputo
Tras la inhalación de una dosis única de 112 mg (4 x 28 mg cápsulas) de Belbarmicina Podhaler en pacientes con fibrosis quística, esputo Cmáximo de tobramicina fue de 1047 ± 1080 µg/g (media ± SD). En comparación, después de la inhalación de una dosis única de 300 mg de solución de nebulizador de tobramicina (Belbarmicina), esputo Cmáximo La variabilidad en los parámetros farmacocinéticos fue mayor en el esputo en comparación con el suero.
Distribución
Un análisis farmacocinético poblacional de Belbarmicina Podhaler en pacientes con fibrosis quística estimó que el volumen aparente de distribución de tobramicina en el compartimento central era de 84,1 litros para un paciente típico de FQ. Mientras que el volumen se demostró que varía con el índice de masa corporal (IMC) y la función pulmonar (como FEV1% predicho), las simulaciones basadas en modelos mostraron que el pico (Cmáximo) y canal (CComedero) las concentraciones no se vieron afectadas notablemente con cambios en el IMC o la función pulmonar.
Biotransformación
La tobramicina no se metaboliza y se excreta principalmente sin cambios en la orina.
Erradicación
La tobramicina se elimina de la circulación sistémica principalmente por filtración glomerular del compuesto sin cambios. La semivida terminal aparente de tobramicina en suero después de la inhalación de una dosis única de 112 mg de Belbarmicina Podhaler fue de aproximadamente 3 horas en pacientes con fibrosis quística y consistente con la semivida de tobramicina después de la inhalación de tobramicina 300 mg/5 ml de solución de nebulizador (Belbarmicina).
Un análisis farmacocinético poblacional de Belbarmicina Podhaler en pacientes con fibrosis quística de 6 a 66 años estimó que el aclaramiento sérico aparente de tobramicina era de 14 litros/h. Este análisis no mostró diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo o la edad
Absorción
Belbarmicina es una molécula polar catiónica que no cruza fácilmente las membrancias epiteliales. Se espera que la exposición sistémica a Belbarmicina después de la inhalación sea el resultado de la absorción pulmonar de la fracción de dosis administrada a los pulmones, ya que Belbarmicina no se absorbe en ningún grado apreciable cuando se administra por vía oral. La biodisponibilidad de Belbarmicina puede variar debido a las diferencias individuales en el rendimiento del nebulizador y la patología de las vías respiratorias.
Concentraciones de esputo: Diez minutos después de la primera inhalación de Belbarmicina 300 mg, la concentración media de esputo de Belbarmicina fue de 1.237 µg/g (intervalo: 35 a 7.414 µg/g). No hay acumulación de Belbarmicina en el esputo, después de 20 semanas de tratamiento con el régimen de Belbarmicina, la concentración media de esputo de Belbarmicina 10 minutos después de la inhalación fue de 1.154 µg/g (rango: 39 a 8.085 µg/g). Se observó una alta variabilidad de las concentraciones de Belbarmicina en esputo. Dos horas después de la inhalación, la concentración de esputo disminuyó a aproximadamente el 14% de la medición de 10 minutos.
Concentraciones séricas: La mediana de la concentración sérica de Belbarmicina, una hora después de la inhalación, fue de 0,95 µg/ml (rango: por debajo del límite de cuantificación a 3,62 µg/ml). Después de 20 semanas de tratamiento, la mediana de la concentración sérica de Belbarmicina, una hora después de la administración, fue de 1,05 µg/ml (rango: por debajo del límite de cuantificación hasta 3,41 µg/ml). A modo de comparación, las concentraciones máximas después de la administración intravenosa o intramuscular de una dosis única de Belbarmicina de 1.5 a 2 mg/kg típicamente oscilan entre 4 y 12 µg/ml.
Distribución
Belbarmicina permanece concentrada en las vías respiratorias después de la administración. Menos del 10% de Belbarmicina está unido a proteínas plasmáticas.
Biotransformación
Belbarmicina no se metaboliza y se excreta principalmente sin cambios en la orina.
Erradicación
No se ha estudiado la eliminación de Belbarmicina administrada por inhalación.
Sistémicamente absorbido Belbarmicina se elimina principalmente por filtración glomerular del compuesto sin cambios. La semivida terminal aparente de Belbarmicina en suero tras la inhalación de una dosis única de 300 mg de Belbarmicina fue de 3 horas en pacientes con fibrosis quística.
Se espera que la función renal afecte a la exposición a Belbarmicina, sin embargo, no se dispone de datos ya que los pacientes con creatinina sérica 2 mg/dl (176,8 µmol/l) o más o nitrógeno ureico en sangre (BUN) 40 mg/dl o más no se incluyeron en los ensayos clínicos.
La belbarmicina no absorbido probablemente se elimina en el esputo expectorado.
Absorción
Se espera que la exposición sistémica a tobramicina después de la inhalación de Belbarmicina sea principalmente de la porción inhalada del medicamento, ya que la tobramicina no se absorbe en ningún grado apreciable cuando se administra por vía oral.
Concentraciones séricas
Después de la inhalación de una dosis única de 112 mg (4 x 28 mg cápsulas) de Belbarmicina en pacientes con fibrosis quística, la concentración sérica máxima (Cmáximo) de tobramicina fue de 1,02 ± 0,53 μg/ml (media ± DE) y la mediana de tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáximo) fue de una hora. En comparación, después de la inhalación de una dosis única de tobramicina 300 mg/5 ml de solución nebulizadora (TOBI), Cmáximo Fue 1.04 ± 0.58 µg/ml y T medianamáximo fue una hora. El grado de exposición sistémica (AUC) también fue similar para la dosis de 112 mg de Belbarmicina y la dosis de 300 mg de tobramicina en solución de nebulizador. Al final de un ciclo de dosificación de 4 semanas de Belbarmicina (112 mg dos veces al día), la concentración sérica máxima de tobramicina 1 hora después de la dosificación fue de 1,99 ± 0,59 µg/ml.
Concentraciones de esputo
Después de la inhalación de una dosis única de 112 mg (4 x 28 mg cápsulas) de Belbarmicina en pacientes con fibrosis quística, esputo Cmáximo de tobramicina fue de 1047 ± 1080 µg/g (media ± SD). En comparación, después de la inhalación de una dosis única de 300 mg de solución de nebulizador de tobramicina (TOBI), esputo Cmáximo La variabilidad en los parámetros farmacocinéticos fue mayor en el esputo en comparación con el suero.
Distribución
Un análisis farmacocinético poblacional de Belbarmicina en pacientes con fibrosis quística estimó que el volumen aparente de distribución de tobramicina en el compartimento central era de 84,1 litros para un paciente típico de FQ. Mientras que el volumen se demostró que varía con el índice de masa corporal (IMC) y la función pulmonar (como FEV1% predicho), las simulaciones basadas en modelos mostraron que el pico (Cmáximo) y canal (CComedero) las concentraciones no se vieron afectadas notablemente con cambios en el IMC o la función pulmonar.
Biotransformación
La tobramicina no se metaboliza y se excreta principalmente sin cambios en la orina.
Erradicación
La tobramicina se elimina de la circulación sistémica principalmente por filtración glomerular del compuesto sin cambios. La semivida terminal aparente de tobramicina en el suero después de la inhalación de una dosis única de 112 mg de Belbarmicina fue de aproximadamente 3 horas en pacientes con fibrosis quística y consistente con la semivida de tobramicina después de la inhalación de tobramicina 300 mg/5 ml de solución de nebulizador (TOBI).
Un análisis farmacocinético poblacional de Belbarmicina en pacientes con fibrosis quística de 6 a 66 años de edad estimó que el aclaramiento sérico aparente de tobramicina era de 14 litros/h. Este análisis no mostró diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo o la edad
Absorción y distribución
Después de la administración oral, solo el 0.3-0.5% del fármaco aparece en la orina para demostrar la absorción sistémica. Después de la administración a través de nebulizador en 6 pacientes con fibrosis quística, la biodisponibilidad absoluta media fue de aproximadamente el 9,1% de la dosis. La absorción sistémica de tobramicina es muy baja cuando se administra por inhalación de aerosol, con una absorción limitada del fármaco inhalado en la circulación sistémica, se estima que aproximadamente el 10% de la masa del fármaco inicialmente nebulizado se deposita en los pulmones y el 90% restante permanece en el nebulizador, se ve impactado en la oro-faringeyse ingiere, o
Concentraciones de esputo: Diez minutos después de la inhalación de la primera dosis de 300 mg de Belbarmicina, la concentración media en esputo de tobramicina fue de 695,6 μg/g (intervalo: 36 a 2.¼ g/g de 638 Î). Tobramicina no se acumula en el esputo, después de 20 semanas de tratamiento con el régimen de Belbarmicina, la concentración media de esputo de tobramicina 10 minutos después de la inhalación fue de 716,9 μg/g (rango: 40 a 2.¼ g/g de 530 Î). Se observó una alta variabilidad de las concentraciones de tobramicina en esputo. Dos horas después de la inhalación, las concentraciones de esputo disminuyeron a aproximadamente el 14% de los niveles de tobramicina medidos a los 10 minutos después de la inhalación
Concentraciones séricas: La mediana de la concentración sérica de tobramicina 1 hora después de la inhalación de una dosis única de 300 mg de Belbarmicina por pacientes con FQ fue de 0,68 μg/ml (intervalo: 0,06μg/ml - 1,89μg/ml). Después de 20 semanas de tratamiento con el régimen de tobramicina, la mediana de la concentración sérica de tobramicina 1 hora después de la administración fue de 1,05 μg/ml (rango: BLQ- 3,41μg/ml).
Erradicación
La eliminación de tobramycin administrada por la vía de la inhalación no se ha estudiado.
Tras la administración intravenosa, la tobramicina de absorción sistémica se elimina principalmente mediante filtración glomerular. La vida media de eliminación de la tobramicina del suero es de aproximadamente 2 horas. Menos del 10% de la tobramicina está unida a proteínas plasmáticas.
La tobramicina no absorbido después de la administración de tobramicina probablemente se elimine principalmente en el esputo expectorado.
Antibacterianos aminoglucósidos, código ATC: J01GB01.
En estudios de toxicidad a dosis repetidas, los órganos diana son los riñones y las funciones vestibulares/cocleares. En general, los signos y síntomas de nefrotoxicidad y ototoxicidad se observan a niveles de tobramicina sistémica más altos que los que se pueden alcanzar por inhalación a la dosis clínica recomendada.
En estudios preclínicos, la administración de tobramicina inhalada durante hasta 28 días consecutivos determinó signos modestos, inespecíficos y completamente reversibles (en la interrupción del tratamiento) de irritación en el tracto respiratorio y signos de toxicidad renal, a las dosis más altas.
No se han realizado estudios de toxicología reproductiva con tobramicina inhalada, pero la administración subcutánea de dosis de hasta 100 mg/kg/día durante la organogénesis en ratas no fue teratogénica. En conejos, la administración subcutánea de dosis de 20-40mg/kg causó toxicidad materna y abortos, pero sin evidencia de ningún signo teratogénico.
Teniendo en cuenta los datos disponibles de los animales, no se puede excluir el riesgo de toxicidad (por ejemplo, ototoxicidad) a niveles de exposición prenatal.
No se demostró que la tobramicina fuera genotóxica.
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos en el nebulizador.
Solo se deben utilizar cápsulas de Belbarmicina Podhaler en el dispositivo Podhaler. No se puede usar ningún otro inhalador.
Las cápsulas de Belbarmicina Podhaler siempre deben almacenarse en el blíster (tarjeta de cápsula) y solo deben retirarse inmediatamente antes de su uso. Cada dispositivo Podhaler y su caja se utilizan durante siete días y luego se descartan y reemplazan. Guarde el dispositivo Podhaler en su estuche herméticamente cerrado cuando no esté en uso.
Las instrucciones básicas de uso se dan a continuación, las instrucciones más detalladas están disponibles en el prospecto del paciente.
1. Lávese y seque completamente las manos.
2. Justo antes de su uso, retire el dispositivo Podhaler de su caja. Inspeccione brevemente el inhalador para asegurarse de que no esté dañado o sucio.
3. Sosteniendo el cuerpo del inhalador, desatornille y retire la boquilla del cuerpo del inhalador. Coloque la boquilla a un lado sobre una superficie limpia y seca.
4. Separe las dosis de la mañana y de la tarde de la tarjeta de la cápsula.
5. Retire la lámina de la tarjeta de la cápsula para revelar una cápsula de Belbarmicina Podhaler y retírela de la tarjeta.
6. Inmediatamente inserte la cápsula en la cámara del inhalador. Vuelva a colocar la boquilla y atorníllela firmemente hasta que se detenga. No apriete demasiado.
7. Para perforar la cápsula, sostenga el inhalador con la boquilla hacia abajo, presione el botón firmemente con el pulgar hasta donde vaya, luego suelte el botón.
8. Exhale completamente lejos del inhalador.
9. Coloque la boca sobre la boquilla creando un sello hermético. Inhale el polvo profundamente con una sola inhalación continua.
10. Retire el inhalador de la boca y mantenga la respiración durante aproximadamente 5 segundos, luego exhale normalmente lejos del inhalador.
11. Después de algunas respiraciones normales lejos del inhalador, realice una segunda inhalación desde la misma cápsula.
12. Desatornille la boquilla y retire la cápsula de la cámara.
13. Inspeccione la cápsula usada. Debería aparecer pinchado y vacío.
- Si la cápsula está perforada pero aún contiene algo de polvo, vuelva a colocarla en el inhalador y tome otras dos inhalaciones de la cápsula. Reinspeccionar la cápsula.
- Si la cápsula parece estar sin perforar, vuelva a colocarla en el inhalador, presione el botón firmemente hasta donde vaya y tome otras dos inhalaciones de la cápsula. Después de esto, si la cápsula aún está llena y parece no estar perforada, reemplace el inhalador con el inhalador de reserva e inténtelo de nuevo.
14. Deseche la cápsula vacía.
15. Repita, comenzando en el paso 5, para las tres cápsulas restantes de la dosis.
16. Vuelva a colocar la boquilla y atorníllela firmemente hasta que se detenga. Cuando se haya inhalado la dosis completa (4 cápsulas), limpie la boquilla con un paño limpio y seco.
17. Vuelva a colocar el inhalador en la caja de almacenamiento y ciérrelo bien. El inhalador nunca debe lavarse con agua.
Cualquier producto o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Este medicamento es una preparación acuosa estéril, no pirogénica, para un solo uso. Como no contiene conservantes, el contenido de toda la ampolla debe usarse inmediatamente después de abrirse y desecharse cualquier solución no utilizada. Las ampollas abiertas nunca deben almacenarse para su reutilización.
Cualquier medicamento o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Solo se deben utilizar cápsulas de Belbarmicina en el dispositivo Podhaler. No se puede usar ningún otro inhalador.
Las cápsulas de Belbarmicina siempre deben almacenarse en la ampolla (tarjeta de la cápsula) y solo deben retirarse inmediatamente antes de su uso. Cada dispositivo Podhaler y su caja se utilizan durante siete días y luego se descartan y reemplazan. Guarde el dispositivo Podhaler en su estuche herméticamente cerrado cuando no esté en uso.
Las instrucciones básicas de uso se dan a continuación, las instrucciones más detalladas están disponibles en el prospecto del paciente.
1. Lávese y seque completamente las manos.
2. Justo antes de su uso, retire el dispositivo Podhaler de su caja. Inspeccione brevemente el inhalador para asegurarse de que no esté dañado o sucio.
3. Sosteniendo el cuerpo del inhalador, desatornille y retire la boquilla del cuerpo del inhalador. Coloque la boquilla a un lado sobre una superficie limpia y seca.
4. Separe las dosis de la mañana y de la tarde de la tarjeta de la cápsula.
5. Retire la lámina de la tarjeta de la cápsula para revelar una cápsula de Belbarmicina y retírela de la tarjeta.
6. Inmediatamente inserte la cápsula en la cámara del inhalador. Vuelva a colocar la boquilla y atorníllela firmemente hasta que se detenga. No apriete demasiado.
7. Para perforar la cápsula, sostenga el inhalador con la boquilla hacia abajo, presione el botón firmemente con el pulgar hasta donde vaya, luego suelte el botón.
8. Exhale completamente lejos del inhalador.
9. Coloque la boca sobre la boquilla creando un sello hermético. Inhale el polvo profundamente con una sola inhalación continua.
10. Retire el inhalador de la boca y mantenga la respiración durante aproximadamente 5 segundos, luego exhale normalmente lejos del inhalador.
11. Después de algunas respiraciones normales lejos del inhalador, realice una segunda inhalación desde la misma cápsula.
12. Desatornille la boquilla y retire la cápsula de la cámara.
13. Inspeccione la cápsula usada. Debería aparecer pinchado y vacío.
- Si la cápsula está perforada pero aún contiene algo de polvo, vuelva a colocarla en el inhalador y tome otras dos inhalaciones de la cápsula. Reinspeccionar la cápsula.
- Si la cápsula parece estar sin perforar, vuelva a colocarla en el inhalador, presione el botón firmemente hasta donde vaya y tome otras dos inhalaciones de la cápsula. Después de esto, si la cápsula aún está llena y parece no estar perforada, reemplace el inhalador con el inhalador de reserva e inténtelo de nuevo.
14. Deseche la cápsula vacía.
15. Repita, comenzando en el paso 5, para las tres cápsulas restantes de la dosis.
16. Vuelva a colocar la boquilla y atorníllela firmemente hasta que se detenga. Cuando se haya inhalado la dosis completa (4 cápsulas), limpie la boquilla con un paño limpio y seco.
17. Vuelva a colocar el inhalador en la caja de almacenamiento y ciérrelo bien. El inhalador nunca debe lavarse con agua.
Cualquier producto o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Para un solo uso.
Use inmediatamente después de abrir por primera vez el envase de dosis única. Deseche inmediatamente el recipiente de dosis única usado.
Cualquier material de desecho debe desecharse después del uso.
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