Atripla (Efavirenz Emtricitabine Tenofovir)

ADVERTENCIA

Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Pacientes coinfectados con VIH-1 y VHB

Se recomienda que todos los pacientes con VIH-1 se hagan la prueba para la presencia de VHB crónica antes de iniciar el tratamiento antirretroviral. ATRIPLA no está aprobado para el tratamiento de la infección crónica por VHB, y el No se ha establecido la seguridad y eficacia de ATRIPLA en pacientes coinfectados con VHB y VIH-1. Las exacerbaciones agudas graves de la hepatitis B han sido notificado en pacientes coinfectados con VHB y VIH-1 y que tienen descontinuó emtricitabina o tenofovir DF, dos de los componentes de ATRIPLA. En algunos pacientes infectados con VHB y tratados con emtricitabina, el Las exacerbaciones de la hepatitis B se asociaron con descompensación hepática y insuficiencia hepática. Los pacientes coinfectados con VIH-1 y VHB deben estar estrechamente monitoreado, con seguimiento tanto clínico como de laboratorio durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento con ATRIPLA. Si procede, el inicio de La terapia anti-hepatitis B puede estar justificada

ATRIPLA no debe administrarse con HEPSERA® (adefovir dipivoxil).

Interacciones farmacológicas

Las concentraciones plasmáticas de efavirenz pueden verse alteradas por sustratos, inhibidores o inductores de CYP3A. Del mismo modo, efavirenz puede alterar concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por CYP3A o CYP2B6. El más efecto prominente de efavirenz en estado estacionario es la inducción de CYP3A y CYP2B6.

Acidosis Láctica/Hepatomegalia Severa Con Esteatosis

Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos mortales, se han notificado con el uso de análogos de nucleósidos, incluyendo tenofovir DF y emtricitabina, componentes de ATRIPLA, solo o en combinación con otros antirretrovirales. El tratamiento con ATRIPLA debe ser suspendido en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio sugerente de acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis incluso en ausencia de transaminasas marcadas alzado).

La Coadministración Con Productos Relacionados Con La

ATRIPLA es una combinación de dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir DF. No coadministre ATRIPLA con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir DF o tenofovir alafenamida, incluyendo COMPLERA®, DESCOVY®, EMTRIVA®, GENVOYA® , ODEFSEY®, STRIBILD®, TRUVADA®, VEMLIDY® o VIREAD®. SUSTIVA® (efavirenz) no debe administrarse de forma conjunta con ATRIPLA a menos que sea necesario para el ajuste de la dosis (e.g., con rifampin). Debido a las similitudes entre emtricitabina y lamivudina, ATRIPLA no debe ser coadministrado con medicamentos que contiene lamivudina, incluyendo Combivir (lamivudina/zidovudina), Epivir, o Epivir-HBV (lamivudina), Epzicom (sulfato de abacavir/lamivudina), o Trizivir (abacavir sulfato/lamivudina/zidovudina)

Prolongación de QTc

Se ha observado prolongación de QTc con el uso de efavirenz. Considere alternativas a ATRIPLA cuando se administre de forma conjunta con un medicamento con de Torsade de Pointes o cuando se administra a pacientes con mayor riesgo de Torsade de Pointes.

Síntomas psiquiátricos

Experiencias adversas psiquiátricas graves han sido notificado en pacientes tratados con efavirenz. En ensayos controlados de 1008 tratados con regímenes que contengan efavirenz durante una media de 2.1 años y 635 sujetos tratados con regímenes de control para una media de 1.5 años, el frecuencia (independientemente de la causalidad) de eventos psiquiátricos graves específicos entre los sujetos que recibieron efavirenz o regímenes de control, respectivamente, fueron: depresión severa (2.4%, 0.9%), ideación suicida (0.7%, 0.3%), no intentos de suicidio (0.5%, 0%), comportamiento agresivo (0.4%, 0.5%), paranoico comentarios (0.4%, 0.3%), y reacciones maníacas (0.2%, 0.3%). Cuando psiquiátrico síntomas similares a los señalados anteriormente se combinaron y evaluaron como un grupo en un análisis multifactorial de los datos del estudio AI266006 (006), tratamiento con efavirenz se asoció con un aumento en la ocurrencia de estos síntomas psiquiátricos. Otros factores asociados con un aumento en el de estos síntomas psiquiátricos fueron antecedentes de uso de drogas inyectables, historia psiquiátrica, y la recepción de medicamentos psiquiátricos en la entrada del juicio, Se observaron asociaciones similares tanto en el tratamiento de efavirenz como en el de control grupo. En el estudio 006, se produjeron nuevos síntomas psiquiátricos graves durante todo el ensayo tanto para los sujetos tratados con efavirenz como para los tratados con control. El 1 por ciento de los sujetos tratados con efavirenz interrumpieron o interrumpieron el tratamiento debido a uno o más de estos síntomas psiquiátricos. También hay ha habido informes ocasionales después de la comercialización de la muerte por suicidio, delirios, comportamiento similar a la psicosis, y catatonia, aunque una relación causal con el El uso de efavirenz no puede determinarse a partir de estos informes. Pacientes con experiencias adversas psiquiátricas deben buscar una evaluación médica inmediata para evaluar la posibilidad de que los síntomas pueden estar relacionados con el uso de efavirenz, y en caso afirmativo, para determinar si los riesgos de continuar el tratamiento superar los beneficios

Síntomas del sistema nervioso

Cincuenta y tres por ciento (531/1008) de los sujetos que efavirenz en ensayos controlados notificó síntomas del sistema nervioso central (cualquier de la causalidad) en comparación con el 25% (156/635) de los sujetos que recibieron regímenes de control. Estos síntomas incluyeron mareos (28.1% de los 1008 sujetos), insomnio (16.3%), disminución de la concentración (8.3%), somnolencia (7.0%), sueños anormales (6.2%) y alucinaciones (1.2%). Otros síntomas reportados fueron euforia, confusión, agitación, amnesia, estupor, pensamiento anormal y despersonalización. La mayoría de estos síntomas fueron leves a moderados (50.7%), los síntomas fueron en 2.0% de los sujetos. En general, 2.1% de los sujetos interrumpieron el tratamiento como resultado. Estos síntomas generalmente comienzan durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras 2-4 semanas de terapia. Después de 4 semanas de , la prevalencia de síntomas del sistema nervioso de al menos moderada La gravedad osciló entre el 5% y el 9% en los sujetos tratados con regímenes que contienen efavirenz y del 3% al 5% en sujetos tratados con un régimen de control. Se debe informar a los pacientes que es probable que estos síntomas comunes mejoren tratamiento continuado y no fueron predictivos de la aparición subsiguiente de síntomas psiquiátricos frecuentes. Dosificación en la hora de acostarse puede mejorar la tolerabilidad de estos síntomas del sistema nervioso

Análisis de datos a largo plazo del estudio 006 (mediana seguimiento 180 semanas, 102 semanas y 76 semanas para los sujetos tratados con efavirenz zidovudina lamivudina, efavirenz indinavir e indinavir zidovudina lamivudina, respectivamente) mostró que, más allá de 24 semanas de tratamiento, incidencias de síntomas del sistema nervioso de nueva aparición entre los tratados con efavirenz Los sujetos fueron generalmente similares a los del control que contenía indinavir brazo.

Los pacientes que reciben ATRIPLA deben ser alertados al potencial de efectos aditivos del sistema nervioso central cuando se utiliza ATRIPLA concomitantemente con alcohol o drogas psicoactivas.

Pacientes que experimentan síntomas del sistema nervioso central como mareos, alteración de la concentración y/o somnolencia deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir u operar maquinaria.

Nuevo inicio o deterioro renal

Emtricitabina y tenofovir se eliminan principalmente por el riñón, sin embargo, efavirenz no lo es. Dado que ATRIPLA es un producto combinado y la dosis de los componentes individuales no puede ser alterada, pacientes con El aclaramiento de creatinina estimado por debajo de 50 ml/min no debe recibir ATRIPLA.

Insuficiencia renal, incluidos casos de insuficiencia renal aguda y el síndrome de Fanconi (lesión tubular renal con hipofosfatemia grave) tiene con el uso de tenofovir DF.

Se recomienda evaluar el aclaramiento estimado de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento y según sea clínicamente apropiado durante el tratamiento con ATRIPLA. En pacientes con riesgo de disfunción renal, incluidos los pacientes que han experimentado acontecimientos renales previamente mientras recibían HEPSERA, se recomienda que el aclaramiento de creatinina estimado, suero el fósforo, la glucosa en orina y la proteína de la orina deben evaluarse antes del inicio de ATRIPLA y periódicamente durante la terapia ATRIPLA.

ATRIPLA debe evitarse con el uso concurrente o reciente de un agente nefrotóxico (por ejemplo, dosis altas o múltiples no esteroideos fármacos antiinflamatorios [AINE]). Casos de insuficiencia renal aguda después del inicio de dosis altas o múltiples AINE han sido en pacientes infectados por el VIH con factores de riesgo de disfunción renal que apareció estable en tenofovir DF. Algunos pacientes requirieron hospitalización y terapia de reemplazo renal. Se deben considerar alternativas a los AINE, si necesario, en pacientes con riesgo de disfunción renal.

Dolor óseo persistente o que empeora, dolor en las extremidades, fracturas, y/o dolor muscular o debilidad pueden ser manifestaciones de tubulopatía renal y debe provocar una evaluación de la función renal en situaciones de riesgo paciente.

Potencial de riesgo reproductivo

Embarazo Categoría D: Efavirenz puede causar daño fetal cuando administrado durante el primer trimestre a una mujer embarazada. El embarazo debe debe evitarse en mujeres que reciben ATRIPLA. La anticoncepción de barrera siempre debe ser utilizado en combinación con otros métodos anticonceptivos (e.g., oral u otro anticonceptivos hormonales). Debido a la larga vida media de efavirenz, el uso de medidas anticonceptivas adecuadas durante 12 semanas después de la interrupción de ATRIPLA se recomienda. Las mujeres en edad fértil deben someterse a un embarazo pruebas antes de la iniciación de ATRIPLA. Si este medicamento se usa durante el primer trimestre del embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma esta medicina drogas, el paciente debe ser informado del daño potencial al feto

No hay ensayos adecuados y bien controlados de ATRIPLA en mujeres embarazadas. ATRIPLA debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto, como en mujeres embarazadas sin otras opciones terapéuticas.

Erupción

En ensayos clínicos controlados, el 26% (266/1008) de Los sujetos tratados con 600 mg de efavirenz experimentaron erupción cutánea de nuevo inicio en comparación con con 17% (111/635) de los tratados en grupos control. Erupción asociada con se produjeron ampollas, descamación húmeda o ulceración en 0.9% (9/1008) de sujetos tratados con efavirenz. La incidencia de erupción de grado 4 (e.g., eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson) en sujetos adultos tratados con efavirenz en todos los ensayos y el acceso ampliado fue de 0.1%. Las erupciones son generalmente leves a moderadas erupciones cutáneas maculopapulares que ocurren dentro de las primeras 2 semanas de iniciar tratamiento con efavirenz (la mediana del tiempo hasta el inicio de la erupción en adultos fue de 11 días) y, en la mayoría de los sujetos que continúan con el tratamiento con efavirenz, la erupción se resuelve en el mes (duración media, 16 días). La tasa de interrupción de la erupción en adultos los ensayos clínicos fue 1.7% (17/1008). ATRIPLA puede reiniciarse en pacientes terapia interrumpida debido a la erupción. ATRIPLA debe suspenderse en pacientes que desarrollan erupción grave asociada con ampollas, descamación, afectación de la mucosa, o fiebre. Antihistamínicos y/o antihistamínicos apropiados corticosteroides pueden mejorar la tolerabilidad y acelerar la resolución de la erupción. Para los pacientes que han tenido una reacción cutánea potencialmente mortal Â(e.g., síndrome de Stevens-Johnson), se debe considerar la terapia alternativa

Experiencia con efavirenz en sujetos que interrumpieron otros agentes antirretrovirales de la clase NNRTI es limitado. Diecinueve sujetos que interrumpieron la nevirapina debido a erupción cutánea han sido tratados con efavirenz. Nueve de estos sujetos desarrollaron erupción de leve a moderada mientras recibían terapia con efavirenz, y dos de estos sujetos interrumpieron debido a erupción cutánea.

Se notificó erupción en 59 de 182 sujetos pediátricos (32%) tratado con efavirenz. Dos sujetos pediátricos sarpullido de grado 3 con experiencia (sarpullido confluente con fiebre, sarpullido generalizado) y cuatro sujetos tenían erupción de grado 4 (eritema multiforme). La mediana de tiempo hasta el inicio de erupción en sujetos pediátricos fue de 28 días (rango de 3-1642 días). Profilaxis con antihistamínicos apropiados antes de iniciar el tratamiento con ATRIPLA en pacientes pediátricos debe ser considerado.

Hepatotoxicidad

Monitoreo de enzimas hepáticas antes y durante el tratamiento se recomienda para pacientes con enfermedad hepática subyacente, incluyendo infección por hepatitis B o C, pacientes con elevaciones marcadas de transaminasas, y pacientes tratados con otros medicamentos asociados con la toxicidad hepática. Algunos de los informes posteriores a la comercialización de se produjo en pacientes sin enfermedad hepática preexistente u otra enfermedad identificable. factores de riesgo. El monitoreo de la enzima hepática debe también ser considerado para pacientes sin disfunción hepática preexistente o otros factores de riesgo. En pacientes con elevaciones persistentes de suero transaminasas a más de cinco veces el límite superior del rango normal, el beneficio del tratamiento continuo con ATRIPLA debe sopesarse con el riesgos desconocidos de toxicidad hepática significativa

Efectos óseos de Tenofovir DF

Densidad mineral del hueso

En ensayos clínicos en adultos infectados por el VIH-1, tenofovir DF se asoció con disminuciones ligeramente mayores en la densidad mineral ósea (DMO) y aumentos en los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo, lo que sugiere un aumento volumen óseo en relación con los comparadores. Niveles de hormona paratiroidea en suero y 1,25 Los niveles de vitamina D también fueron más altos en los sujetos que recibieron tenofovir DF.

Ensayos clínicos que evalúan tenofovir DF en se llevaron a cabo sujetos adolescentes. En circunstancias normales, la DMO aumenta rápidamente en pacientes pediátricos. En sujetos infectados por el VIH-1 de 2 años a menos menos de 18 años, los efectos óseos fueron similares a los observados en sujetos adultos y sugieren una mayor rotación ósea. La ganancia total de la DMO del cuerpo fue menor en el tenofovir DF trató a sujetos pediátricos infectados por el VIH-1 en comparación con el grupos de control. Tendencias similares se observaron en la hepatitis B crónica infectada sujetos adolescentes de 12 años a menos de 18 años. En todos los pediátricos el crecimiento esquelético (altura) parecía no verse afectado. Para más información información, consulte la información de prescripción de VIREAD

Los efectos de los cambios asociados a tenofovir DF en la DMO y marcadores bioquímicos sobre la salud ósea a largo plazo y el riesgo de fractura futura son desconocido. La evaluación de la DMO debe considerarse para adultos y pediátricos pacientes que tienen antecedentes de fractura ósea patológica u otros factores de riesgo para osteoporosis o pérdida ósea. Aunque el efecto de la suplementación con no se estudió el calcio y la vitamina D, tal suplementación puede ser beneficiosa para todos los pacientes. Si se sospechan anomalías óseas, entonces apropiado debe obtenerse la consulta.

Defectos de mineralización

Casos de osteomalacia asociados con renal proximal tubulopatía, que se manifiesta como dolor óseo o dolor en las extremidades y que puede contribuyen a fracturas, se han notificado en asociación con el uso de tenofovir DF. Artralgias y dolor muscular o también se han notificado debilidad en casos de tubulopatía renal proximal. Hipofosfatemia y osteomalacia secundaria a tubulopatía renal proximal debe considerarse en pacientes con riesgo de disfunción renal que presentan síntomas óseos o musculares persistentes o que empeoran mientras reciben productos que contienen tenofovir DF.

Convulsiones

Se han observado convulsiones en adultos y pediátricos pacientes que reciben efavirenz, generalmente en presencia de de convulsiones. Se debe tener precaución en cualquier paciente con antecedentes de convulsiones.

Pacientes que están recibiendo anticonvulsivante concomitante medicamentos metabolizados principalmente por el hígado, tales como fenitoína y fenobarbital, puede requerir un control periódico de los niveles plasmáticos.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Se ha notificado síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluyendo el componentes de ATRIPLA. Durante la fase inicial de la combinación antirretroviral tratamiento, los pacientes cuyo sistema inmune responde pueden desarrollar una inflamación respuesta a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como Mycobacterium infección por avio, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii [PCP], o tuberculosis), lo que puede requerir más evaluación y tratamiento.

Trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves, y el síndrome de Guillain-Barré) también se han notificado en el ajuste de la reconstitución inmune, sin embargo, el tiempo al inicio es más y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Redistribución de grasa

Redistribución/acumulación de grasa corporal, incluyendo obesidad central, agrandamiento gordo dorsocervical (joroba del búfalo), desgaste periférico, desgaste facial, agrandamiento de senos y “apariencia cushingoid,” tiene se ha observado en pacientes que reciben terapia antirretroviral, incluyendo efavirenz. El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos son actualmente desconocido. No se ha establecido una relación causal.

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea al paciente aprobado por la FDA etiquetar (INFORMACIÓN DEL PACIENTE).

Interacciones farmacológicas

Una declaración a los pacientes y proveedores de atención médica es incluido en las etiquetas de la botella del producto: ALERTA: Averigüe sobre los medicamentos que NO debe tomarse con ATRIPLA. ATRIPLA puede interactuar con algunas drogas, Por lo tanto, aconseje a los pacientes que informen a su médico el uso de cualquier otro medicamentos con o sin receta, vitaminas o suplementos de hierbas.

Información general para pacientes

Informar a los pacientes que ATRIPLA no es una cura para el VIH-1 infección y los pacientes pueden seguir experimentando enfermedades asociadas con Infección por VIH-1, incluidas las infecciones oportunistas. Los pacientes deben permanecer bajo el cuidado de un médico al usar ATRIPLA.

Aconseje a los pacientes que eviten hacer cosas que puedan propagarse VIH-1 a otros:

• No comparta agujas u otros equipos de inyección.
• No comparta artículos personales que puedan tener sangre o cuerpo líquidos en ellos, como cepillos de dientes y hojas de afeitar.
• No tengas ningún tipo de sexo sin protección. Siempre Practique sexo seguro usando un condón de látex o poliuretano para reducir la posibilidad de contacto sexual con semen, secreciones vaginales o sangre.
• No amamante. Algunos de los medicamentos en ATRIPLA se puede pasar a su bebé en la leche materna. No sabemos si podría dañar a su bebé. Además, las madres con VIH-1 no deben amamantar porque El VIH-1 se puede pasar al bebé en la leche materna.

Aconsejar a los pacientes que:

• Los efectos a largo plazo de ATRIPLA son desconocidos.
• La redistribución o acumulación de grasa corporal puede ocurrir en pacientes que reciben terapia antirretroviral y que la causa y a largo plazo Los efectos sobre la salud de estas condiciones no se conocen.
• ATRIPLA no debe administrarse de forma conjunta con COMPLERA, DESCOVY, EMTRIVA, GENVOYA, ODEFSEY, STRIBILD, TRUVADA, VEMLIDY, o VIREAD, o que contienen lamivudina, incluyendo Combivir, Epivir, Epivir-HBV, Epzicom, o Trizivir. SUSTIVA no debe administrarse de forma conjunta con ATRIPLA a menos que sea necesario para el ajuste de la dosis.
• ATRIPLA no debe administrarse con HEPSERA.

Pacientes coinfectados con VIH-1 y VHB

Aconseje a los pacientes que las exacerbaciones agudas graves de Se han notificado casos de hepatitis B en pacientes coinfectados con VHB y VIH-1 y han interrumpido EMTRIVA (emtricitabina) o VIREAD (tenofovir DF), que son componentes de ATRIPLA.

Acidosis Láctica Y Hepatomegalia Severa

Informar a los pacientes que la acidosis láctica y hepatomegalia con esteatosis, incluyendo casos mortales. El tratamiento con ATRIPLA debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle síntomas sugestivos de acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada.

Nuevo inicio o deterioro renal

Informar a los pacientes que la insuficiencia renal, incluidos los casos de Se ha notificado insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi. Aconsejar a los pacientes a evitar el uso de ATRIPLA con el uso concurrente o reciente de un agente nefrotóxico (por ejemplo,, dosis altas o múltiples AINE).

Efectos óseos de Tenofovir DF

Informar a los pacientes que disminuye en la densidad mineral ósea se han observado con el uso de tenofovir DF. Aconsejar a los pacientes que el hueso La monitorización de la densidad mineral se puede realizar en pacientes que tienen antecedentes de fractura ósea patológica u otros factores de riesgo de osteoporosis o pérdida ósea.

Instrucciones de dosificación

Aconseje a los pacientes que tomen ATRIPLA por vía oral con estómago y que es importante tomar ATRIPLA en un horario de dosificación regular para evitar dosis faltantes.

Síntomas del sistema nervioso

• Informar a los pacientes que los síntomas del sistema nervioso central (NSS) incluyendo mareo, insomnio, concentración perjudicada, somnolencia, y sueños anormales, se informan comúnmente durante las primeras semanas de tratamiento con efavirenz. La dosificación a la hora de acostarse puede mejorar la tolerabilidad de estos síntomas, que es probable que mejoren con la terapia continua.
• Alerta a los pacientes sobre el potencial de efectos aditivos cuando ATRIPLA se usa concomitantemente con alcohol o drogas psicoactivas.
• Indique a los pacientes que si experimentan NSS para evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir u operar maquinaria.

Síntomas psiquiátricos

• Informar a los pacientes que los síntomas psiquiátricos graves incluyendo depresión severa, intentos de suicidio, comportamiento agresivo, delirios, paranoia, síntomas similares a la psicosis y catatonia en pacientes recepción de efavirenz.
• Aconseje a los pacientes que si experimentan experiencias adversas psiquiátricas deben buscar una evaluación médica inmediata.
• Aconseje a los pacientes que informen a su médico de cualquier historia de enfermedad mental o abuso de sustancias.

Erupción

Informe a los pacientes que un efecto secundario común es erupción, y que las erupciones generalmente desaparecen sin ningún cambio en el tratamiento. Sin embargo, desde sarpullido puede ser grave, aconseje a los pacientes que se comuniquen con su médico inmediatamente si erupción ocurre.

Potencial de riesgo reproductivo

• Indique a las mujeres que reciben ATRIPLA que eviten el embarazo. Una forma confiable de anticoncepción de barrera debe siempre debe utilizarse en combinación con otros métodos anticonceptivos, incluyendo Anticoncepción oral u otro tipo de anticoncepción hormonal. Debido a la larga vida media de efavirenz, recomiendan el uso de medidas anticonceptivas adecuadas durante 12 semanas después de interrupción de ATRIPLA.
• Aconsejar a las mujeres a notificar a su médico si se convierten en embarazada o planea quedar embarazada mientras esté tomando ATRIPLA.
• Aprende a las mujeres del daño potencial al feto si ATRIPLA se utiliza durante el primer trimestre del embarazo, o si el paciente queda embarazada mientras toma este medicamento.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Efavirenz: Estudios de carcinogenicidad a largo plazo en Se llevaron a cabo ratones y ratas con efavirenz. Los ratones fueron dosificados con 0, 25, 75, ¿Cuáles son los medicamentos?. Incidencias de adenomas hepatocelulares y carcinomas y adenomas alveolares/bronquiolares pulmonares se incrementaron por encima de fondo en las mujeres. No se registraron aumentos en la incidencia de tumores por encima del fondo visto en los hombres. En estudios en los que se administró a ratas efavirenz a dosis de 0, 25, 50, o 100 mg/kg/día durante 2 años, ningún aumento en la incidencia del tumor arriba fondo fueron observados. La exposición sistémica (basada en AUC) en ratones fue aproximadamente 1.7 veces mayor que en los seres humanos que reciben la dosis de 600 mg / día. El la exposición en ratas fue menor que la de los humanos. El mecanismo del se desconoce el potencial carcinogénico. Sin embargo, en los ensayos de toxicología genética, efavirenz no mostró evidencia de actividad mutagénica o clastogénica en una batería de Inicio y en vivo estudio. Estos incluyen ensayos de mutación bacteriana en S. Typhimurium y E. coli, ensayos de mutación de mamíferos en ovario de hámster chino células, ensayos de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana o Células de ovario de hámster chino, y un en vivo micronúcleo de la médula ósea del ratón en el ensayo. Dada la falta de actividad genotóxica de efavirenz, la relevancia para Los humanos de neoplasmas en ratones tratados con efavirenz no se conocen.

Efavirenz no perjudicó el apareamiento o la fertilidad de ratas macho, y no afectó a los espermatozoides de ratas macho tratadas. El reproductivo El rendimiento de las crías nacidas de ratas hembras que recibieron efavirenz no se vio afectado. Como resultado de la eliminación rápida de efavirenz en ratas, fármaco sistémico Las exposiciones alcanzadas en estos estudios fueron equivalentes o inferiores a las alcanzadas dosis terapéuticas de efavirenz.

Emtricitabina: En carcinogenicidad a largo plazo En estudios de emtricitabina, no se registraron aumentos en la incidencia de tumores relacionados con fármacos en ratones a dosis de hasta 750 mg / kg / día (26 veces el sistémico humano la exposición a la dosis terapéutica de 200 mg/día) o en ratas a dosis de hasta 600 mg/día (31 veces la exposición sistémica humana a la dosis terapéutica).

Emtricitabina no fue genotóxica en la mutación inversa prueba bacteriana (prueba de Ames), o los ensayos de linfoma de ratón o micronúcleo de ratón.

Emtricitabina no afectó la fertilidad en ratas macho en aproximadamente 140 veces o en ratones macho y hembra aproximadamente 60 veces exposiciones más altas (AUC) que en humanos dada la dosis diaria recomendada de 200 mg. La fertilidad fue normal en la descendencia de ratones expuestos diariamente desde antes del nacimiento (in utero) a través de la madurez sexual a exposiciones diarias (AUC) de aproximadamente 60 veces mayor que la exposición humana a la dosis diaria recomendada de 200 mg.

Tenofovir DF: Carcinogenicidad oral a largo plazo Se llevaron a cabo estudios de tenofovir DF en ratones y ratas a exposiciones de hasta aproximadamente 16 veces (ratones) y 5 veces (ratas) las observadas en humanos en la dosis terapéutica para la infección por VIH-1. En la dosis alta en ratones hembra, Los adenomas hepáticos aumentaron a exposiciones 16 veces más que en humanos. En ratas, el El estudio fue negativo para los hallazgos cancerígenos a exposiciones de hasta 5 veces más observado en humanos a la dosis terapéutica.

Tenofovir DF fue mutagénico en el Inicio linfoma del ratón y negativo en un Inicio prueba de mutagenicidad bacteriana (prueba Ames). En un en vivo En el ensayo de micronúcleo de ratón, tenofovir DF fue negativo cuando administrado a ratones machos.

No hubo efectos sobre la fertilidad, el rendimiento del apareamiento, o desarrollo embrionario temprano cuando se administró tenofovir DF a ratas macho a una dosis equivalente a 10 veces la dosis humana basada en el área de superficie corporal comparaciones durante 28 días antes del apareamiento y a ratas hembras durante 15 días antes del apareamiento. apareamiento hasta el día 7 de gestación. Hubo, sin embargo, una alteración de la ciclo estroso en ratas hembras.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría D

Embarazo antirretroviral Registro

Para controlar los resultados fetales de embarazadas, se ha establecido un Registro de Embarazo Antirretroviral. Se alienta a los médicos a registrar a las pacientes que quedan embarazadas llamando (800) 258-4263.

Efavirenz: A partir de julio de 2010, el El Registro de Embarazos Antirretrovíricos ha recibido informes prospectivos de 792 embarazos expuestos a regímenes que contienen efavirenz, casi todos los cuales fueron exposiciones al primer trimestre (718 embarazos). Los defectos de nacimiento ocurrieron en 17 de 604 nacidos vivos (exposición al primer trimestre) y 2 de 69 nacidos vivos (exposición del segundo/tercer trimestre). Uno de estos defectos informados prospectivamente con la exposición al primer trimestre fue un defecto del tubo neural. Un solo caso de anoftalmia con exposición al primer trimestre a efavirenz también ha sido informado prospectivamente, sin embargo, este caso incluyó facial oblicua severa clefts y bandas amnióticas, una asociación conocida con anoftalmia. Hay Ha habido seis informes retrospectivos de hallazgos consistentes con defectos del tubo neural, incluyendo meningomyelocele. Todas las madres estuvieron expuestas a en el primer trimestre. Aunque una relación causal de estos eventos no se ha establecido el uso de efavirenz, se han producido defectos similares observado en estudios preclínicos de efavirenz

Datos de animales

Efectos de efavirenz sobre desarrollo embrionario-fetal se han estudiado en tres especies no clínicas (monos cinomolgos, ratas y conejos). En monos, efavirenz 60 mg/kg/día fue administrado a mujeres embarazadas durante el embarazo (gestación Días 20 a través de 150). La exposición a fármacos sistémicos maternos (AUC) fue de 1.3 veces el exposición en humanos a la dosis clínica recomendada (600 mg/día), con concentraciones del fármaco venoso aproximadamente 0.7 veces los valores maternos. Tres fetiches de 20 fetos/niños tenían una o más malformaciones, no hubo fetos malformados o bebés de madres tratadas con placebo. Las malformaciones que ocurrió en estos tres fetos de mono incluido anencefalia y unilateral anoftalmia en un feto, microftalmia en un segundo y paladar hendido en el tercero. No se estableció NOAEL (ningún nivel de efecto adverso observable) para este estudio porque solo se evaluó una dosis. En ratas, se administró efavirenz durante la organogénesis (días de gestación 7 a 18) o desde el día de gestación 7 durante la lactancia Día 21 a los 50, 100 o 200 mg/kg/día. Administración de 200 mg/kg/día en ratas se asoció con un aumento en la incidencia de Las dosis de 100 mg/kg/día y mayores se asociaron con mortalidad neonatal. El AUC en el NOAEL (50 mg/kg/día) en este estudio con ratas fue 0.1 veces que en humanos a la dosis clínica recomendada. Concentraciones de drogas en la leche en la lactancia Día 10 fueron aproximadamente 8 veces más altos que los de plasma materno. En conejas embarazadas, efavirenz no fue ni embrión letal ni teratogénico cuando se administra a dosis de 25, 50 y 75 mg/kg/día durante el período de organogénesis (gestación Días 6 a 18). El AUC en el NOAEL (75 mg/kg/día) en conejos fue 0.4 veces más que en los seres humanos en la clínica recomendada dosis

Madres lactantes

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas por el VIH-1 no amamantan a sus bebés para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH-1. Los estudios en humanos han demostrado que efavirenz, tenofovir y emtricitabina se excretan en la leche humana. Porque los riesgos de bajo nivel de exposición a efavirenz, emtricitabina, y tenofovir a los bebés son desconocido, y debido al potencial de transmisión del VIH-1, las madres deben se les indica que no amamanten si están recibiendo ATRIPLA.

Emtricitabina

Muestras de leche materna obtenidas de cinco infectados por el VIH-1 muestran que la emtricitabina se secreta en la leche humana. Amamantar los bebés cuyas madres están siendo tratadas con emtricitabina pueden estar en riesgo de desarrollando resistencia viral a la emtricitabina. Otros asociados a emtricitabina en lactantes amamantados por madres tratadas con emtricitabina son desconocido.

Tenofovir DF

Muestras de leche materna obtenidas de cinco infectados por el VIH-1 muestran que el tenofovir se secreta en la leche humana. Tenofovir asociado riesgos, incluido el riesgo de resistencia viral al tenofovir, en bebés las madres que están siendo tratadas con tenofovir disoproxilo fumarato son desconocido.

Uso pediátrico

ATRIPLA sólo debe administrarse a pacientes pediátricos 12 años de edad y mayores con un peso corporal superior o igual a 40 kg (mayor o igual a 88 lbs). Porque ATRIPLA es una combinación de dosis fija comprimido, los ajustes de dosis recomendados para pacientes pediátricos menores de 12 años años de edad para cada componente individual no se puede hacer con ATRIPLA.

Uso geriátrico

Ensayos clínicos de efavirenz, emtricitabina o tenofovir DF no incluyó suficiente

Las concentraciones plasmáticas de efavirenz pueden verse alteradas por sustratos, inhibidores o inductores de CYP3A. Del mismo modo, efavirenz puede alterar concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por CYP3A o CYP2B6. El más efecto prominente de efavirenz en estado estacionario es la inducción de CYP3A y CYP2B6.

Embarazo Categoría D

Embarazo antirretroviral Registro

Para controlar los resultados fetales de embarazadas, se ha establecido un Registro de Embarazo Antirretroviral. Se alienta a los médicos a registrar a las pacientes que quedan embarazadas llamando (800) 258-4263.

Efavirenz: A partir de julio de 2010, el El Registro de Embarazos Antirretrovíricos ha recibido informes prospectivos de 792 embarazos expuestos a regímenes que contienen efavirenz, casi todos los cuales fueron exposiciones al primer trimestre (718 embarazos). Los defectos de nacimiento ocurrieron en 17 de 604 nacidos vivos (exposición al primer trimestre) y 2 de 69 nacidos vivos (exposición del segundo/tercer trimestre). Uno de estos defectos informados prospectivamente con la exposición al primer trimestre fue un defecto del tubo neural. Un solo caso de anoftalmia con exposición al primer trimestre a efavirenz también ha sido informado prospectivamente, sin embargo, este caso incluyó facial oblicua severa clefts y bandas amnióticas, una asociación conocida con anoftalmia. Hay Ha habido seis informes retrospectivos de hallazgos consistentes con defectos del tubo neural, incluyendo meningomyelocele. Todas las madres estuvieron expuestas a en el primer trimestre. Aunque una relación causal de estos eventos no se ha establecido el uso de efavirenz, se han producido defectos similares observado en estudios preclínicos de efavirenz

Datos de animales

Efectos de efavirenz sobre desarrollo embrionario-fetal se han estudiado en tres especies no clínicas (monos cinomolgos, ratas y conejos). En monos, efavirenz 60 mg/kg/día fue administrado a mujeres embarazadas durante el embarazo (gestación Días 20 a través de 150). La exposición a fármacos sistémicos maternos (AUC) fue de 1.3 veces el exposición en humanos a la dosis clínica recomendada (600 mg/día), con concentraciones del fármaco venoso aproximadamente 0.7 veces los valores maternos. Tres fetiches de 20 fetos/niños tenían una o más malformaciones, no hubo fetos malformados o bebés de madres tratadas con placebo. Las malformaciones que ocurrió en estos tres fetos de mono incluido anencefalia y unilateral anoftalmia en un feto, microftalmia en un segundo y paladar hendido en el tercero. No se estableció NOAEL (ningún nivel de efecto adverso observable) para este estudio porque solo se evaluó una dosis. En ratas, se administró efavirenz durante la organogénesis (días de gestación 7 a 18) o desde el día de gestación 7 durante la lactancia Día 21 a los 50, 100 o 200 mg/kg/día. Administración de 200 mg/kg/día en ratas se asoció con un aumento en la incidencia de Las dosis de 100 mg/kg/día y mayores se asociaron con mortalidad neonatal. El AUC en el NOAEL (50 mg/kg/día) en este estudio con ratas fue 0.1 veces que en humanos a la dosis clínica recomendada. Concentraciones de drogas en la leche en la lactancia Día 10 fueron aproximadamente 8 veces más altos que los de plasma materno. En conejas embarazadas, efavirenz no fue ni embrión letal ni teratogénico cuando se administra a dosis de 25, 50 y 75 mg/kg/día durante el período de organogénesis (gestación Días 6 a 18). El AUC en el NOAEL (75 mg/kg/día) en conejos fue 0.4 veces más que en los seres humanos en la clínica recomendada dosis

Las siguientes reacciones adversas se discuten en otras secciones del etiquetado:

• Exacerbaciones agudas graves de la hepatitis B en pacientes coinfectados con VIH-1 y VHB.
• Erupción.
• Hepatotoxicidad.
• Síntomas psiquiátricos.
• Síntomas del sistema nervioso.
• Nuevo inicio o deterioro renal.
• Toxicidad embrión-fetal.
• Pérdida ósea y defectos de mineralización.
• Convulsiones.
• Acidosis Láctica/Hepatomegalia Severa con Esteatosis.
• Síndrome de Reconstitución Inmune.
• Redistribución de grasa.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, la reacción adversa Las tasas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en el de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Ensayos clínicos en sujetos adultos

El estudio 934 fue un ensayo abierto controlado con actividad en el que 511 Los sujetos recibieron FTC TDF administrado en combinación con EFV (N=257) o zidovudina (AZT)/lamivudina (3TC) administrada en combinación con EFV (N=254).

Las reacciones adversas más comunes (incidencia mayor o igual a 10%, cualquier gravedad) que ocurren en el Estudio 934 incluyen diarrea, náuseas, fatiga, dolor de cabeza, mareos, depresión, insomnio, sueños anormales y erupción cutánea. Reacciones adversas observadas en El estudio 934 fue generalmente consistente con los observados en ensayos anteriores del individuo (Tabla 1).

Tabla 1 Reacciones adversas seleccionadas^Naciones (Grados 2–4) Notificado en ≥5% en Grupo de tratamiento en el estudio 934 (0–144 semanas)

En el estudio 073, sujetos con supresión virológica estable en tratamiento antirretroviral y sin de fracaso virológico fueron aleatorizados para recibir ATRIPLA o para permanecer en su régimen de referencia. Las reacciones adversas observadas en el estudio 073 fueron generalmente las observadas en el estudio 934 y las observadas con los componentes individuales de ATRIPLA cuando cada uno se administró en combinación con otros agente.

Efavirenz, emtricitabina o TDF

Además de las reacciones adversas en el estudio 934 y el estudio 073, las siguientes reacciones adversas se observaron reacciones en ensayos clínicos de EFV, FTC o TDF en combinación con otros agentes antirretrovirales.

Efavirenz

Las reacciones adversas más significativas observadas en los sujetos tratados con EFV eran síntomas del sistema nervioso , psiquiátricos síntomas y erupción cutánea.

Reacciones adversas seleccionadas de intensidad moderada a severa observadas en el 2% de los sujetos tratados con EFV en dos ensayos clínicos controlados incluyeron dolor, deterioro de la concentración, sueños anormales, somnolencia, anorexia, dispepsia, dolor abdominal, nerviosismo y prurito.

También se ha informado de pancreatitis, aunque no ha existido una relación causal con EFV se ha establecido. Se observaron aumentos asintomáticos en los niveles séricos de amilasa en un un número significativamente mayor de sujetos tratados con EFV 600 mg que en tema.

La decoloración de la piel se ha reportado con mayor frecuencia entre los tratados con FTC sujetos, se manifestó por hiperpigmentación en las palmas y/o plantas y se generalmente leve y asintomática. El mecanismo y la importancia clínica son desconocido.

Ensayos clínicos en sujetos pediátricos

Efavirenz

La evaluación de las reacciones adversas se basa en tres ensayos clínicos pediátricos en 182 sujetos pediátricos infectados por el VIH-1 que recibieron EFV en combinación con otros Antirretrovirales durante una mediana de 123 semanas. El tipo y la frecuencia de Las reacciones en los tres ensayos fueron generalmente similares a las de los sujetos adultos con excepción de una mayor incidencia de erupción cutánea, que se notificó en el 32% (59/182) de en comparación con el 26% de los adultos, y una mayor frecuencia de erupción de grado 3 o 4 en el 3% (6/182) de los sujetos pediátricos en comparación con el 0,9% de los adultos.

Emtricitabina

Además de las reacciones adversas notificadas en adultos, anemia y Se observaron hiperpigmentación en 7% y 32%, respectivamente, de sujetos pediátricos que recibieron tratamiento con FTC en el mayor de dos pediátricos abiertos e incontrolados (N=116).

Tenofovir DF

En un ensayo clínico pediátrico realizado en sujetos de 12 a menos de 18 años de edad, las reacciones adversas observadas en sujetos pediátricos que recibieron tratamiento con TDF (N=81) fueron consistentes con las observadas en los ensayos clínicos de TDF en adultos .

Anormalidades de laboratorio

Efavirenz, emtricitabina y tenofovir DF

Anomalías de laboratorio observadas en el estudio 934 fueron en general consistentes con los observados en ensayos anteriores (Tabla 2).

Tabla 2 Anomalías significativas de laboratorio notificadas en ≥1% de los sujetos Grupo de tratamiento en el estudio 934 (0–144 semanas)

Las anomalías de laboratorio observadas en el estudio 073 fueron generalmente consistentes con las de Estudio 934.

Eventos Hepáticos

En el estudio 934, 19 sujetos tratados con EFV, FTC y TDF y 20 sujetos tratados con EFV y zidovudina/lamivudina a dosis fija fueron hepatitis B antígeno superficial o anticuerpo de la hepatitis C positivo. Entre estos sujetos coinfectados, uno (1/19) en el brazo EFV, FTC y TDF tenían elevaciones en las transaminasas a más de cinco veces el LSN a través de 144 semanas. En la dosis fija de zidovudina/lamivudina en el brazo, dos sujetos (2/20) tuvieron elevaciones en las transaminasas a más de cinco veces el LSN a través de 144 semanas. Ningún sujeto coinfectado por el VHB y/o el VHC se suspendió del ensayo debido a trastornos hepatobiliares.

Experiencia de Postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de EFV, FTC, o TDF. Debido a que las reacciones posteriores a la comercialización se informan voluntariamente población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Efavirenz

Trastornos cardíacos

Palpitaciones

Trastornos del oído y del laberinto

Tinnitus, vértigo

Trastornos endocrinos

Ginecomastia

Trastornos oculares

Visión anormal

Trastornos gastrointestinales

Estreñimiento, malabsorción

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Astenia

Trastornos hepatobiliares

Aumento de la enzima hepática, insuficiencia hepática, hepatitis

Trastornos del sistema inmunológico

Reacciones alérgicas

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Redistribución/acumulación de grasa corporal , hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Artralgia, mialgia, miopatía

Trastornos del sistema nervioso

Coordinación anormal, ataxia, coordinación cerebelosa y alteraciones del equilibrio, convulsiones, hipoestesia, parestesia, neuropatía, temblor

Trastornos psiquiátricos

Reacciones agresivas, agitación, delirios, labilidad emocional, manía, neurosis, paranoia, psicosis, suicidio, catatonia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Disnea

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Enrojecimiento, eritema multiforme, dermatitis fotoalérgica, síndrome de Stevens-Johnson

Emtricitabina

No se han identificado reacciones adversas posteriores a la comercialización para su inclusión en en esta sección.

Tenofovir DF

Trastornos del sistema inmunológico

Reacción alérgica, incluyendo angioedema

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Acidosis láctica, hipocalemia, hipofosfatemia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Disnea

Trastornos gastrointestinales

Pancreatitis, aumento de la amilasa, dolor abdominal

Trastornos hepatobiliares

Esteatosis hepática, hepatitis, aumento de las enzimas hepáticas (más comúnmente AST, ALT, Gama GT)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Rabdomiólisis, osteomalacia (manifestada como dolor óseo y que puede contribuir a fracturas), debilidad muscular, miopatía

Trastornos renales y urinarios

Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, necrosis tubular aguda, síndrome de Fanconi, proximal tubulopatía renal, nefritis intersticial (incluidos casos agudos), diabetes nefrogénica insípida, insuficiencia renal, aumento de la creatinina, proteinuria, poliuria

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Astenia

Las siguientes reacciones adversas, enumeradas en los títulos del sistema del cuerpo anteriores, pueden se producen como consecuencia de la tubulopatía renal proximal: rabdomiólisis, osteomalacia, hipopotasemia, debilidad muscular, miopatía, hipofosfatemia.

Si se produce una sobredosis, el paciente debe ser monitoreado para detectar evidencia de toxicidad, y tratamiento de apoyo estándar aplicado según sea necesario. Administración de activado el carbón vegetal se puede utilizar para ayudar al retiro del EFV no absorbido. La hemodiálisis puede eliminar tanto FTC como TDF (consulte la información detallada a continuación), pero es poco probable que eliminar el EFV de la sangre.

Efavirenz

Algunos pacientes que toman accidentalmente 600 mg dos veces al día han informado aumento de los síntomas del sistema nervioso. Un paciente experimentó músculo involuntario contracción.

Emtricitabina

El tratamiento de hemodiálisis elimina aproximadamente el 30% de la dosis de FTC durante un período de diálisis de 3 horas que comienza dentro de las 1,5 horas de la dosis de la FTC (tasa de flujo sanguíneo de 400 mL/min y un caudal de dializado de 600 mL/min). No se sabe si la FTC puede ser eliminado por diálisis peritoneal.

Tenofovir DF

Tenofovir desaparece de manera eficiente mediante hemodiálisis con una extracción coeficiente de aproximadamente el 54%. Después de una dosis única de 300 mg de TDF, sesión de hemodiálisis eliminó aproximadamente el 10% de la dosis de tenofovir administrada.

Electrofisiología cardíaca

Efavirenz

El efecto de EFV en el intervalo QTc se evaluó en una etiqueta abierta, positivo y controlado con placebo, secuencia única fija 3 períodos, cruce de 3 tratamientos Estudio QT en 58 sujetos sanos enriquecidos para polimorfismos CYP2B6. La Cmax media de EFV en sujetos con genotipo CYP2B6 *6/*6 tras la administración de 600 mg dosis diaria durante 14 días fue de 2.25 veces la media de la Cmáx observada en sujetos con CYP2B6 *1/*1 genotipo. Una relación positiva entre la concentración de EFV y QTc prolongación se observó. En función de la relación concentración-QTc, la media La prolongación de QTc y su intervalo de confianza del límite superior del 90% son 8.7 mseg y 11.3 mseg en sujetos con genotipo CYP2B6*6/*6 tras la administración de Dosis diaria de 600 mg durante 14 días

ATRIPLA

Un comprimido de ATRIPLA es bioequivalente a un comprimido de Sustiva (600 mg) más un EMTRIVA^® cápsula (200 mg) más un VIREAD^® comprimido (300 mg) después de una dosis única administración a sujetos sanos en ayunas (N=45).

Efavirenz

En los sujetos infectados por el VIH-1, las concentraciones plasmáticas de tiempo a pico fueron aproximadamente 3-5 horas y las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzaron en 6-10 jornadas. En 35 sujetos infectados por el VIH-1 que recibieron EFV 600 mg una vez al día, Cmax en estado estacionario Fue de 12,9 ± 3,7 μM (media ± SD), Cmin fue de 5,6 ± 3,2 μM y AUC fue de 184 ± 73 μM·hr. EFV está altamente unido (aproximadamente 99.5-99.75%) a las proteínas plasmáticas humanas, predominantemente albúmina. Después de la administración de EFV marcado con 14C, 14-34% de los se recuperó en la orina (principalmente como metabolitos) y 16-61% se recuperó en heces (principalmente como medicamento para padres). In vitro Los estudios sugieren que CYP3A y CYP2B6 son los isozimas importantes responsables del metabolismo del EFV. Se ha demostrado que el EFV induce el CYP enzimas, lo que resulta en la inducción de su propio metabolismo. EFV tiene una vida media terminal de 52-76 horas después de dosis únicas y 40-55 horas después de dosis múltiples.

Emtricitabina

Después de la administración oral, FTC se absorbe rápidamente, con el plasma máximo concentraciones que ocurren entre 1 y 2 horas después de la dosis. Después de la dosis múltiple oral administración de FTC a 20 sujetos infectados por el VIH-1, la Cmax de FTC en plasma en estado estacionario fue de 1,8 ± 0,7 μg/ml (media ± DE) y el AUC durante un intervalo de dosificación de 24 horas fue de 1,8 ± 0,7 μg/ml 10,0 ± 3,1 μg•hr/mL. La concentración plasmática mínima media en estado estacionario a las 24 horas después de la dosis fue de 0,09 μg/ml. La biodisponibilidad absoluta media de FTC fue del 93%. Menos de 4% de FTC se une a las proteínas plasmáticas humanas Inicio, y el enlace es independiente de concentración en el rango de 0,02−200 µg/mL. Después de la administración de FTC marcado radiológicamente, aproximadamente el 86% se recupera en la orina y el 13% se recupera como metabolitos. Los metabolitos de FTC incluyen diastereómeros 3'-sulfóxido y sus conjugado del ácido glucurónico. FTC se elimina mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa con un aclaramiento renal en adultos con función renal normal de 213 ± 89 mL/min (media ± DE). Después de una dosis oral única, el plasma FTC semivida es de aproximadamente 10 horas.

Tenofovir DF

Tras la administración oral de una dosis única de 300 mg de TDF al VIH-1 en ayunas, las concentraciones séricas máximas (Cmáx) fueron alcanzado en 1,0 ± 0,4 horas (media ± DE) y los valores de Cmax y AUC fueron 296 ± 90 ng/mL y 2287 ± 685 ng•hr/mL, respectivamente. La biodisponibilidad oral de tenofovir de TDF en sujetos en ayunas es de aproximadamente 25%. Menos del 0,7% de tenofovir se une al ser humano proteínas plasmáticas Inicio, y la unión es independiente de la concentración sobre el rango de 0.01–25 μg/mL. Aproximadamente el 70-80% de la dosis intravenosa de tenofovir es recuperado como fármaco sin cambios en la orina. Tenofovir se elimina mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa, con un aclaramiento renal en adultos con función renal normal de 243 ± 33 ml/min (media ± DE). Después de una dosis oral única, el vida media de eliminación terminal de tenofovir es de aproximadamente 17 horas.

Efectos de los alimentos en la absorción oral

ATRIPLA no ha sido evaluado en presencia de alimentos. Administración de tabletas EFV con una comida rica en grasas aumentó el AUC medio y la Cmax de EFV en un 28% y 79%, respectivamente, en comparación con la administración en el estado de ayuno. En comparación con el ayuno administración, dosificación de TDF y FTC en combinación con una comida alta en grasas o un La comida ligera aumentó el AUC y la Cmax medios de tenofovir en un 35% y un 15%, respectivamente, sin afectar a las exposiciones de la FTC.

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Julio 2018

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