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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 24.03.2022
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Trióxido de Arsénico
Trióxido de Arsénico
Inyección, Comprimidos
El trióxido de arsénico está indicado para la inducción de remisión y consolidación en pacientes con leucemia promielocítica aguda (LPA) que son refractarios a la quimioterapia con retinoides y antraciclinas, o que han recaído de ella, y cuya LPA se caracteriza por la presencia de la translocación t(15,17) o la expresión génica PML/RAR-alfa.
Dosis Recomendada
Programa de Tratamiento de Inducción
Administrar Trióxido de arsénico por vía intravenosa a una dosis de 0,15 mg/kg al día hasta que no se enumeren las secciones o subsecciones omitidas de la ficha técnica completa. remisión de médula ósea. No superar las 60 dosis para la inducción.
Programa de Tratamiento de Consolidación
Comenzar el tratamiento de consolidación de 3 a 6 semanas después de completar la terapia de inducción. Administrar Trióxido de arsénico por vía intravenosa a una dosis de 0,15 mg/kg al día durante 25 dosis durante un período de hasta 5 semanas.
Ajuste De La Dosis Por Reacciones Adversas No Hematológicas
Si se presenta una reacción adversa grave no hematológica (como toxicidad neurológica o dermatológica), considere retrasar la infusión de trióxido de arsénico hasta que el evento se haya resuelto (≤ grado 1).
Instrucciones De Preparación Y Administración Intravenosa
Administración
Administrar Trióxido de arsénico por vía intravenosa durante 1-2 horas. La duración de la perfusión puede prolongarse hasta 4 horas si se observan reacciones vasomotoras agudas. No se requiere un catéter venoso central.
El vial de trióxido de arsénico es de dosis única y no contiene conservantes. Las porciones no utilizadas de cada vial deben desecharse adecuadamente. No mezcle el trióxido de arsénico con otros medicamentos.
Reconstitución
Diluir el trióxido de arsénico con 100 a 250 mL Inyección de Dextrosa al 5%, USP o Inyección de Cloruro de sodio al 0,9%, USP, utilizando una técnica aséptica adecuada, inmediatamente después de retirarlo del vial. No guarde las porciones no utilizadas para su administración posterior.
Procedimientos de Manipulación Seguros
El trióxido de arsénico es un fármaco citotóxico. Siga los procedimientos especiales de manipulación y eliminación aplicables.
Estabilidad
Después de la dilución, el trióxido de arsénico es química y físicamente estable cuando se almacena durante 24 horas a temperatura ambiente y 48 horas cuando se refrigera.
El trióxido de arsénico está contraindicado en pacientes hipersensibles al arsénico.
ADVERTENCIA
Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Síndrome de Diferenciación de la LPA
Nueve de 40 pacientes con LPA tratados con trióxido de arsénico, a una dosis de 0.15 mg/kg, experimentó el síndrome de diferenciación de la LPA. Se han administrado dosis altas de esteroides a la primera sospecha de síndrome de diferenciación de la LPA y parecen mitigar los signos y síntomas. En los primeros signos que podrían sugerir el síndrome (fiebre inexplicable, disnea y/o aumento de peso, hallazgos auscultatorios torácicos anormales o anomalías radiográficas), se deben iniciar inmediatamente dosis altas de esteroides (dexametasona 10 mg dos veces al día por vía intravenosa), independientemente del recuento leucocitario, y continuar durante al menos 3 días o más hasta que los signos y síntomas hayan disminuido. La mayoría de los pacientes no requieren la interrupción de la terapia con trióxido de arsénico durante el tratamiento del síndrome de diferenciación de la LPA
Anomalías de La Conducción Cardíaca: Torsade de Pointes, Bloqueo Cardíaco Completo Y Prolongación Del Intervalo QT
Se han notificado Torsade de pointes y bloqueo cardíaco completo. Puede producirse prolongación del intervalo QT / QTc. Dieciséis de 40 pacientes (40%) tuvieron al menos un rastreo ECG con un intervalo QTc mayor de 500 mseg. Se observó una prolongación del intervalo QTc entre 1 y 5 semanas después de la infusión de Trióxido de Arsénico, y luego regresó a la situación basal al final de 8 semanas después de la infusión de Trióxido de Arsénico.
Antes de iniciar el tratamiento con Trióxido de arsénico, se debe realizar un ECG de 12 derivaciones y se deben evaluar los electrolitos séricos (potasio, calcio y magnesio) y la creatinina. Se deben corregir las anomalías electrolíticas preexistentes y, si es posible, se deben suspender los medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT. Si no es posible interrumpir el medicamento que interactúa, realice una monitorización cardíaca con frecuencia.
Controlar el ECG semanalmente y con mayor frecuencia en pacientes clínicamente inestables.
Para QTc mayor de 500 mseg, complete las medidas correctivas y vuelva a evaluar el QTc con ECGs seriales antes de iniciar el trióxido de arsénico. Durante la terapia con trióxido de arsénico, mantener concentraciones de potasio por encima de 4 mEq/L y concentraciones de magnesio por encima de 1,8 mg / dL. Reevaluar a los pacientes que alcanzan un valor absoluto del intervalo QT > 500 mseg y corregir inmediatamente los factores de riesgo concomitantes, si los hubiera, mientras se debe considerar el riesgo/beneficio de continuar frente a suspender el tratamiento con trióxido de arsénico. No hay datos sobre el efecto del trióxido de arsénico en el intervalo QTc durante la perfusión.
El riesgo puede aumentar cuando el trióxido de arsénico se administra conjuntamente con medicamentos que pueden provocar anomalías electrolíticas (como diuréticos o anfotericina B).
Carcinogénesis
El ingrediente activo del trióxido de arsénico, el trióxido de arsénico, es un carcinógeno humano. Vigilar a los pacientes para detectar el desarrollo de segundas neoplasias primarias.
Toxicidad Embriofetal
El trióxido de arsénico puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. El trióxido de arsénico fue embrioletal y teratogénico en ratas cuando se administró el día 9 de gestación a una dosis aproximadamente 10 veces la dosis diaria recomendada en humanos en mg / m2. Un arsénico trivalente relacionado, el arsenito de sodio, produjo teratogenicidad cuando se administró durante la gestación en ratones a una dosis aproximadamente 5 veces la dosis humana proyectada en mg / m2 y en hámsters a una dosis intravenosa aproximadamente equivalente a la dosis diaria humana proyectada en mg / m2. Informar a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para un feto. Aconsejar a mujeres y hombres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante y después del tratamiento con Trióxido de arsénico
Pruebas de Laboratorio
Los niveles de electrolitos y glucosa del paciente, así como los perfiles hepático, renal, hematológico y de coagulación deben monitorizarse al menos dos veces a la semana, y con mayor frecuencia en pacientes clínicamente inestables durante la fase de inducción y al menos semanalmente durante la fase de consolidación.
Toxicología No Clínica
Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración De La Fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad con trióxido de arsénico por administración intravenosa.
No se ha demostrado que el trióxido de arsénico y las sales de arsenito trivalentes sean mutagénicas para bacterias, levaduras o células de mamíferos. Las sales de arsenito son clastogénicas in vitro (fibroblastos humanos, linfocitos humanos, células de ovario de hámster chino, células de pulmón de hámster chino V79). El arsénico trivalente produjo un aumento en la incidencia de aberraciones cromosómicas y micronúcleos en células de médula ósea de ratones.
No se ha estudiado adecuadamente el efecto del arsénico en la fertilidad.
Uso En Poblaciones Específicas
Embarazo
Resumen de Riesgos
El trióxido de arsénico puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. El trióxido de arsénico fue embrioletal y teratogénico en ratas cuando se administró el día 9 de gestación a una dosis aproximadamente 10 veces la dosis diaria recomendada en humanos en mg / m2. Un arsénico trivalente relacionado, el arsenito de sodio, produjo teratogenicidad cuando se administró durante la gestación en ratones a una dosis aproximadamente 5 veces la dosis humana proyectada en mg / m2 y en hámsters a una dosis intravenosa aproximadamente equivalente a la dosis diaria humana proyectada en mg / m2. No hay estudios en mujeres embarazadas que usen Trióxido de arsénico. Informar a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para un feto
Se desconoce el riesgo de antecedentes de defectos congénitos graves y aborto espontáneo para la población indicada. Sin embargo, el riesgo de antecedentes en la población general de los Estados Unidos de defectos congénitos importantes es del 2-4% y de aborto espontáneo es del 15-20% de los embarazos clínicamente reconocidos.
Datos
Datos Humanos
Una paciente que quedó embarazada mientras recibía trióxido de arsénico tuvo un aborto espontáneo.
Datos de Animales
Los estudios en ratones, ratas, hámsters y primates preñados han demostrado que los arsenicales inorgánicos cruzan la barrera placentaria cuando se administran por vía oral o por inyección. Se observó un aumento de reabsorciones, defectos del tubo neural, anoftalmia y microftalmia en ratas a las que se les administró 10 mg/kg de trióxido de arsénico el día 9 de la gestación (aproximadamente 10 veces la dosis diaria recomendada en humanos en mg / m2). Hallazgos similares ocurrieron en ratones a los que se les administró una dosis de 10 mg/kg de arsénico trivalente relacionado, arsenito de sodio (aproximadamente 5 veces la dosis proyectada en humanos en base a mg/m2), en los días de gestación 6, 7, 8 ó 9. La inyección intravenosa de 2 mg/kg de arsenito sódico (aproximadamente equivalente a la dosis diaria humana proyectada en mg/m2) en el día 7 de gestación (la dosis más baja probada) produjo defectos del tubo neural en hámsters
Lactancia
El arsénico se excreta en la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas graves del trióxido de arsénico en los lactantes, suspenda la lactancia durante el tratamiento con trióxido de arsénico.
Hembras Y Machos Con Potencial Reproductivo
Anticoncepción
Femenino
El trióxido de arsénico puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Aconseje a las mujeres en edad reproductiva que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante y después del tratamiento con trióxido de arsénico.
Hombre
Los hombres con parejas sexuales femeninas con potencial reproductivo deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y después del tratamiento con trióxido de arsénico.
Uso Pediátrico
Existen datos clínicos limitados sobre el uso pediátrico del trióxido de arsénico. De 5 pacientes menores de 18 años (rango de edad: 5 a 16 años) tratados con Trióxido de arsénico, a la dosis recomendada de 0,15 mg/kg/día, 3 alcanzaron una respuesta completa.
En un estudio adicional, el perfil de toxicidad observado en 13 pacientes pediátricos con LPA entre las edades de 4 y 20 años que recibieron Trióxido de arsénico a 0,15 mg/kg/día fue similar al observado en pacientes adultos. No se inscribió en el ensayo a niños menores de 4 años debido a la rareza de LPA en este grupo de edad.
Uso Geriátrico
Los ensayos clínicos de Trióxido de arsénico (trióxido de arsénico) no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Monitorizar estrechamente a los pacientes de edad avanzada, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática y renal, enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico en esta población.
Pacientes Con Insuficiencia Renal
La exposición al trióxido de arsénico puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal grave. Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) deben ser monitorizados para detectar toxicidad cuando estos pacientes sean tratados con Trióxido de arsénico, y puede estar justificada una reducción de la dosis.
No se ha estudiado el uso de trióxido de arsénico en pacientes en diálisis.
Pacientes Con Insuficiencia Hepática
Dado que se dispone de datos limitados en todos los grupos de insuficiencia hepática, se recomienda precaución en el uso de trióxido de arsénico en pacientes con insuficiencia hepática. Controlar la toxicidad de los pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh) tratados con trióxido de arsénico.
Las siguientes reacciones adversas graves se describen en otra parte de la etiqueta.
- Síndrome de Diferenciación de la LPA
- Anomalías de la Conducción Cárdica: Torsade de Pointes, Bloqueo Cárdico Completo y Prolongación del Intervalo QT
- Carcinogénesis
- Toxicidad Embriofetal
Experiencia en Ensayos Clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Se dispuso de información de seguridad para 52 pacientes con LPA recidivante o refractaria que participaron en ensayos clínicos de Trióxido de arsénico. Cuarenta pacientes en el estudio de fase 2 recibieron la dosis recomendada de 0.15 mg / kg de los cuales 28 completaron los ciclos de tratamiento de inducción y consolidación. Otros 12 pacientes con LPA recidivante o refractaria recibieron dosis generalmente similares a la dosis recomendada. La mayoría de los pacientes experimentaron alguna toxicidad relacionada con los medicamentos, más comúnmente leucocitosis, gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal), fatiga, edema, hiperglucemia, disnea, tos, erupción o picazón, dolores de cabeza y mareos. No se ha observado que estos efectos adversos sean permanentes o irreversibles ni que por lo general requieran la interrupción del tratamiento
Fueron frecuentes los acontecimientos adversos graves (SAES) de grado 3/4 de acuerdo con la versión 2 de los Criterios Comunes de Toxicidad del NCI. Las SAEs atribuidas al Trióxido de arsénico en el estudio de Fase 2 de 40 pacientes con LPA refractaria o recidivante incluyeron síndrome de diferenciación de LPA (n = 3), hiperleucocitosis (n=3), intervalo QTc ≥ 500 mseg (n=16, 1 con torsade de pointes), arritmias auriculares (n=2) e hiperglucemia (n=2).
La Tabla 1 describe los eventos adversos que se observaron en pacientes, entre las edades de 5-73 años, tratados para LPA con Trióxido de arsénico a la dosis recomendada a una tasa de 5% o más. Se observaron perfiles similares de acontecimientos adversos en las otras poblaciones de pacientes que recibieron trióxido de arsénico.
Tabla 1: Acontecimientos Adversos (De cualquier Grado) Ocurridos en ≥ 5% de 40 Pacientes con LPA Que Recibieron Trióxido de Arsénico (trióxido de arsénico) Inyectable a una Dosis de 0,15 mg / kg / día
Sistema de clasificación de órganos Eventos adversos | Todos Los Acontecimientos Adversos, Cualquier Grado | Eventos de Grado 3/4 | ||
y | % | y | % | |
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | ||||
Fatiga | 25 | 63 | 2 | 5 |
Pirexia (fiebre) | 25 | 63 | 2 | 5 |
Edema no específico | 16 | 40 | ||
Rigor | 15 | 38 | ||
Dolor en el pecho | 10 | 25 | 2 | 5 |
Dolor en el lugar de la inyección | 8 | 20 | ||
Dolor no específico | 6 | 15 | 1 | 3 |
Eritema en el lugar de inyección | 5 | 13 | ||
Edema en el lugar de la inyección | 4 | 10 | ||
Debilidad | 4 | 10 | 2 | 5 |
Hemorragia | 3 | 8 | ||
Aumento de peso | 5 | 13 | ||
Adelgazamiento | 3 | 8 | ||
Hipersensibilidad al medicamento | 2 | 5 | 1 | 3 |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Náuseas | 30 | 75 | ||
Anorexia | 9 | 23 | ||
Disminución del apetito | 6 | 15 | ||
Diarrea | 21 | 53 | ||
Vomitar | 23 | 58 | ||
Dolor abdominal (menor | 23 | 58 | 4 | 10 |
Garganta | 14 | 35 | ||
Estrechamiento | 11 | 28 | 1 | 3 |
No hay comentarios | 4 | 10 | ||
Dispepsia | 4 | 10 | ||
Ampollas orales | 3 | 8 | ||
Incontinencia fecal | 3 | 8 | ||
Hemorragia gastrointestinal | 3 | 8 | ||
Boca seca | 3 | 8 | ||
Sensibilidad Abdominal | 3 | 8 | ||
Diarrea hemorrágica | 3 | 8 | ||
Distensión Abdominal | 3 | 8 | ||
Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||||
Hipopotasemia | 20 | 50 | 5 | 13 |
Hipomagnesemia | 18 | 45 | 5 | 13 |
Hiperglucemia | 18 | 45 | 5 | 13 |
Aumento de ALT | 8 | 20 | 2 | 5 |
Hiperpotasemia | 7 | 18 | 2 | 5 |
Aumento de AST | 5 | 13 | 1 | 3 |
Hipocalcemia | 4 | 10 | ||
Hipoglicemia | 3 | 8 | ||
Acidosis | 2 | 5 | ||
Trastornos del sistema nervioso | ||||
Dolor | 24 | 60 | 1 | 3 |
Insomnio | 17 | 43 | 1 | 3 |
Parestesia | 13 | 33 | 2 | 5 |
Mareos (excepto vértigo)) | 9 | 23 | ||
Temblor | 5 | 13 | ||
Convulsiones | 3 | 8 | 2 | 5 |
Somnolencia | 3 | 8 | ||
Coma | 2 | 5 | 2 | 5 |
No se encontró la página | ||||
Tos | 26 | 65 | ||
Disnea | 21 | 53 | 4 | 10 |
Epistaxis | 10 | 25 | ||
Hipoxia | 9 | 23 | 4 | 10 |
Derrame Pleural | 8 | 20 | 1 | 3 |
Goteo nasal posterior | 5 | 13 | ||
Sibilancias | 5 | 13 | ||
Disminución de los sonidos respiratorios | 4 | 10 | ||
Crepitaciones | 4 | 10 | ||
Rales | 4 | 10 | ||
Hemoptisis | 3 | 8 | ||
T achipnea | 3 | 8 | ||
Rhonchi | 3 | 8 | ||
Piel | ||||
Dermatitis | 17 | 43 | ||
Prurito | 13 | 33 | 1 | 3 |
Equimosis | 8 | 20 | ||
Piel seca | 6 | 15 | ||
Eritema inespecífico | 5 | 13 | ||
Aumento de la sudoración | 5 | 13 | ||
Edema Facial | 3 | 8 | ||
Sudores nocturnos | 3 | 8 | ||
Petequias | 3 | 8 | ||
Hiperpigmentación | 3 | 8 | ||
Lesiones cutáneas inespecíficas | 3 | 8 | ||
Urticaria | 3 | 8 | ||
Exfoliación local | 2 | 5 | ||
Edema del párpado | 2 | 5 | ||
Trastornos cardiacos | ||||
T acycardia | 22 | 55 | ||
Prolongación del intervalo QT corregido en ECG > 500 mseg | 16 | 40 | ||
Palpitaciones | 4 | 10 | ||
ECG anormal que no sea prolongación del intervalo QT | 3 | 8 | ||
Infecciones e infestaciones | ||||
Sinusitis | 8 | 20 | ||
Herpes simple | 5 | 13 | ||
Infección del tracto respiratorio superior | 5 | 13 | 1 | 3 |
Infección bacteriana-no específica | 3 | 8 | 1 | 3 |
Herpes zoster | 3 | 8 | ||
Nasofaringitis | 2 | 5 | ||
Candidiasis oral | 2 | 5 | ||
Sepsis | 2 | 5 | 2 | 5 |
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos | ||||
Artralgia | 13 | 33 | 3 | 8 |
Mialgia | 10 | 25 | 2 | 5 |
Dolor óseo | 9 | 23 | 4 | 10 |
Dolor de espalda | 7 | 18 | 1 | 3 |
Dolor de cuello | 5 | 13 | ||
Dolor en las extremidades | 5 | 13 | 2 | 5 |
Trastornos hematológicos | ||||
Leucocitosis | 20 | 50 | 1 | 3 |
Anemia | 8 | 20 | 2 | 5 |
Trombocitopenia | 7 | 18 | 5 | 13 |
Neutropenia febril | 5 | 13 | 3 | 8 |
Neutropenia | 4 | 10 | 4 | 10 |
Coagulación intravascular diseminada | 3 | 8 | 3 | 8 |
Linfadenopatía | 3 | 8 | ||
Trastornos vasculares | ||||
Hipotensión | 10 | 25 | 2 | 5 |
Flushing | 4 | 10 | ||
Hipertensión | 4 | 10 | ||
Palidez | 4 | 10 | ||
Trastornos psiquiátricos | ||||
Ansiedad | 12 | 30 | ||
Depresión | 8 | 20 | ||
Agitación | 2 | 5 | ||
Confusión | 2 | 5 | ||
Trastornos oculares | ||||
Irritación ocular | 4 | 10 | ||
Visión borrosa | 4 | 10 | ||
Ojo seco | 3 | 8 | ||
Dolor en el ojo rojo | 2 | 5 | ||
Trastornos renales y urinarios | ||||
Insuficiencia Renal | 3 | 8 | 1 | 3 |
Insuficiencia renal. | 3 | 8 | ||
Oliguria | 2 | 5 | ||
Incontinencia | 2 | 5 | ||
Trastornos del aparato reproductor | ||||
Hemorragia Vaginal | 5 | 13 | ||
Sangrado intermenstrual | 3 | 8 | ||
Trastornos del oído | ||||
Oído | 3 | 8 | ||
Tinnitus | 2 | 5 |
Se notificaron los siguientes acontecimientos adversos adicionales relacionados con el tratamiento con trióxido de arsénico en 13 pacientes pediátricos (definidos como de 4 a 20 años): gastrointestinal (disfagia, inflamación de la mucosa/estomatitis, dolor orofaríngeo, cecitis), trastornos metabólicos y nutricionales (hiponatremia, hipoalbuminemia, hipofosfatemia y aumento de la lipasa), insuficiencia cardíaca congestiva, respiratoria (síndrome de dificultad respiratoria aguda, infiltración pulmonar, neumonitis, edema pulmonar, dificultad respiratoria, síndrome de fuga capilar), neuralgia y enuresis. El edema pulmonar (n = 1) y la caecitis (n=1) se consideraron reacciones graves.
Experiencia Postcomercialización
Se han notificado las siguientes reacciones en ensayos clínicos y / o en la vigilancia mundial postcomercialización. Debido a que se reportan de una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones precisas de la frecuencia.
Cardiacdis Ordenes : extrasístoles ventriculares en asociación con prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular en asociación con prolongación del intervalo QT.
Trastornos del Sistema Nervioso : neuropatía periférica
Trastornos Hematológicos : pancitopenia
Investigaciones: aumento de la gamma-glutamiltransferasa
Trastornos Respiratorios, Torácicos Y Mediastínicos : Se ha notificado un síndrome de diferenciación, como el síndrome del ácido retinoico, con el uso de trióxido de arsénico para el tratamiento de neoplasias malignas distintas de la LPA.
Manifestaci
Las manifestaciones de sobredosis de trióxido de arsénico (trióxido de arsénico) incluyen convulsiones, debilidad muscular y confusión.
Gestión
Si aparecen síntomas de sobredosis de trióxido de arsénico (trióxido de arsénico), se debe interrumpir inmediatamente la inyección y considerar la terapia de quelación.
Un protocolo convencional para la intoxicación aguda por arsénico incluye dimercaprol administrado a una dosis de 3 mg/kg por vía intramuscular cada 4 horas hasta que la toxicidad inmediata que amenaza la vida haya disminuido. Posteriormente, se puede administrar penicilamina a una dosis de 250 mg por vía oral, hasta una frecuencia máxima de cuatro veces al día (≤ 1 g al día).
Electrofisiología Cardíaca
No se realizó un estudio específico de QTc con trióxido de arsénico. Sin embargo, en un ensayo de un solo grupo de trióxido de arsénico (0,15 mg/kg diarios), 16 de 40 pacientes (40%) tuvieron un intervalo QTc mayor de 500 mseg. Se observó una prolongación del intervalo QTc entre 1 y 5 semanas después de la infusión de Trióxido de Arsénico, y luego regresó a la situación basal al final de 8 semanas después de la infusión de Trióxido de Arsénico.
La forma inorgánica, liofilizada de trióxido de arsénico, cuando se coloca en solución, forma inmediatamente el producto de hidrólisis ácido arsenioso (comoIII). ComoIII es la especie farmacológicamente activa de trióxido de arsénico. Ácido monometilarsónico (MMAV), y ácido dimetilarsínico (DMAV) son los principales metabolitos pentavalentes formados durante el metabolismo, además del ácido arsénico (comoV) a product of As oxidation. La farmacocinética de las especies arsenicales ([ComoIII], [ComoV], [MMAV], [DMAV]) se determinaron en 6 pacientes con LPA después de dosis una vez al día de 0,15 mg / kg durante 5 días a la semana. En el rango de dosis única total de 7 a 32 mg (administrada como 0,15 mg/kg), la exposición sistémica (AUC) parece ser lineal. Concentraciones plasmáticas máximas de ácido arsenioso (comoIII), las especies arsenicales activas primarias se alcanzaron al final de la perfusión (2 horas). La concentración plasmática de Ea disminuyó de forma bifásica con una semivida de eliminación media de 10 a 14 horas y se caracteriza por una fase inicial de distribución rápida seguida de una fase de eliminación terminal más lenta. La exposición diaria a AsIII (el AUC0-24 medio) fue de 194 ng·h/ml (n=5) en el Día 1 del Ciclo 1 y de 332 ng·h/ml (n=6) en el Día 25 del Ciclo 1, lo que representa una acumulación aproximada de 2 veces. Los metabolitos pentavalentes primarios, MMAV y DMAV, son lentos para aparecer en el plasma (aproximadamente 10-24 horas después de la primera administración de trióxido de arsénico), pero, debido a su vida media más larga, se acumulan más en dosis múltiples que lo hace comoIII. Semividas de eliminación terminal estimadas medias de los metabolitos MMAV y DMAV son 32 horas y 72 horas, respectivamente. La acumulación aproximada osciló entre 1,4 y 8 veces después de la administración de dosis múltiples en comparación con la administración de dosis única. ComoV está presente en el plasma sólo a niveles relativamente bajos.
Distribución
El volumen de distribución (Vss ) para AsIII es grande (media 562 L, N=10) lo que indica que ComoIII se distribuye ampliamente por todos los tejidos del cuerpo. Vss también depende del peso corporal y aumenta a medida que aumenta el peso corporal.
Metabolismo
Gran parte de la AsIII se distribuye a los tejidos donde se metila a los metabolitos menos citotóxicos, ácido monometilarsónico (MMAV) y ácido dimetilarsínico (DMAV) por metiltransferasas principalmente en el hígado. El metabolismo del trióxido de arsénico también implica la oxidación de AsIII a AsV, que puede ocurrir en numerosos tejidos a través de procesos enzimáticos o no enzimáticos. ComoV está presente en el plasma solo a niveles relativamente bajos después de la administración de trióxido de arsénico.
Excreción
Aproximadamente el 15% de la dosis administrada de trióxido de arsénico se excreta en la orina sinIII. Los metabolitos metilados de EaIII (MMAV, DMAV) se excretan principalmente en la orina. La liquidación total de AsIII es de 49 L/h y el aclaramiento renal es de 9 L / h. El aclaramiento no depende del peso corporal ni de la dosis administrada en el intervalo de 7-32 mg.
Insuficiencia Renal
El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de ComoIII, ComoV, y los metabolitos pentavalentes MMAV y DMAV se evaluó en 20 pacientes con neoplasias avanzadas. Los pacientes se clasificaron como con función renal normal (aclaramiento de creatinina [CrCl] > 80 ml/min, n=6), insuficiencia renal leve (CrCl 50-80 ml/min, n=5), insuficiencia renal moderada (CrCl 30-49 ml/min, n=6) o insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min, n=3). Tras la administración de 0,15 mg/kg dos veces a la semana durante una perfusión de 2 horas, el AUC0 - ∞ medioIII fue comparable entre los grupos de insuficiencia renal normal, leve y moderada. Sin embargo, en el grupo con insuficiencia renal grave, la media del AUC0 - ∞ paraIII fue aproximadamente un 48% mayor que en el grupo normal.
Exposición sistémica a MMAV y DMAV tendió a ser mayor en pacientes con insuficiencia renal, sin embargo, se desconocen las consecuencias clínicas de este aumento de la exposición. ComoV los niveles plasmáticos fueron generalmente inferiores al límite de cuantificación del ensayo en pacientes con insuficiencia renal. No se ha estudiado el uso de trióxido de arsénico en pacientes en diálisis.
Insuficiencia Hepática
El efecto de la farmacocinética de AsIII, ComoV, y los metabolitos pentavalentes MMAV y DMAV se evaluó tras la administración de 0,25-0,50 mg/kg de trióxido de arsénico en pacientes con carcinoma hepatocelular. Los pacientes se clasificaron con función hepática normal (n=4), insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh, n=12), insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh, n=3) o insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh, n=1). No hay una tendencia clara hacia un aumento de la exposición sistémica a la EAIII, ComoV, MMAV o DMAV se observó una disminución del nivel de la función hepática según la evaluación del AUC normalizada por dosis (por dosis mg) en los grupos de insuficiencia hepática leve y moderada. Sin embargo, el único paciente con insuficiencia hepática grave presentó valores medios de AUC0-24 y Cmax normalizados por dosis un 40% y un 70% superiores, respectivamente, que los pacientes con función hepática normal. Los niveles plasmáticos mínimos normalizados por dosis media para ambos MMAV y DMAV en este paciente con insuficiencia hepática grave fueron 2,2 y 4,7 veces mayores, respectivamente, que en los pacientes con función hepática normal.
Pacientes Pediátricos
Tras la administración IV de 0,15 mg/kg/día de trióxido de arsénico en 10 pacientes con LPA (mediana de edad = 13,5 años, rango 4-20 años), la exposición diaria aIII (AUC0-24h media) fue de 317 ng·h/ml el día 1 del Ciclo 1.