Aromasil

Posología

Pacientes adultos y ancianos

La dosis recomendada de Aromasil es un comprimido de 25 mg que debe tomarse una vez al día, preferentemente después de una comida.

En pacientes con cáncer de mama precoz, el tratamiento con Aromasil debe continuar hasta completar cinco años de terapia hormonal adyuvante secuencial combinada (tamoxifeno seguido de Aromasil), o antes si se produce una recaída del tumor.

En pacientes con cáncer de mama avanzado, el tratamiento con Aromasil debe continuar hasta que la progresión del tumor sea evidente.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Población pediátrica

No se recomienda su uso en niños.

Posología

Pacientes adultos y ancianos

La dosis recomendada de Aromasil es un comprimido de 25 mg que debe tomarse una vez al día, preferentemente después de una comida.

En pacientes con cáncer de mama precoz, el tratamiento con Aromasil debe continuar hasta completar cinco años de terapia hormonal adyuvante secuencial combinada (tamoxifeno seguido de Aromasil), o antes si se produce una recaída del tumor.

En pacientes con cáncer de mama avanzado, el tratamiento con Aromasil debe continuar hasta que la progresión del tumor sea evidente.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Población pediátrica

No se recomienda su uso en niños.

Forma de administración

Aromasil 25 mg comprimidos recubiertos son para uso oral.

- mujeres menopáusicas y en mujeres embarazadas o lactantes.

Aromasil no debe administrarse a mujeres con estado endocrino premenopáusico. Por lo tanto, siempre que sea clínicamente apropiado, el estado postmenopáusico debe determinarse mediante la evaluación de los niveles de LH, FSH y estradiol.

Aromasil debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Aromasil comprimidos contiene sacarosa y no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción de glucosa o galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Los comprimidos de Aromasil contienen metil-p-hidroxibenzoato que puede causar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

Aromasil es un potente agente reductor de estrógenos, y tras la administración se ha observado una reducción de la densidad mineral ósea (DMO) y un aumento de la tasa de fracturas. Al inicio del tratamiento adyuvante con Aromasil, las mujeres con osteoporosis o en riesgo de osteoporosis deben someterse a una evaluación basal de la salud mineral ósea basada en las directrices y prácticas clínicas actuales. Se debe evaluar la densidad mineral ósea de los pacientes con enfermedad avanzada caso por caso. Aunque no se dispone de datos suficientes para demostrar los efectos de la terapia en el tratamiento de la pérdida de densidad mineral ósea causada por Aromasil, los pacientes tratados con Aromasil deben monitorizarse cuidadosamente e iniciar el tratamiento o la profilaxis de la osteoporosis en pacientes de riesgo.

Se debe considerar la evaluación rutinaria de 25 niveles de hidroxi vitamina D antes del inicio del tratamiento con inhibidores de la aromatasa, debido a la alta prevalencia de deficiencia grave en mujeres con cáncer de mama precoz. Las mujeres con deficiencia de vitamina D deben recibir suplementos de vitamina D.

Aromasil no debe administrarse a mujeres con estado endocrino premenopáusico. Por lo tanto, siempre que sea clínicamente apropiado, el estado postmenopáusico debe determinarse mediante la evaluación de los niveles de LH, FSH y estradiol.

Aromasil debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Aromasil comprimidos contiene sacarosa y no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción de glucosa o galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Aromasil es un potente agente reductor de estrógenos, y se ha observado una reducción de la densidad mineral ósea (DMO)y un aumento de la tasa de fracturas después de la administración. Al inicio del tratamiento adyuvante con Aromasil, las mujeres con osteoporosis o en riesgo de osteoporosis deben someterse a una evaluación basal de la salud mineral ósea del tratamiento, basada en las directrices y prácticas clínicas actuales. Los pacientes con enfermedad avanzada deben evaluar su densidad mineral ósea caso por caso. Aunque no se dispone de datos adecuados para demostrar los efectos de la terapia en el tratamiento de la pérdida de densidad mineral ósea causada por Aromasil, los pacientes tratados con Aromasil deben ser monitorizados cuidadosamente e iniciar el tratamiento o la profilaxis de la osteoporosis en pacientes de riesgo.

Se debe considerar la evaluación rutinaria de 25 niveles de hidroxi vitamina D antes del inicio del tratamiento con inhibidores de la aromatasa, debido a la alta prevalencia de deficiencia grave en mujeres con cáncer de mama precoz. Las mujeres con deficiencia de vitamina D deben recibir suplementos de vitamina D.

Los atletas deben ser conscientes de que este medicamento puede causar una reacción positiva a las pruebas "antidopaje".

Aromasil fue generalmente bien tolerado en todos los estudios clínicos realizados con Aromasil a una dosis estándar de 25 mg / día, y los efectos adversos fueron generalmente de leves a moderados.

La tasa de abstinencia debida a acontecimientos adversos fue de 7,4% en pacientes con cáncer de mama precoz que recibieron tratamiento adyuvante con Aromasil después de la terapia adyuvante inicial con tamoxifeno. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron sofocos (22%), artralgia (18%) y fatiga (16%).

La tasa de retirada debida a acontecimientos adversos fue del 2,8% en la población total de pacientes con cáncer de mama avanzado. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron sofocos (14%) y náuseas (12%).

La mayoría de las reacciones adversas pueden atribuirse a las consecuencias farmacológicas normales de la privación de estrógenos (por ejemplo, sofocos).

Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos y en la experiencia postcomercialización se enumeran a continuación según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia.

Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (>1/100 a <1/10), Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), Raras (>1/10. 000 a <1/1. 000), Muy raras (<1/10. 000), Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

^(*) Incluye: artralgia, y con menor frecuencia dolor en las extremidades, osteoartritis, dolor de espalda, artritis, mialgia y rigidez articular.

⁽**⁾ En pacientes con cáncer de mama avanzado se han notificado raramente trombocitopenia y leucopenia. Se ha observado una disminución ocasional de linfocitos en aproximadamente el 20% de los pacientes que recibieron Aromasil, especialmente en pacientes con linfopenia preexistente, sin embargo, los valores medios de linfocitos en estos pacientes no cambiaron significativamente con el tiempo y no se observó un aumento correspondiente de infecciones virales. Estos efectos no se han observado en pacientes tratadas en estudios iniciales de cáncer de mama.

^{(Naciones€ )} Frecuencia calculada por regla de 3 / X.

La siguiente tabla presenta la frecuencia de acontecimientos adversos y enfermedades especificados en el estudio Intergrupo de Exemestano del estudio de cáncer de mama temprano, independientemente de la causalidad, notificados en pacientes que recibieron tratamiento en el ensayo y hasta 30 días después de la interrupción del tratamiento en el ensayo.

En el estudio IES, la frecuencia de eventos cardíacos isquémicos en los grupos de tratamiento con exemestano y tamoxifeno fue de 4,5% versus 4,2%, respectivamente. No se observaron diferencias significativas para ningún evento cardiovascular individual, incluyendo hipertensión (9,9% frente a 8,4%), infarto de miocardio (0,6% frente a 0,2%) e insuficiencia cardíaca (1,1% frente a 0,7%).

En el estudio IES, el exemestano se relacionó con una mayor incidencia de hipercolesterolemia en comparación con el tamoxifeno (3,7% versus. 2.1%).

En un estudio aleatorio doble ciego separado de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano de riesgo bajo tratadas con exemestano (N=73) o placebo (N=73) durante 24 meses, el exemestano se relacionó con una reducción media promedio de 7-9% del colesterol HDL en plasma, versus un aumento de 1% con placebo. También hubo una reducción del 5-6% en la apolipoproteína A1 en el grupo de exemestano frente al 0-2% para el placebo. El efecto sobre los demás parámetros lipídicos analizados (colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos, apolipoproteína-B y lipoproteína-a) fue muy similar en los dos grupos de tratamiento. La importancia clínica de estos resultados no está clara

En el estudio IES, se observó una mayor frecuencia de úlcera gástrica en el grupo de exemestano en comparación con el tamoxifeno (0,7% frente a <0,1%). La mayoría de los pacientes tratados con exemestano con úlcera gástrica recibieron tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos y/o tenían antecedentes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema de Tarjeta Amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Aromasil fue generalmente bien tolerado en todos los estudios clínicos realizados con Aromasil a una dosis estándar de 25 mg / día, y los efectos adversos fueron generalmente de leves a moderados.

La tasa de abstinencia debida a acontecimientos adversos fue de 7,4% en pacientes con cáncer de mama precoz que recibieron tratamiento adyuvante con Aromasil después de la terapia adyuvante inicial con tamoxifeno. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron sofocos (22 %), artralgia (18 %) y fatiga (16 %).

La tasa de retirada debida a acontecimientos adversos fue del 2,8% en la población total de pacientes con cáncer de mama avanzado. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron sofocos (14 %) y náuseas (12 %).

La mayoría de las reacciones adversas pueden atribuirse a las consecuencias farmacológicas normales de la privación de estrógenos (por ejemplo, sofocos).

Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos y en la experiencia postcomercialización se enumeran a continuación según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1,000 a <1/100), raras (>1/10,000 a <1/1,000), muy raras (<1/10,000), No conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

^(*) Incluye: artralgia, y menos frecuentemente dolor en las extremidades, osteoartritis, dolor de espalda, artritis, mialgia y rigidez articular

^(**) En pacientes con cáncer de mama avanzado se han notificado raramente trombocitopenia y leucopenia. Se ha observado una disminución ocasional de linfocitos en aproximadamente el 20% de los pacientes que recibieron Aromasil, especialmente en pacientes con linfopenia preexistente, sin embargo, los valores medios de linfocitos en estos pacientes no cambiaron significativamente con el tiempo y no se observó un aumento correspondiente de infecciones virales. Estos efectos no se han observado en pacientes tratadas en estudios iniciales de cáncer de mama.

^{(Naciones€ )} Frecuencia calculada por regla de 3 / X

La siguiente tabla presenta la frecuencia de acontecimientos adversos y enfermedades preespecíficas en el (los) estudio (ES) temprano (ES) de cáncer de mama, independientemente de la causalidad, notificados en pacientes que recibieron tratamiento en el ensayo y hasta 30 días después de la interrupción del tratamiento en el ensayo.

En el estudio IES, la frecuencia de acontecimientos cardiacos isquémicos en los brazos de tratamiento con Aromasil y tamoxifeno fue del 4,5% frente al 4,2%, respectivamente. No se observaron diferencias significativas para ningún evento cardiovascular individual, incluyendo hipertensión (9,9% frente a 8,4%), infarto de miocardio (0,6% frente a 0,2%) e insuficiencia cardíaca (1,1% frente a 0,7%).

En el IES estudio, Aromasil se asoció con una mayor incidencia de hipercolesterolemia en comparación con el tamoxifeno (3.7% vs 2.1%).

En un estudio aleatorio doble ciego separado de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano de bajo riesgo tratadas con Aromasil (N=73) o placebo (N=73) durante 24 meses, Aromasil se relacionó con una reducción media promedio de 7-9% del colesterol HDL en plasma , versus un aumento de 1% con placebo. También hubo una reducción del 5-6% en la apolipoproteína A1 en el grupo de Aromasil frente al 0-2% para el placebo. El efecto sobre los demás parámetros lipídicos analizados (colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos, apolipoproteína-B y lipoproteína-a) fue muy similar en los dos grupos de tratamiento. La importancia clínica de estos resultados no está clara

En el estudio IES, la úlcera gástrica se observó con mayor frecuencia en el grupo de Aromasil en comparación con el tamoxifeno (0,7% frente a <0,1%). La mayoría de los pacientes tratados con Aromasil con úlcera gástrica recibieron tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos y/o tenían antecedentes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que comuniquen las sospechas de reacciones adversas www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Se han realizado ensayos clínicos con Aromasil administrado hasta 800 mg en una dosis única a voluntarias sanas y hasta 600 mg al día a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, estas dosis fueron bien toleradas. Se desconoce la dosis única de Aromasil que podría provocar síntomas potencialmente mortales. En ratas y perros, se observó letalidad tras dosis orales únicas equivalentes, respectivamente, a 2.000 y 4.000 veces la dosis recomendada en humanos en mg / m² basar. No existe un antídoto específico para la sobredosis y el tratamiento debe ser sintomático. Está indicado el tratamiento de soporte general, incluida la monitorización frecuente de las constantes vitales y la observación estrecha del paciente.

Se han realizado ensayos clínicos con Aromasil administrado hasta 800 mg en una dosis única a voluntarias sanas y hasta 600 mg al día a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, estas dosis fueron bien toleradas. Se desconoce la dosis única de Aromasil que podría provocar síntomas potencialmente mortales. En ratas y perros, se observó letalidad tras dosis orales únicas equivalentes, respectivamente, a 2.000 y 4.000 veces la dosis recomendada en humanos en mg / m² basar.

No existe un antídoto específico para la sobredosis y el tratamiento debe ser sintomático. Está indicado el tratamiento de soporte general, incluida la monitorización frecuente de las constantes vitales y la observación estrecha del paciente.

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la aromatasa esteroidea, agente antineoplásico

ATC: L02BG06

Mecanismo de acción

Exemestane es un inhibidor irreversible, esteroidal del aromatase, estructural relacionado con el androstenedione natural del sustrato. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente a partir de la conversión de andrógenos en estrógenos a través de la enzima aromatasa en tejidos periféricos. La privación de estrógenos a través de la inhibición de la aromatasa es un tratamiento eficaz y selectivo para el cáncer de mama dependiente de hormonas en mujeres posmenopáusicas. En mujeres posmenopáusicas, Aromasil p.o. disminución significativa de las concentraciones séricas de estrógenos a partir de una dosis de 5 mg, alcanzando la supresión máxima (>90%) con una dosis de 10-25 mg. En pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama tratadas con la dosis diaria de 25 mg, la aromatización de todo el cuerpo se redujo en 98%

Exemestane no posee ninguna actividad progestogénica o estrogénica. Una actividad androgénica leve, probablemente debido al derivado hidro 17, se ha observado principalmente en dosis altas. En ensayos de dosis diarias múltiples, Aromasil no tuvo efectos detectables sobre la biosíntesis suprarrenal de cortisol o aldosterona, medida antes o después del desafío de ACTH, demostrando así su selectividad con respecto a las otras enzimas implicadas en la vía esteroidógena.

Por lo tanto, no se necesitan reemplazos de glucocorticoides o mineralocorticoides. Se ha observado un ligero aumento no dependiente de la dosis de los niveles séricos de LH y FSH incluso a dosis bajas: este efecto es, sin embargo, esperado para la clase farmacológica y es probablemente el resultado de la retroalimentación a nivel pituitario debido a la reducción de los niveles de estrés que estimulan la segregación pituitaria de gonadotropinas también en mujeres posmenopáusicas.

Eficacia clínica y seguridad

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama precoz

En un ensayo multicéntrico, aleatorio, doble ciego, realizado en 4.724 pacientes postmenopáusicas con cáncer primario de mama con receptores estrogénicos positivos o desconocido, las pacientes que habían permanecido libres de enfermedad después de recibir tratamiento adyuvante con tamoxifeno durante 2 a 3 años fueron aleatorizadas para recibir 3 a 2 años de Aromasil (25 mg/día) o tamoxifeno (20 o 30 mg/día) para completar un total de 5 años de terapia hormonal.

Mediana de seguimiento a 52 meses

Después de una mediana de duración de la terapia de aproximadamente 30 meses y una mediana de seguimiento de aproximadamente 52 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con Aromasil después de 2 a 3 años de terapia adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejora clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia sin enfermedad (SSE) en comparación con la continuación de la terapia con tamoxifeno. El análisis mostró que en el período de estudio observado Aromasil redujo el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en un 24% en comparación con el tamoxifeno (hazard ratio 0.76, p = 0.00015). El efecto beneficioso del exemestano sobre el tamoxifeno con respecto a la SSE fue evidente independientemente del estado ganglionar o de la quimioterapia previa

Aromasil también redujo significativamente el riesgo de cáncer de mama contralateral (hazard ratio 0,57, p = 0,04158).

En toda la población del estudio, se observó una tendencia a mejorar la supervivencia global para el exemestano (222 muertes) en comparación con el tamoxifeno (262 muertes) con un hazard ratio de 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), lo que representa una reducción del 15% en el riesgo de muerte a favor del exemestano. Se observó una reducción estadísticamente significativa de 23% en el riesgo de muerte (cociente de riesgos instantáneos para la supervivencia general 0,77, prueba de Wald chi cuadrado: p = 0,0069) para el exemestano en comparación con el tamoxifeno cuando se ajustó por los factores pronósticos preespecíficos (es decir, estado de emergencia, estado ganglionar, quimioterapia previa, uso de THS y uso de bisfosfonatos)

resultados principales de eficacia a los 52 meses en todos los pacientes (población por intención de tratar) y pacientes con receptores estrogénicos positivos

* Test log-rank, pacientes con ER = pacientes con receptores estrogénicos positivos,

^Naciones La supervivencia libre de enfermedad se define como la primera aparición de recidiva local o distante, cáncer de mama contralateral o muerte por cualquier causa,

^b La supervivencia libre de cáncer de mama se define como la primera aparición de recurrencia local o distante, cáncer de mama contralateral o muerte por cáncer de mama,

^c La supervivencia libre de recurrencia a distancia se define como la primera aparición de recurrencia a distancia o muerte por cáncer de mama,

^d La supervivencia global se define como la ocurrencia de muerte por cualquier causa.

En el análisis adicional para el subgrupo de pacientes con receptor estrogénico positivo o estado desconocido, el hazard ratio de supervivencia global sin ajustar fue de 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), lo que representa una reducción clínica y estadísticamente significativa del 17% en el riesgo de muerte.

Los resultados del subestudio óseo de IES demostraron que las mujeres tratadas con Aromasil después de 2 a 3 años de tratamiento con tamoxifeno experimentaron una reducción moderada en la densidad mineral ósea. En el estudio global, la incidencia de fracturas surgidas durante el tratamiento evaluada durante el periodo de tratamiento de 30 meses fue mayor en los pacientes tratados con Aromasil en comparación con tamoxifeno (4,5% y 3,3% correspondientemente, p = 0,038).

Los resultados del subestudio endometrial de IES indican que después de 2 años de tratamiento hubo una reducción mediana del 33% del grosor endometrial en las pacientes tratadas con Aromasil en comparación con ninguna variación notable en las pacientes tratadas con tamoxifeno. El engrosamiento endometrial, notificado al inicio del tratamiento del estudio, se revirtió a la normalidad (<5 mm) en el 54% de las pacientes tratadas con Aromasil.

Mediana de seguimiento a los 87 meses

Después de una mediana de duración de la terapia de aproximadamente 30 meses y una mediana de seguimiento de aproximadamente 87 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con exemestano después de 2 a 3 años de terapia adyuvante con tamoxifeno se relacionó con una mejora clínica y estadísticamente significativa en la SSE en comparación con la continuación de la terapia con tamoxifeno. Los resultados mostraron que en el período de estudio observado Aromasil redujo significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en un 16% en comparación con el tamoxifeno (razón de riesgo 0,84, p = 0,002).

En general, el efecto beneficioso del exemestano sobre el tamoxifeno con respecto a la SSE fue evidente independientemente del estado ganglionar o de la quimioterapia u hormonoterapia previa. No se mantuvo la significación estadística en algunos subgrupos con tamaños muestrales pequeños. Estos mostraron una tendencia a favor del exemestano en pacientes con más de 9 ganglios positivos o CMF de quimioterapia previa. En pacientes con estado ganglionar desconocido, quimioterapia previa otra, así como estado desconocido/ausente de terapia hormonal previa se observó una tendencia no estadísticamente significativa a favor del tamoxifeno.

Además, el exemestano también prolongó significativamente la supervivencia sin cáncer de mama (razón de riesgo 0,82, p = 0,00263) y la supervivencia sin recidiva a distancia (razón de riesgo 0,85, p = 0,02425).

Aromasil también redujo el riesgo de cáncer de mama contralateral, aunque el efecto ya no fue estadísticamente significativo en este periodo de estudio observado (hazard ratio 0.74, p = 0.12983). En toda la población del estudio, se observó una tendencia a mejorar la supervivencia global para el exemestano (373 muertes) en comparación con el tamoxifeno (420 muertes) con una razón de riesgo 0.89 (prueba de rango logarítmico: p = 0.08972), que representa una reducción del 11% en el riesgo de muerte a favor del exemestano. Al ajustar para los factores pronósticos pre-especificados (i.e., estado de emergencia, estado ganglionar, quimioterapia previa, uso de THS y uso de bisfosfonatos), una reducción estadísticamente significativa del 18% en el riesgo de muerte (razón de riesgos para la supervivencia global 0.82, Prueba del cuadrado de Wald chi: p = 0.0082) para exemestano comparado con tamoxifeno en toda la población del estudio

En el análisis adicional para el subgrupo de pacientes con receptor estrogénico positivo o estado desconocido, el hazard ratio de supervivencia global sin ajustar fue de 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), lo que representa una reducción clínica y estadísticamente significativa del 14% en el riesgo de muerte.

Los resultados de un subestudio óseo indican que el tratamiento con exemestano durante 2 a 3 años después de 3 a 2 años de tratamiento con tamoxifeno aumentó la pérdida ósea durante el tratamiento (cambio porcentual medio desde el valor basal para la DMO a los 36 meses: -3.37 [columna], -2.96 [cadera total] para exemestano y -1.29 [columna vertebral], -2.02 [total hip], para tamoxifeno). Sin embargo, al final del periodo de 24 meses después del tratamiento, hubo diferencias mínimas en el cambio en la DMO desde el inicio para ambos grupos de tratamiento, el brazo de tamoxifeno tuvo reducciones finales ligeramente mayores en la DMO en todos los sitios (cambio porcentual medio desde el inicio para la DMO a los 24 meses después del tratamiento -2.17 [columna], -3.06 [cadera total] para exemestano y -3.44 [columna], -4.15 [cadera total] para el tamoxifeno).

Todas las fracturas notificadas durante el tratamiento y durante el seguimiento fueron significativamente más altas en el grupo de exemestano que en el de tamoxifeno (169 [7,3%] frente a 122 [5,2%], p = 0,004), pero no se observaron diferencias en el número de fracturas notificadas como osteoporóticas.

Seguimiento final a 119 meses

Después de una mediana de duración de la terapia de aproximadamente 30 meses y una mediana de seguimiento de aproximadamente 119 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con exemestano después de 2 a 3 años de terapia adyuvante con tamoxifeno se relacionó con una mejora clínica y estadísticamente significativa en la SSE en comparación con la continuación de la terapia con tamoxifeno. El análisis mostró que durante el período de estudio observado el exemestano redujo el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en 14% en comparación con el tamoxifeno (cociente de riesgos instantáneos 0,86, p = 0,00393). El efecto beneficioso del exemestano sobre el tamoxifeno con respecto a la SSE fue evidente independientemente del estado ganglionar o de la quimioterapia previa

El exemestano también prolongó significativamente la supervivencia libre de cáncer de mama (razón de riesgo 0,83, p<0,00152) y la supervivencia libre de recurrencia a distancia (razón de riesgo 0,86, p = 0,02213). El exemestano también redujo el riesgo de cáncer de mama contralateral, sin embargo, el efecto ya no fue estadísticamente significativo (cociente de riesgos instantáneos 0,75, p = 0,10707).

En toda la población del estudio, la supervivencia general no fue estadísticamente diferente entre los dos grupos, con 467 muertes (19,9%) en el grupo de exemestano y 510 muertes (21,5%) en el grupo de tamoxifeno (razón de riesgo 0,91, p = 0,15737, no ajustada para múltiples pruebas). Para el subgrupo de pacientes con receptor de estrógenos positivo o estado desconocido, el cociente de riesgo de supervivencia general sin ajustar fue de 0,89 (prueba de rango logarítmico: p = 0,07881) en el grupo de exemestano en relación con el grupo de tamoxifeno.

En toda la población del estudio, se observó una reducción estadísticamente significativa de 14% en el riesgo de muerte (cociente de riesgos instantáneos para SG 0,86, prueba de Wald chi cuadrado: p = 0,0257) para el exemestano en comparación con el tamoxifeno cuando se ajustó por los factores pronósticos preespecíficos (es decir, estado de urgencias, estado ganglionar, quimioterapia previa, uso de THS y uso de bisfosfonatos).

Se observó una menor incidencia de otros segundos cánceres primarios (no de mama) en las pacientes tratadas con exemestano en comparación con las pacientes tratadas solo con tamoxifeno (9,9% versus. 12.4%).

En el estudio principal, que tuvo una mediana de seguimiento en todos los participantes de 119 meses (0-163,94) y una mediana de duración del tratamiento con exemestano de 30 meses (0 - 40,41), se notificó la incidencia de fracturas óseas en 169 (7,3%) pacientes en el grupo de exemestano en comparación con 122 (5,2%) pacientes en el grupo de tamoxifeno (p=0,004).

Tratamiento del cáncer de mama avanzado

En un ensayo clínico controlado aleatorio, revisado por expertos, Aromasil a la dosis diaria de 25 mg ha demostrado una prolongación estadísticamente significativa de la supervivencia, el Tiempo hasta la Progresión (PTT), el Tiempo hasta el Fracaso del Tratamiento (TTF) en comparación con un tratamiento hormonal estándar con acetato de megestrol en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que habían progresado después o durante el tratamiento con tamoxifeno como terapia adyuvante o como tratamiento de primera línea para la enfermedad avanzada.

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas hormonales y agentes relacionados, inhibidores enzimáticos

Código ATC: L02BG06

Aromasil es un inhibidor irreversible, esteroidal del aromatase, estructural relacionado con el androstenedione natural del sustrato. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente a partir de la conversión de andrógenos en estrógenos a través de la enzima aromatasa en tejidos periféricos. La privación de estrógenos a través de la inhibición de la aromatasa es un tratamiento eficaz y selectivo para el cáncer de mama dependiente de hormonas en mujeres posmenopáusicas. En mujeres posmenopáusicas, Aromasil oral redujo significativamente las concentraciones séricas de estrógenos a partir de una dosis de 5 mg, alcanzando la supresión máxima (>90%) con una dosis de 10-25 mg. En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama tratadas con la dosis diaria de 25 mg, la aromatización de todo el cuerpo se redujo en 98%

Aromasil no posee ninguna actividad progestogénica o estrogénica. Una actividad androgénica leve, probablemente debido al derivado hidro 17, se ha observado principalmente en dosis altas. En ensayos de dosis diarias múltiples, Aromasil no tuvo efectos detectables sobre la biosíntesis suprarrenal de cortisol o aldosterona, medida antes o después del desafío de ACTH, demostrando así su selectividad con respecto a las otras enzimas implicadas en la vía esteroidógena.

Por lo tanto, no se necesitan reemplazos de glucocorticoides o mineralocorticoides. Se ha observado un ligero aumento no dependiente de la dosis de los niveles séricos de LH y FSH incluso a dosis bajas: este efecto es, sin embargo, esperado para la clase farmacológica y es probablemente el resultado de la retroalimentación a nivel pituitario debido a la reducción de los niveles de estrés que estimulan la segregación pituitaria de gonadotropinas también en mujeres posmenopáusicas.

Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Precoz

En un ensayo multicéntrico, aleatorio, doble ciego, realizado en 4.724 pacientes postmenopáusicas con cáncer primario de mama positivo para receptores estrogénicos o desconocido, las pacientes que habían permanecido libres de enfermedad después de recibir tratamiento adyuvante con tamoxifeno durante 2 a 3 años fueron aleatorizadas para recibir 2 a 3 años de Aromasil (25 mg/día) o tamoxifeno (20 o 30 mg/día) para completar un total de 5 años de terapia hormonal.

Después de una mediana de duración de la terapia de aproximadamente 30 meses y una mediana de seguimiento de aproximadamente 52 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con exemestan después de 2 a 3 años de terapia adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejora clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia sin enfermedad (SSE) en comparación con la continuación de la terapia con tamoxifeno. El análisis mostró que en el período de estudio observado Aromasil redujo el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en un 24% en comparación con el tamoxifeno (hazard ratio 0.76, p = 0.00015). El efecto beneficioso de Aromasil sobre el tamoxifeno con respecto a la SSE fue evidente independientemente del estado ganglionar o de la quimioterapia previa

Aromasil también redujo significativamente el riesgo de cáncer de mama contralateral (hazard ratio 0.57, p = 0.04158). En toda la población del estudio, se observó una tendencia a la mejora de la supervivencia global para Aromasil (222 muertes) en comparación con tamoxifeno (262 muertes) con una razón de riesgo 0.85 (prueba de rango logarítmico: p = 0.07362), que representa una reducción del 15% en el riesgo de muerte a favor de Aromasil. Una reducción estadísticamente significativa del 23% en el riesgo de muerte (hazard ratio para la supervivencia global 0.77, prueba del cuadrado de Wald chi: p = 0.0069) se observó para Aromasil comparado con tamoxifeno al ajustar por los factores pronósticos preespecíficos (i.e., estado del RE, estado ganglionar, quimioterapia previa, uso de THS y uso de bisfosfonatos)

Los principales resultados de eficacia en todos los pacientes (población por intención de tratar) y pacientes con receptores estrogénicos positivos se resumen en la siguiente tabla:

^* Test log-rank, pacientes con ER = pacientes con receptores estrogénicos positivos

^Naciones La supervivencia libre de enfermedad se define como la primera aparición de recidiva local o distante, cáncer de mama contralateral o muerte por cualquier causa,

^b La supervivencia libre de cáncer de mama se define como la primera aparición de recurrencia local o distante, cáncer de mama contralateral o muerte por cáncer de mama,

^c La supervivencia libre de recurrencia a distancia se define como la primera aparición de recurrencia a distancia o muerte por cáncer de mama,

^d La supervivencia global se define como la ocurrencia de muerte por cualquier causa.

En el análisis adicional para el subgrupo de pacientes con receptor estrogénico positivo o estado desconocido, el hazard ratio de supervivencia global sin ajustar fue de 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), lo que representa una reducción clínica y estadísticamente significativa del 17% en el riesgo de muerte.

Los resultados de un subestudio óseo demostraron que las mujeres tratadas con Aromasil después de 2 a 3 años de tratamiento con tamoxifeno experimentaron una reducción moderada de la densidad mineral ósea. En el estudio global, la incidencia de fracturas surgidas durante el tratamiento evaluada durante el periodo de tratamiento de 30 meses fue mayor en los pacientes tratados con Aromasil en comparación con tamoxifeno (4,5% y 3,3% correspondientemente, p = 0,038).

Los resultados de un subestudio endometrial indican que después de 2 años de tratamiento hubo una reducción mediana del 33% del grosor endometrial en las pacientes tratadas con Aromasil en comparación con ninguna variación notable en las pacientes tratadas con tamoxifeno. El engrosamiento endometrial, notificado al inicio del tratamiento del estudio, se revirtió a la normalidad (< 5 mm) en el 54% de las pacientes tratadas con Aromasil.

Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado

En un ensayo clínico controlado aleatorio, revisado por expertos, Aromasil a la dosis diaria de 25 mg ha demostrado una prolongación estadísticamente significativa de la supervivencia, el Tiempo hasta la Progresión (PTT), el Tiempo hasta el Fracaso del Tratamiento (TTF) en comparación con un tratamiento hormonal estándar con acetato de megestrol en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que habían progresado después o durante el tratamiento con tamoxifeno como terapia adyuvante o como tratamiento de primera línea para la enfermedad avanzada.

Absorción

Después de la administración oral de tabletas de Aromasil, exemestane se absorbe rápidamente. La fracción de la dosis absorbida del tracto gastrointestinal es alta. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta en humanos, aunque se prevé que esté limitada por un amplio efecto de primer paso. Un efecto similar dio lugar a una biodisponibilidad absoluta del 5% en ratas y perros. Después de una dosis única de 25 mg, los niveles plasmáticos máximos de 18 ng/ml se alcanzan después de 2 horas. La ingestión concomitante con alimentos aumenta la biodisponibilidad en un 40%.

Distribución

El volumen de distribución del exemestano, no corregido por la biodisponibilidad oral, es de ca 20000 l. La cinética es lineal y la semivida de eliminación terminal es de 24 h. La unión a las proteínas plasmáticas es del 90% y es independiente de la concentración. El exemestano y sus metabolitos no se unen a los glóbulos rojos.

Exemestane no se acumula de una manera inesperada después de la dosificación repetida.

Erradicación

El exemestano se metaboliza por oxidación de la fracción metileno en la posición 6 por isoenzima CYP3A4 y/o reducción del grupo 17-ceto por aldoketoreductasa seguida de conjugación. El aclaramiento del exemestano es de aproximadamente 500 l / h, no corregido en función de la biodisponibilidad oral.

Los metabolitos son inactivos o la inhibición de la aromatasa es menor que el compuesto original.

La cantidad excretada inalterada en orina es del 1% de la dosis. En orina y heces cantidades iguales (40%) de ¹⁴El exemestano marcado con C se eliminó en una semana.

Poblaciones especiales

Edad

No se ha observado una correlación significativa entre la exposición sistemática de Aromasil y la edad de los sujetos.

Insuficiencia Renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (CL_cr <30 ml / min) la exposición sistemática a exemestano fue 2 veces mayor en comparación con voluntarios sanos.

Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario ajustar la dosis.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, la exposición a exemestano es 2-3 veces mayor en comparación con voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario ajustar la dosis.

Absorción

Después de la administración oral de las tabletas de Aromasil, Aromasil se absorbe rápidamente. La fracción de la dosis absorbida del tracto gastrointestinal es alta. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta en humanos, aunque se prevé que esté limitada por un amplio efecto de primer paso. Un efecto similar dio lugar a una biodisponibilidad absoluta del 5% en ratas y perros. Después de una dosis única de 25 mg, los niveles plasmáticos máximos de 18 ng/ml se alcanzan después de 2 horas. La ingestión concomitante con alimentos aumenta la biodisponibilidad en un 40%.

Distribución

El volumen de distribución de Aromasil, no corregido por la biodisponibilidad oral, es de aprox. 20.000 l. La cinética es lineal y la semivida de eliminación terminal es de 24 h.La unión a proteínas plasmáticas es del 90% y es independiente de la concentración. Aromasil y sus metabolitos no se unen a los glóbulos rojos.

Aromasil no se acumula de forma inesperada después de la administración repetida.

Metabolismo y excreción

Aromasil se metaboliza por oxidación de la fracción metileno en la posición 6 por isoenzima CYP3A4 y/o reducción del grupo 17-ceto por aldoketoreductasa seguida de conjugación. El aclaramiento de Aromasil es de aprox. 500 l / h, no corregida por la biodisponibilidad oral. Los metabolitos son inactivos o la inhibición de la aromatasa es menor que el compuesto original.

La cantidad excretada inalterada en orina es del 1% de la dosis. En orina y heces cantidades iguales (40%) de ¹⁴Aromasil marcado con C se eliminó en una semana.

Poblaciones especiales

Edad: No se ha observado una correlación significativa entre la exposición sistemática de Aromasil y la edad de los sujetos.

Insuficiencia Renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (Clcr < 30 ml/min), la exposición sistémica a Aromasil fue 2 veces mayor en comparación con voluntarios sanos.

Dado el perfil de seguridad de Aromasil, no se considera necesario ajustar la dosis.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, la exposición a Aromasil es 2-3 veces mayor en comparación con voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de Aromasil, no se considera necesario ajustar la dosis.

Estudios toxicológicos

Los hallazgos en los estudios toxicológicos de dosis repetidas en ratas y perros fueron generalmente atribuibles a la actividad farmacológica del exemestano, tales como efectos sobre los órganos reproductores y accesorios. Sólo se observaron otros efectos toxicológicos (en el hígado, el riñón o el sistema nervioso central) a exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima, lo que indica poca relevancia para el uso clínico.

Mutagenicidad

El exemestano no fue genotóxico en bacterias (prueba de Ames), en células de hámster chino V79, en hepatocitos de rata o en el ensayo de micronúcleos de ratón. Aunque el exemestano fue clastogénico en linfocitos in vitro, no era clastogénico en dos in vivo estudio.

Toxicología reproductiva

Exemestano fue embriotóxico en ratas y conejos a niveles de exposición sistemática similares a los obtenidos en humanos a dosis de 25 mg/día. No hubo evidencia de teratogenicidad.

Carcinogenicidad

En un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas hembra, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento. En ratas macho, el estudio se terminó en la semana 92, debido a la muerte prematura por nefropatía crónica. En un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones, se observó un aumento en la incidencia de neoplasias hepáticas en ambos sexos a las dosis intermedia y alta (150 y 450 mg / kg / día). Este hallazgo se considera relacionado con la inducción de enzimas microsomales hepáticas, un efecto observado en ratones pero no en estudios clínicos. También se observó un aumento en la incidencia de adenomas tubulares renales en ratones machos a la dosis alta (450 mg / kg / día). Este cambio se considera específico de la especie y el género y se produjo a una dosis que representa una exposición 63 veces mayor que la que se produce con la dosis terapéutica humana. Ninguno de estos efectos observados se considera clínicamente relevante para el tratamiento de pacientes con exemestano.

Estudios toxicológicos

Los hallazgos en los estudios toxicológicos de dosis repetidas en ratas y perros fueron generalmente atribuibles a la actividad farmacológica de Aromasil, como efectos sobre los órganos reproductores y accesorios. Sólo se observaron otros efectos toxicológicos (en el hígado, el riñón o el sistema nervioso central) a exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima, lo que indica poca relevancia para el uso clínico.

Mutagenicidad

Aromasil no fue genotóxico en bacterias (prueba de Ames), en células de hámster chino V79, en hepatocitos de rata o en el ensayo de micronúcleos de ratón. Aunque Aromasil fue clastogénico en linfocitos in vitro, no era clastogénico en dos in vivo estudio.

Toxicología reproductiva

Aromasil fue embriotóxico en ratas y conejos a niveles de exposición sistemática similares a los obtenidos en humanos a dosis de 25 mg/día. No hubo evidencia de teratogenicidad.

Carcinogenicidad

En un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas hembra, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento. En ratas macho, el estudio se terminó en la semana 92, debido a la muerte prematura por nefropatía crónica. En un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones, se observó un aumento en la incidencia de neoplasias hepáticas en ambos sexos a las dosis intermedia y alta (150 y 450 mg / kg / día). Este hallazgo se considera relacionado con la inducción de enzimas microsomales hepáticas, un efecto observado en ratones pero no en estudios clínicos. También se observó un aumento en la incidencia de adenomas tubulares renales en ratones machos a la dosis alta (450 mg / kg / día). Este cambio se considera específico de la especie y el género y se produjo a una dosis que representa una exposición 63 veces mayor que la que se produce con la dosis terapéutica humana. Ninguno de estos efectos observados se considera clínicamente relevante para el tratamiento de pacientes con Aromasil

Ninguna especial.

Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales