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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 10.04.2022
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Analgex SAP
Tramadol Clorhidrato Paracetamol
Analgex SAP está indicado para el tratamiento sintomático del dolor moderado a severo.
Los comprimidos ULTRACET están indicados para el tratamiento del dolor agudo lo suficientemente grave como para requerir un analgésico opioide y para los que los tratamientos alternativos son inadecuados.
Limitaciones de uso
Los comprimidos ULTRACET están indicados para el uso a corto plazo de cinco días o menos.
Debido a los riesgos de adicción, abuso y uso indebido de opioides, incluso a las dosis recomendadas , reserve ULTRACET para su uso en pacientes para quienes opciones de tratamiento alternativas [por ejemplo, analgésicos no opioides]:
- No se han tolerado o no se espera que sean tolerados,
- No han proporcionado una analgesia adecuada o no se espera que proporcionen una analgesia adecuada.
Posología
El uso de Analgex SAP debe restringirse a pacientes cuyo dolor moderado a severo se considera que requiere una combinación de hidrocloruro de tramadol y paracetamol.
La dosis debe ajustarse a la intensidad del dolor y la sensibilidad del paciente individual. Generalmente se debe seleccionar la dosis efectiva más baja para la analgesia. La dosis total de 8 tabletas (equivalente a 300 mg de clorhidrato de tramadol y 2600 mg de paracetamol) por día no debe excederse. El intervalo de dosificación no debe ser inferior a seis horas.
Adultos y adolescentes (12 años en adelante)
Se recomienda una dosis inicial de dos comprimidos efervescentes de Analgex SAP (equivalente a 75 mg de clorhidrato de tramadol y 650 mg de paracetamol). Se pueden tomar dosis adicionales según sea necesario, sin exceder las 8 tabletas efervescentes (equivalente a 300 mg de clorhidrato de tramadol y 2600 mg de paracetamol) por día.
El intervalo de dosificación no debe ser inferior a seis horas.
Si se requiere un uso repetido o un tratamiento a largo plazo con Analgex SAP como resultado de la naturaleza y gravedad de la enfermedad, se debe realizar un control cuidadoso y regular (con interrupciones en el tratamiento, cuando sea posible), para evaluar si es necesario continuar el tratamiento.Población pediátrica
No se ha establecido el uso efectivo y seguro de Analgex SAP en niños menores de 12 años. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en esta población.
Mayores
Por lo general, no es necesario un ajuste de dosis en pacientes de hasta 75 años sin insuficiencia hepática o renal clínicamente manifiesta. En pacientes mayores de 75 años, la eliminación puede prolongarse. Por lo tanto, si es necesario, el intervalo de dosificación debe extenderse de acuerdo con los requisitos del paciente.
Insuficiencia Renal/diálisis
En pacientes con insuficiencia renal, la eliminación de tramadol se retrasa. En estos pacientes, la prolongación de los intervalos de dosificación debe considerarse cuidadosamente de acuerdo con los requisitos del paciente.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática la eliminación de tramadol se retrasa. En estos pacientes, la prolongación de los intervalos de dosificación debe considerarse cuidadosamente de acuerdo con los requisitos del paciente. Debido a la presencia de paracetamol, Analgex SAP efervescente no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Método de administración
Uso Oral
Las tabletas efervescentes deben tomarse disueltas en un vaso de agua potable.
Instrucciones importantes de dosificación y administración
- ULTRACET no está aprobado para su uso por más de 5 días.
- No exceda la dosis recomendada de ULTRACET. No coadministre ULTRACET con otros productos que contengan tramadol o acetaminofén.
- Use la dosis efectiva más baja para la duración más corta consistente con los objetivos individuales del tratamiento del paciente.
- Iniciar el régimen de dosificación para cada paciente individualmente, teniendo en cuenta la gravedad del dolor del paciente, la respuesta del paciente, la experiencia previa en el tratamiento analgésico y los factores de riesgo de adicción, abuso y uso indebido.
- Controle de cerca a los pacientes para detectar depresión respiratoria, especialmente dentro de las primeras 24-72 horas de iniciar el tratamiento y después de aumentar la dosis con ULTRACET y ajuste la dosis en consecuencia.
Dosis inicial
La dosis inicial de ULTRACET es de 2 comprimidos cada 4 a 6 horas según sea necesario para aliviar el dolor hasta un máximo de 8 comprimidos por día.
Modificación de la dosis en pacientes con deterioro renal
En pacientes con liquidaciones de creatinina de menos de 30 ml/min, no exceda de 2 comprimidos cada 12 horas.
Interrupción de ULTRACET
ULTRACET no está aprobado para su uso por más de 5 días. En circunstancias en las que la dependencia física con ULTRACET es posible, utilice una disminución gradual hacia abajo y no interrumpa el uso de ULTRACET abruptamente..
- intoxicación aguda con alcohol, medicamentos hipnóticos, analgésicos de acción central, opioides o medicamentos psicotrópicos,
- Analgex SAP no debe administrarse a pacientes que estén recibiendo inhibidores de la monoaminooxidasa o dentro de las dos semanas siguientes a su retirada ,
- insuficiencia hepática grave,
- epilepsia no controlada por tratamiento.
ULTRACET está contraindicado en pacientes con:
- Depresión respiratoria significativa.
- Asma bronquial aguda o grave en un entorno no supervisado o en ausencia de equipo de reanimación.
- Pacientes con obstrucción gastrointestinal conocida o sospechada, incluyendo íleo paralítico.
- Hipersensibilidad previa al clorhidrato de tramadol, acetaminofén, cualquier otro componente de este producto u opioides.
- Uso simultáneo de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o uso dentro de los últimos 14 días
Advertencia:
- En adultos y adolescentes de 12 años y mayores. No se debe exceder la dosis máxima de 8 comprimidos de Analgex SAP. Para evitar una sobredosis inadvertida, se debe aconsejar a los pacientes que no excedan la dosis recomendada y que no utilicen ningún otro paracetamol (incluso de venta libre) o clorhidrato de tramadol que contenga productos simultáneamente sin el consejo de un médico.
- En insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <10 ml/mm), no se recomienda Analgex SAP.
- No se debe utilizar Analgex SAP en pacientes con insuficiencia hepática grave. Los riesgos de sobredosis de paracetamol son mayores en pacientes con enfermedad hepática alcohólica no cirrótica. En casos moderados, se debe considerar cuidadosamente la prolongación del intervalo de dosificación.
- En insuficiencia respiratoria grave, no se recomienda Analgex SAP.
- El clorhidrato de tramadol no es adecuado como sustituto en pacientes dependientes de opioides. Aunque es un agonista opioide, el clorhidrato de tramadol no puede suprimir los síntomas de abstinencia de morfina.
- Se han notificado convulsiones en pacientes tratados con clorhidrato de tramadol susceptibles a convulsiones o a tomar otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo, especialmente inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, analgésicos de acción central o anestesia local. Los pacientes epilépticos controlados por un tratamiento o los pacientes susceptibles a las convulsiones deben ser tratados con Analgex SAP sólo si existen circunstancias convincentes. Se han notificado convulsiones en pacientes que recibieron hidrocloruro de tramadol a los niveles de dosis recomendados. El riesgo puede aumentar cuando las dosis de hidrocloruro de tramadol exceden el límite de dosis superior recomendado
- No se recomienda el uso concomitante de agonistas-antagonistas opioides (nalbuphine, buprenorphine, pentazocine).
Precauciones de uso
La tolerancia y la dependencia física y/o psicológica pueden desarrollarse, incluso a dosis terapéuticas. La necesidad clínica de tratamiento analgésico debe revisarse regularmente. En pacientes dependientes de opioides y pacientes con antecedentes de abuso o dependencia de drogas, el tratamiento solo debe ser por períodos cortos y bajo supervisión médica. Analgex SAP debe usarse con precaución en pacientes con trauma craneal, en pacientes propensos a trastorno convulsivo, trastornos del tracto biliar, en estado de shock, en un estado alterado de conciencia por razones desconocidas, con problemas que afectan el centro respiratorio o la función respiratoria, o con un aumento de la presión intracraneal.
Paracetamol en sobredosis puede causar toxicidad hepática en algunos pacientes.
Los síntomas de la reacción de retirada, similares a los que ocurren durante la retirada de opiáceos, pueden ocurrir incluso a dosis terapéuticas y para el tratamiento a corto plazo. Los síntomas de abstinencia pueden evitarse disminuyéndolos en el momento de la interrupción, especialmente después de largos períodos de tratamiento. En raras ocasiones, se han reportado casos de dependencia y abuso.
En un estudio, se informó que el uso de hidrocloruro de tramadol durante la anestesia general con enflurano y óxido nitroso mejoró la retirada intraoperatoria. Hasta que se disponga de más información, debe evitarse el uso de hidrocloruro de tramadol durante los planos de anestesia ligeros.
El colorante Sunset yellow E110 puede causar reacciones alérgicas.
Este medicamento contiene 7,8 mmol (o 179,4 mg) de sodio por dosis. Para ser tenido en cuenta por los pacientes en una dieta controlada de sodio.
ADVERTENCIA
Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Adicción, abuso y mal uso
ULTRACET contiene tramadol, una sustancia controlada de la Lista IV. Como opioide, ULTRACET expone a los usuarios a los riesgos de adicción, abuso y uso indebido.
Aunque se desconoce el riesgo de adicción en cualquier individuo, puede ocurrir en pacientes adecuadamente prescritos ULTRACET. La adicción puede ocurrir en las dosis recomendadas y si el medicamento es mal utilizado o abusado.
Evalúe el riesgo de adicción, abuso o uso indebido de cada paciente a opioides antes de prescribir ULTRACET, y monitoree a todos los pacientes que reciben ULTRACET por el desarrollo de estos comportamientos y afecciones. Los riesgos aumentan en pacientes con antecedentes personales o familiares de abuso de sustancias (incluyendo abuso de drogas o alcohol o adicción) o enfermedad mental (e.g., depresión mayor). Sin embargo, el potencial de estos riesgos no debe impedir el manejo adecuado del dolor en un paciente determinado. A los pacientes con mayor riesgo se les pueden recetar opioides como ULTRACET, pero su uso en tales pacientes requiere asesoramiento intensivo sobre los riesgos y el uso adecuado de ULTRACET junto con un monitoreo intensivo para detectar signos de adicción, abuso y uso indebido
Los opioides son buscados por drogadictos y personas con trastornos de adicción y están sujetos a desviación criminal. Tenga en cuenta estos riesgos al prescribir o dispensar ULTRACET. Las estrategias para reducir estos riesgos incluyen prescribir el medicamento en la menor cantidad apropiada y asesorar al paciente sobre la eliminación adecuada del medicamento no utilizado. Póngase en contacto con la junta de licencias profesionales del estado local o la autoridad estatal de sustancias controladas para obtener información sobre cómo prevenir y detectar el abuso o la desviación de este producto.
Depresión respiratoria que amenaza la vida
Se ha notificado depresión respiratoria grave, potencialmente mortal o fatal con el uso de opioides, incluso cuando se usa según lo recomendado. La depresión respiratoria, si no se reconoce y trata inmediatamente, puede provocar un paro respiratorio y la muerte. El tratamiento de la depresión respiratoria puede incluir una observación estrecha, medidas de apoyo y el uso de antagonas opioides, dependiendo del estado clínico del paciente. La retención de dióxido de carbono (CO2) de la depresión respiratoria inducida por opioides puede exacerbar los efectos sedantes de los opioides.
Si bien durante el uso de ULTRACET puede producirse una depresión respiratoria grave, potencialmente mortal o fatal, el riesgo es mayor durante el inicio del tratamiento o después de un aumento de la dosis. Monitorear de cerca a los pacientes para detectar la depresión respiratoria, especialmente dentro de las primeras 24-72 horas de iniciar el tratamiento con y después de los aumentos de dosis de ULTRACET.
Para reducir el riesgo de depresión respiratoria, la dosificación y la titulación adecuadas de ULTRACET son esenciales. La sobreestimación de la dosis de ULTRACET al convertir pacientes de otro medicamento opioide puede provocar una sobredosis mortal con la primera dosis.
La ingestión accidental de incluso una dosis de ULTRACET, especialmente por parte de niños, puede provocar depresión respiratoria y la muerte debido a una sobredosis de tramadol.
Síndrome de abstinencia opioide neonatal
El uso prolongado de ULTRACET durante el embarazo puede provocar la abstinencia en el recién nacido. El síndrome de abstinencia de opioides neonatales, a diferencia del síndrome de abstinencia de opioides en adultos, puede poner en peligro la vida si no se reconoce y se trata, y requiere un tratamiento de acuerdo con los protocolos desarrollados por expertos en neonatología. Observe a los recién nacidos en busca de signos de síndrome de abstinencia de opioides neonatales y maneje en consecuencia. Aconseje a las mujeres embarazadas que usan opioides durante un período prolongado sobre el riesgo de síndrome de abstinencia neonatal de opioides y asegúrese de que haya un tratamiento adecuado disponible
Riesgos de interacciones con medicamentos que afectan a las isoenzimas del citocromo P450
Los efectos del uso concomitante o la interrupción de inductores del citocromo P450 3A4, inhibidores 3A4 o inhibidores 2D6 en los niveles de tramadol y M1 de ULTRACET son complejos. El uso de inductores del citocromo P450 3A4, inhibidores 3A4 o inhibidores 2D6 con ULTRACET requiere una cuidadosa consideración de los efectos sobre el fármaco original, tramadol, que es un inhibidor débil de la recaptación de serotonina y norepinefrina y agonista μ-opioide, y el metabolito activo, M1, que es más potente que el tramadol en
Riesgos de uso concomitante o interrupción de inhibidores del citocromo P450 2D6
El uso concomitante de ULTRACET con todos los inhibidores del citocromo P450 2D6 (p. ej., amiodarona, quinidina) puede provocar un aumento en los niveles plasmáticos de tramadol y una disminución en los niveles del metabolito activo, M1. Una disminución en la exposición a M1 en pacientes que han desarrollado dependencia física al tramadol, puede dar lugar a signos y síntomas de abstinencia de opioides y reducción de la eficacia. El efecto del aumento de los niveles de tramadol puede ser un mayor riesgo de eventos adversos graves, incluyendo convulsiones y síndrome de serotonina.
La interrupción de un inhibidor del citocromo P450 2D6 utilizado concomitantemente puede provocar una disminución de los niveles plasmáticos de tramadol y un aumento de los niveles de metabolitos activos M1, lo que podría aumentar o prolongar las reacciones adversas relacionadas con la toxicidad por opioides y puede causar depresión respiratoria potencialmente mortal.
Siga a los pacientes que reciben ULTRACET y cualquier inhibidor de CYP2D6 para detectar el riesgo de acontecimientos adversos graves, como convulsiones y síndrome serotoninérgico, signos y síntomas que puedan reflejar toxicidad por opioides y abstinencia de opioides cuando ULTRACET se usa junto con inhibidores de CYP2D6.
Interacción del citocromo P450 3A4
El uso concomitante de ULTRACET con inhibidores del citocromo P450 3A4, como antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina), agentes azol-antifúngicos (por ejemplo, ketoconazol) e inhibidores de la proteasa (por ejemplo, ritonavir) o la interrupción de un inductor del citocromo P450 3A4, como rifampina,Puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de tramadol, lo quepara eventos adversos graves, incluyendo convulsiones y síndrome de serotonina, y puede causar depresión respiratoria potencialmente mortal.
El uso concomitante de ULTRACET con todos los inductores del citocromo P450 3A4 o la interrupción de un inhibidor del citocromo P450 3A4 puede dar lugar a niveles más bajos de tramadol. Esto puede estar asociado con una disminución en la eficacia, y en algunos pacientes, puede provocar signos y síntomas de abstinencia opioide.
Siga a los pacientes que reciben ULTRACET y cualquier inhibidor o inductor de CYP3A4 por el riesgo de sufrir acontecimientos adversos graves, como convulsiones y síndrome serotoninérgico, signos y síntomas que puedan reflejar toxicidad y abstinencia de opioides cuando ULTRACET se usa junto con inhibidores e inductores de CYP3A4.
Hepatotoxicidad
ULTRACET contiene hidrocloruro de tramadol y acetaminofén. El acetaminofén se ha asociado con casos de insuficiencia hepática aguda, a veces resultando en trasplante hepático y muerte. La mayoría de los casos de lesión hepática están asociados con el uso de acetaminofén en dosis que exceden los 4,000 miligramos por día, y a menudo involucran más de un producto que contiene acetaminofén. La ingesta excesiva de acetaminofén puede ser intencional para causar autolesiones o no intencionales ya que los pacientes intentan obtener más alivio del dolor o, sin saberlo, toman otros productos que contienen acetaminofén.
El riesgo de insuficiencia hepática aguda es mayor en individuos con enfermedad hepática subyacente y en individuos que ingieren alcohol mientras toman acetaminofén.
Indique a los pacientes que busquen acetaminofén o APAP en las etiquetas del paquete y que no utilicen más de un producto que contenga acetaminofén. Indique a los pacientes que busquen atención médica inmediatamente después de la ingestión de más de 4,000 miligramos de acetaminofeno por día, incluso si se sienten bien.
Riesgos del uso concomitante con benzodiazepinas u otros depresores del SNC
La sedación profunda, la depresión respiratoria, el coma y la muerte pueden resultar del uso concomitante de ULTRACET con benzodiazepinas u otros depresores del SNC (p. ej., sedantes/hipnóticos no benzodiazepínicos, ansiolíticos, tranquilizantes, relajantes musculares, anestésicos generales, antipsicóticos, otros opioides, alcohol). Debido a estos riesgos, reserve la prescripción concomitante de estos medicamentos para su uso en pacientes para quienes las opciones de tratamiento alternativas son inadecuadas.
Los estudios observacionales han demostrado que el uso concomitante de analgésicos opioides y benzodiazepinas aumenta el riesgo de mortalidad relacionada con medicamentos en comparación con el uso de analgésicos opioides solos. Debido a propiedades farmacológicas similares, es razonable esperar un riesgo similar con el uso concomitante de otros medicamentos depresores del SNC con analgésicos opioides.
Si se toma la decisión de prescribir una benzodiazepina u otro depresor del SNC concomitantemente con un analgésico opioide, prescriba las dosis efectivas más bajas y las duraciones mínimas del uso concomitante. En pacientes que ya reciben un analgésico opioide, prescribir una dosis inicial más baja de benzodiazepina u otro depresor del SNC que la indicada en ausencia de un opioide, y valorar en función de la respuesta clínica. Si se inicia un analgésico opioide en un paciente que ya está tomando una benzodiazepina u otro depresor del SNC, prescriba una dosis inicial más baja del analgésico opioide y valore en función de la respuesta clínica. Siga de cerca a los pacientes para detectar signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación
Aconsejar tanto a los pacientes como a los cuidadores sobre los riesgos de depresión respiratoria y sedación cuando ULTRACET se utiliza con benzodiazepinas u otros depresores del SNC (incluidos el alcohol y las drogas ilícitas). Aconseje a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria pesada hasta que se hayan determinado los efectos del uso concomitante de la benzodiazepina u otro depresor del SNC. Examine a los pacientes para detectar el riesgo de trastornos por uso de sustancias, incluido el abuso y el uso indebido de opioides, y adviértalos del riesgo de sobredosis y muerte asociado con el uso de depresores adicionales del SNC, incluidos el alcohol y las drogas ilícitas
Riesgo del síndrome de serotonina
Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico, una condición potencialmente mortal, con el uso de tramadol, incluido ULTRACET, durante el uso concomitante con medicamentos serotoninérgicos.
Los medicamentos serotoninérgicos incluyen inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (TCAs), triptanos, antagonas del receptor 5-HT3, medicamentos que afectan el sistema de neurotransmisores serotoninérgicos (por ejemplo, mirtazapina, trazodona, tramadol) yEstopuede ocurrir dentro del rango de dosificación recomendado (incluidos los inhibidores de la MAO, tanto los destinados Esto puede ocurrir dentro del rango de dosificación recomendado.
Los síntomas del síndrome de serotonina pueden incluir cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), aberraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, falta de coordinación, rigidez) y/osíntomasEvolución demográfica de Náuseas El inicio de los síntomas generalmente ocurre dentro de varias horas a unos pocos días de uso concomitante, pero puede ocurrir más tarde que eso. Suspenda ULTRACET si se sospecha el síndrome serotoninérgico.
Mayor riesgo de convulsiones
Se han notificado convulsiones en pacientes que recibieron tramadol dentro del rango de dosificación recomendado. Los informes espontáneos posteriores a la comercialización indican que el riesgo de convulsiones aumenta con dosis de tramadol por encima del rango recomendado.
El uso concomitante de tramadol aumenta el riesgo de convulsiones en pacientes que toman:
- Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (ISRS) antidepresivos o anorexígenos,
- Antidepresivos tricíclicos (TCAs) y otros compuestos tricíclicos (por ejemplo, ciclobenzaprina, prometazina, etc.),
- Otros opioides,
- Inhibidores de la MAO
- Neurolépticos, o
- Otras drogas que reducen el umbral convulsivo.
El riesgo de convulsiones también puede aumentar en pacientes con epilepsia, aquellos con antecedentes de convulsiones o en pacientes con un riesgo reconocido de convulsiones (como traumatismos craneales, trastornos metabólicos, abstinencia de alcohol y drogas, infecciones del SNC).
En la sobredosis de tramadol, la administración de naloxona puede aumentar el riesgo de convulsiones.
Riesgo de suicidio
- No prescriba ULTRACET a pacientes suicidas o propensos a la adicción. Se debe considerar el uso de analgésicos no narcóticos en pacientes que son suicidas o deprimidos.
- Prescriba ULTRACET con precaución en pacientes con antecedentes de uso indebido y/o que estén tomando actualmente medicamentos activos para el SNC, incluidos tranquilizantes, antidepresivos o alcohol en exceso, y en pacientes que sufran trastornos emocionales o depresión.
- Informe a los pacientes que no excedan la dosis recomendada y que limiten su consumo de alcohol.
Insuficiencia suprarrenal
Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal con el uso de opioides, más a menudo después de más de un mes de uso. La presentación de insuficiencia suprarrenal puede incluir síntomas y signos inespecíficos que incluyen náuseas, vómitos, anorexia, fatiga, debilidad, mareos y presión arterial baja. Si se sospecha insuficiencia suprarrenal, confirme el diagnóstico con pruebas de diagnóstico lo antes posible. Si se diagnostica insuficiencia suprarrenal, trate con dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides. Destetar al paciente del opioide para permitir que la función suprarrenal se recupere y continuar el tratamiento con corticosteroides hasta que la función suprarrenal se recupere. Se pueden probar otros opioides ya que algunos casos informaron uso de un opioide diferente sin recurrencia de insuficiencia suprarrenal. La información disponible no identifica que ningúnide en particular sea más probable que esté asociado con insuficiencia suprarrenal
Depresión respiratoria que amenaza la vida en pacientes con enfermedad pulmonar crónica o en pacientes ancianos, cachecticos o debilitados
El uso de ULTRACET en pacientes con asma bronquial aguda o grave en un entorno no controlado o en ausencia de equipo de reanimación está contraindicado.
Pacientes ancianos, cachecticos o debilitados
La depresión respiratoria potencialmente mortal es más probable que ocurra en pacientes ancianos, caquécticos o debilitados porque pueden tener una farmacocinética alterada o un aclaramiento alterado, en comparación con pacientes más jóvenes y saludables.
Controle estrechamente a estos pacientes, especialmente al iniciar y valorar ULTRACET y cuando ULTRACET se administra de forma concomitante con otros fármacos que deprimen la respiración. Alternativamente, considere el uso de analgésicos no opioides en estos pacientes.
Hipotensión severa
ULTRACET puede causar hipotensión grave, incluyendo hipotensión ortostática y síncope en pacientes ambulatorios. Existe un mayor riesgo en pacientes cuya capacidad para mantener la presión arterial ya se ha visto comprometida por un volumen sanguíneo reducido o la administración simultánea de ciertos medicamentos depresores del SNC (por ejemplo, fenotiazinas o anestésicos generales). Controle a estos pacientes en busca de signos de hipotensión después de iniciar o valorar la dosis de ULTRACET. En pacientes con shock circulatorio, ULTRACET puede causar vasodilatación que puede reducir aún más el gasto cardíaco y la presión arterial. Evite el uso de ULTRACET en pacientes con shock circulatorio
Riesgo de uso en pacientes con aumento de la presión intracraneal, tumores cerebrales, lesión en la cabeza o conciencia deteriorada
En pacientes que pueden ser susceptibles a los efectos intracraneales de la retención de CO2 (por ejemplo, aquellos con evidencia de aumento de la presión intracraneal o tumores cerebrales), ULTRACET puede reducir el impulso respiratorio y la retención de CO2 resultante puede aumentar aún más la presión intracraneal. Controle a estos pacientes en busca de signos de sedación y depresión respiratoria, especialmente al iniciar el tratamiento con ULTRACET.
Los opioides también pueden oscurecer el curso clínico en un paciente con una lesión en la cabeza. Evite el uso de ULTRACET en pacientes con alteración de la conciencia o coma.
Reacciones cutáneas graves
En raras ocasiones, el acetaminofeno puede causar reacciones cutáneas graves como pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP), síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN), que puede ser fatal. Los pacientes deben ser informados sobre los signos de reacciones cutáneas graves, y el uso del medicamento debe suspenderse a la primera aparición de erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad.
Riesgo de uso en pacientes con afecciones gastrointestinales
ULTRACET está contraindicado en pacientes con obstrucción gastrointestinal conocida o sospechada, incluido el íleo paralítico.
El tramadol en ULTRACET puede causar espasmo del esfínter de Oddi. Los opioides pueden causar aumentos en la amilasa sérica. Monitorear a los pacientes con enfermedad del tracto biliar, incluida la pancreatitis aguda, para detectar el empeoramiento de los síntomas.
Anafilaxia y otras reacciones de hipersensibilidad
Se han notificado reacciones anafilácticas graves y raramente mortales en pacientes que recibieron tratamiento con tramadol. Cuando estos acontecimientos ocurren es a menudo después de la primera dosis. Otras reacciones alérgicas reportadas incluyen prurito, urticaria, broncoespasmo, angioedema, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens- Johnson. Los pacientes con antecedentes de reacciones anafilactoides a la codeína y otros opioides pueden estar en mayor riesgo y, por lo tanto, no deben recibir ULTRACET. Si se produce anafilaxia u otra hipersensibilidad, suspenda la administración de ULTRACET inmediatamente, suspenda ULTRACET de forma permanente y no vuelva a desafiar ninguna formulación de tramadol. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentan algún síntoma de una reacción de hipersensibilidad
Ha habido informes posteriores a la comercialización de hipersensibilidad y anafilaxia asociados con el uso de acetaminofén. Los signos clínicos incluyeron hinchazón de la cara, boca y garganta, dificultad respiratoria, urticaria, erupción cutánea, prurito y vómitos. Hubo informes poco frecuentes de anafilaxia potencialmente mortal que requieren atención médica de emergencia. Indique a los pacientes que interrumpan ULTRACET inmediatamente y busquen atención médica si experimentan estos síntomas. No prescriba ULTRACET para pacientes con alergia al paracetamol.
Mayor riesgo de hepatotoxicidad con el uso concomitante de otros productos que contienen acetaminofén
Debido al potencial de hepatotoxicidad con acetaminofén a dosis superiores a la dosis recomendada, ULTRACET no debe utilizarse concomitantemente con otros productos que contengan acetaminofén.
Retirada
Evite el uso de analgésicos agonistas/antagonistas mixtos (p. ej., pentazocina, nalbufina y butorfanol) o agonistas parciales (p. ej., buprenorfina) en pacientes que estén recibiendo un analgésico agonista opioide completo, incluido ULTRACET. En estos pacientes, los analgésicos agonistas/antagonistas mixtos y agonistas parciales pueden reducir el efecto analgésico y/o precipitar los síntomas de abstinencia. No interrumpa bruscamente ULTRACET.
Conducción y maquinaria de funcionamiento
ULTRACET puede afectar las capacidades mentales o físicas necesarias para realizar actividades potencialmente peligrosas, como conducir un automóvil o manejar maquinaria. Advierta a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria peligrosa a menos que sean tolerantes a los efectos de ULTRACET y sepan cómo reaccionarán al medicamento.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía del medicamento).
Adicción, abuso y mal uso
Informe a los pacientes que el uso de ULTRACET, incluso cuando se toma según lo recomendado, puede provocar adicción, abuso y uso indebido, lo que puede provocar una sobredosis y la muerte. Indique a los pacientes que no compartan ULTRACET con otras personas y que tomen medidas para proteger ULTRACET del robo o uso indebido.
Depresión respiratoria que amenaza la vida
Informe a los pacientes sobre el riesgo de depresión respiratoria potencialmente mortal, incluida la información de que el riesgo es mayor al iniciar ULTRACET o cuando se aumenta la dosis, y que puede ocurrir incluso en las dosis recomendadas. Aconsejar a los pacientes cómo reconocer la depresión respiratoria y buscar atención médica si se desarrollan dificultades respiratorias.
Ingestión accidental
Informe a los pacientes que la ingestión accidental, especialmente por parte de niños, puede provocar depresión respiratoria o la muerte. Indique a los pacientes que tomen medidas para almacenar ULTRACET de forma segura y que se deshagan de ULTRACET no utilizado de acuerdo con las pautas y/o regulaciones estatales locales.
Interacciones con benzodiazepinas y otros depresores del SNC
Informe a los pacientes y a los cuidados de que pueden producirse efectos aditivos potencialmente mortales si ULTRACET se usa con benzodiazepinas u otros depresores del SNC, incluido el alcohol, y no utilizarlos de forma concomitante a menos que sea supervisado por un proveedor de atención médica.
Síndrome de serotonina
Informar a los pacientes que el tramadol podría causar una afección rara pero potencialmente mortal, particularmente durante el uso concomitante con medicamentos serotoninérgicos. Advierta a los pacientes sobre los síntomas y signos del síndrome serotoninérgico y busque atención médica de inmediato si se presentan síntomas. Indique a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica si están tomando, o planean tomar medicamentos serotoninérgicos.
Interacción MAOI
Informe a los pacientes que no tomen ULTRACET mientras usan medicamentos que inhiban la monoaminooxidasa. Los pacientes no deben iniciar IMAO mientras toman ULTRACET.
Convulsiones
Informe a los pacientes que ULTRACET puede causar convulsiones con el uso concomitante de agentes serotoninérgicos (incluidos ISRS, ISRS y triptanos) o medicamentos que reducen significativamente el aclaramiento metabólico de tramadol.
Insuficiencia suprarrenal
Informe a los pacientes que los opioides podrían causar insuficiencia suprarrenal, una afección potencialmente mortal. La insuficiencia suprarrenal puede presentar síntomas y signos no específicos como náuseas, vómitos, anorexia, fatiga, debilidad, mareos y presión arterial baja. Aconseje a los pacientes que busquen atención médica si experimentan una constelación de estos síntomas.
Instrucciones importantes de administración
Indique a los pacientes cómo tomar adecuadamente ULTRACET.
- No ajuste la dosis de ULTRACET sin consultar a un médico u otro proveedor de atención médica.
- No tome más de 4000 miligramos de acetaminofeno por día y llame a su proveedor de atención médica si tomaron más de la dosis recomendada.
Hipotensión
Informar a los pacientes que ULTRACET puede causar hipotensión ortostática y síncope. Indique a los pacientes cómo reconocer los síntomas de la presión arterial baja y cómo reducir el riesgo de consecuencias graves en caso de hipotensión (por ejemplo, sentarse o acostarse, levantarse cuidadosamente de una posición sentada o acostada).
Anafilaxia
Informar a los pacientes que se han notificado anafilaxias con ingredientes contenidos en ULTRACET. Aconseje a los pacientes cómo reconocer tal reacción y cuándo buscar atención médica.
Embarazo
Síndrome de abstinencia opioide neonatal
Informar a las pacientes mujeres con potencial reproductivo que ULTRACET no debe utilizarse durante más de 5 días y que el uso prolongado de opioides como ULTRACET durante el embarazo puede provocar un síndrome de abstinencia neonatal de opioides, que puede ser potencialmente mortal si no se reconoce y trata.
Toxicidad embrión-fetal
Informar a las pacientes femeninas con potencial reproductivo que ULTRACET puede causar daño fetal e informar al proveedor de atención médica de un embarazo conocido o sospechoso.
Infertilidad
Informe a los pacientes que el uso crónico de opioides puede causar una fertilidad reducida. Se desconoce si estos efectos sobre la fertilidad son reversibles [Uso en poblaciones específicas (8.3)].
Conducir o operar maquinaria pesada
Informe a los pacientes que ULTRACET puede afectar la capacidad de realizar actividades potencialmente peligrosas, como conducir un automóvil o manejar maquinaria pesada. Aconseje a los pacientes que no realicen tales tareas hasta que sepan cómo reaccionarán ante el medicamento.
Estreñimiento
Aconseje a los pacientes sobre el potencial de estreñimiento severo, incluidas las instrucciones de manejo y cuándo buscar atención médica.
Eliminación de ULTRACET no utilizado
Aconseje a los pacientes que arrojen el ULTRACET no utilizado a la basura doméstica siguiendo estos pasos. 1) Retire los medicamentos de sus envases originales y mezcle con una sustancia indeseable, como el café molido usado o la basura para gatitos (esto hace que el medicamento sea menos atractivo para los niños y las mascotas, e irreconocible para las personas que pueden ir intencionalmente a través de la basura en busca de medicamentos). 2) Coloque la mezcla en una bolsa vendible, lata vacía u otro recipiente para evitar que el medicamento se escape o salga de una bolsa de basura.
Uso máximo diario de acetaminofén
Aconseje a los pacientes que no tomen más de 4.000 miligramos de paracetamol por día y llame a su médico si han tomado más de la dosis recomendada.
Uso con otros productos que contienen acetaminofén
Aconseje a los pacientes que no tomen ULTRACET en combinación con otros productos que contengan tramadol o acetaminofén, incluidos los preparados de venta libre.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No hay estudios en animales o de laboratorio sobre el producto combinado (tramadol y acetaminofén) para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis o el deterioro de la fertilidad. Los datos sobre los componentes individuales se describen a continuación.
Carcinogénesis
Se observó un aumento leve pero estadísticamente significativo en dos tumores murinos comunes, pulmonares y hepáticos, en un estudio de carcinogenicidad de ratones NMRI, particularmente en ratones de edad avanzada. Los ratones se administraron por vía oral hasta 30 mg/kg en el agua de bebida (0,5 veces la dosis máxima diaria recomendada para humanos o MRHD) durante aproximadamente dos años, aunque el estudio no se realizó con la dosis máxima tolerada. No se cree que este hallazgo sugiera riesgo en humanos. No se observaron pruebas de carcinogenicidad en un estudio de carcinogenicidad de rata de 2 años que analizó dosis orales de hasta 30 mg/kg en el agua de bebida (1 veces la MRHD)
El Programa Nacional de Toxicología ha completado estudios a largo plazo en ratones y ratas para evaluar el potencial carcinogénico del acetaminofén. En estudios de alimentación de 2 años, ratas F344/N y ratones B6C3F1 fueron alimentados con una dieta que contiene acetaminofeno hasta 6000 ppm. Las ratas hembras demostraron evidencia equívoca de actividad carcinogénica basada en el aumento de la incidencia de leucemia de células mononucleares en 1.2 veces la dosis máxima diaria humana (MHDD) de 2.6 gramos/día, basado en una comparación de superficie corporal. Por el contrario, no hubo evidencia de actividad cancerígena en ratas macho (1.1 veces) o ratones (1.9-2.2 veces el MHDD, basado en una comparación de área de superficie corporal)
Mutagénesis
Tramadol fue mutagénico en presencia de activación metabólica en el ensayo de linfoma de ratón. Tramadol no fue mutagénico en el ensayo de mutación inversa bacteriana in vitro utilizando Salmonella y E. coli (Ames), el ensayo de linfoma de ratón en ausencia de activación metabólica, el Inicio Ensayo de aberración cromosómica, o el en vivo micronúcleo en la médula ósea.
El acetaminofén no fue mutagénico en el ensayo de mutación inversa bacteriana (prueba Ames). En contraste, el paracetamol probaron el positivo para la inducción de intercambios de cromátidas hermanas y aberraciones cromosómicas en Inicio usando células de ovario de hámster chino. En la literatura publicada, se ha notificado que el acetaminofén es clastogénico cuando se administra una dosis de 1500 mg/kg/día al modelo de rata (3,6 veces el MHDD, según una comparación de la superficie corporal). Por el contrario, no se observó clastogenicidad a una dosis de 750 mg/kg/día (2,8 veces el MHDD, según una comparación de área de superficie corporal), lo que sugiere un efecto umbral.
Deterioro de la fertilidad
No se observaron efectos sobre la fertilidad de tramadol a niveles de dosis orales de hasta 50 mg/kg en ratas macho y 75 mg/kg en ratas hembras. Estas dosis son 1.6 y 2.4 veces la MRHD.
En estudios de acetaminofeno realizados por el Programa Nacional de Toxicología, se han completado evaluaciones de fertilidad en ratones suizos a través de un estudio de reproducción continua. No hubo efectos sobre los parámetros de fertilidad en ratones que consumieron hasta 1.7 veces el MHDD de acetaminofeno, basado en una comparación de área de superficie corporal. Aunque no hubo efecto sobre la motilidad o la densidad de los espermatozoides en el epidídimo, hubo un aumento significativo en el porcentaje de espermatozoides anormales en ratones que consumían 1.7 veces el MHDD (basado en una comparación de área de superficie corporal) y hubo una reducción en el número de pares de apareamiento que producen una quinta camada a esta dosis, lo que sugiere el potencial de toxicidad acumulativa con la administración crónica de acetaminofén cerca del límite superior de la dosis diaria
Estudios publicados en roedores informan que el tratamiento de acetaminofeno oral de animales machos a dosis que son 1.2 veces el MHDD y mayores (basado en una comparación de área de superficie corporal) da como resultado una disminución de los pesos testiculares, una espermatogénesis reducida, una fertilidad reducida y sitios de implantación reducidos en mujeres que recibenlas¿Qué puedes encontrar en Neodigit Estos efectos parecen aumentar con la duración del tratamiento. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen del riesgo
El uso prolongado de analgésicos opioides durante el embarazo puede causar el síndrome de abstinencia de opioides neonatales. Los datos disponibles con ULTRACET en mujeres embarazadas son insuficientes para informar un riesgo asociado a fármacos de defectos de nacimiento graves y aborto espontáneo.
En estudios de reproducción animal, la combinación de tramadol y acetaminofén disminuyó el peso fetal y aumentó las costillas supernumerarias a 1,6 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos (MRHD). En estudios de reproducción en animales separados, la administración de tramadol solo durante la organogénesis disminuyó el peso fetal y redujo la osificación en ratones, ratas y conejos a 1,4, 0,6 y 3,6 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos (MRHD). Tramadol disminuyó el peso corporal de las crías y aumentó la mortalidad de las crías a 1,2 y 1,9 veces la MRHD.
Los estudios reproductivos y de desarrollo en ratas y ratones de la literatura publicada identificaron eventos adversos a dosis clínicamente relevantes con acetaminofén. Tratamiento de ratas embarazadas con dosis de acetaminofén aproximadamente 1.3 veces la dosis máxima diaria en humanos (MRHD) mostró evidencia de fetotoxicidad y aumentos en las variaciones óseas en los fetos. En otro estudio, se observó necrosis en el hígado y el riñón de ratas preñadas y fetos a dosis de aproximadamente 1.9 veces el MHDD. En ratones tratados con acetaminofén a dosis dentro del rango de dosificación clínica, se observaron efectos adversos acumulativos sobre la reproducción en un estudio de reproducción continuo. Se observó una reducción en el número de camadas de la pareja de apareamiento parental, así como un crecimiento retardado y espermatozoides anormales en sus descendientes y una reducción del peso al nacer en la siguiente generación. Con base en datos de animales, aconseje a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto
Todos los embarazos tienen un riesgo de antecedentes de defecto de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de los Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es 2-4% y 15-20%, respectivamente.
Consideraciones clínicas
Reacciones adversas fetales/neonatales
El uso prolongado de analgésicos opioides durante el embarazo con multas médicos o no médicos puede provocar depresión respiratoria y dependencia física en el síndrome de abstinencia neonatal de opioides poco después del nacimiento.
El síndrome de abstinencia opioide neonatal se presenta como irritabilidad, hiperactividad y patrón de sueño anormal, llanto agudo, temblor, vómitos, diarrea y falta de aumento de peso. El inicio, la duración y la gravedad del síndrome de abstinencia de opioides neonatales varían según el opioide específico utilizado, la duración del uso, el momento y la cantidad del último uso materno, y la tasa de eliminación de
El tramadol puede causar somnolencia o mareos, que pueden ser mejorados por el alcohol u otros depresores del SNC. Si está afectado, el paciente no debe conducir ni operar maquinaria.
Este medicamento puede perjudicar la función cognitiva y puede afectar la capacidad del paciente para conducir de forma segura. Esta clase de medicamentos está en la lista de medicamentos incluidos en las regulaciones bajo 5a de la Ley de Tránsito de 1988. Al prescribir este medicamento, se debe informar a los pacientes:
- Es probable que el medicamento afecte su capacidad para conducir
- No conduzca hasta que sepa cómo le afecta el medicamento
- Es un delito conducir bajo la influencia de este medicamento
- Sin embargo, no estaría cometiendo un delito (llamado 'defensa legal') si:
o El medicamento ha sido recetado para tratar un problema médico o dental y
o Usted lo ha tomado de acuerdo con las instrucciones dadas por el médico y en la información proporcionada con el medicamento y
o No estaba afectando su capacidad para conducir con seguridad
Los efectos indeseables notificados con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos realizados con la combinación de hidrocloruro de paracetamol/tramadol fueron náuseas, mareos y somnolencia, observados en más del 10 % de los pacientes.
Las frecuencias se definen de la siguiente manera:
Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.
Trastornos cardíacos:
- Poco frecuentes: arritmia, taquicardia, palpitaciones.
Trastornos oculares:
- Raras: visión borrosa, miosis, midriasis
Trastornos del oído y del laberinto:
- Poco frecuentes: tinnitus
Trastornos gastrointestinales:
- Muy frecuentes: náuseas
- Frecuentes: vómitos, estreñimiento, sequedad de boca, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia
- Poco frecuentes: disfagia, melena.
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración:
- Poco frecuentes: escalofríos, dolor en el pecho.
Investigaciones:
- Poco frecuentes: aumento de las transaminasas.
Trastornos del metabolismo y la nutrición:
- Desconocido: hipoglucemia
Trastornos del sistema nervioso:
- Muy frecuentes: somnolencia, mareos
- Frecuentes: dolor de cabeza, temblor
- Poco frecuentes: contracciones musculares involuntarias, parestesia, amnesia
- Raras: convulsiones, ataxia, síncope trastornos del habla.
Trastornos psiquiátricos:
- Frecuentes: estado confusional, alteración del estado de ánimo, ansiedad, nerviosismo, estado de ánimo eufórico, trastornos del sueño
- Poco frecuentes: depresión, alucinaciones, pesadillas
- Raro: delirio, drogodependencia
Vigilancia posterior a la comercialización
Muy raro: abuso.
Trastornos renales y urinarios:
- Poco frecuentes: albuminuria, trastorno de micción (disuria y retención urinaria).
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
- Poco frecuentes: disnea
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
- Frecuentes: hiperhidrosis, prurito
- Poco frecuentes: reacciones dérmicas (por ejemplo, erupción cutánea, urticaria).
Trastornos vasculares:
- Poco frecuentes: hipertensión, descarga en caliente
Aunque no se observó durante los ensayos clínicos, no se puede excluir la aparición de los siguientes efectos indeseables relacionados con la administración de hidrocloruro de tramadol o paracetamol:
Clorhidrato de Tramadol
- Hipotensión postural, bradicardia, colapso.
- La vigilancia posterior a la comercialización del clorhidrato de tramadol ha revelado alteraciones raras del efecto de la warfarina, incluida la elevación de los tiempos de protrombina.
- Casos raros (> 1/10000 a < 1/1000): reacciones alérgicas con síntomas respiratorios (por ejemplo, disnea, broncoespasmo, sibilancias, edema angioneurótico) y anafilaxia
- Casos raros (> 1/10000 a < 1/1000): cambios en el apetito, debilidad motora y depresión respiratoria
- Pueden producirse efectos secundarios psíquicos después de la administración de clorhidrato de tramadol, que varían individualmente en intensidad y naturaleza (dependiendo de la personalidad y la duración del medicamento). Estos incluyen cambios en el estado de ánimo, (generalmente el estado de ánimo eufórico ocasionalmente disforia), cambios en la actividad (generalmente la supresión ocasionalmente aumenta) y cambios en la capacidad cognitiva y sensorial (por ejemplo, trastornos de la percepción del comportamiento de decisión).
- Se ha notificado un empeoramiento del asma aunque no se ha establecido una relación causal.
- Los síntomas del síndrome de abstinencia de drogas, similares a los que ocurren durante la abstinencia de opiáceos pueden ocurrir de la siguiente manera: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hipercinesia, temblor y síntomas gastrointestinales. Otros síntomas que se han visto muy raramente si el hidrocloruro de tramadol se suspende abruptamente incluyen: ataques de pánico, ansiedad severa, alucinaciones, parestesia, tinnitus y síntomas inusuales del SNC.
Paracetamol
- Los efectos adversos del paracetamol son raros, pero puede producirse hipersensibilidad, incluida la erupción cutánea. Ha habido informes de discrasias sanguíneas que incluyen trombocitopenia y agranulocitosis, pero estas no estaban necesariamente relacionadas causalmente con el paracetamol.
- Ha habido varios informes que sugieren que el paracetamol puede producir hipoprotrombinemia cuando se administra con compuestos similares a la warfarina. En otros estudios, el tiempo de protrombina no cambió.
- Se han notificado casos muy raros de reacciones cutáneas graves.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del plan de tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Las siguientes reacciones adversas graves se discuten, o se describen con mayor detalle, en otras secciones:
- Adicción, abuso y uso indebido
- Depresión respiratoria que amenaza la vida
- Síndrome de abstinencia opioide neonatal
- Hepatotoxicidad
- Interacciones con Benzodiazepinas y otros depresores del SNC
- Síndrome de serotonina
- Convulsiones
- Suicidio
- Insuficiencia suprarrenal
- Hipotensión severa
- Reacciones adversas gastrointestinales
- Reacciones de hipersensibilidad
- Retirada
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
La incidencia más común de eventos adversos emergentes al tratamiento ( ≥ 3.0%) en sujetos de ensayos clínicos fue estreñimiento, diarrea, náuseas, somnolencia, anorexia, mareos y aumento de la sudoración.
La Tabla 1 muestra la tasa de incidencia de acontecimientos adversos emergentes al tratamiento notificados en ≥ 2,0% de los sujetos durante cinco días de uso de ULTRACET en ensayos clínicos (los sujetos tomaron un promedio de al menos 6 comprimidos por día).
Tabla 1: Incidencia de eventos adversos emergentes al tratamiento ( ≥ 2,0%)
Sistema corporal Término preferido | ULTRACET (N=142) (%) |
Trastornos del sistema gastrointestinal | |
Estreñimiento | 6 |
Diarrea | 3 |
Náuseas | 3 |
Boca Seca | 2 |
Trastornos psiquiátricos | |
Somnolencia | 6 |
Anorexia | 3 |
Inicio | 2 |
Central | |
Mareos | 3 |
Piel y Apéndices | |
Sudoración Aumento | 4 |
Prurito | 2 |
Trastornos Reproductivos, Masculinos* | |
Trastorno prostático | 2 |
*Número de hombres = 62 |
Incidencia al menos 1%, relación causal al menos posible o mayor:
A continuación se enumeran las reacciones adversas que se produjeron con una incidencia de al menos 1% en ensayos clínicos de dosis única o dosis repetidas de ULTRACET.
Cuerpo como un todo - Asthenia, fatiga, sofocos
Sistema Nervioso Central y Periférico - Mareos, dolor de cabeza, temblor
Sistema Gastrointestinal - Dolor Abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca, náuseas, vómitos
Trastornos psiquiátricos - La Anorexia, ansiedad, confusión, euforia, insomnio, nerviosismo, somnolencia
Piel y Apéndices - Prurito, erupción cutánea, aumento de la sudoración
Eventos adversos seleccionados que ocurren a menos de 1%:
A continuación se enumeran las reacciones adversas clínicamente relevantes que se produjeron con una incidencia inferior al 1% en los ensayos clínicos de ULTRACET.
Cuerpo como un todo - Dolor en el pecho, rigores, síncope, síndrome de abstinencia
Trastornos cardiovasculares - Hipertensión, hipertensión agravada, hipotensión
Sistema Nervioso Central y Periférico - Ataxia, convulsiones, hipertonía, migraña, migraña agravada, contracciones musculares involuntarias, parestesias, estupor, vértigo
Sistema Gastrointestinal - Disfagia, melena, edema de la lengua
Audición y trastornos vestibulares - Tinnitus
Trastornos del ritmo cardíaco y del ritmo - Arritmia, palpitaciones, taquicardia
Sistema hepático y biliar - Función hepática anormal
Trastornos metabólicos y nutricionales - Disminución del peso
Trastornos psiquiátricos - Amnesia, despersonalización, depresión, abuso de drogas, labilidad emocional, alucinación, impotencia, paroniria, pensamiento anormal
Trastornos de glóbulos rojos - Anemia
Sistema respiratorio - Disnea
Sistema urinario - Albuminuria, trastorno de micción, oliguria, retención urinaria
Trastornos de la visión - Visión anormal
Experiencia de Postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de productos que contienen tramadol. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Síndrome de serotonina: Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico, una condición potencialmente mortal, durante el uso concomitante de opioides con medicamentos serotoninérgicos.
Insuficiencia suprarrenal: Se han notificado casos de insuficiencia suprarrenal con el uso de opioides, más a menudo después de más de un mes de uso.
Anafilaxia: Se ha notificado anafilaxia con ingredientes contenidos en ULTRACET.
Deficiencia de andrógenos: Se han producido casos de deficiencia de andrógenos con el uso crónico de opioides.
Trastornos oculares - miosis, midriasis
Trastornos del metabolismo y la nutrición - Se han notificado casos de hipoglucemia muy raramente en pacientes que toman tramadol. La mayoría de los informes fueron en pacientes con factores de riesgo predisponentes, incluyendo diabetes o insuficiencia renal, o en pacientes de edad avanzada.
Trastornos del sistema nervioso - trastorno del movimiento, trastorno del habla
Trastornos psiquiátricos - delirio
Otras experiencias adversas clínicamente significativas notificadas previamente con clorhidrato de tramadol:
Otros acontecimientos que se han notificado con el uso de tramadol productos y para los que no se ha determinado una asociación causal incluyen: vasodilatación, hipotensión ortostática, isquemia miocárdica, edema pulmonar, reacciones alérgicas (incluyendo anafilaxia y urticaria, síndrome de Stevens-Johnson/TENS), disfunción cognitiva,dificultad para concentrarse, depresión, tendencia suicida, hepatitis, insuficiencia hepática y hemorragia gastrointestinal. Las anomalías de laboratorio reportadas incluyeron pruebas elevadas de creatinina y función hepática. El síndrome de serotonina (cuyos síntomas pueden incluir cambios en el estado mental, hiperreflexia, fiebre, escalofríos, temblores, agitación, diaforesis, convulsiones y coma) se ha notificado con tramadol cuando se usa concomitantemente con otros agentes serotoninérgicos como ISRS e IMAO
Analgex SAP es una combinación fija de sustancias activas. En caso de sobredosis, los síntomas pueden incluir los signos y síntomas de toxicidad del clorhidrato de tramadol o paracetamol o de ambos ingredientes activos.
Síntomas de sobredosis de clorhidrato de tramadol:
En principio, en la intoxicación con hidrocloruro de tramadol, se esperan síntomas similares a los de otros analgésicos de acción central (opioides). Estos incluyen, en particular, miosis, vómitos, colapso cardiovascular, trastornos de la conciencia hasta el coma, convulsiones y depresión respiratoria hasta el paro respiratorio.
Síntomas de sobredosis de paracetamol:
Una sobredosis es de particular preocupación en niños pequeños. Los síntomas de sobredosis de paracetamol en las primeras 24 horas son palidez, náuseas, vómitos, anorexia y dolor abdominal. El daño hepático puede hacerse evidente 12 a 48 horas después de la ingestión. Pueden ocurrir anomalías del metabolismo de la glucosa y acidosis metabólica. En la intoxicación grave, la insuficiencia hepática puede progresar a encefalofatía, coma y muerte. La insuficiencia renal aguda con necrosis tubular aguda puede desarrollarse incluso en ausencia de daño hepático severo. Se han notificado arritmias cardíacas y pancreatitis.
El daño hepático es posible en adultos que han tomado 7.5-10 g o más de paracetamol. Se considera que las cantidades excesivas de un metabolito tóxico (generalmente adecuadamente desintoxicado por glutatión cuando se ingieren dosis normales de paracetamol), se unen irreversiblemente al tejido hepático.
Tratamiento de emergencia:
- Transferencia inmediata a una unidad especializada.
- Mantener las funciones respiratorias y circulatorias
- Antes de comenzar el tratamiento, se debe tomar una muestra de sangre lo antes posible después de una sobredosis para medir la concentración plasmática de paracetamol y tramadol y para realizar pruebas hepáticas.
- Realizar pruebas hepáticas al inicio (de sobredosis) y repetir cada 24 horas. Generalmente se observa un aumento en las enzimas hepáticas (ASAT, ALAT), que se normaliza después de una o dos semanas.
- Vaciar el estómago haciendo que el paciente vomite (cuando el paciente está consciente) por irritación o lavado gástrico.
- Se deben instituir medidas de apoyo como mantener la permeabilidad de las vías respiratorias y mantener la función cardiovascular, se debe usar naloxona para revertir la depresión respiratoria y se pueden controlar los ataques con diazepam.
- El clorhidrato de tramadol se elimina mínimamente del suero mediante hemodiálisis o hemofiltración. Por lo tanto, el tratamiento de la intoxicación aguda con Analgex SAP con hemodiálisis o hemofiltración sola no es adecuado para la desintoxicación.
El tratamiento inmediato es esencial en el tratamiento de la sobredosis de paracetamol. A pesar de la falta de síntomas tempranos significativos, los pacientes deben ser remitidos al hospital con urgencia para recibir atención médica inmediata y cualquier adulto o adolescente que haya ingerido alrededor del 7.5 g o más de paracetamol en las 4 horas anteriores o cualquier niño que haya ingerido >150 mg/kg de paracetamol en las 4 horas anteriores debe someterse a un lavado gástrico. Las concentraciones de paracetamol en sangre deben medirse después de 4 horas después de la sobredosis para poder evaluar el riesgo de desarrollar daño hepático (a través del nomograma de sobredosis de paracetamol). Puede ser necesaria la administración de metionina oral o N-acetilcisteína intravenosa (NAC) que puede tener un efecto beneficioso hasta al menos 48 horas después de la sobredosis. La administración de NAC intravenosa es más beneficiosa cuando se inicia dentro de las 8 horas posteriores a la ingestión de sobredosis. Sin embargo, NAC todavía debe administrarse si el tiempo hasta la presentación es mayor que 8 horas después de la sobredosis y continuó durante un ciclo completo de terapia. El tratamiento NAC debe iniciarse inmediatamente cuando se sospecha una sobredosis masiva. Deben estar disponibles medidas generales de apoyo
Independientemente de la cantidad informada de paracetamol ingerido, el antídoto para el paracetamol, NAC, debe administrarse por vía oral o intravenosa, lo más rápido posible, si es posible, dentro de las 8 horas posteriores a la sobredosis.
Presentación clínica
ULTRACET es un medicamento combinado. La presentación clínica de sobredosis puede incluir los signos y síntomas de toxicidad por tramadol, toxicidad por acetaminofeno o ambos. Los síntomas iniciales de la sobredosis de tramadol pueden incluir depresión respiratoria y/o convulsiones. Los síntomas iniciales observados dentro de las primeras 24 horas después de una sobredosis de acetaminofeno son: anorexia, náuseas, vómitos, malestar general, palidez y diaforesis.
Tramadol
La sobredosis aguda con tramadol puede manifestarse por depresión respiratoria, somnolencia que progresa a estupor o coma, flacidez del músculo esquelético, piel fría y pegajosa, pupilas constreñidas y, en algunos casos, edema pulmonar, bradicardia, hipotensión, obstrucción parcial o completa de las vías respiratorias, ronquidos atípicos, convulsionesymuerte. Se puede observar midriasis marcada en lugar de miosis con hipoxia en situaciones de sobredosis.
Se han reportado muertes por sobredosis con abuso y uso indebido de tramadol. La revisión de los informes de casos ha indicado que el riesgo de sobredosis mortal aumenta aún más cuando se abusa de tramadol simultáneamente con alcohol u otros depresores del SNC, incluidos otros opioides.
Acetaminofén
En la sobredosis aguda de acetaminofén, la necrosis hepática dependiente de la dosis y potencialmente mortal es el efecto adverso más grave. También ocurren necrosis tubular renal, coma hipoglucémico y trombocitopenia. Los niveles de acetaminofén en plasma > 300 mcg/ml a las 4 horas después de la ingestión oral se asociaron con daño hepático en el 90% de los pacientes, se anticipa un daño hepático mínimo si los niveles plasmáticos a las 4 horas son < 150 mcg/ml o < 37.5 mcg/ml a las 12 horas después de la ingestión. Los primeros síntomas después de una sobredosis potencialmente hepatotóxica pueden incluir: náuseas, vómitos, diaforesis y malestar general. Las pruebas clínicas y de laboratorio de toxicidad hepática pueden no ser evidentes hasta 48 a 72 horas después de la ingestión
Tratamiento de sobredosis
Una sobredosis de drogas única o múltiple con tramadol y acetaminofén es una sobredosis de polidrogas potencialmente letal, y se recomienda consultar con un centro regional de control de intoxicaciones. El tratamiento inmediato incluye el apoyo de la función cardiorrespiratoria y las medidas para reducir la absorción del fármaco. Se deben emplear oxígeno, líquidos intravenosos, vasopresores, ventilación asistida y otras medidas de apoyo según lo indicado.
Tramadol
En caso de sobredosis, las prioridades son el restablecimiento de una patente y protección de las vías respiratorias y la instalación de ventilación asistida o controlada, si es necesario. Emplear otras medidas de apoyo (incluyendo oxígeno y vasopresores) en el tratamiento del shock circulatorio y el edema pulmonar según se indique. El paro cardíaco o las arritmias requerirán técnicas avanzadas de soporte vital.
Los antagonas opioides, naloxona o nalmefeno, son antídotos específicos para la depresión respiratoria resultante de una sobredosis de opioides.
Para la depresión respiratoria o circulatoria clínicamente significativa secundaria a la sobredosis de tramadol, administre un antagonista opioide. Los antagonas opioides no deben administrarse en ausencia de depresión respiratoria o circulatoria clínicamente significativa secundaria a sobredosis de tramadol.
Mientras que la naloxona revertirá algunos, pero no todos, los síntomas causados por la sobredosis con tramadol, el riesgo de convulsiones también aumenta con la administración de naloxona. En animales, las convulsiones tras la administración de dosis tóxicas de ULTRACET podrían suprimirse con barbitúricos o benzodiazepinas, pero se incrementaron con naloxona. La administración de Naloxone no cambió la letalidad de una sobredosis en ratones. No se espera que la hemodiálisis sea útil en una sobredosis porque elimina menos del 7% de la dosis administrada en un período de diálisis de 4 horas.
Debido a que se espera que la duración de la reversión de opioides sea menor que la duración de la acción del tramadol en ULTRACET, controle cuidadosamente al paciente hasta que la respiración espontánea se restablezca de manera confiable. Si la respuesta a un antagonista opioide es subóptima o solo de naturaleza breve, administre un antagonista adicional según lo indicado por la información de prescripción del producto.
En un individuo físicamente dependiente de opioides, la administración de la dosis habitual recomendada del antagonista precipitará un síndrome de abstinencia aguda. La gravedad de los síntomas de abstinencia experimentados dependerá del grado de dependencia física y de la dosis del antagonista administrado. Si se toma una decisión para tratar la depresión respiratoria grave en el paciente físicamente dependiente, la administración del antagonista se debe comenzar con la precaución y mediante la titulación con dosis más pequeñas de lo habitual del antagonista.
Acetaminofén
Si se sospecha una sobredosis de acetaminofén, obtenga un ensayo de acetaminofén en suero lo antes posible, pero no antes de 4 horas después de la ingestión oral. Obtenga estudios de función hepática inicialmente y repita a intervalos de 24 horas. Administrar el antídoto N-acetilcisteína (NAC) tan pronto como sea posible. Como guía para el tratamiento de la ingestión aguda, el nivel de acetaminofeno se puede trazar contra el tiempo desde la ingestión oral en un nomograma Rumack-Matthew). La línea tóxica inferior en el nomograma es equivalente a 150 mcg/mL a las 4 horas y 37.5 mcg/ml a las 12 horas. Si el nivel sérico está por encima de la línea inferior, administre todo el curso del tratamiento con NAC. Retenga la terapia NAC si el nivel de acetaminofeno está por debajo de la línea inferior
La descontaminación gástrica con carbón activado debe administrarse justo antes de la N-acetilcisteína (NAC) para disminuir la absorción sistémica si se sabe o se sospecha que la ingestión de acetaminofén ocurrió dentro de unas pocas horas de la presentación. Los niveles séricos de acetaminofén deben obtenerse inmediatamente si el paciente presenta 4 horas o más después de la ingestión para evaluar el riesgo potencial de hepatotoxicidad, los niveles de acetaminofén extraídos menos de 4 horas después de la ingestión pueden ser engañosos. Para obtener el mejor resultado posible, NAC debe administrarse tan pronto como sea posible cuando se sospeche una lesión hepática inminente o en evolución. Se puede administrar NAC intravenoso cuando las circunstancias impiden la administración oral
Se requiere una terapia de apoyo vigorosa en la intoxicación grave. Los procedimientos para limitar la absorción continua del fármaco deben realizarse fácilmente ya que la lesión hepática depende de la dosis y ocurre temprano en el curso de la intoxicación.
Grupo farmacoterapéutico: opioides en combinación con analgésicos no opioides, tramadol y paracetamol
Código ATC: N02A J 13
ANALGÉSICOS
Tramadol es un analgésico opioide que actúa sobre el sistema nervioso central. Tramadol es un agonistas puros no selectivos de los receptores opioides μ, δ y κ con una mayor afinidad por los receptores µ. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y el aumento de la liberación de serotonina. Tramadol tiene un efecto antitusivo. A diferencia de la morfina, una amplia gama de dosis analgésicas de tramadol no tiene efecto depresor respiratorio. Del mismo modo, la motilidad gastrointestinal no se modifica. Los efectos cardiovasculares son generalmente leves. La potencia del tramadol se considera de una décima a una sexta parte que la de la morfina
El mecanismo exacto de las propiedades analgésicas del paracetamol es desconocido y puede implicar efectos centrales y periféricos.
Analgex SAP se posiciona como un analgésico de paso II en la escala del dolor de la OMS y debe ser utilizado en consecuencia por el médico.
Efectos sobre el sistema nervioso central
Tramadol produce depresión respiratoria por acción directa en los centros respiratorios del tronco cerebral. La depresión respiratoria implica una reducción en la capacidad de respuesta de los centros respiratorios del tronco encefálico tanto a los aumentos en la tensión del dióxido de carbono como a la estimulación eléctrica.
Tramadol causa miosis, incluso en la oscuridad total. Las pupilas puntiagudas son un signo de sobredosis de opioides, pero no son patognomónicas (por ejemplo, las lesiones pontinas de orígenes hemorrágicos o isquémicos pueden producir hallazgos similares). Se puede observar midriasis marcada en lugar de miosis debido a la hipoxia en situaciones de sobredosis.
Efectos sobre el tracto gastrointestinal y otros músculos lisos
Tramadol causa una reducción en la motilidad asociada con un aumento en el tono del músculo liso en el antro del estómago y el duodeno. La digestión de los alimentos en el intestino delgado se retrasa y las contracciones propulsivas disminuyen. Las ondas peristálticas propulsivas en el colon se disminuyen, mientras que el tono puede aumentarse hasta el punto de espasmo que resulta en estreñimiento. Otros efectos inducidos por opioides pueden incluir una reducción de las secreciones biliares y pancreáticas, espasmo del esfínter de Oddi y elevaciones transitorias de la amilasa sérica.
Efectos sobre el sistema cardiovascular
Tramadol produce vasodilatación periférica que puede provocar hipotensión ortostática o síncope. Las manifestaciones de liberación de histamina y/o vasodilatación periférica pueden incluir prurito, enrojecimiento, ojos rojos, sudoración y/o hipotensión ortostática.
Efectos sobre el sistema endocrino
Los opioides inhiben la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), cortisol y hormona luteinizante (LH) en humanos. También estimulan la prolactina, la secreción de la hormona del crecimiento (GH) y la secreción pancreática de insulina y glucagón.
El uso crónico de opioides puede influir en el eje hipotalámico-pituitario-gonadal, lo que lleva a la deficiencia de andrógenos que puede manifestarse como baja libido, impotencia, disfunción eréctil, amenorrea o infertilidad. Se desconoce el papel causal de los opioides en el síndrome clínico del hipogonadismo porque los diversos factores estresantes médicos, físicos, de estilo de vida y psicológicos que pueden influir en los niveles de hormonas gonadal no se han controlado adecuadamente en los estudios realizados hasta la fecha.
Efectos sobre el sistema inmunológico
Se ha demostrado que los opioides tienen una variad de efectos sobre los componentes del sistema inmune en Inicio y modelos animales. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. En general, los efectos de los opioides parecen ser modestamente inmunosupresores.
Relaciones de concentración y eficacia
La concentración analgésica efectiva mínima variará ampliamente entre los pacientes, especialmente entre los pacientes que han sido tratados previamente con potentes agonistas opioides. La concentración analgésica efectiva mínima de tramadol para cualquier paciente individual puede aumentar con el tiempo debido a un aumento en el dolor, el desarrollo de un nuevo síndrome de dolor y / o el desarrollo de tolerancia analgésica.
Relaciones de concentración-reacción adversa
Existe una relación entre el aumento de la concentración plasmática de tramadol y el aumento de la frecuencia de reacciones adversas opioides relacionadas con la dosis, como náuseas, vómitos, efectos del SNC y depresión respiratoria. En pacientes tolerantes a los opioides, la situación puede verse alterada por el desarrollo de tolerancia a las reacciones adversas relacionadas con los opioides.
El clorhidrato de tramadol se administra en forma racémica y las formas [-] y [ ] de tramadol y su metabolito M1, se detectan en la sangre. Aunque el tramadol se absorbe rápidamente después de la administración, su absorción es más lenta (y su vida media más larga) que la del paracetamol.
Después de una única administración oral de un comprimido efervescente de hidrocloruro de tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg), se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas medias de 94,1 ng/ml para tramadol racémico y 4,0 mcg/ml para el paracetamol después de 1,1 h (tramadol racémico) y 0,5 h (paracetamol), respectivamente. Las semividas medias de fase terminal (t1/2) son 5,7 h para tramadol racémico y 2,8 h para paracetamol.
Durante los estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos después de la administración oral única y repetida de Analgex SAP, no se observó ningún cambio clínico significativo en los parámetros cinéticos de cada ingrediente activo en comparación con los parámetros de los principios activos utilizados solos.
Absorción:
Racemic tramadol se absorbe rápida y casi completamente después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta media de una dosis única de 100 mg es de aproximadamente 75%. Después de la administración repetida, la biodisponibilidad aumenta y alcanza aproximadamente el 90%.
Después de la administración deAnalgex SAP, la absorción oral de paracetamol es rápida y casi completa y tiene lugar principalmente en el intestino delgado. Las concentraciones plasmáticas máximas de paracetamol se alcanzan en una hora y no se modifican mediante la administración concomitante de hidrocloruro de tramadol.
La administración oral de Analgex SAP con alimentos no tiene ningún efecto significativo sobre la concentración plasmática máxima o el grado de absorción de tramadol o paracetamol, de modo que Analgex SAP pueda tomarse independientemente de los tiempos de comida.
Distribución:
Tramadol tiene una alta afinidad tisular (Vd,β=203 ± 40 l). Tiene una unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente 20%.
El paracetamol parece estar ampliamente distribuido en la mayoría de los tejidos corporales, excepto en la grasa. Su volumen aparente de distribución es de aproximadamente 0.9 l/kg. Una pequeña porción relativa (~ 20%) de paracetamol está unida a proteínas plasmáticas.
Metabolismo:
Tramadol se metaboliza ampliamente después de la administración oral. Aproximadamente el 30% de la dosis se excreta en la orina como fármaco inalterado, mientras que el 60% de la dosis se excreta como metabolitos.
Tramadol se metaboliza a través de O-desmetilación (catalizada por la enzima CYP2D6) al metabolito M1, y a través de N-desmetilación (catalizada por CYP3A) al metabolito M2. M1 se metaboliza aún más a través de N-desmetilación y por conjugación con ácido glucurónico. La vida media de eliminación plasmática de M1 es de 7 horas. El metabolito M1 tiene propiedades analgésicas y es más potente que el fármaco original. Las concentraciones plasmáticas de M1 son varias veces inferiores a las del tramadol y es poco probable que la contribución al efecto clínico cambie en la administración múltiple.
El paracetamol se metaboliza principalmente en el hígado a través de dos rutas hepáticas principales: glucuronidación y sulfatación. La última ruta puede saturarse rápidamente a dosis superiores a las dosis terapéuticas. Una pequeña fracción (menos del 4%) es metabolizada por el citocromo P 450 a un intermedio activo (la N-acetil benzoquinoneimina) que, en condiciones normales de uso, se desintoxica rápidamente por glutatión reducido y se excreta en la orina después de la conjugación con cisteína y ácido mercaptúrico. Sin embargo, durante una sobredosis masiva, la cantidad de este metabolito aumenta.
Erradicación:
Tramadol y sus metabolitos son eliminados principalmente por los riñones. La vida media del paracetamol es de aproximadamente 2 a 3 horas en adultos. Es más corto en niños y ligeramente más largo en el recién nacido y en pacientes cirróticos. El paracetamol se elimina principalmente mediante la formación dependiente de la dosis de derivados glucuro y sulfoconjugados. Menos del 9% de paracetamol se excreta sin cambios en la orina. En la insuficiencia renal, la vida media de ambos compuestos se prolonga.
Tramadol se administra como un racemato y tanto las formas [-] y [] de ambos tramadol y M1 se detectan en la circulación.
Absorción
No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de tramadol a partir de tabletas ULTRACET. Tramadol tiene una biodisponibilidad absoluta media de aproximadamente el 75% tras la administración de una dosis oral única de 100 mg de comprimidos de ULTRAM. La concentración plasmática máxima media de tramadol racémico y M1 después de la administración de dos comprimidos de ULTRACET ocurre aproximadamente a las dos y tres horas, respectivamente, después de la dosis.
La farmacocinética de tramadol plasmático y acetaminofén tras la administración oral de un comprimido de ULTRACET se muestra en la Tabla 3. Tramadol tiene una absorción más lenta y una semivida más larga cuando está comparado al acetaminophen.
Tabla 3: Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (±DE) de los enantiómeros (-) y (-) de Tramadol y M1 y Acetaminophen después de una sola tableta combinada de Tramadol/Acetaminophen (37,5 mg/325 mg) en voluntarios
Parámetro* | ( )-Tramadol | -Tramadol | Más información | Descripción del producto | acetaminofeno |
Cmax (ng/mL) | 64.3 (9.3) | 55.5 (8.1) | 10.9 (5.7) | 12.8 (4.2) | 4.2 (0.8) |
tmax (h) | 1.8 (0.6) | 1.8 (0.7) | 2.1 (0.7) | 2.2 (0.7) | 0.9 (0.7) |
CL/F (mL/min) | 588 (226) | 736 (244) | -- | -- | 365 (84) |
t½ (h) | 5.1 (1.4) | 4.7 (1.2) | 7.8 (3.0) | 6.2 (1.6) | 2.5 (0.6) |
*Para el acetaminofén, la Cmax fue máxima medida como mcg/ml. |
Un estudio farmacocinético de dosis única de ULTRACET en voluntarios no mostró interacciones medicamentosas entre tramadol y acetaminofén.
Sin embargo, tras la administración oral múltiple al estado estacionario, la biodisponibilidad de tramadol y metabolito M1 fue menor para los comprimidos combinados en comparación con tramadol administrado solo. La disminución del AUC fue del 14% para ( )-tramadol, del 10,4% para (-)-tramadol, del 11,9% para ( )-M1 y del 24,2% para (-)-M1. La causa de esta biodisponibilidad reducida no está clara.
Las concentraciones plasmáticas máximas de acetaminofén se producen en una hora y no se ven afectadas por la administración conjunta con tramadol. Tras la administración de dosis única o múltiple de ULTRACET, no se observó ningún cambio significativo en la farmacocinética del acetaminofén en comparación con el acetaminofén administrado solo.
Efecto de la comida
Cuando se administró ULTRACET con alimentos, el tiempo hasta la concentración plasmática máxima se retrasó durante aproximadamente 35 minutos para tramadol y casi una hora para acetaminofén. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas máximas y las extensiones de absorción de tramadol y acetaminofén no se vieron afectadas. La importancia clínica de esta diferencia es desconocida.
Distribución
El volumen de distribución de tramadol fue de 2,6 y 2,9 l/kg en hombres y mujeres, respectivamente, tras una dosis intravenosa de 100 mg. La unión de tramadol a proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente 20% y la unión también parece ser independiente de la concentración de hasta 10 mcg/ml. La saturación de la unión a proteínas plasmáticas ocurre solo a concentraciones fuera del rango clínicamente relevante.
El acetaminofén parece estar ampliamente distribuido en la mayoría de los tejidos corporales, excepto en la grasa. Su volumen aparente de distribución es de aproximadamente 0.9 L/kg. Una pequeña porción relativa (~ 20%) de acetaminofén está unida a la proteína plasmática.
Erradicación
Tramadol se elimina principalmente a través del metabolismo por el hígado y los metabolitos son eliminados principalmente por los riñones. El aclaramiento total aparente (DE) medio de tramadol después de una dosis única de 37,5 mg es de 588 (226) ml/min para el isómero ( ) y de 736 (244) ml/min para el isómero (-). Las semividas de eliminación plasmática de tramadol racémico y M1 son aproximadamente 5-6 y 7 horas, respectivamente, después de la administración de ULTRACET. La semivida de eliminación plasmática aparente de tramadol racémico aumentó a 7-9 horas tras la administración múltiple de ULTRACET.
La vida media del acetaminofén es de aproximadamente 2 a 3 horas en adultos. Es algo más corto en niños y algo más largo en neonatos y en pacientes cirróticos. El acetaminofén se elimina del cuerpo principalmente por la formación de glucurónido y conjugados de sulfato de una manera dependiente de la dosis.
Metabolismo
Después de la administración oral, el tramadol se metaboliza ampliamente por varias vías, incluyendo CYP2D6 y CYP3A4, así como por conjugación de progenitor y metabolitos. Las principales vías metabólicas parecen ser N- y O-desmetilación y glucuronidación o sulfatación en el hígado. Metabolito M1 (O-desmetiltramadol) es farmacológicamente activo en modelos animales. La formación de M1 depende de CYP2D6 y, como tal, está sujeta a inhibición, lo que puede afectar la respuesta terapéutica.
Aproximadamente el 7% de la población ha reducido la actividad de la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450. Estos individuos son “pobres metabolizadores” de la escombrosoquina, dextrometorfano y antidepresivos tricíclicos, entre otras drogas. Basado en un análisis de PK poblacional de estudios de Fase 1 en sujetos sanos, las concentraciones de tramadol fueron aproximadamente un 20% más altas en "metabolizantes pobres" frente a "metabolizantes extensos", mientras que las concentraciones de M1 fueron un 40% más bajas. In vitro en microsomas hepáticos humanos indican que los inhibidores de CYP2D6 tales como fluoxetina y su metabolito norfluoxetina, amitriptilina, y quinidina inhiben el metabolismo de tramadol en diversos grados. Se desconoce el impacto farmacológico completo de estas alteraciones en términos de eficacia o seguridad.
El acetaminofeno se metaboliza principalmente en el hígado por cinética de primer orden e implica tres principales vías separadas:
- conjugación con glucurónido,
- conjugación con sulfato, y
- P450-dependiente, vía de la enzima oxidasa de la mixto-función para formar un metabolito intermedio reactivo, que conjuga con el glutathione y entonces se metaboliza más lejos para formar conjugados del ácido de la cisteína y del mercaptúrico. La principal isoenzima del citocromo P450 implicada parece ser CYP2E1, con CYP1A2 y CYP3A4 como vías adicionales.
En los adultos, la mayoría del paracetamol se conjuga con ácido glucurónico y, en menor medida, con sulfato. Estos metabolitos derivados de glucurónidos, sulfatos y glutatión carecen de actividad biológica. En bebés prematuros, recién nacidos y bebés pequeños, predomina el conjugado de sulfato.
Excreción
Aproximadamente el 30% de la dosis de tramadol se excreta en la orina como fármaco inalterado, mientras que el 60% de la dosis se excreta como metabolitos.
Menos del 9% de acetaminofén se excreta sin cambios en la orina.
Opioides en combinación con analgésicos no opioides, tramadol y paracetamol
No se ha realizado ningún estudio preclínico con la combinación fija (hidrocloruro de tramadol y paracetamol) para evaluar sus efectos cancerígenos o mutagénicos o sus efectos sobre la fertilidad.
No se ha observado ningún efecto teratogénico que pueda atribuirse al medicamento en la progenie de ratas tratadas por vía oral con la combinación de hidrocloruro de tramadol/paracetamol.
La combinación de clorhidrato de tramadol/paracetamol ha demostrado ser embriotóxica y fetotóxica en rata a una dosis materno-tóxica (50/434 mg/kg de clorhidrato de tramadol/paracetamol), es decir, 8,3 veces la dosis terapéutica máxima en el hombre. No se ha observado ningún efecto teratogénico a esta dosis. La toxicidad para el embrión y el feto resulta en una disminución del peso fetal y un aumento de las costillas supernumerarias. Las dosis más bajas, causando un efecto materno-tóxico menos grave (10/87 y 25/217 mg/kg de hidrocloruro de tramadol/paracetamol) no produjeron efectos tóxicos en el embrión o el feto.
Los resultados de las pruebas de mutagenicidad estándar no revelaron un riesgo genotóxico potencial para el clorhidrato de tramadol en el hombre.
Los resultados de las pruebas de carcinogenicidad no sugieren un riesgo potencial de clorhidrato de tramadol para el hombre.
Los estudios en animales con hidrocloruro de tramadol revelaron, a dosis muy altas, efectos sobre el desarrollo de órganos, la osificación y la mortalidad neonatal, asociados a la maternotoxicidad. El rendimiento reproductivo de la fertilidad y el desarrollo de la descendencia no se vieron afectados. Tramadol cruza la placenta. La fertilidad masculina y femenina no se vio afectada.
Investigaciones extensas no mostraron evidencia de un riesgo genotóxico relevante de paracetamol a dosis terapéuticas (es decir, no tóxicas).
Los estudios a largo plazo en ratas y ratones no arrojaron evidencia de efectos tumorigénicos relevantes en dosis no hepatotóxicas de paracetamol.
Los estudios en animales y la amplia experiencia en humanos hasta la fecha no producen evidencia de toxicidad reproductiva.
No aplicable.
Cualquier producto o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.