Anafranil

Anafranil^™ (clorhidrato de clomipramina) Cápsulas USP está indicado para el tratamiento de obsesiones y compulsiones en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo (TOC). Las obsesiones o compulsiones deben causar angustia marcada, consumir mucho tiempo o interferir significativamente con el funcionamiento social u ocupacional, para cumplir con el diagnóstico DSM-III-R (circa 1989) de TOC.

Las obsesiones son ideas recurrentes y persistentes, pensamientos, imágenes o impulsos que son egodistónicos. Las compulsiones son comportamientos repetitivos, intencionales e intencionales realizados en respuesta a una obsesión o de manera estereotipada, y son reconocidos por la persona como excesivos o irrazonables.

La efectividad de Anafranil para el tratamiento del TOC se demostró en estudios multicéntricos, controlados con placebo, en grupos paralelos, que incluyen dos estudios de 10 semanas en adultos y un estudio de 8 semanas en niños y adolescentes de 10 a 17 años de edad. Los pacientes en todos los estudios tenían TOC moderado a severo (DSM-III), con valoraciones basales medias en la Escala obsesiva compulsiva de Yale-Brown (YBOCS) que oscilaban entre 26 y 28 y una valoración basal media de 10 en la Escala obsesiva compulsiva global clínica de NIMH (NIMH-OC). Los pacientes que tomaron CMI experimentaron una reducción media de aproximadamente 10 en el YBOCS, lo que representa una mejora promedio en esta escala de 35% a 42% entre adultos y 37% entre niños y adolescentes. Los pacientes tratados con CMI experimentaron un.Disminución de 5 unidades en el NIMH-OC. Los pacientes con placebo no mostraron una respuesta clínica importante en ninguna escala. La dosis máxima fue de 250 mg/día para la mayoría de los adultos y de 3 mg/kg/día (hasta 200 mg) para todos los niños y adolescentes

La eficacia de Anafranil para el uso a largo plazo (es decir, durante más de 10 semanas) no se ha evaluado sistemáticamente en ensayos controlados con placebo. El médico que elige usar Anafranil durante períodos prolongados debe reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo del medicamento para el paciente individual (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).

Los regímenes de tratamiento descritos a continuación se basan en los utilizados en ensayos clínicos controlados de Anafranil en 520 adultos y 91 niños y adolescentes con TOC. Durante la titulación inicial, Anafranil debe administrarse en dosis divididas con las comidas para reducir los efectos secundarios gastrointestinales. El objetivo de esta fase de valoración inicial es minimizar los efectos secundarios al permitir que se desarrolle tolerancia a los efectos secundarios o permitir que el paciente se adapte si no se desarrolla tolerancia.

Debido a que tanto la CMI como su metabolito activo, DMI, tienen semividas de eliminación largas, el médico debe tener en cuenta el hecho de que los niveles plasmáticos en estado estacionario pueden no alcanzarse hasta 2 a 3 semanas después del cambio de dosis (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Por lo tanto, después de la titulación inicial, puede ser apropiado esperar de 2 a 3 semanas entre otros ajustes de dosis.

Tratamiento inicial/ajuste de dosis (adultos)

El tratamiento con Anafranil debe iniciarse en una dosis de 25 mg al día y aumentarse gradualmente, según lo tolerado, a aproximadamente 100 mg durante las primeras 2 semanas. Durante la titulación inicial, Anafranil debe administrarse en dosis divididas con las comidas para reducir los efectos secundarios gastrointestinales. A partir de entonces, la dosis puede aumentarse gradualmente durante las próximas semanas, hasta un máximo de 250 mg al día. Después de la titulación, la dosis diaria total se puede administrar una vez al día a la hora de acostarse para minimizar la sedación diurna.

Tratamiento inicial/ajuste de dosis (niños y adolescentes)

Al igual que con los adultos, la dosis inicial es de 25 mg al día y debe aumentarse gradualmente (también administrarse en dosis divididas con las comidas para reducir los efectos adversos gastrointestinales) durante las primeras 2 semanas, según lo tolerado, hasta un máximo diario de 3 mg/kg o 100 mg, el que sea menor. A partir de entonces, la dosis puede aumentarse gradualmente durante las próximas semanas hasta un máximo diario de 3 mg/kg o 200 mg, lo que sea menor (ver PRECAUCIONES, Uso pediátrico). Al igual que con los adultos, después de la titulación, la dosis diaria total se puede administrar una vez al día a la hora de acostarse para minimizar la sedación diurna.

Tratamiento de Mantenimiento/Continuación (Adultos, Niños y Adolescentes)

Si bien no hay estudios sistemáticos que respondan a la pregunta de cuánto tiempo continuar con Anafranil, el TOC es una afección crónica y es razonable considerar la continuación de un paciente que responde. Aunque la eficacia de Anafranil después de 10 semanas no se ha documentado en ensayos controlados, los pacientes han continuado en la terapia en condiciones doble ciego durante hasta 1 año sin pérdida de beneficio. Sin embargo, se deben hacer ajustes de dosis para mantener al paciente en la dosis efectiva más baja, y los pacientes deben ser reevaluados periódicamente para determinar la necesidad de tratamiento. Durante el mantenimiento, la dosis diaria total se puede administrar una vez al día antes de acostarse

Cambio de un paciente a o de un inhibidor de la monoamina oxidasa (MAOI) destinado a tratar trastornos psiquiátricos

Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de un IMAO destinado a tratar trastornos psiquiátricos y el inicio del tratamiento con Anafranil. Por el contrario, se deben permitir al menos 14 días después de suspender Anafranil antes de comenzar un MAOI destinado a tratar trastornos psiquiátricos (ver CONTRAINDICACIONES).

Uso de Anafranil con otros IMAO, como Linezolid o azul de metileno

No empiece Anafranil en un paciente que está siendo tratado con linezolid o azul de metileno intravenoso porque existe un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico. En un paciente que requiere un tratamiento más urgente de una afección psiquiátrica, se deben considerar otras intervenciones, incluida la hospitalización (ver CONTRAINDICACIONES).

En algunos casos, un paciente que ya recibe terapia con Anafranil puede requerir tratamiento urgente con linezolid o azul de metileno intravenoso. Si no se dispone de alternativas aceptables al tratamiento con linezolid o con azul de metileno intravenoso y se considera que los beneficios potenciales del tratamiento con linezolid o con azul de metileno intravenoso superan los riesgos del síndrome serotoninérgico en un paciente en particular, se debe suspender con prontitud Anafranil y se puede administrar linezolid o azul de metileno intravenoso. El paciente debe ser monitoreado para detectar síntomas del síndrome serotoninérgico durante dos semanas o hasta 24 horas después de la última dosis de linezolid o azul de metileno intravenoso, lo que ocurra primero. El tratamiento con Anafranil puede reanudarse 24 horas después de la última dosis de linezolid o azul de metileno intravenoso (ver ADVERTENCIA).

No está claro el riesgo de administrar azul de metileno por vías no intravenosas (como comprimidos orales o por inyección local) o en dosis intravenosas muy inferiores a 1 mg/kg con Anafranil. El médico debe, sin embargo, ser consciente de la posibilidad de síntomas emergentes del síndrome serotoninérgico con tal uso (ver ADVERTENCIA).

Anafranil está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a Anafranil u otros antidepresivos tricíclicos.

Inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAO)

El uso de IMAO destinado a tratar trastornos psiquiátricos con Anafranil o dentro de los 14 días posteriores a la interrupción del tratamiento con Anafranil está contraindicado debido a un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico. El uso de Anafranil dentro de los 14 días de suspender un MAOI destinado a tratar trastornos psiquiátricos también está contraindicado (ver ADVERTENCIA y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).

Comenzar Anafranil en un paciente que está siendo tratado con linezolid o azul de metileno intravenoso también está contraindicado debido a un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico (ver ADVERTENCIA y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).

Infarto de miocardio

Anafranil está contraindicado durante el período de recuperación aguda después de un infarto de miocardio.

ADVERTENCIA

Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio

Los pacientes con trastorno depresivo mayor (MDD), tanto adultos como pediátricos, pueden experimentar un empeoramiento de su depresión y / o la aparición de ideación y comportamiento suicida (suicidio) o cambios inusuales en el comportamiento, estén tomando o no medicamentos antidepresivos, y este riesgo puede persistir hasta que ocurra una remisión significativa. El suicidio es un riesgo conocido de depresión y algunos otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos son los predictores más fuertes del suicidio. Sin embargo, ha habido una preocupación de larga data de que los antidepresivos puedan tener un papel en la inducción del empeoramiento de la depresión y la aparición de suicidio en ciertos pacientes durante las primeras fases del tratamiento. Los análisis agrupados de ensayos a corto plazo controlados con placebo de fármacos antidepresivos (ISRS y otros) mostraron que estos fármacos aumentan el riesgo de pensamiento y comportamiento suicida (suicidio) en niños, adolescentes y adultos jóvenes (edades 18 a 24) con trastorno depresivo mayor (MDD) y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no mostraron un aumento en el riesgo de suicidio con antidepresivos en comparación con placebo en adultos mayores de 24 años, hubo una reducción con antidepresivos en comparación con placebo en adultos de 65 años y mayores

Los análisis agrupados de ensayos controlados con placebo en niños y adolescentes con TMD, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 24 ensayos a corto plazo de 9 fármacos antidepresivos en más de 4400 pacientes. Los análisis agrupados de ensayos controlados con placebo en adultos con MDD u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 295 ensayos a corto plazo (duración media de 2 meses) de 11 fármacos antidepresivos en más de 77,000 pacientes. Hubo una variación considerable en el riesgo de suicidio entre los medicamentos, pero una tendencia hacia un aumento en los pacientes más jóvenes para casi todos los medicamentos estudiados. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de suicidio entre las diferentes indicaciones, con la mayor incidencia en MDD. Sin embargo, las diferencias de riesgo (fármaco vs placebo) fueron relativamente estables dentro de los estratos de edad y entre las indicaciones. Estas diferencias de riesgo (diferencia fármaco-placebo en el número de casos de suicidio por 1000 pacientes tratados) se presentan en la Tabla 1

Bienvenido

No se produjeron suicidios en ninguno de los ensayos pediátricos. Hubo suicidios en los ensayos de adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a ninguna conclusión sobre el efecto de la droga sobre el suicidio.

Se desconoce si el riesgo de suicidio se extiende al uso a largo plazo, es decir, más allá de varios meses. Sin embargo, existe evidencia sustancial de ensayos de mantenimiento controlados con placebo en adultos con depresión de que el uso de antidepresivos puede retrasar la recurrencia de la depresión.

Todos los pacientes tratados con antidepresivos para cualquier indicación deben ser monitoreados adecuadamente y observados de cerca para detectar empeoramiento clínico, suicidio y cambios inusuales en el comportamiento, especialmente durante los primeros meses de un tratamiento farmacológico, o en momentos de cambios de dosis, aumentos o disminuciones.

Los siguientes síntomas, ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía y manía, se han notificado en pacientes adultos y pediátricos tratados con antidepresivos para el trastorno depresivo mayor, así como para otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre la aparición de tales síntomas y el empeoramiento de la depresión y / o la aparición de impulsos suicidas, existe la preocupación de que tales síntomas puedan representar precursores de la suicidalidad emergente.

Se debe considerar la posibilidad de cambiar el régimen terapéutico, incluida la posible interrupción del medicamento, en pacientes cuya depresión es persistentemente peor, o que están experimentando suicidio emergente o síntomas que podrían ser precursores del empeoramiento de la depresión o suicidio, especialmente si estos síntomas son graves, de inicio abrupto o no formaban parte de los síntomas presentadores del paciente.

Las familias y los cuidores de pacientes tratados con antidepresivos para el trastorno depresivo mayor u otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas, deben ser alertados sobre la necesidad de monitorear a los pacientes para detectar la aparición de agitación, irritabilidad, cambios inusuales en el comportamiento y los otros síntomas descritos anteriormente,Así como la aparición de suicidio, e informar de tales síntomas Este seguimiento debe incluir la observación diaria de las familias y los cuidadores. Las prescripciones de clorhidrato de clomipramina deben escribirse para la cantidad más pequeña de cápsulas consistente con un buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis.

Pacientes de detección para el trastorno bipolar

Un episodio depresivo mayor puede ser la presentación inicial del trastorno bipolar. En general, se cree (aunque no establecido en ensayos controlados) que el tratamiento de un episodio de este tipo con un antidepresivo solo puede aumentar la probabilidad de precipitación de un episodio mixto / maníaco en pacientes con riesgo de trastorno bipolar. Se desconoce si alguno de los síntomas descritos anteriormente representa tal conversión. Sin embargo, antes de iniciar el tratamiento con un antidepresivo, los pacientes con síntomas depresivos deben ser examinados adecuadamente para determinar si están en riesgo de trastorno bipolar, dicho examen debe incluir una historia psiquiátrica detallada, incluyendo antecedentes familiares de suicidio, trastorno bipolar y depresión. Cabe señalar que el clorhidrato de clomipramina no está aprobado para su uso en el tratamiento de la depresión bipolar

Síndrome de serotonina

Se ha notificado el desarrollo de un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal con ISRS y ISRS, incluido Anafranil, solo pero particularmente con el uso concomitante de otros medicamentos serotoninérgicos (incluidos triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, triptófano, buspirona y hierba de San Juan) y con medicamentos que perjudican el metabolismo de la serotonina (en particular, IMAO, tanto los destinados a tratar trastornos psiquiátricos como otros,

Los síntomas del síndrome de serotonina pueden incluir cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, delirio y coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, mareos, diaforesis, enrojecimiento, hipertermia), cambios neuromusculares (por ejemplo, temblor, rigidez, mioclono, hiperreflexia, falta de coordinación), convulsiones y / o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea). Los pacientes deben ser monitoreados para detectar la aparición del síndrome serotoninérgico.

El uso concomitante de Anafranil con IMAO destinado a tratar trastornos psiquiátricos está contraindicado. Anafranil tampoco debe iniciarse en un paciente que esté siendo tratado con IMAO como linezolid o azul de metileno intravenoso. Todos los informes con azul de metileno que proporcionaron información sobre la vía de administración implicaron administración intravenosa en el rango de dosis de 1 mg/kg a 8 mg/kg. Ningún informe involucró la administración de azul de metileno por otras vías (como tabletas orales o inyección de tejido local) o a dosis más bajas. Puede haber circunstancias en las que sea necesario iniciar el tratamiento con un IMAO como linezolid o azul de metileno intravenoso en un paciente que toma Anafranil. Anafranil debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento con el inhibidor de la MAO (ver CONTRAINDICACIONES y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).

Si el uso concomitante de Anafranil con otros medicamentos serotoninérgicos, incluidos triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, buspirona, triptófano y hierba de San Juan está clínicamente justificado, se debe informar a los pacientes de un posible aumento del riesgo de síndrome serotoninérgico, particularmente durante el inicio del tratamiento y los aumentos de dosis.

El tratamiento con Anafranil y cualquier agente serotoninérgico concomitante debe suspenderse inmediatamente si se producen los acontecimientos anteriores y se debe iniciar un tratamiento sintomático de apoyo.

Glaucoma de ángulo de cierre

La dilatación pupilar que se produce después del uso de muchos fármacos antidepresivos incluyendo Anafranil puede desencadenar un ataque de cierre de ángulo en un paciente con ángulos anatómicamente estrechos que no tiene una iridectomía patente.

Convulsiones

Durante la evaluación previa a la comercialización, la convulsión se identificó como el riesgo más significativo de uso de Anafranil.

La incidencia acumulada observada de convulsiones entre los pacientes expuestos a Anafranil a dosis de hasta 300 mg/día fue del 0,64% a los 90 días, del 1,12% a los 180 días y del 1,45% a los 365 días. Las tasas acumuladas corrigen la tasa bruta del 0,7% (25 de 3519 pacientes) para la duración variable de la exposición en los ensayos clínicos.

Aunque la dosis parece ser un predictor de convulsiones, existe una confusión entre la dosis y la duración de la exposición, lo que dificulta evaluar de forma independiente el efecto de cualquiera de los dos factores por sí solo. La capacidad de predecir la aparición de convulsiones en sujetos expuestos a dosis de CMI superiores a 250 mg es limitada, dado que la concentración plasmática de CMI puede ser dependiente de la dosis y puede variar entre los sujetos que reciben la misma dosis. Sin embargo, se aconseja a los médicos que limiten la dosis diaria a un máximo de 250 mg en adultos y 3 mg/kg (o 200 mg) en niños y adolescentes (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).

Se debe tener precaución al administrar Anafranil a pacientes con antecedentes de convulsiones u otros factores predisponentes, por ejemplo, daño cerebral de etiología variable, alcoholismo y uso concomitante con otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo.

Los informes raros de muertes en asociación con convulsiones han sido reportados por la vigilancia extranjera posterior a la comercialización, pero no en ensayos clínicos de EE. En algunos de estos casos, Anafranil se había administrado con otros agentes epileptogénicos, en otros, los pacientes involucrados tenían condiciones médicas posiblemente predisponentes. Por lo tanto, no se ha establecido una asociación causal entre el tratamiento con Anafranil y estas muertes.

Los médicos deben discutir con los pacientes el riesgo de tomar Anafranil mientras participan en actividades en las que la pérdida repentina de la conciencia podría resultar en lesiones graves en el paciente u otros, por ejemplo, el funcionamiento de maquinaria compleja, conducción, natación, escalada.

Vestido

Se han notificado casos raros de erupción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) con el uso de clomipramina. En caso de reacciones agudas graves como DRESS, suspenda inmediatamente el tratamiento con clomipramina e instituya el tratamiento adecuado.

PRECAUCIONES

General

Suicidio

Dado que la depresión es una característica comúnmente asociada del TOC, se debe considerar el riesgo de suicidio. Las recetas de Anafranil deben escribirse para la cantidad más pequeña de cápsulas consistente con un buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis.

Efectos cardiovasculares

Se observaron disminuciones ortostáticas modestas en la presión arterial y taquicardia modesta en aproximadamente el 20% de los pacientes que tomaron Anafranil en ensayos clínicos, pero los pacientes fueron frecuentemente asintomáticos. Entre aproximadamente 1400 pacientes tratados con CMI en la experiencia previa a la comercialización que tenían ECG, 1.5% desarrolló anomalías durante el tratamiento, en comparación con 3.1% de los pacientes que reciben medicamentos de control activo y 0.7% de pacientes que reciben placebo. Los cambios de ECG más comunes fueron PVC, cambios de onda ST-T y anomalías de la conducción intraventricular. Estos cambios rara vez se asociaron con síntomas clínicos significativos. Sin embargo, se necesita precaución en el tratamiento de pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, y se recomienda un ajuste gradual de la dosis

Psicosis, confusión y otros fenómenos neuropsiquiátricos

Se ha informado que los pacientes tratados con Anafranil muestran una variedad de signos y síntomas neuropsiquiátricos que incluyen delirios, alucinaciones, episodios psicóticos, confusión y paranoia. Debido a la naturaleza incontrolada de muchos de los estudios, es imposible proporcionar una estimación precisa del alcance del riesgo impuesto por el tratamiento con Anafranil. Al igual que con los antidepresivos tricíclicos con los que está estrechamente relacionado, Anafranil puede precipitar un episodio psicótico agudo en pacientes con esquizofrenia no reconocida.

Manía / Hipomanía

Durante la prueba previa a la comercialización de Anafranil en pacientes con desorden afectivo, la hipomanía o la manía se precipitó en varios pacientes. También se ha notificado la activación de la manía o la hipomanía en una pequeña proporción de pacientes con trastorno afectivo tratados con antidepresivos tricíclicos comercializados, que están estrechamente relacionados con Anafranil.

Cambios hepáticos

Durante las pruebas previas a la comercialización, Anafranil se asoció ocasionalmente con aumentos en SGOT y SGPT (incidencia agrupada de aproximadamente 1% y 3%, respectivamente) de importancia clínica potencial (es decir, valores superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad). En la gran mayoría de los casos, estos aumentos enzimáticos no se asociaron con otros hallazgos clínicos sugestivos de lesión hepática, además, ninguno fue

Ictericia

Se han registrado informes raros de lesiones hepáticas más graves, algunas mortales, en la experiencia posterior a la comercialización en el extranjero. Se indica precaución en el tratamiento de pacientes con enfermedad hepática conocida, y se recomienda un control periódico de los niveles de enzimas hepáticas en tales pacientes.

Cambios hematológicos

Aunque no se observaron casos de toxicidad hematológica grave en la experiencia previa a la comercialización con Anafranil, ha habido informes posteriores a la comercialización de leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia y pancitopenia en asociación con el uso de Anafranil. Como es el caso de los antidepresivos tricíclicos con los que Anafranil está estrechamente relacionado, se deben obtener leucocitos y recuentos sanguíneos diferenciales en pacientes que desarrollan fiebre y dolor de garganta durante el tratamiento con Anafranil.

Sistema Nervioso Central

Los sistemas de vigilancia postcomercialización no domésticos han registrado más de 30 casos de hipertermia. La mayoría de los casos ocurrieron cuando Anafranil se usó en combinación con otras drogas. Cuando Anafranil y un neuroléptico se usaron concomitantemente, los casos a veces se consideraron ejemplos de un síndrome neuroléptico maligno.

Disfunción Sexual

La tasa de disfunción sexual en pacientes masculinos con TOC que fueron tratados con Anafranil en la experiencia previa a la comercialización aumentó notablemente en comparación con los controles placebo (es decir, 42% experimentó falla eyaculatoria y 20% experimentó impotencia, en comparación con 2.0% y 2.6%, respectivamente, en el grupo placebo). Aproximadamente el 85% de los hombres con disfunción sexual eligió continuar el tratamiento.

Cambios de peso

En estudios controlados de TOC, el aumento de peso se informó en 18% de pacientes que recibieron Anafranil, en comparación con 1% de pacientes que recibieron placebo. En estos estudios, el 28% de pacientes que recibieron Anafranil tuvo un aumento de peso de al menos el 7% de su peso corporal inicial, comparado con el 4% de pacientes que recibieron el placebo. Varios pacientes tuvieron un aumento de peso superior al 25% de su peso corporal inicial. Por el contrario, el 5% de los pacientes que recibieron Anafranil y el 1% que recibieron placebo tuvieron pérdidas de peso de al menos el 7% de su peso corporal inicial.

Terapia electroconvulsiva

Al igual que con antidepresivos tricíclicos estrechamente relacionados, la administración simultánea de Anafranilo con terapia electroconvulsiva puede aumentar los riesgos, dicho tratamiento debe limitarse a aquellos pacientes para quienes es esencial, ya que hay experiencia clínica limitada.

Cirugía

Antes de la cirugía electiva con anestésicos generales, el tratamiento con Anafranil debe suspenderse durante el tiempo que sea clínicamente factible, y se debe aconsejar al anestesista.

Uso en enfermedades concomitantes

Al igual que con los antidepresivos tricíclicos estrechamente relacionados, Anafranil debe usarse con precaución en lo siguiente:

1. Los pacientes hipertiroideos o pacientes que reciben medicamentos para la tiroides, debido a la posibilidad de toxicidad cardiaca,
2. Pacientes con aumento de la presión intraocular, antecedentes de glaucoma de ángulo estrecho o retención urinaria, debido a las propiedades anticolinérgicas del medicamento,
3. Pacientes con tumores de la médula suprarrenal (por ejemplo, feocromocitoma, neuroblastoma) en los que el medicamento puede provocar crisis hipertensivas,
4. Pacientes con función renal significativamente deteriorada.

abstinencia

Se ha informado una variedad de síntomas de abstinencia en asociación con la interrupción abrupta de Anafranil, incluyendo mareos, náuseas, vómitos, dolor de cabeza, malestar general, trastornos del sueño, hipertermia e irritabilidad. Además, tales pacientes pueden experimentar un empeoramiento del estado psiquiátrico. Si bien los efectos de abstinencia de Anafranil no se han evaluado sistemáticamente en ensayos controlados, son bien conocidos con antidepresivos tricíclicos estrechamente relacionados, y se recomienda que la dosis se reduzca gradualmente y que el paciente se monitoree cuidadosamente durante la interrupción (ver Dependencia y abuso de drogas).

Información para pacientes

Los prescriptores u otros profesionales de la salud deben informar a los pacientes, sus familias y sus cuidadores sobre los beneficios y riesgos asociados con el tratamiento con clorhidrato de clomipramina y deben aconsejarles sobre su uso adecuado. Paciente Guía del medicamento sobre "Medicamentos antidepresivos, depresión y otras enfermedades mentales graves, y pensamientos o acciones suicidas" está disponible para el clorhidrato de clomipramina. El médico o profesional de la salud debe instruir a los pacientes, sus familias y sus cuidadores a leer el Guía del medicamento y deberían ayudarles a comprender su contenido. Se debe dar a los pacientes la oportunidad de discutir el contenido de la Guía del medicamento y de obtener respuestas a cualquier pregunta que puedan tener. El texto completo del Guía del medicamento se reproduce al final de este documento.

Se debe informar a los pacientes de los siguientes problemas y pedirle que avise a su médico si éstos ocurren mientras toma clorhidrato de clomipramina.

Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio

Se debe animar a los pacientes, sus familias y sus cuidadores a estar alerta ante la aparición de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía, manía, otros cambios inusuales en el comportamiento, empeoramiento de la depresión e ideación suicida, especialmente temprano durante el tratamiento antidepresivo y cuando la dosis se ajusta hacia arriba o hacia abajo. Se debe aconsejar a las familias y cuidadores de pacientes que busquen la aparición de tales síntomas en el día a día, ya que los cambios pueden ser abruptos. Dichos síntomas deben informarse al médico o profesional de la salud del paciente, especialmente si son graves, de inicio abrupto o no forman parte de los síntomas que presentan el paciente. Los síntomas como estos pueden estar asociados con un mayor riesgo de pensamiento y comportamiento suicida e indican la necesidad de un monitoreo muy estrecho y posiblemente cambios en la medicación

Se aconseja a los médicos que discutan los siguientes problemas con los pacientes para quienes prescribir Anafranil:

1. El riesgo de convulsiones (ver ADVERTENCIA),
2. La incidencia relativamente alta de disfunción sexual entre los hombres (ver Disfunción Sexual),
3. Dado que Anafranil puede perjudicar las capacidades mentales y / o físicas requeridas para la realización de tareas complejas, y dado que Anafranil está asociado con un riesgo de convulsiones, se debe advertir a los pacientes sobre la realización de tareas complejas y peligrosas (ver ADVERTENCIA),
4. Se debe advertir a los pacientes sobre el uso de alcohol, barbitúricos u otros depresores del SNC simultáneamente, ya que Anafranil puede exagerar su respuesta a estos medicamentos,
5. Las pacientes deben notificar a su médico si quedan embarazadas o tienen la intención de quedar embarazadas durante el tratamiento,
6. Los pacientes deben notificar a su médico si están amamantando.

Se debe advertir a los pacientes que tomar Anafranil puede causar una dilatación pupilar leve, que en individuos susceptibles, puede conducir a un episodio de glaucoma de ángulo cerrado. El glaucoma preexistente es casi siempre glaucoma de ángulo abierto porque el glaucoma de ángulo cerrado, cuando se diagnostica, se puede tratar definitivamente con iridectomía. El glaucoma de ángulo abierto no es un factor de riesgo para el glaucoma de ángulo cerrado. Los pacientes pueden desear ser examinados para determinar si son susceptibles al cierre de ángulo y someterse a un procedimiento profiláctico (por ejemplo, iridectomía), si son susceptibles.

Inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAO)

(Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIA y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN.)

Drogas serotoninérgicas

(Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIA y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN.)

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se encontraron pruebas de carcinogenicidad en dos bioensayos de 2 años en ratas a dosis de hasta 100 mg/kg, que es 24 y 4 veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos (MRHD) en un mg/kg y mg/m² en una base, respectivamente, o en un bioensayo de 2 años en ratones a dosis de hasta 80 mg/kg, que es 20 y 1,5 veces la MRHD en un mg/kg y mg/m² base, respectivamente.

En estudios de reproducción, no se encontraron efectos sobre la fertilidad en ratas administradas hasta 24 mg/kg, que es 6 veces, y aproximadamente igual a, la MRHD en un mg/kg y mg/m² base, respectivamente.

Embarazo Categoría C

No se observaron efectos teratogénicos en estudios realizados en ratas y ratones a dosis de hasta 100 mg/kg, que es 24 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos (MRHD) en mg/kg y 4 veces (ratas) y 2 veces (ratones) la MRHD en mg/m² base. Se observaron leves efectos embrionarios/fetotóxicos inespecíficos en las crías de ratas tratadas a las que se administraron 50 y 100 mg/kg y de ratones tratados a las que se administraron 100 mg/kg.

No hay estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas. Se han notificado síntomas de abstinencia, incluyendo nerviosismo, temblor y convulsiones, en recién nacidos cuyas madres habían tomado Anafranil hasta el parto. Anafranil debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Madres lactantes

Anafranil se ha encontrado en la leche humana. Debido a la posibilidad de reacciones adversas, se debe tomar una decisión si interrumpir la enfermería o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en la población pediátrica distinta de los pacientes pediátricos con TOC (ver CAJA ADVERTENCIA y ADVERTENCIA, Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio). Cualquier persona que considere el uso de Anafranil en un niño o adolescente debe equilibrar los riesgos potenciales con la necesidad clínica.

En un ensayo clínico controlado en niños y adolescentes (10 a 17 años de edad), 46 pacientes ambulatorios recibieron Anafranil durante un máximo de 8 semanas. Además, 150 pacientes adolescentes han recibido Anafranil en protocolos abiertos durante períodos de varios meses a varios años. De los 196 adolescentes estudiados, 50 tenían 13 años o menos y 146 tenían 14 a 17 años. El perfil de reacción adversa en este grupo de edad (ver REACCIONES ADVERSAS) es similar a la observada en adultos.

Los riesgos, si los hay, que pueden estar asociados con el uso prolongado de Anafranil en niños y adolescentes con TOC no se han evaluado sistemáticamente. La evidencia que respalda la conclusión de que Anafranil es seguro para su uso en niños y adolescentes se deriva de estudios clínicos relativamente a corto plazo y de la extrapolación de la experiencia adquirida con pacientes adultos. En particular, no hay estudios que evalúen directamente los efectos del uso a largo plazo de Anafranil en el crecimiento, desarrollo y maduración de niños y adolescentes. Aunque no hay evidencia que sugiera que Anafranil afecte negativamente al crecimiento, desarrollo o maduración, la ausencia de tales hallazgos no es adecuada para descartar un potencial de tales efectos en el uso crónico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 10 años. Por lo tanto, no se pueden hacer recomendaciones específicas para el uso de Anafranil en pacientes pediátricos menores de 10 años.

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de Anafranil no incluyeron un número suficiente de sujetos de edad 65 y más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes, 152 pacientes al menos 60 años de edad que participan en varios U.S. Los ensayos clínicos recibieron Anafranil durante períodos de varios meses a varios años. No se identificaron eventos adversos inusuales relacionados con la edad en esta población. Otra experiencia clínica notificada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca y de enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico

EFECTOS SECUNDARIOS

Comúnmente observado

Los acontecimientos adversos más comúnmente observados asociados con el uso de Anafranil y no visto en una incidencia equivalente entre los pacientes tratados con placebo fueron quejas gastrointestinales, incluyendo sequedad de boca, estreñimiento, náusea, dispepsia, y anorexia, quejas del sistema nervioso, incluyendo somnolencia, temblor, mareo, nerviosismo, y myoclonus, quejas genitourinary, incluyendo libido cambiado, fracaso eyaculatorio, impotencia, y trastorno de la micción, y otras quejas

Llevando a la interrupción del tratamiento

Aproximadamente el 20% de 3616 pacientes que recibieron Anafranil en ensayos clínicos previos a la comercialización de Estados Unidos interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso. Aproximadamente la mitad de los pacientes que interrumpieron (9% del total) tenían múltiples quejas, ninguna de las cuales podría clasificarse como primaria. Cuando se pudo identificar una razón principal para la interrupción, la mayoría de los pacientes interrumpieron debido a quejas del sistema nervioso (5,4%), principalmente somnolencia. La segunda razón más frecuente para la interrupción fueron las quejas del sistema digestivo (1.3%), principalmente vómitos y náuseas.

No hubo una relación aparente entre los eventos adversos y las concentraciones plasmáticas elevadas del fármaco.

Incidencia en ensayos clínicos controlados

La siguiente tabla enumera los eventos adversos que ocurrieron a una incidencia de 1% o mayor entre los pacientes con TOC que recibieron Anafranil en ensayos clínicos controlados con placebo en adultos o pediátricos. Las frecuencias se obtuvieron a partir de datos agrupados de ensayos clínicos en los que participaron adultos que recibieron Anafranil (N=322) o placebo (N=319) o niños tratados con Anafranil (N=46) o placebo (N=44). El prescriptor debe ser consciente de que estas cifras no se pueden utilizar para predecir la incidencia de efectos secundarios en el curso de la práctica médica habitual, en la que las características del paciente y otros factores difieren de los que prevalecieron en los ensayos clínicos. Del mismo modo, las frecuencias citadas no pueden compararse con las cifras obtenidas de otras investigaciones clínicas que involucran diferentes tratamientos, usos e investigadores. Las cifras citadas, sin embargo, proporcionan al médico una base para estimar la contribución relativa de los factores farmacológicos y no farmacológicos a la incidencia de efectos secundarios en las poblaciones estudiadas

Incidencia de tratamiento-experiencia adversa emergente es ensayos clínicos controlados por Placebo (Porcentaje de pacientes que reportan eventos)

Otros eventos observados durante la evaluación premarketing de Anafranil

Durante las pruebas clínicas en los Estados Unidos, se administraron dosis múltiples de Anafranil a aproximadamente 3600 sujetos. Los investigadores clínicos registraron eventos adversos asociados con esta exposición utilizando terminología de su propia elección. En consecuencia, no es posible proporcionar una estimación significativa de la proporción de individuos que experimentan eventos adversos sin agrupar primero tipos similares de eventos adversos en un número menor de categorías de eventos estandarizados.

En las siguientes tabulaciones, se ha utilizado un diccionario de terminología modificado de la Organización Mundial de la Salud para clasificar los eventos adversos notificados. Las frecuencias presentadas, por lo tanto, representan la proporción de los 3525 individuos expuestos a Anafranil que experimentaron un evento del tipo citado en al menos una ocasión mientras recibían Anafranil. Se incluyen todos los eventos excepto aquellos ya enumerados en la tabla anterior, aquellos reportados en términos tan generales como poco informativos, y aquellos en los que un la asociación con la droga era remota. Es importante enfatizar que aunque los eventos reportados ocurrieron durante el tratamiento con Anafranil, no fueron necesariamente causados por él

Los eventos se clasifican adicionalmente por sistema corporal y se enumeran en orden de frecuencia decreciente de acuerdo con las siguientes definiciones: los eventos adversos frecuentes son los que ocurren en una o más ocasiones en al menos 1/100 pacientes, los eventos adversos infrecuentes son los que ocurren en 1/100 a 1/1000 pacientes, los eventos raros son los que ocurren en

Cuerpo como un todo – Frecuente -edema general, mayor susceptibilidad a la infección, malestar general. Raro -edema dependiente, síndrome de abstinencia.

Sistema cardiovascular – Frecuente -ECG anormal, arritmia, bradicardia, paro cardíaco, extrasístoles, palidez. Raro -aneurisma, aleteo auricular, bloqueo de rama, insuficiencia cardíaca, hemorragia cerebral, bloqueo cardíaco, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, isquemia periférica, tromboflebitis, vasoespasmo, taquicardia ventricular.

Sistema digestivo – Frecuente -función hepática anormal, sangre en las heces, colitis, duodenitis, úlcera gástrica, gastritis, reflujo gastroesofágico, gingivitis, glositis, hemorroides, hepatitis, aumento de la saliva, síndrome del intestino irritable, úlcera péptica, hemorragia rectal, ulceración de la lengua, caries dental. Raro -queilitis, enteritis crónica, heces decoloradas, dilatación gástrica, hemorragia gingival, hipo, obstrucción intestinal, edema oral / faríngeo, íleo paralítico, agrandamiento de la glándula salival.

Sistema endocrino – Frecuente -hipotiroidismo. Raro -bocio, ginecomastia, hipertiroidismo.

Sistema hemático y linfático – Frecuente -linfadenopatía. Raro - reacción leucemoide, trastorno similar al linfoma, depresión de la médula ósea.

Trastorno metabólico y nutricional – Frecuente -deshidratación, diabetes mellitus, gota, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperuricemia, hipocalcemia. Raro intolerancia a la grasa, glucosuria.

Sistema musculoesquelético – Frecuente -artrosis. Raro -distonía, exostosis, erupción lupus eritematoso, moretones, miopatía, miositis, poliarteritis nodosa, tortícolis.

Sistema nervioso – Frecuente - pensamiento anormal, vértigo. Frecuente - coordinación anormal, EEG anormal, marcha anormal, apatía, ataxia, coma, convulsiones, delirio, ilusión, discinesia, disfonía, encefalopatía, euforia, trastorno extrapiramidal, alucinaciones, hostilidad, hipercinesia, alucinaciones hipnagógicas, hipocinesia, calambres en las piernas, reacción maníaca, neuralgia, paranoia, trastorno fóbico, psicosis, alteración sensorial, sonambulismo, estimulación, ideación suicida, intento de suicidio, molienda de dientes. Raro -síndrome anticolinérgico, afasia, apraxia, catalepsia, síndrome colinérgico, coreoatetosis, espasmo generalizado, hemiparesia, hiperestesia, hiperreflexia, hipoestesia, ilusión, alteración del control de los impulsos, indecisión, mutismo, neuropatía, nistagmo, crisis oculogérica, parálisis del nervio oculomotor, reacción esquizofrénica, estupor, suicidio.

Sistema respiratorio – Frecuente -bronquitis, hiperventilación, aumento del esputo, neumonía. Raro -cianosis, hemoptisis, hipoventilación, laringismo.

Piel y Apéndices – Frecuente -alopecia, celulitis, quiste, eczema, erupción eritematosa, prurito genital, erupción maculopapular, reacción de fotosensibilidad, psoriasis, erupción pustular, decoloración de la piel. Raro -cloasma, foliculitis, hipertricosis, piloerección, seborrea, hipertrofia de la piel, ulceración de la piel.

Sentidos especiales – Frecuente -alojamiento anormal, sordera, diplopía, dolor de oídos, dolor ocular, sensación de cuerpo extraño, hiperacusia, parosmia, fotofobia, escleritis, pérdida de sabor. Raro -blefaritis, cromatopsia, hemorragia conjuntival, exoftalmos, glaucoma, queratitis, trastorno del laberinto, ceguera nocturna, trastorno de la retina, estrabismo, defecto del campo visual.

Sistema Urogenital – Frecuente -endometriosis, epididimitis, hematuria, nicturia, oliguria, quiste ovárico, dolor perineal, poliuria, trastorno prostático, cálculo renal, dolor renal, trastorno uretral, incontinencia urinaria, hemorragia uterina, hemorragia vaginal. Raro -albuminuria, anorgasmia, congestión mamaria, fibroadenosis mamaria, displasia cervical, hiperplasia endometrial, eyaculación precoz, pielonefritis, piuria, quiste renal, inflamación uterina, trastorno vulvar.

Experiencia de Postmarketing

Se ha notificado la siguiente reacción adversa al medicamento durante el uso posterior a la aprobación de Anafranil. Debido a que esta reacción se informa voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable la frecuencia.

Trastornos oculares – glaucoma de ángulo de cierre.

Trastornos del sistema inmunológico – Erupción de drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)

INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS

Los riesgos de usar Anafranil en combinación con otros medicamentos no se han evaluado sistemáticamente. Dados los efectos primarios del SNC de Anafranil, se recomienda precaución al usarlo concomitantemente con otros fármacos activos en el SNC (ver Información para pacientes). Anafranil debe ni debe utilizarse con inhibidores de la MAO (ver CONTRAINDICACIONES).

Se requiere una estrecha supervisión y un ajuste cuidadoso de la dosis cuando Anafranil se administra con fármacos anticolinérgicos o simpaticomiméticos.

Se ha informado que varios antidepresivos tricíclicos bloquean los efectos farmacológicos de la guanetidina, la clonidina o agentes similares, y tal efecto puede anticiparse con CMI debido a su similitud estructural con otros antidepresivos tricíclicos.

Se ha notificado que la concentración plasmática de CMI aumenta con la administración concomitante de haloperidol, se ha notificado que los niveles plasmáticos de varios antidepresivos tricíclicos estrechamente relacionados aumentan con la administración concomitante de metilfenidato o inhibidores de enzimas hepáticas (por ejemplo, cimetidina, fluoxetina) y disminuyen con la administración concomitante de inductores de enzimas hepáticas (por ejemplo, barbitúricos, fenitoína), y tal efecto Se ha notificado que la administración de CMI aumenta los niveles plasmáticos de fenobarbital, si se administra de forma concomitante (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Interacción).

Drogas metabolizadas por P450 2D6

La actividad bioquímica de la isoenzima metabolizadora del fármaco citocromo P450 2D6 (debrisoquin hidroxilasa) se reduce en un subconjunto de la población caucásica (alrededor del 7% al 10% de los caucásicos son los llamados "pobres metabolizadores"), estimaciones confiables de la prevalencia de la actividad isoenzima reducida de P450 2D6 entre las poblaciones asiáticas, africanas y de otro. Los metabolizadores pobres tienen concentraciones plasmáticas más altas de lo esperado de antidepresivos tricíclicos (TCAs) cuando se administran dosis habituales. Dependiendo de la fracción del fármaco metabolizado por P450 2D6, el aumento en la concentración plasmática puede ser pequeño o bastante grande (aumento de 8 veces en el AUC plasmático del TCA). Además, ciertos fármacos inhiben la actividad de esta isozima y hacen que los metabolizadores normales se asemejen a los metabolizadores pobres. Un individuo que es estable en una dosis determinada de TCA puede llegar a ser abruptamente tóxico cuando se administra uno de estos fármacos inhibidores como terapia concomitante. Los medicamentos que inhiben el citocromo P450 2D6 incluyen algunos que no son metabolizados por la enzima (quinidina, cimetidina) y muchos que son sustratos para P450 2D6 (muchos otros antidepresivos, fenotiazinas y los antiarrítmicos tipo 1C propafenona y flecainida). Mientras que todos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), e.g., fluoxetina, sertralina, paroxetina y fluvoxamina, inhiben P450 2D6, pueden variar en el grado de inhibición. También se ha demostrado que la fluvoxamina inhibe la P450 1A2, una isoforma que también participa en el metabolismo del TCA. La medida en que las interacciones SSRI-TCA puedan plantear problemas clínicos dependerá del grado de inhibición y de la farmacocinética del SSRI involucrado. Sin embargo, se indica precaución en la administración conjunta de TCA con cualquiera de las ISRS y también en el cambio de una clase a otra. De especial importancia, debe transcurrir el tiempo suficiente antes de iniciar el tratamiento con TCA en un paciente retirado de fluoxetina, dada la larga vida media del metabolito progenitor y activo (pueden ser necesarias al menos 5 semanas). El uso concomitante de agentes en la clase de antidepresivos tricíclicos (que incluye Anafranil) con medicamentos que pueden inhibir el citocromo P450 2D6 puede requerir dosis más bajas que las prescritas habitualmente para el antidepresivo tricíclico o para el otro medicamento. Además, cada vez que uno de estos fármacos se retira de la co-terapia, una dosis aumentada de agente antidepresivo tricíclico puede ser necesaria. Es deseable controlar los niveles plasmáticos de TCA siempre que un agente de la clase de antidepresivos tricíclicos, incluido Anafranil, se vaya a administrar de forma conjunta con otro fármaco conocido por ser un inhibidor de P450 2D6 (y / o P450 1A2)

Debido a que Anafranil está altamente unido a la proteína sérica, la administración de Anafranil a pacientes que toman otros fármacos que están altamente unidos a la proteína (por ejemplo, warfarina, digoxina) puede causar un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, lo que puede resultar en efectos adversos. Por el contrario, los efectos adversos pueden resultar del desplazamiento de Anafranil unido a proteínas por otros fármacos altamente unidos (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Distribución).

Dependencia y abuso de drogas

Anafranil no se ha estudiado sistemáticamente en animales o seres humanos por su potencial de abuso, tolerancia o dependencia física. Mientras que una variedad de síntomas de abstinencia se han descrito en asociación con la interrupción de Anafranil (ver PRECAUCIONES, abstinencia), no hay evidencia de comportamiento de búsqueda de drogas, a excepción de un solo informe de abuso potencial de Anafranil por parte de un paciente con antecedentes de dependencia de codeína, benzodiazepinas y múltiples drogas psicoactivas. El paciente recibió Anafranil por depresión y ataques de pánico y pareció volverse dependiente después del alta hospitalaria.

A pesar de la falta de pruebas que sugieren una responsabilidad por abuso de Anafranil en la comercialización en el extranjero, no es posible predecir la medida en que Anafranil podría ser mal utilizado o abusado una vez comercializado en los EE.UU. por lo tanto, los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes para una historia de abuso de drogas y seguir

Comúnmente observado

Los acontecimientos adversos más comúnmente observados asociados con el uso de Anafranil y no visto en una incidencia equivalente entre los pacientes tratados con placebo fueron quejas gastrointestinales, incluyendo sequedad de boca, estreñimiento, náusea, dispepsia, y anorexia, quejas del sistema nervioso, incluyendo somnolencia, temblor, mareo, nerviosismo, y myoclonus, quejas genitourinary, incluyendo libido cambiado, fracaso eyaculatorio, impotencia, y trastorno de la micción, y otras quejas

Llevando a la interrupción del tratamiento

Aproximadamente el 20% de 3616 pacientes que recibieron Anafranil en ensayos clínicos previos a la comercialización de Estados Unidos interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso. Aproximadamente la mitad de los pacientes que interrumpieron (9% del total) tenían múltiples quejas, ninguna de las cuales podría clasificarse como primaria. Cuando se pudo identificar una razón principal para la interrupción, la mayoría de los pacientes interrumpieron debido a quejas del sistema nervioso (5,4%), principalmente somnolencia. La segunda razón más frecuente para la interrupción fueron las quejas del sistema digestivo (1.3%), principalmente vómitos y náuseas.

No hubo una relación aparente entre los eventos adversos y las concentraciones plasmáticas elevadas del fármaco.

Incidencia en ensayos clínicos controlados

La siguiente tabla enumera los eventos adversos que ocurrieron a una incidencia de 1% o mayor entre los pacientes con TOC que recibieron Anafranil en ensayos clínicos controlados con placebo en adultos o pediátricos. Las frecuencias se obtuvieron a partir de datos agrupados de ensayos clínicos en los que participaron adultos que recibieron Anafranil (N=322) o placebo (N=319) o niños tratados con Anafranil (N=46) o placebo (N=44). El prescriptor debe ser consciente de que estas cifras no se pueden utilizar para predecir la incidencia de efectos secundarios en el curso de la práctica médica habitual, en la que las características del paciente y otros factores difieren de los que prevalecieron en los ensayos clínicos. Del mismo modo, las frecuencias citadas no pueden compararse con las cifras obtenidas de otras investigaciones clínicas que involucran diferentes tratamientos, usos e investigadores. Las cifras citadas, sin embargo, proporcionan al médico una base para estimar la contribución relativa de los factores farmacológicos y no farmacológicos a la incidencia de efectos secundarios en las poblaciones estudiadas

Incidencia de tratamiento-experiencia adversa emergente es ensayos clínicos controlados por Placebo (Porcentaje de pacientes que reportan eventos)

Otros eventos observados durante la evaluación premarketing de Anafranil

Durante las pruebas clínicas en los Estados Unidos, se administraron dosis múltiples de Anafranil a aproximadamente 3600 sujetos. Los investigadores clínicos registraron eventos adversos asociados con esta exposición utilizando terminología de su propia elección. En consecuencia, no es posible proporcionar una estimación significativa de la proporción de individuos que experimentan eventos adversos sin agrupar primero tipos similares de eventos adversos en un número menor de categorías de eventos estandarizados.

En las siguientes tabulaciones, se ha utilizado un diccionario de terminología modificado de la Organización Mundial de la Salud para clasificar los eventos adversos notificados. Las frecuencias presentadas, por lo tanto, representan la proporción de los 3525 individuos expuestos a Anafranil que experimentaron un evento del tipo citado en al menos una ocasión mientras recibían Anafranil. Se incluyen todos los eventos excepto aquellos ya enumerados en la tabla anterior, aquellos reportados en términos tan generales como poco informativos, y aquellos en los que un la asociación con la droga era remota. Es importante enfatizar que aunque los eventos reportados ocurrieron durante el tratamiento con Anafranil, no fueron necesariamente causados por él

Los eventos se clasifican adicionalmente por sistema corporal y se enumeran en orden de frecuencia decreciente de acuerdo con las siguientes definiciones: los eventos adversos frecuentes son los que ocurren en una o más ocasiones en al menos 1/100 pacientes, los eventos adversos infrecuentes son los que ocurren en 1/100 a 1/1000 pacientes, los eventos raros son los que ocurren en

Cuerpo como un todo – Frecuente -edema general, mayor susceptibilidad a la infección, malestar general. Raro -edema dependiente, síndrome de abstinencia.

Sistema cardiovascular – Frecuente -ECG anormal, arritmia, bradicardia, paro cardíaco, extrasístoles, palidez. Raro -aneurisma, aleteo auricular, bloqueo de rama, insuficiencia cardíaca, hemorragia cerebral, bloqueo cardíaco, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, isquemia periférica, tromboflebitis, vasoespasmo, taquicardia ventricular.

Sistema digestivo – Frecuente -función hepática anormal, sangre en las heces, colitis, duodenitis, úlcera gástrica, gastritis, reflujo gastroesofágico, gingivitis, glositis, hemorroides, hepatitis, aumento de la saliva, síndrome del intestino irritable, úlcera péptica, hemorragia rectal, ulceración de la lengua, caries dental. Raro -queilitis, enteritis crónica, heces decoloradas, dilatación gástrica, hemorragia gingival, hipo, obstrucción intestinal, edema oral / faríngeo, íleo paralítico, agrandamiento de la glándula salival.

Sistema endocrino – Frecuente -hipotiroidismo. Raro -bocio, ginecomastia, hipertiroidismo.

Sistema hemático y linfático – Frecuente -linfadenopatía. Raro - reacción leucemoide, trastorno similar al linfoma, depresión de la médula ósea.

Trastorno metabólico y nutricional – Frecuente -deshidratación, diabetes mellitus, gota, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperuricemia, hipocalcemia. Raro intolerancia a la grasa, glucosuria.

Sistema musculoesquelético – Frecuente -artrosis. Raro -distonía, exostosis, erupción lupus eritematoso, moretones, miopatía, miositis, poliarteritis nodosa, tortícolis.

Sistema nervioso – Frecuente - pensamiento anormal, vértigo. Frecuente - coordinación anormal, EEG anormal, marcha anormal, apatía, ataxia, coma, convulsiones, delirio, ilusión, discinesia, disfonía, encefalopatía, euforia, trastorno extrapiramidal, alucinaciones, hostilidad, hipercinesia, alucinaciones hipnagógicas, hipocinesia, calambres en las piernas, reacción maníaca, neuralgia, paranoia, trastorno fóbico, psicosis, alteración sensorial, sonambulismo, estimulación, ideación suicida, intento de suicidio, molienda de dientes. Raro -síndrome anticolinérgico, afasia, apraxia, catalepsia, síndrome colinérgico, coreoatetosis, espasmo generalizado, hemiparesia, hiperestesia, hiperreflexia, hipoestesia, ilusión, alteración del control de los impulsos, indecisión, mutismo, neuropatía, nistagmo, crisis oculogérica, parálisis del nervio oculomotor, reacción esquizofrénica, estupor, suicidio.

Sistema respiratorio – Frecuente -bronquitis, hiperventilación, aumento del esputo, neumonía. Raro -cianosis, hemoptisis, hipoventilación, laringismo.

Piel y Apéndices – Frecuente -alopecia, celulitis, quiste, eczema, erupción eritematosa, prurito genital, erupción maculopapular, reacción de fotosensibilidad, psoriasis, erupción pustular, decoloración de la piel. Raro -cloasma, foliculitis, hipertricosis, piloerección, seborrea, hipertrofia de la piel, ulceración de la piel.

Sentidos especiales – Frecuente -alojamiento anormal, sordera, diplopía, dolor de oídos, dolor ocular, sensación de cuerpo extraño, hiperacusia, parosmia, fotofobia, escleritis, pérdida de sabor. Raro -blefaritis, cromatopsia, hemorragia conjuntival, exoftalmos, glaucoma, queratitis, trastorno del laberinto, ceguera nocturna, trastorno de la retina, estrabismo, defecto del campo visual.

Sistema Urogenital – Frecuente -endometriosis, epididimitis, hematuria, nicturia, oliguria, quiste ovárico, dolor perineal, poliuria, trastorno prostático, cálculo renal, dolor renal, trastorno uretral, incontinencia urinaria, hemorragia uterina, hemorragia vaginal. Raro -albuminuria, anorgasmia, congestión mamaria, fibroadenosis mamaria, displasia cervical, hiperplasia endometrial, eyaculación precoz, pielonefritis, piuria, quiste renal, inflamación uterina, trastorno vulvar.

Experiencia de Postmarketing

Se ha notificado la siguiente reacción adversa al medicamento durante el uso posterior a la aprobación de Anafranil. Debido a que esta reacción se informa voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable la frecuencia.

Trastornos oculares – glaucoma de ángulo de cierre.

Trastornos del sistema inmunológico – Erupción de drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)

Las muertes pueden ocurrir por sobredosis con esta clase de medicamentos. La ingestión múltiple de drogas (incluido el alcohol) es común en la sobredosis tricíclica deliberada. Como el tratamiento es complejo y cambiante, se recomienda que el médico se comunique con un centro de control de intoxicaciones para obtener información actualizada sobre el tratamiento. Los signos y síntomas de toxicidad se desarrollan rápidamente después de una sobredosis tricíclica. Por lo tanto, se requiere monitoreo hospitalario lo antes posible.

Experiencia humana

En U.S. En los ensayos clínicos, se produjeron 2 muertes en 12 casos notificados de sobredosis aguda con Anafranil solo o en combinación con otros fármacos. Una muerte involucró a un paciente sospechoso de ingerir una dosis de 7000 mg. La segunda muerte involucró a un paciente sospechoso de ingerir una dosis de 5750 mg. Los 10 casos no mortales implicaron dosis de hasta 5000 mg, acompañados de niveles plasmáticos de hasta 1010 ng/mL. Los 10 pacientes se recuperaron completamente. Entre los informes de otros países de sobredosis de Anafranil, la dosis más baja asociada con una fatalidad fue de 750 mg. Sobre la base de los informes posteriores a la comercialización en el Reino Unido, la letalidad de CMI en sobredosis se considera similar a la informada para los compuestos tricíclicos estrechamente relacionados comercializados como antidepresivos

Manifestaci

Los signos y síntomas varían en severidad dependiendo de factores tales como la cantidad de fármaco absorbido, la edad del paciente, y el tiempo transcurrido desde la ingestión del fármaco. Las manifestaciones críticas de la sobredosis incluyen disritmias cardíacas, hipotensión severa, convulsiones, y depresión del SNC incluyendo coma. Los cambios en el electrocardiograma, particularmente en el eje o ancho QRS, son indicadores clínicamente significativos de toxicidad tricíclica. Otras manifestaciones del SNC pueden incluir somnolencia, estupor, ataxia, inquietud, agitación, delirio, transpiración severa, reflejos hiperactivos, rigidez muscular y movimientos ateroides y coreiformes. Las anomalías cardíacas pueden incluir taquicardia, signos de insuficiencia cardíaca congestiva y, en casos muy raros, paro cardíaco. También pueden estar presentes depresión respiratoria, cianosis, shock, vómitos, hiperpirexia, midriasis y oliguria o anuria

Gestión

Obtenga un ECG e inicie inmediatamente el monitoreo cardíaco. Proteja las vías respiratorias del paciente, establezca una línea intravenosa e inicie la descontaminación gástrica. Es necesario un mínimo de 6 horas de observación con monitoreo cardíaco y observación de signos de SNC o depresión respiratoria, hipotensión, disritmias cardíacas y / o bloqueos de conducción y convulsiones.

Si se presentan signos de toxicidad en cualquier momento durante este período, se requiere una monitorización prolongada. Hay informes de casos de pacientes que sucumbieron a disritmias fatales tarde después de la sobredosis, estos pacientes tenían evidencia clínica de intoxicación significativa antes de la muerte y la mayoría recibieron descontaminación gastrointestinal inadecuada. El monitoreo de los niveles plasmáticos de fármaco no debe guiar el manejo del paciente.

Descontaminación Gastrointestinal

Todos los pacientes sospechosos de sobredosis tricíclica deben recibir descontaminación gastrointestinal. Esto debe incluir un lavado gástrico de gran volumen seguido de carbón activado. Si la conciencia se ve afectada, las vías respiratorias deben asegurarse antes del lavado. Emesis está contraindicado.

Cardiovascular

La mejor indicación de la gravedad de la sobredosis puede ser una duración QRS máxima de ≥ 0,10 segundos. El bicarbonato de sodio intravenoso se debe utilizar para mantener el pH del suero en el rango de 7,45 a 7,55. Si la respuesta al pH es inadecuada, también se puede usar hiperventilación. El uso concomitante de hiperventilación y bicarbonato de sodio debe hacerse con extrema precaución, con un control frecuente del pH. Un pH >7.60 o un pCO₂ <20 mmHg es indeseable. Las disritmias que no responden al tratamiento con bicarbonato de sodio/hiperventilación pueden responder a lidocaína, bretilio o fenitoína. Los antiarrítmicos tipo 1A y 1C generalmente están contraindicados (por ejemplo, quinidina, disopiramida y procainamida).

En raras ocasiones, la hemoperfusión puede ser beneficiosa en la inestabilidad cardiovascular refractaria aguda en pacientes con toxicidad aguda. Sin embargo, la hemodiálisis, la diálisis peritoneal, las transfusiones de intercambio y la diuresis forzada generalmente se han reportado como ineficaces en el envenenamiento tricíclico.

CNS

En pacientes con depresión del SNC, se recomienda la intubación temprana debido al potencial de deterioro abrupto. Las convulsiones deben controlarse con benzodiazepinas o, si no son efectivas, otros anticonvulsivos (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína). Physostigmine no se recomienda excepto para tratar síntomas potencialmente mortales que no han respondido a otras terapias, y luego solo en consulta con un centro de control de intoxicaciones.

Seguimiento psiquiátrico

Dado que la sobredosis es a menudo deliberada, los pacientes pueden intentar suicidarse por otros medios durante la fase de recuperación. La derivación psiquiátrica puede ser apropiada.

Manejo Pediátrico

Los principios de manejo de las sobredosis de niños y adultos son similares. Se recomienda encarecidamente que el médico contacte al centro local de control de intoxicaciones para un tratamiento pediátrico específico.

Se presume que la clomipramina (CMI) influye en los comportamientos obsesivos y compulsivos a través de sus efectos sobre la transmisión neuronal serotoninérgica. Se desconoce el mecanismo neuroquímico real, pero se cree que la capacidad de CMI para inhibir la recaptación de serotonina (5-HT) es importante.

Absorción/Biodisponibilidad

CMI de cápsulas de Anafranil es tan biodisponible como CMI de una solución. La biodisponibilidad de CMI de las cápsulas no se ve afectada significativamente por los alimentos.

En un estudio de proporcionalidad de dosis que incluyó múltiples dosis de CMI, concentraciones plasmáticas en estado estacionario (C_ss) y las curvas de área bajo plasma-concentración-tiempo (AUC) del CMI y el principal metabolito activo de CMI, la desmetilclomipramina (DMI), no fueron proporcionales a la dosis en los intervalos evaluados, es decir, entre 25 y 100 mg/día y entre 25 y 150 mg/día, aunque C_ss y AUC se relacionan aproximadamente linealmente con la dosis entre 100 a 150 mg/día. La relación entre la dosis y las concentraciones de CMI/DMI a dosis diarias más altas no se ha evaluado sistemáticamente, pero si hay una dependencia significativa de la dosis a dosis superiores a 150 mg/día, existe la posibilidad de una C dramáticamente mayor_ss y AUC incluso para pacientes dosificados dentro del rango recomendado. Esto puede representar un riesgo potencial para algunos pacientes (ver ADVERTENCIA y INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS).

Después de una dosis oral única de 50 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de CMI ocurren dentro de 2 a 6 horas (media, 4.7 horas) y varían de 56 ng/mL a 154 ng/mL (media, 92 ng/mL). Después de múltiples dosis diarias de 150 mg de Anafranil, las concentraciones plasmáticas máximas en estado estacionario oscilan entre 94 ng/ml y 339 ng/ml (media, 218 ng/ml) para CMI y entre 134 ng/ml y 532 ng/ml (media, 274 ng/ml) para DMI. La información adicional de un estudio de dosis ascendente de dosis de hasta 250 mg sugiere que la DMI puede presentar una farmacocinética no lineal sobre el rango de dosificación habitual. A una dosis de Anafranil 200 mg, los sujetos que recibieron una sola muestra de sangre tomada aproximadamente de 9 a 22 horas (mediana de 16 horas), después de la dosis tuvieron concentraciones plasmáticas de hasta 605 ng/ml para CMI, 781 ng/ml para DMI y 1386 ng/ml para ambos

Distribución

CMI distribuye en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el cerebro y en la leche materna. El DMI también distribuye en LCR, con una relación media de LCR/plasma de 2,6. La unión a proteínas de CMI es aproximadamente 97%, principalmente a la albúmina, y es independiente de la concentración de CMI. La interacción entre CMI y otros fármacos altamente unidos a proteínas no se ha evaluado completamente, pero puede ser importante (ver INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS).

Metabolismo

CMI es ampliamente biotransformado a DMI y otros metabolitos y sus conjugados glucurónido. DMI es farmacológicamente activo, pero se desconocen sus efectos sobre los comportamientos del TOC. Estos metabolitos se excretan en la orina y las heces, después de la eliminación biliar. Después de una dosis radiomarcada de 25 mg de CMI en dos sujetos, el 60% y el 51%, respectivamente, de la dosis se recuperaron en la orina y el 32% y el 24%, respectivamente, en las heces. En el mismo estudio, las recuperaciones urinarias combinadas de CMI y DMI fueron solo aproximadamente del 0,8% al 1,3% de la dosis administrada. CMI no induce enzimas metabolizadoras de fármacos, según lo medido por la vida media de antipirina.

Erradicación

Evidencia de que el C_ss y AUC para CMI y DMI puede aumentar desproporcionadamente con el aumento de las dosis orales sugiere que el metabolismo de CMI y DMI puede ser limitada capacidad. Este hecho debe tenerse en cuenta al evaluar las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos que se presentan a continuación, ya que estos se obtuvieron en individuos expuestos a dosis de 150 mg. Si la farmacocinética de CMI y DMI no es lineal a dosis superiores a 150 mg, sus semividas de eliminación pueden alargarse considerablemente a dosis cercanas al extremo superior del rango de dosificación recomendado (i.e., 200 mg/día a 250 mg/día). En consecuencia, CMI y DMI pueden acumularse, y esta acumulación puede aumentar la incidencia de cualquier reacción adversa dependiente de la concentración plasmática o de la dosis, en particular convulsiones (ver ADVERTENCIA).

Después de una dosis de 150 mg, la vida media de CMI varía de 19 horas a 37 horas (media, 32 hr) y la de DMI varía de 54 horas a 77 horas (media, 69 hr). Los niveles de estado estacionario después de la dosis múltiple se alcanzan típicamente dentro de 7 a 14 días para CMI. Las concentraciones plasmáticas del metabolito exceden el fármaco original en la dosificación múltiple. Después de la dosificación múltiple con 150 mg/día, el factor de acumulación para CMI es aproximadamente 2,5 y para DMI es 4,6. Es importante destacar que puede tomar dos semanas o más para lograr este grado de acumulación en la dosificación constante debido a las semividas de eliminación relativamente largas de CMI y DMI (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN). No se han determinado los efectos de la insuficiencia hepática y renal en la disposición de Anafranil.

Interacción

La administración conjunta de haloperidol con CMI aumenta las concentraciones plasmáticas de CMI. La administración conjunta de CMI con fenobarbital aumenta las concentraciones plasmáticas de fenobarbital (ver INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS). Los sujetos más jóvenes (de 18 a 40 años) toleraron mejor la CMI y tuvieron concentraciones plasmáticas en estado estacionario significativamente más bajas, en comparación con los sujetos mayores de 65 años. Los niños menores de 15 años tuvieron una concentración plasmática/dosis significativamente más baja en comparación con los adultos. Las concentraciones plasmáticas de CMI fueron significativamente más bajas en los fumadores que en los no fumadores.

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Mayo 2017

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