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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 25.03.2022
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Aminocardol en inyecciones de dextrosa al 5% USP están indicados como un complemento de los agonistas selectivos beta-2 inhalados y los corticosteroides administrados sistémicamente para el tratamiento de las exacerbaciones agudas de los síntomas y la obstrucción reversible del flujo de aire asociada con el asma y otras enfermedades pulmonares crónicas, Por ejemplo,, enfisema y bronquitis crónica.
Consideraciones generales
La concentración máxima de teofilina sérica en estado estacionario es una función de la dosis, el intervalo de dosificación y la velocidad de absorción y aclaramiento de teofilina en el paciente individual. Debido a las marcadas diferencias individuales en la tasa de aclaramiento de teofilina, la dosis requerida para alcanzar una concentración sérica máxima de teofilina en el rango de 10-20 mcg/ml varía cuatro veces entre pacientes similares, en ausencia de factores conocidos que alteran el aclaramiento de teofilina (e.g., 400-1600 mg/día en adultos < 60 años y 10-36 mg/kg/día en niños 1-9 años). Para una población determinada no existe una dosis única de teofilina que proporcione concentraciones séricas seguras y efectivas para todos los pacientes. La administración de la dosis mediana de teofilina necesaria para lograr una concentración terapéutica de teofilina sérica en una población dada puede dar lugar a concentraciones de teofilina sérica subterapéuticas o potencialmente tóxicas en pacientes individuales. Por ejemplo, a una dosis de mg/d en adultos < 60 años o 22 mg/kg/d en niños de 1 a 9ños la concentración máxima de teofilina sé en estado estacionario será < 10 mcg/ml en aproximadamente 30% de los pacientes, 10-20 mcg/ml en aproximadamente 50% y 20-30 mcgamente 20 aproximadamente 900ml,los pacientes. La dosis de teofilina debe individualizarse en la base es de mediciones de concentración de teofilina sérica máxima con el fin de lograr una dos e que proporcionará el máximo beneficio potencial con un riesgo mínimo de efectos adversos.
Los efectos adversos transitorios similares a la cafeína y las concentraciones séricas excesivas en metabolizadores lentos pueden evitarse en la mayoría de los pacientes comenzando con una dosis suficientemente baja y aumentando lentamente la dosis, si se considera que está clínicamente indicada, en pequeños incrementos (Ver Más información). El aumento de la dosis sólo debe realizarse si la dosis anterior es bien tolerada y a intervalos de no menos de 3 días para permitir que las concentraciones de teofilina sérica alcancen el nuevo estado estacionario. El ajuste de la dosis debe guiarse por la medición de la concentración de teofilina sérica (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Los proveedores de atención médica deben instruir a los pacientes y proveedores de atención médica a suspender cualquier dosis que cause efectos adversos, retener el medicamento hasta que estos síntomas desaparezcan y luego reanudar el tratamiento a una dosis más baja tolerada previamente (ver ADVERTENCIA).
Si los síntomas del paciente están bien controlados, no hay efectos adversos aparentes y no hay factores intermedios que puedan alterar los requisitos de dosificación (ver ADVERTENCIA y PRECAUCIONES), las concentraciones séricas de teofilina deben controlarse a intervalos de 6 meses para los niños de rápido crecimiento y a intervalos anuales para todos los demás. En pacientes con enfermedades agudas, las concentraciones séricas de teofilina deben controlarse a intervalos frecuentes, por ejemplo, cada 24 horas.
La teofilina se distribuye mal en la grasa corporal, por lo tanto, la dosis de mg / kg debe calcularse sobre la base del peso corporal ideal.
La Tabla V contiene el esquema de valoración de dosificación de teofilina recomendado para pacientes en diversos grupos de edad y circunstancias clínicas. La Tabla VI contiene recomendaciones para el ajuste de la dosis de teofilina en función de las concentraciones séricas de teofilina. La aplicación de estas recomendaciones generales de dosificación a pacientes individuales debe tener en cuenta las características clínicas únicas de cada paciente. En general, estas recomendaciones deben servir como el límite superior para dos ajustes de edad con el fin de disminuir el riesgo de eventos adversos potencialmente graves asociados con grandes aumentos inesperados en la concentración sérica de teofilina
Tabla V: Inicio de la dosificación y titulación (como teofilina anhidra).*
A. Bebés < 1 año de edad.
1. Dosis inicial.
- Los neonatos prematuros:
- < 24 días de edad postnatal, 1,0 mg/kg cada 12 horas ≥ 24 días de edad postnatal, 1,5 mg/kg cada 12 horas
- Bebés a término completo y bebés hasta 52 semanas de edad:
- Dosis diaria total (mg) = [(0,2 x edad en semanas) 5,0] x (Kg peso corporal).
- hasta las 26 semanas de edad, divida la dosis en 3 cantidades iguales administradas a intervalos de 8 horas. > 26 semanas de edad, divida la dosis en 4 cantidades iguales administradas a intervalos de 6 horas.
2. Dosificación final.
Ajustado para mantener una concentración máxima de teofilina sérica en estado estacionario de 5-10 mcg/ml en recién nacidos y 10-15 mcg/ml en bebés mayores (ver Tabla VI). Dado que el tiempo requerido para alcanzar el estado estacionario es una función de la vida media de la teofilina, pueden requerirse hasta 5 días para alcanzar el estado estacionario en un recién nacido prematuro, mientras que solo se requieren 2-3 días en un bebé de 6 meses sin otros factores de riesgo de aclaramiento alterado en ausencia de una dosis de SiLaLa concentración sérica de teofilina antes de alcanzar el estado estacionario, la dosis de mantenimiento no debe aumentarse, incluso si la concentración sérica de teofilina es < 10 mcg/ml.
B. Niños (1-15 años) y adultos (16-60 años) sin factores de aclaramiento alterados.
Paso de titulación | Niños < 45 kg | Niños > 45 kg y adultos |
1. Dosis inicial | 12-14 mg/kg/día hasta un máximo de 300 mg/día dividido Q4-6 horas* | 300 mg/día dividido Q6-8 horas* |
2. Después de 3 días, si se tolera, aumente la dosis a: | 16 mg/kg/día hasta un máximo de 400 mg/día dividido Q4-6 horas* | 400 mg/día dividido Q6-8 horas* |
3. Después de 3 días más, si se tolera, aumente la dosis a: | 20 mg/kg/día hasta un máximo de 600 mg/día dividido Q4-6 horas* | 600 mg/día dividido Q6-8 horas* |
C. Pacientes con factores de riesgo para la autorización discapacitada, los ancianos ( > 60 años) y aquellos en quienes no es posible monitorear las concentraciones de teofilina en suero
En niños de 1 a 15 años de edad, la dosis final de teofilina no debe exceder de 16 mg/kg/día hasta un máximo de 400 mg/día en presencia de factores de riesgo para un aclaramiento de teofilina reducido (ver ADVERTENCIA) o si no es factible controlar las concentraciones séricas de teofilina.
En adolescentes ≥ 16 años y adultos, incluidos los ancianos, la dosis final de teofilina no debe superar los 400 mg/día en presencia de factores de riesgo para un aclaramiento reducido de teofilina (ver ADVERTENCIA) o si no es factible controlar las concentraciones séricas de teofilina.
D. Dosis de carga para la broncodilatación aguda
Un agonista selectivo beta-2 inhalado, solo o en combinación con un corticosteroide administrado sistémicamente, es el tratamiento más eficaz para las exacerbaciones agudas de la obstrucción reversible de las vías respiratorias. La teofilina es un broncodilatador relativamente débil, es menos efectivo que un agonista selectivo beta-2 inhalado y no proporciona ningún beneficio adicional en el tratamiento del broncoespasmo agudo. Si no se dispone de un agonista beta inhalado o parenteral, se puede usar una dosis de carga de teofilina de liberación inmediata oral como medida temporal. Una dosis única de 5 mg/kg de teofilina, en un paciente que no ha recibido ninguna teofilina en las 24 horas anteriores, producirá una concentración sérica máxima media de teofilina de 10 mcg/ml (rango 5-15 mcg/ml). Si la dosis con teofilina debe continuarse más allá de la dosis de carga, las directrices de las Secciones A.1.b.Acerca de.3, o C., arriba, se debe utilizar y la concentración de teofilina sérica supervisada a intervalos de 24 horas para ajustar la dosis final
* Los pacientes con un metabolismo más rápido, identificados clínicamente por requerimientos de dosis superiores a la media, deben recibir una dosis más pequeña con más frecuencia para prevenir los síntomas irruptivos resultantes de concentraciones mínimas bajas antes de la siguiente dosis. Una formulación de liberación lenta de absorción fiable disminuirá las fluctuaciones y permitirá intervalos de dosificación más largos.
Tabla VI: Ajuste de la dosis guiado por la concentración de teofilina sérica
Concentración de suero máxima | Ajuste de la dosis |
< 9,9 mcg/ml | Si los síntomas no se controlan y la dosis actual es tolerada, aumente la dosis alrededor del 25%. Vuelva a verificar la concentración sérica después de tres días para un ajuste posterior de la dosis. |
10 a 14,9 mcg/ml | Si los síntomas están controlados y se tolera la dosis actual, mantenga la dosis y vuelva a verificar la concentración sérica a intervalos de 6-12 meses.¶ Si los síntomas no se controlan y se tolera la dosis actual, considere agregar medicamentos adicionales al régimen de tratamiento. |
15-19.9 mcg/mL | Considere una disminución del 10% en la dosis para proporcionar un mayor margen de seguridad incluso si se tolera la dosis actual¶ |
20-24.9 mcg/mL | Disminuya la dosis en un 25% incluso si no hay efectos adversos presentes. Vuelva a verificar la concentración sérica después de 3 días para guiar el ajuste posterior de la dosis. |
25-30 mcg/mL | Omita la siguiente dosis y disminuya las dosis posteriores al menos en un 25% incluso si no hay efectos adversos presentes. Vuelva a verificar la concentración sérica después de 3 días para guiar el ajuste posterior de la dosis. Si es sintomático, considere si el tratamiento de sobredosis está indicado (ver recomendaciones para SOBREDOSIFICACIÓN crónica). |
> 30 mcg/ml | Trate la sobredosis según lo indicado (ver recomendaciones para sobredosis crónica). Si posteriormente se reanuda la teofilina, disminuya la dosis en al menos un 50% y vuelva a verificar la concentración sérica después de 3 días para guiar el ajuste posterior de la dosis. |
¶ La reducción de la dosis y/o la medición de la concentración de teofilina sérica está indicada siempre que haya efectos adversos, se produzcan anomalías fisiológicas que puedan reducir el aclaramiento de teofilina (por ejemplo, fiebre sostenida) o se agregue o suspenda un medicamento que interactúe con teofilina (ver ADVERTENCIAS). |
Estas soluciones son para uso intravenoso solamente.
Consideraciones generales
La concentración sérica de Aminocardol en estado estacionario es una función de la velocidad de infusión y la velocidad de aclaramiento de Aminocardol en el paciente individual. Debido a las marcadas diferencias individuales en la tasa de aclaramiento de aminocardol, la dosis requerida para lograr una concentración sérica de aminocardol en el rango de 10-20 mcg / ml varía cuatro veces entre los pacientes similares en ausencia de factores que se sabe que alteran el aclaramiento de aminocardol. Para una población determinada no existe una sola dosis de Aminocardol que proporcione concentraciones séricas seguras y efectivas para todos los pacientes. Administración de la mediana de la dosis de Aminocardol necesaria para alcanzar una concentración sérica terapéutica de Aminocardol en una población determinada puede dar lugar a concentraciones séricas subterapéuticas o potencialmente tóxicas de Aminocardol en pacientes individuales. La dosis de Aminocardol debe individualizarse sobre la base de las mediciones de la concentración de Aminocardol en suero para lograr una dosis que proporcione el máximo beneficio potencial con un riesgo mínimo de efectos adversos.
Cuando Aminocardol se usa como broncodilatador agudo, el objetivo de obtener una concentración sérica terapéutica se logra mejor con una dosis de carga intravenosa. Debido a la rápida distribución en fluidos corporales, la concentración sérica (C) obtenida a partir de una dosis de carga inicial (LD) está relacionada principalmente con el volumen de distribución (V), el espacio aparente en el que se difunde el fármaco:
C=LD/V
Si se supone un volumen medio de distribución de aproximadamente 0,5 L/kg (el rango real es de 0,3 a 0,7 L/kg), cada mg/kg (peso corporal ideal) de Aminocardol administrado como una dosis de carga durante 30 minutos da como resultado un aumento promedio de 2 mcg/ml en la concentración sérica de Aminocardol.
Por lo tanto, en un paciente que no ha recibido Aminocardol en las 24 horas anteriores, una dosis de carga de Aminocardol intravenoso de 4,6 mg/kg, calculada sobre la base del peso corporal ideal y administrada durante 30 minutos, por término medio, producirá una concentración sérica máxima posterior a la distribución de 10 mcg/ml con un rango de 6-16 CuandonecesariaAminocardol, la estimación de la concentración sérica basada en la historia no es confiable, y se indica una determinación inmediata del nivel sérico. La dosis de carga se puede determinar de la siguiente manera:
D = (deseado C-medido C) (V)
Donde D es la dosis de carga, C es la concentración sérica de Aminocardol y V es el volumen de distribución. Se puede suponer que el volumen medio de distribución es de 0,5 L/kg y la concentración sérica deseada debe ser conservadora (Por ejemplo,, 10 mcg/ml) para permitir la variabilidad en el volumen de distribución. No se debe administrar una dosis de carga antes de obtener una concentración sérica de Aminocardol si el paciente ha recibido Aminocardol en las 24 horas anteriores.
Una concentración sérica obtenida 30 minutos después de una dosis de carga intravenosa, cuando se completa la distribución, se puede utilizar para evaluar la necesidad y el tamaño de las dosis de carga subsiguientes, si está clínicamente indicado, y para orientar la continuación del tratamiento. Una vez que se ha alcanzado una concentración sérica de 10 a 15 mcg/ml con el uso de una(s) dosis(s) de carga, se inicia una perfusión intravenosa constante. La tasa de administración se basa en los parámetros farmacocinéticos medios para la población y se calcula para alcanzar una concentración sérica objetivo de 10 mcg/ml (ver Más información). Por ejemplo, en adultos no fumadores, inicio de una infusión intravenosa constante de Aminocardol de 0.4 mg/kg/hr al finalizar la dosis de carga, por término medio, dará lugar a una concentración en estado estacionario de 10 mcg/ml con un rango de 7-26 mcg/ml. La media y el rango de concentraciones séricas en estado estacionario son similares cuando el niño promedio (de 1 a 9 años) recibe una dosis de carga de 4.6 mg/kg Aminocardol seguido de una perfusión intravenosa constante de 0.8 mg/kg/hr. Dado que existe una gran variabilidad interpaciente en el aclaramiento de Aminocardol, las concentraciones séricas aumentarán o disminuirán cuando el aclaramiento del paciente sea significativamente diferente del valor medio de la población utilizado para calcular la velocidad de perfusión inicial. Por lo tanto, se debe obtener una segunda concentración sérica una vida media esperada después de comenzar la infusión constante (Por ejemplo,, aproximadamente 4 horas para niños de 1 a 9 años y 8 horas para adultos no fumadores, ver Tabla I para la vida media esperada en poblaciones de pacientes adicionales) para determinar si la concentración se está acumulando o disminuyendo desde el nivel de dosis posterior a la carga. Si el nivel se disminuye como resultado de un aclaramiento superior al promedio, se puede administrar una dosis de carga adicional y / o aumentar la velocidad de infusión. Por el contrario, si la segunda muestra demuestra un nivel más alto, se puede suponer la acumulación del fármaco y la velocidad de infusión debe disminuirse antes de que la concentración supere los 20 mcg/ml. Se obtiene una muestra adicional 12 a 24 horas después para determinar si se requieren más ajustes y luego a intervalos de 24 horas para ajustar los cambios, si ocurren. Este método empírico, basado en parámetros farmacocinéticos medios, evitará grandes fluctuaciones en la concentración sérica durante el período más crítico del curso del paciente
En pacientes con cor pulmonale, descompensación cardíaca o disfunción hepática, o en aquellos fármacos que reducen notablemente el aclaramiento de Aminocardol (Por ejemplo,, Cimetidina), la velocidad inicial de perfusión de Aminocardol no debe superar los 17 mg/h, a menos que las concentraciones séricas puedan controlarse a intervalos de 24 horas. En estos pacientes, se pueden requerir 5 días antes de que se alcance el estado estacionario.
Aminocardol distribuye mal en la grasa corporal, por lo tanto, la dosis de mg / kg debe calcularse sobre la base del peso corporal ideal. Más información Por ejemplo, en el caso de una dosis de carga adecuada recomendada para pacientes en diversos grupos de edad y circunstancias clínicas. Tabla VI contiene recomendaciones para el ajuste final de la dosis de Aminocardol basado en las concentraciones séricas de Aminocardol. La aplicación de estas recomendaciones generales de dosificación a pacientes individuales debe tener en cuenta las características clínicas únicas de cada paciente. En general, estas recomendaciones deben servir como el límite superior para los ajustes de la dosis con el fin de disminuir el riesgo de eventos adversos potencialmente graves asociados con aumentos grandes inesperados en la concentración sérica de Aminocardol.
Tabla V. Tasas iniciales de perfusión de Aminocardol tras una dosis de carga adecuada.
Población paciente | Edad | Velocidad de infusión de Aminocardol (mg/kg/hr)*† |
Neonatos | Edad postnatal hasta 24 días | 1 mg/kg q12h/‡ |
Edad postnatal más allá de 24 días | 1,5 mg/kg c12h/‡ | |
Bebé | 6-52 nosotros eks viejo | mg/kg/hr=(0.008) (edad en semanas) 0.21 |
Niños pequeños | 1-9 años | 0.8 |
Niños mayores | 9-12 vosotros ars | 0.7 |
Adolescentes o marihuana | 12-16 años | 0.7 |
Adolescente | 12-16 años | 0.5 § |
Adultos (de lo contrario no fumadores sanos) | 16-60 años | 0.4§ |
AncianosDescompensación cardíaca, cor pulmonale, disfunción hepática, sepsis con fallo multiorgánico o shock | > 60 años | 0.3¶ 0.2¶ |
* Para lograr una concentración objetivo de 10 mcg/ml. Aminofilina = Aminocardol/0.8. Use el peso corporal ideal para pacientes obesos. † Es posible que se requiera una dosis inicial más baja para los pacientes que reciben otros medicamentos que disminuyen el aclaramiento de Aminocardol (por ejemplo, cimetidina). ‡ Alcanzar una concentración objetivo de 7,5 mcg/ml para la apnea neonatal. § No exceder 900 mg/día, a menos que los niveles séricos indiquen la necesidad de una dosis mayor. ¶ No exceder los 400 mg/día, a menos que los niveles séricos indiquen la necesidad de una dosis mayor. |
Tabla VI. Ajuste final de la dosis guiada por la concentración sérica de Aminocardol.
Concentración de suero máxima | Ajuste de la dosis |
< 9,9 mcg/ml | Si los síntomas no se controlan y se tolera la dosis actual, aumente la velocidad de infusión alrededor del 25%. Vuelva a verificar la concentración sérica después de 12 horas en pacientes pediátricos y 24 horas en adultos para un ajuste adicional de la dosis. |
10 a 14,9 mcg/ml | Si los síntomas están controlados y se tolera la dosis actual, mantenga la velocidad de perfusión y vuelva a verificar la concentración sérica a intervalos de 24 horas.¶ Si los síntomas no se controlan y se tolera la dosis actual, considere agregar medicamentos adicionales al régimen de tratamiento. |
15-19.9 mcg/m L | Considere una disminución del 10% en la velocidad de infusión para proporcionar un mayor margen de seguridad incluso si se tolera la dosis actual.¶ |
20-24.9 mcg/m L | Disminuya la velocidad de perfusión en un 25% incluso si no hay efectos adversos presentes. Vuelva a verificar la concentración sérica después de 12 horas en pacientes pediátricos y 24 horas en adultos para guiar el ajuste posterior de la dosis. |
25-30 mcg/mL | Detener la perfusión durante 12 horas en pacientes pediátricos y 24 horas en adultos y disminuir la velocidad de perfusión subsiguiente al menos un 25% incluso si no hay efectos adversos. Vuelva a verificar la concentración sérica después de 12 horas en pacientes pediátricos y 24 horas en adultos para guiar el ajuste posterior de la dosis. Si es sintomático, interrumpa la infusión y considere si el tratamiento de sobredosis está indicado (ver recomendaciones para la sobredosis crónica). |
> 30 mc g/ml | Detenga la infusión y trate la sobredosis como se indica (ver recomendaciones para la sobredosis crónica). Si Aminocardol se reanuda posteriormente, disminuya la velocidad de perfusión en al menos un 50% y vuelva a verificar la concentración sérica después de 12 horas en pacientes pediátricos y 24 horas en adultos para guiar el ajuste posterior de la dosis. |
¶ La reducción de la dosis y/o la medición de la concentración sérica de Aminocardol está indicada siempre que haya efectos adversos, se produzcan anomalías fisiológicas que puedan reducir el aclaramiento de Aminocardol (por ejemplo, fiebre sostenida) o se añada o suspenda un medicamento que interactúa con Aminocardol (ver ADVERTENCIAS). |
Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el recipiente lo permitan.
Consideraciones generales
Aminocardol (cápsula anhidra de teofilina) ®, al igual que otros productos de teofilina de liberación prolongada, está destinado a pacientes con síntomas relativamente continuos o recurrentes que tienen una necesidad de mantener los niveles séricos terapéuticos de teofilina. No está destinado a pacientes que experimentan un episodio agudo de broncoespasmo (asociado con asma, bronquitis crónica o enfisema). Dichos pacientes requieren un alivio rápido de los síntomas y deben tratarse con una preparación de teofilina de liberación inmediata o intravenosa (u otros broncodilatadores) y no con productos de liberación prolongada.
Los pacientes que metabolizan la teofilina a un ritmo normal o lento son candidatos razonables para la dosis una vez al día con Aminocardol (cápsula anhidra de teofilina) ® Patrocinado: Siguiendo el viaje. Pacientes que metabolizan la teofilina rápidamente (e.g., los jóvenes, los fumadores y algunos adultos no fumadores) y que tienen síntomas repetidamente al final de un intervalo de dosificación, requerirán dosis aumentadas administradas una vez al día o preferiblemente, es probable que sean mejor controladas por un horario de dos veces al día dosificación. Aquellos pacientes que requieren una mayor dosis diarias son más propensos a experimentar relativamente amplio de pico-a través de las diferencias y pueden ser candidatos para dos veces al día, la dosificación con Aminocardol (teofilina anhidra cápsula) ®
Se debe indicar a los pacientes que tomen este medicamento cada mañana aproximadamente a la misma hora y que no excedan la dosis prescrita.
Estudios recientes sugieren que la dosificación de productos de teofilina de liberación prolongada por la noche (después de la cena) da como resultado concentraciones séricas de teofilina que no son idénticas a las registradas durante las horas de vigilia y pueden caracterizarse por niveles mínimos tempranos y retrasados. Esto parece ocurrir si el medicamento se administra como un producto de liberación inmediata, de liberación prolongada o intravenoso. Para evitar este fenómeno cuando se prescriben dos dosis por día, se recomienda que la segunda dosis se administre de 10 a 12 horas después de la dosis de la mañana y antes de la cena.
La alimentación y la postura, junto con los cambios asociados con el ritmo circadiano, pueden influir en la velocidad de absorción y / o las tasas de aclaramiento de la teofilina de las formas de dosificación de liberación prolongada administradas por la noche. La relación exacta de estos y otros factores con las concentraciones séricas nocturnas y la importancia clínica de tales hallazgos requieren un estudio adicional. Por lo tanto, no se recomienda que
Aminocardol (cápsula anhidra de teofilina) ® (cuando se usa como un producto una vez al día) debe administrarse por la noche.
Los pacientes que requieren una dosis relativamente alta de teofilina (es decir, una dosis igual o superior a 900 mg o 13 mg / kg, lo que sea menor) no deben tomar Aminocardol (cápsula anhidra de teofilina) ® menos de 1 hora antes de una comida con alto contenido de grasa ya que esto puede resultar en un aumento significativo en el nivel sérico máximo PRECAUCIONES, Interacciones entre medicamentos y alimentos).
La concentración máxima de teofilina sérica en estado estacionario es una función de la dosis, el intervalo de dosificación y la velocidad de absorción y aclaramiento de teofilina en el paciente individual. Debido a las marcadas diferencias individuales en la tasa de aclaramiento de teofilina, la dosis requerida para alcanzar una concentración sérica máxima de teofilina en el rango de 10-20 mcg/ml varía cuatro veces entre pacientes similares, en ausencia de factores conocidos que alteran el aclaramiento de teofilina (e.g., 400-1600 mg/día en adultos < 60 años y 10-36 mg/kg/día en niños 1-9 años). Para una población determinada no existe una dosis única de teofilina que proporcione concentraciones séricas seguras y efectivas para todos los pacientes. La administración de la dosis mediana de teofilina necesaria para lograr una concentración terapéutica de teofilina sérica en una población dada puede dar lugar a concentraciones de teofilina sérica subterapéuticas o potencialmente tóxicas en pacientes individuales. Por ejemplo, a una dosis de 900 mg/día en adultos < 60 años o 22 mg/kg/día en niños de 1 a 9 años, la concentración de teofilina sérica máxima en estado estacionario será < 10 mcg/ml en aproximadamente 30% de los pacientes, 10-20 mcg/ml en aproximadamente 50% y 20-30 mcg/ml en aproximadamente 50% y 20-3050% y 20-3020% de los pacientes. La dosis de teofilina debe individualizarse sobre la base de las mediciones máximas de la concentración sérica de teofilina para lograr una dosis que proporcione el máximo beneficio potencial con un riesgo mínimo de efectos adversos.
Los efectos adversos transitorios similares a la cafeína y las concentraciones séricas excesivas en metabolizadores lentos pueden evitarse en la mayoría de los pacientes comenzando con una dosis suficientemente baja y aumentando lentamente la dosis, si se considera que está clínicamente indicada, en pequeños incrementos (Ver Más información). El aumento de la dosis sólo debe realizarse si la dosis anterior es bien tolerada y a intervalos de no menos de 3 días para permitir que las concentraciones de teofilina sérica alcancen el nuevo estado estacionario. El ajuste de la dosis debe guiarse por la medición de la concentración de teofilina sérica (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Cuadro VI). Los proveedores de atención médica deben instruir a los pacientes y proveedores de atención médica a suspender cualquier dosis que cause efectos adversos, retener el medicamento hasta que estos síntomas desaparezcan y luego reanudar el tratamiento a una dosis más baja tolerada previamente (ver ADVERTENCIA).
Si los síntomas del paciente están bien controlados, no hay efectos adversos aparentes y no hay factores intermedios que puedan alterar los requisitos de dosificación (ver ADVERTENCIA y PRECAUCIONES), las concentraciones séricas de teofilina deben controlarse a intervalos de 6 meses para los niños de rápido crecimiento y a intervalos anuales para todos los demás. En pacientes con enfermedades agudas, las concentraciones séricas de teofilina deben controlarse a intervalos frecuentes, por ejemplo, cada 24 horas.
La teofilina se distribuye mal en la grasa corporal, por lo tanto, la dosis de mg / kg debe calcularse sobre la base del peso corporal ideal. La Tabla V contiene el esquema de valoración de dosificación de teofilina recomendado para pacientes en diversos grupos de edad y circunstancias clínicas. La Tabla VI contiene recomendaciones para el ajuste de la dosis de teofilina en función de las concentraciones séricas de teofilina. La aplicación de estas recomendaciones generales de dosificación a pacientes individuales debe tener en cuenta las características clínicas únicas de cada paciente. En general, estas recomendaciones deben servir como el límite superior para los ajustes de dosis con el fin de disminuir el riesgo de eventos adversos potencialmente graves asociados con aumentos importantes inesperados en la concentración sérica de teofilina.
Tabla V. Inicio de la dosificación y titulación (como teofilina anhidra).*
A. Niños (12-15 años) y adultos (16-60 años) sin factores de riesgo para el aclaramiento deteriorado. | ||
Paso de titulación | Niños < 45 kg | Niños > 45 kg y adultos |
1. Dosis inicial | 12-14 mg/kg/día hasta un máximo de 300 mg/día dividido Q 24 horas* | 300-400 mg/día1 dividido Q 24 horas* |
2. Después de 3 días, si se tolera, aumente la dosis a: | 16 mg/kg/día hasta un máximo de 400 mg/día dividido Q 24 horas* | 400-600 mg/día1 dividido Q 24 horas* |
3. Después de 3 días más, si se tolera y si es necesario, aumente la dosis a: | 20 mg/kg/día hasta un máximo de 600 mg/día dividido Q 24 horas* | Al igual que con todos los productos de teofilina, las dosis superiores a 600 mg deben ajustarse de acuerdo con el nivel sanguíneo (ver Tabla VI) |
1 Si se producen efectos adversos similares a la cafeína, se debe considerar una dosis más baja y valorar la dosis más lentamente (ver REACCIONES ADVERSAS). |
B. Los pacientes con factores de riesgo de aclaramiento alterado, los ancianos ( > 60 Años), y aquellos en los que no es factible controlar las concentraciones de teofilina sérica:
En niños de 12 a 15 años de edad, la dosis final de teofilina no debe exceder de 16 mg/kg/día hasta un máximo de 400 mg/día en presencia de factores de riesgo para reducir el aclaramiento de teofilina (ver ADVERTENCIA) o si no es factible controlar las concentraciones séricas de teofilina.
En adolescentes ≥ 16 años y adultos, incluidos los ancianos, la dosis final de teofilina no debe superar los 400 mg/día en presencia de factores de riesgo para un aclaramiento reducido de teofilina (ver ADVERTENCIA) o si no es factible controlar las concentraciones séricas de teofilina.
* Los pacientes con un metabolismo más rápido, identificados clínicamente por requerimientos de dosis superiores a la media, deben recibir una dosis más pequeña con más frecuencia para prevenir los síntomas irruptivos resultantes de concentraciones mínimas bajas antes de la siguiente dosis. Una formulación de liberación lenta de absorción fiable disminuirá las fluctuaciones y permitirá intervalos de dosificación más largos.
Tabla VI. Ajuste de la dosis guiado por la concentración sérica de teofilina.
Concentración de suero máxima | Ajuste de la dosis |
< 9,9 mcg/ml | Si los síntomas no se controlan y la dosis actual es tolerada, aumente la dosis alrededor del 25%. Vuelva a verificar la concentración sérica después de tres días para un ajuste posterior de la dosis. |
10-14.9 mcg/mL | Si los síntomas están controlados y se tolera la dosis actual, mantenga la dosis y vuelva a verificar la concentración sérica a intervalos de 6-12 meses.¶ Si los síntomas no se controlan y se tolera la dosis actual, considere agregar medicamentos adicionales al régimen de tratamiento. |
15-19.9 mcg/mL | Considere una disminución del 10% en la dosis para proporcionar un mayor margen de seguridad incluso si se tolera la dosis actual.¶ |
20-24.9 mcg/mL | Disminuya la dosis en un 25% incluso si no hay efectos adversos presentes. Vuelva a verificar la concentración sérica después de 3 días para guiar el ajuste posterior de la dosis. |
25-30 mcg/mL | Omita la siguiente dosis y disminuya las dosis posteriores al menos en un 25% incluso si no hay efectos adversos presentes. Vuelva a verificar la concentración sérica después de 3 días para guiar el ajuste posterior de la dosis. Si es sintomático, considere si el tratamiento de sobredosis está indicado (ver recomendaciones para sobredosis crónica). |
> 30 mcg/ml | Trate la sobredosis según lo indicado (ver recomendaciones para sobredosis crónica). Si posteriormente se reanuda la teofilina, disminuya la dosis en al menos un 50% y vuelva a verificar la concentración sérica después de 3 días para guiar el ajuste posterior de la dosis. |
¶ La reducción de la dosis y/o la medición de la concentración de teofilina sérica está indicada siempre que haya efectos adversos, se produzcan anomalías fisiológicas que puedan reducir el aclaramiento de teofilina (por ejemplo, fiebre sostenida) o se agregue o suspenda un medicamento que interactúe con teofilina (ver ADVERTENCIAS). |
Aminocardol Elixir está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la teofilina u otros componentes en el producto.
Aminocardol en inyecciones de dextrosa al 5% USP están contraindicados en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a Aminocardol u otros componentes en el producto.
Las soluciones que contienen dextrosa pueden estar contraindicadas en pacientes con alergia conocida al maíz o productos de maíz.
Aminocardol (cápsula anhidra de teofilina) ® está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la teofilina u otros componentes en el producto.
ADVERTENCIA
Enfermedad concurrente
La teofilina debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes afecciones clínicas debido al mayor riesgo de exacerbación de la afección concurrente:
Enfermedad de úlcera péptica activa
Trastornos de convulsiones
Arritmias cardíacas (sin incluir bradiarritmias)
Condiciones que reducen la separación de la teofilina
Hay varias causas fácilmente identificables de la eliminación reducida de la teofilina. Si la dosis diaria total
en presencia de estos factores de riesgo, puede producirse una toxicidad grave y potencialmente mortal por la teofilina. Se debe considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del uso de teofilina y la necesidad de un control más intensivo de las concentraciones séricas de teofilina en pacientes con los siguientes factores de riesgo
Edad
Neonatos (término y prematuro)
Niños menores de 1 año
Ancianos ( > 60 años)
Enfermedades concurrentes
Edema pulmonar agudo
Insuficiencia cardíaca congestiva
Cor pulmonale
Fiebre, ≥ 102°F durante 24 horas o más, o elevaciones de temperatura menores durante períodos más largos
Hipotiroidismo
Enfermedad hepática, cirrosis, hepatitis aguda
Reducción de la función renal en lactantes < 3 meses de edad
Sepsis con fallo multiorgánico
Choque
Dejar de fumar
Interacciones farmacológicas
Agregar un medicamento que inhiba el metabolismo de la teofilina, la eritromicina, la tacrina) o suspender un medicamento administrado simultáneamente que mejore el metabolismo de la teofilina (por ejemplo, carbamazepina, rifampina).
(ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS, Cuadro II).
Cuando los signos o síntomas de la toxicidad de la teofilina están presentes
Siempre que un paciente que recibe teofilina desarrolle náuseas o vómitos, particularmente vómitos repetitivos, u otros signos o síntomas compatibles con la toxicidad de la teofilina (incluso si puede sospecharse otra causa), se deben suspender dosis adicionales de teofilina y medir inmediatamente la concentración de teofilina de aserum. Se debe indicar a los pacientes que no continúen con ninguna dosis que cause efectos adversos y que retengan las dosis posteriores hasta que los síntomas se hayan resuelto, momento en el que el médico puede indicar al paciente que reanude el medicamento a una dosis más baja (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Pautas de dosificación, Tabla VI).
Aumenta la dosis
No se deben realizar aumentos en la dosis de teofilina en respuesta a una exacerbación aguda de los síntomas de la enfermedad pulmonar crónica ya que la teofilina proporciona poco beneficio adicional a los agonistas beta selectivos inhalados y a los corticosteroides administrados sistémicamente en esta circunstancia y aumenta el riesgo de efectos adversos. Se debe medir una concentración máxima de teofilina sérica en estado estacionario antes de aumentar la dosis en respuesta a síntomas crónicos persistentes para determinar si un aumento de la dosis es seguro. Antes de aumentar la dosis de teofilina sobre la base de una concentración sérica baja, el médico debe considerar si la muestra de sangre se obtuvo en un momento apropiado en relación con la dosis y si el paciente se ha adherido al régimen prescrito (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Como la tasa de aclaramiento de teofilina puede ser dependiente de la dosis (es decir, las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición de la concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar los aumentos de la dosis a aproximadamente el 25% de la dosis diaria total anterior reducirá el riesgo de aumentos excesivos no deseados en la concentración sérica de teofilina (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI).
PRECAUCIONES
General
Antes de iniciar el tratamiento con teofilina, antes de aumentar la dosis de teofilina y durante el seguimiento, se debe considerar cuidadosamente los diversos fármacos que interactúan y las afecciones fisiológicas que pueden alterar el aclaramiento de la teofilina y requerir un ajuste de la dosis (ver ADVERTENCIA). La dosis de teofilina seleccionada para el inicio del tratamiento debe ser baja y, si se tolera, aumentar lentamente durante un período de una semana o más con la dosis final guiada por el control de las concentraciones séricas de teofilina y la respuesta clínica del paciente (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Más información).
Concentraciones de teofilina de suero de monitoreo
Las mediciones de concentración de teofilina en suero están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. Específicamente, la concentración de teofilina sérica debe medirse de la siguiente manera:
- Al iniciar la terapia para guiar el ajuste final de la dosis después de la titulación.
- Antes de hacer un aumento de la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que continúa siendo sintomático.
- Siempre que los signos o síntomas de la toxicidad de la teofilina estén presentes.
- Siempre que haya una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad crónica o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que pueda alterar el aclaramiento de teofilina (p. ej., fiebre > 102°F mantenida durante ≥ 24 horas, se añaden o suspenden la hepatitis o los medicamentos enumerados en la Tabla II).
Para guiar un aumento de la dosis, la muestra de sangre debe obtenerse en el momento de la concentración sérica máxima esperada de teofilina, 1-2 horas después de una dosis en estado estacionario. Para la mayoría de los pacientes, se alcanzará el estado estacionario después de 3 días de administración cuando no se hayan omitido ninguna dosis, no se hayan agregado dosis adicionales y ninguna de las dosis se haya tomado a intervalos desiguales. Una concentración mínima (i.e., al final del intervalo de dosificación) no proporciona información útil adicional y puede conducir a un aumento inadecuado de la dosis ya que la concentración máxima de teofilina sérica puede ser dos o más veces mayor que la concentración mínima con una formulación de liberación inmediata. Si la muestra de suero se extrae más de dos horas después de la dosis, los resultados deben interpretarse con precaución, ya que la concentración puede no reflejar la concentración máxima. Por el contrario, cuando hay signos o síntomas de toxicidad por teofilina, la muestra de suero debe obtenerse lo antes posible, analizarse inmediatamente y el resultado informarse al médico sin demora. En pacientes en los que se sospecha una disminución de la unión a proteínas séricas (e.g., cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de teofilina no unida y ajustar la dosis para lograr una concentración no unida de 6-12 mcg/ml
Las concentraciones de saliva de teofilina no se pueden utilizar de forma fiable para ajustar la dosificación sin técnicas especiales.
Efectos en las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, la teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml aumenta modestamente la glucosa plasmática (de una media de 88 mg% a 98 mg%), ácido úrico (de una media de 4 mg / dl a 6 mg / dl), ácidos grasos libres (de una media de 451 μeq / l a 800 μeq / l),de colesterol (de.De 5 a 0.7), y excreción urinaria de cortisol libre (de una media de 44 a 63 mcg/24 hr). La teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg/ml también puede disminuir transitoriamente las concentraciones séricas de triyodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng/dl después de 4 semanas de teofilina). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al potencial beneficio terapéutico de la teofilina en pacientes individuales
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg/kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg/kg). Los resultados están pendientes.
La teofilina se ha estudiado en Ames salmonela, en vivo y Inicio citogenética, micronúcleo y sistemas de prueba de ovario de hámster chino y no se ha demostrado que sea genotóxico.
En un estudio de reproducción continua de 14 semanas, teofilina, administrada a pares de apareamiento de B6C3F1 Los ratones a dosis orales de 120, 270 y 500 mg/kg (aproximadamente 1,0-3,0 veces la dosis en humanos sobre una base de mg/m²) deterioraron la fertilidad, como lo demuestran las disminuciones en el número de cachorros vivos por camada, las disminuciones en el número medio de camadas por pareja fértil y los aumentos en el período de gestación
En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administró teofilina a ratas F344 y ratones B6C3F1 a dosis orales de 40-300 mg/kg (aproximadamente 2.0 veces la dosis humana en una base de mg/m²). En la dosis alta, se observó toxicidad sistémica en ambas especies, incluida la disminución del peso testicular.
Embarazo
Categoría C: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay estudios de teratogenicidad en no roedores (por ejemplo, conejos). No se demostró que la teofilina fuera teratogénica en ratones CD-1 a dosis orales de hasta 400 mg/kg, aproximadamente 2,0 veces la dosis humana en una base de mg/m o en ratas CD-1 a dosis orales de hasta 260 mg/kg, aproximadamente 3,0 veces la dosis humana recomendada en una base de mg/m². A una dosis de 220 mg/kg, se observó embriotoxicidad en ratas en ausencia de toxicidad materna.
Madres lactantes
La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en lactantes humanos. La concentración de teofilina en la leche materna es aproximadamente equivalente a la concentración sérica materna. Un bebé que ingiere un litro de leche materna que contiene 10-20 mcg / ml de teofilina por día es probable que reciba 10-20 mg de teofilina por día. Los efectos adversos graves en el lactante son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones séricas tóxicas de teofilina.
Uso pediátrico
La teofilina es segura y efectiva para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (Ver INDICACIONES Y USO). La dosis de mantenimiento de teofilina debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos, ya que la tasa de aclaramiento de teofilina es muy variable en todo el rango de edad de recién nacidos a adolescentes (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIA, y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Más información). Debido a la inmadurez de las vías metabólicas de teofilina en bebés menores de un año, se requiere una atención especial a la selección de la dosis y un control frecuente de las concentraciones séricas de teofilina cuando se prescribe teofilina a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Uso geriátrico
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de experimentar toxicidad grave de la teofilina que los pacientes más jóvenes debido a los cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados con el envejecimiento. El aclaramiento de teofilina se reduce en pacientes mayores de 60 años de edad, lo que resulta en un aumento de las concentraciones séricas de teofilina en respuesta a una dosis dada de teofilina. La unión a proteínas puede disminuirse en los ancianos, lo que resulta en una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada también parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de la teofilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Por estas razones, la dosis máxima diaria de teofilina en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder 400 mg/día a menos que el paciente continúe siendo sintomático y la concentración máxima de teofilina sérica en estado estacionario sea < 10 mcg/ml (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN). Las dosis de teofilina superiores a 400 mg/d deben prescribirse con precaución en pacientes de edad avanzada.
ADVERTENCIA
Enfermedad concurrente
Aminocardol debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes condiciones clínicas debido al mayor riesgo de exacerbación de la afección concurrente:
Enfermedad de úlcera péptica activa Trastornos de convulsiones Arritmias cardíacas (sin incluir bradiarritmias)
Condiciones que reducen la separación de Aminocardol
Hay varias causas fácilmente identificables de la autorización reducida de Aminocardol. Si la velocidad de perfusión no se reduce adecuadamente en presencia de estos factores de riesgo, puede producirse una toxicidad grave y potencialmente mortal por Aminocardol. Se debe considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del uso de Aminocardol y la necesidad de un control más intensivo de las concentraciones séricas de Aminocardol en pacientes con los siguientes factores de riesgo:
Edad
Neonatos (término y prematuro) Niños < 1 año Ancianos ( > 60 años)
Enfermedades concurrentes
Edema pulmonar agudo Insuficiencia cardíaca congestiva Fiebre coronaria, ≥ 102°F durante 24 horas o más, o elevaciones de temperatura menores durante períodos más largos Hipotiroidismo Enfermedad hepática, cirrosis, hepatitis aguda Función renal reducida en lactantes < 3 meses de edad Sepsis con insuficiencia multiorgánica Choque
Dejar de fumar
Interacciones farmacológicas
Adición de un medicamento que inhibe el metabolismo de Aminocardol (Por ejemplo,, cimetidina, eritromicina, tacrina) o suspender un medicamento administrado simultáneamente que mejora el metabolismo de Aminocardol (Por ejemplo,, de carbamazepina, rifampina). (Ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES DE DROGAS, Tabla ll.)
Cuando hay signos o síntomas de toxicidad por aminocardol
Siempre que un paciente que recibe Aminocardol desarrolle náuseas o vómitos, particularmente vómitos repetitivos, u otros signos o síntomas compatibles con la toxicidad de Aminocardol (incluso si puede sospecharse otra causa), se debe interrumpir la perfusión intravenosa y medir inmediatamente una concentración sérica de Aminocardol.
Aumenta la dosis
No se deben realizar aumentos en la dosis de Aminocardol intravenoso en respuesta a una exacerbación aguda de los síntomas a menos que la concentración sérica de Aminocardol en estado estacionario sea < 10 mcg/ml.
Como la tasa de aclaramiento de Aminocardol puede ser dependiente de la dosis (es decir,, Las concentraciones séricas en estado constante pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición de la concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar los aumentos de la velocidad de perfusión a aproximadamente el 25% de la velocidad de perfusión anterior reducirá el riesgo de aumentos excesivos no deseados en la concentración sérica de Aminocardol (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Cuadro VI).
Las soluciones que contienen dextrosa sin electrolitos no deben administrarse simultáneamente con sangre a través del mismo conjunto de infusión debido a la posibilidad de aglomeración de eritrocitos.
La administración intravenosa de estas soluciones puede causar sobrecarga de líquidos, lo que resulta en la dilución de las concentraciones séricas de electrolitos, sobrehidratación, estados congestados o edema pulmonar.
Debido a que las dosis de estos fármacos se ajustan a la respuesta (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN), ningunos añadidos se deben hacer a Aminocardol en la inyección USP de la dextrosa del 5%.
PRECAUCIONES
General
Antes de iniciar el tratamiento con Aminocardol y antes de aumentar la dosis de Aminocardol, se debe considerar cuidadosamente los distintos fármacos que interactúan y las afecciones fisiológicas que pueden alterar el aclaramiento de Aminocardol y requerir un ajuste de la dosis (ver ADVERTENCIA).
Monitoreo de concentraciones de aminocardol en suero
Las mediciones de concentración de Aminocardol en suero están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. Específicamente, la concentración sérica de Aminocardol debe medirse de la siguiente manera:
- Antes de hacer un aumento de la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que continúa siendo sintomático.
- Siempre que se presenten signos o síntomas de toxicidad por Aminocardol.
- Cada vez que hay una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad concurrente existente o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que puede alterar el aclaramiento de Aminocardol (Por ejemplo,, fiebre > 102°F sostenida por ≥ 24 horas, hepatitis, o medicamentos enumerados en Tabla ll se añaden o se suspenden).
En pacientes que no han recibido Aminocardol en las 24 horas anteriores, se debe medir una concentración sérica 30 minutos después de completar la dosis de carga intravenosa para determinar si la concentración sérica es < 10 mcg/ml que indica la necesidad de una dosis de carga adicional o > 20 mcg/ml que indica la necesidad de retrasar el inicio de la perfusión Unaqueinfusión ha comenzado, se debe obtener una segunda medición después de una vida media esperada (Por ejemplo,, aproximadamente 4 horas en niños de 1 a 9 años y 8 horas en adultos no fumadores, ver Tabla I para la semivida esperada en poblaciones de pacientes adicionales). La segunda medición debe compararse con la primera para determinar la dirección en la que ha cambiado la concentración sérica. La velocidad de perfusión se puede ajustar antes de alcanzar el estado estacionario en un intento de evitar que se alcance una concentración excesiva o subterapéutica de Aminocardol.
Si un paciente ha recibido Aminocardol en las 24 horas anteriores, se debe medir la concentración sérica antes de administrar una dosis de carga intravenosa para asegurarse de que es seguro hacerlo. Si no se indica una dosis de carga (es decir,, La concentración sérica de Aminocardol es ≥ 10 mcg/ml), se debe obtener una segunda medición como se indica anteriormente en el momento adecuado después de comenzar la perfusión intravenosa. Si, por otro lado, se indica una dosis de carga (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN la dosis de carga adecuada), se debe obtener una segunda muestra de sangre después de la dosis de carga y se debe obtener una tercera muestra una semivida esperada después de comenzar la perfusión constante para determinar la dirección en la que ha cambiado la concentración sérica.
Una vez finalizados los procedimientos anteriores relacionados con el inicio de la perfusión intravenosa de Aminocardol, se deben obtener muestras de suero subsiguientes para determinar la concentración de Aminocardol a intervalos de 24 horas durante la perfusión. La velocidad de perfusión de Aminocardol debe aumentarse o disminuirse según proceda en función de los niveles séricos de Aminocardol.
Cuando hay signos o síntomas de toxicidad por Aminocardol, se debe suspender la perfusión intravenosa y se debe obtener una muestra de suero para la concentración de Aminocardol lo antes posible, analizar inmediatamente y comunicar el resultado al clínico sin demora. En pacientes en los que se sospecha una disminución de la unión a proteínas séricas (Por ejemplo,, en mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de Aminocardol sin unir y ajustar la dosis para lograr una concentración sin unir de 6-12 mcg/ml.
Las concentraciones de la saliva de Aminocardol no se pueden utilizar confiablemente para ajustar la dosificación sin técnicas especiales.
La evaluación clínica y las determinaciones periódicas de laboratorio son necesarias para monitorear los cambios en el equilibrio de líquidos, las concentraciones de electrolitos y el equilibrio ácido-base durante una terapia prolongada o cuando la condición del paciente lo justifique.
No utilice un recipiente de plástico en conexión en serie.
Si la administración es controlada por un dispositivo de bombeo, se debe tener cuidado de suspender la acción de bombeo antes de que el contenedor se seque o pueda producirse una embolia aérea.
Estas soluciones están destinadas a la administración intravenosa utilizando equipos estériles. Se recomienda reemplazar el aparato de administración intravenosa al menos una vez cada 24 horas.
Úselo solo si la solución es transparente y el contenedor y los sellos están intactos.
Efectos en las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, Aminocardol en concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg / ml aumenta modestamente la glucosa plasmática (de una media de 88 mg% a 98 mg%), ácido úrico (de una media de 4 mg / dl a 6 mg / dl), ácidos grasos libres (de una media de 451 mg / dl Nivel de Cifrado WEPq/L a 800 Nivel de Cifrado WEP(a partir de una media de 140 frente a 160 mg/dl), HDL (a partir de una media de 36 a 50 mg/dl), relación HDL/LDL (a partir de una media de 0,5 a 0,7) y excreción de cortisol libre en la orina (a partir de una media de 44 a 63 mcg/24 hr). Aminocardol a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg/ml también puede disminuir transitoriamente las concentraciones séricas de triyodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng/dl después de 4 semanas de Aminocardol). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al potencial beneficio terapéutico de Aminocardol en pacientes individuales.
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg/kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg/kg). Los resultados están pendientes. Aminocardol se ha estudiado en Ames salmonela, en vivo y Inicio citogenética, micronúcleo y sistemas de prueba de ovario de hámster chino y no se ha demostrado que sea genotóxico.
En un estudio de reproducción continua de 14 semanas, Aminocardol, administrado a pares de apareamiento de ratones B6C3F1 a dosis orales de 120, 270 y 500 mg/kg (aproximadamente 1.0-3.0 veces la dosis humana sobre una base de mg/m²) deterioro de la fertilidad, como lo demuestran las disminuciones en el número de cachorros vivos por camada, disminución en el número medio de camadas por pareja fértil y aumento en el período de gestación a la dosis alta, así como disminución en la proporción de cachorros nacidos vivosala dosis. En estudios de toxicidad de 13 semanas, Aminocardol se administró a ratas F344 y ratones B6C3F1 a dosis orales de 40-300 mg/kg (aproximadamente 2.0 veces la dosis humana sobre una base de mg/m²). En la dosis alta, se observó toxicidad sistémica en ambas especies, incluida la disminución del peso testicular
Embarazo
CATEGORÍA C: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Además, no hay estudios de teratogenicidad en no roedores (Por ejemplo,, conejo). No se demostró que Aminocardol fuera teratogénico en ratones CD-1 a dosis orales de hasta 400 mg/kg, aproximadamente 2,0 veces la dosis humana sobre una base de mg/m² o en ratas CD-1 a dosis orales de hasta 260 mg/kg, aproximadamente 3,0 veces la dosis humana recomendada sobre una base de mg/m². A una dosis de 220 mg/kg, se observó embriotoxicidad en ratas en ausencia de toxicidad materna.
Madres lactantes
El aminocardol se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en lactantes humanos. La concentración de Aminocardol en la leche materna es aproximadamente equivalente a la concentración sérica materna. Un bebé que ingiere un litro de leche materna que contiene 10-20 mcg / ml de Aminocardol por día es probable que reciba 10-20 mg de Aminocardol por día. Los efectos adversos graves en el lactante son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones séricas tóxicas de Aminocardol.
Uso pediátrico
Aminocardol es seguro y eficaz para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIONES Y USO). La velocidad de perfusión constante de Aminocardol intravenoso debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos, ya que la tasa de aclaramiento de Aminocardol es muy variable en todo el rango de edad de neonatos a adolescentes (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS, y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadurez de las vías metabólicas de Aminocardol en pacientes pediátricos menores de un año, se requiere una atención especial a la selección de la dosis y un control frecuente de las concentraciones séricas de Aminocardol cuando se prescribe Aminocardol a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Uso geriátrico
Los pacientes ancianos tienen un riesgo significativamente mayor de experimentar toxicidad grave por Aminocardol que los pacientes más jóvenes debido a los cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados con el envejecimiento. El aclaramiento de Aminocardol se reduce en pacientes mayores de 60 años de edad, lo que resulta en un aumento de las concentraciones séricas de Aminocardol en respuesta a una tasa de perfusión de Aminocardol dada. La unión a proteínas puede disminuirse en los ancianos, lo que resulta en una mayor proporción de la concentración sérica total de Aminocardol en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada también parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de Aminocardol después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Por estas razones, la velocidad máxima de perfusión de Aminocardol en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder 17 mg/hr a menos que el paciente continúe siendo sintomático y la concentración sérica de Aminocardol en estado estacionario sea < 10 mcg/mL (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN). La velocidad de perfusión de aminocardol superior a 17 mg/h se debe prescribir con precaución en pacientes de edad avanzada.
ADVERTENCIA
Enfermedad concurrente
La teofilina debe usarse con extrema precaución en pacientes con las siguientes afecciones clínicas debido al mayor riesgo de exacerbación de la afección concurrente:
Enfermedad de úlcera péptica activa
Trastornos de convulsiones
Arritmias cardíacas (sin incluir bradiarritmias)
Condiciones que reducen la separación de la teofilina
Hay varias causas fácilmente identificables de la eliminación reducida de la teofilina. Si la dosis diaria total no se reduce adecuadamente en presencia de estos factores de riesgo, puede producirse una toxicidad grave y potencialmente mortal por la teofilina. Se debe considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del uso de teofilina y la necesidad de un control más intensivo de las concentraciones séricas de teofilina en pacientes con los siguientes factores de riesgo:
Edad
Neonatos (término y prematuro)
Niños menores de 1 año
Ancianos ( > 60 años)
Enfermedades concurrentes
Edema pulmonar agudo
Insuficiencia cardíaca congestiva
Cor-pulmonale
Fiebre, ≥ 102 ° F durante 24 horas o más, o elevaciones de temperatura menores durante períodos más largos
Hipotiroidismo
Enfermedad hepática, cirrosis, hepatitis aguda
Reducción de la función renal en lactantes < 3 meses de edad
Sepsis con fallo multiorgánico
Choque
Dejar de fumar
Interacciones farmacológicas
Agregar un medicamento que inhiba el metabolismo de la teofilina (por ejemplo, cimetidina, eritromicina, tacrina) o suspender un medicamento administrado simultáneamente que mejore el metabolismo de la teofilina (por ejemplo, carbamazepina, rifampina) (ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS, Tabla II).
Cuando los signos o síntomas de la toxicidad de la teofilina están presentes
Siempre que un paciente que recibe teofilina desarrolle náuseas o vómitos, particularmente vómitos repetitivos, u otros signos o síntomas compatibles con la toxicidad de la teofilina (incluso si puede sospecharse otra causa), se deben suspender dosis adicionales de teofilina y medir inmediatamente una concentración sérica de teofilina. Se debe indicar a los pacientes que no continúen con ninguna dosis que cause efectos adversos y que retengan las dosis posteriores hasta que los síntomas se hayan resuelto, momento en el que el profesional de la salud puede indicar al paciente que reanude el medicamento a una dosis más baja (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Pautas de dosificación, Tabla VI).
Aumenta la dosis
No se deben realizar aumentos en la dosis de teofilina en respuesta a una exacerbación aguda de los síntomas de la enfermedad pulmonar crónica, ya que la teofilina proporciona poco beneficio adicional a la Beta inhalada2 - agonistas selectivos y corticosteroides administrados sistémicamente en esta circunstancia y aumenta el riesgo de efectos adversos. Se debe medir una concentración máxima de teofilina sérica en estado estacionario antes de aumentar la dosis en respuesta a síntomas crónicos persistentes para determinar si un aumento de la dosis es seguro. Antes de aumentar la dosis de teofilina sobre la base de una concentración sérica baja, el profesional sanitario debe considerar si la muestra de sangre se obtuvo en un momento adecuado en relación con la dosis y si el paciente se ha adherido al régimen prescrito (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Como la tasa de aclaramiento de teofilina puede ser dependiente de la dosis (es decir, las concentraciones séricas en estado estacionario pueden aumentar desproporcionadamente al aumento de la dosis), un aumento de la dosis basado en una medición de la concentración sérica subterapéutica debe ser conservador. En general, limitar los aumentos de la dosis a aproximadamente el 25% de la dosis diaria total anterior reducirá el riesgo de aumentos excesivos no deseados en la concentración sérica de teofilina (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Cuadro VI).
PRECAUCIONES
General
Antes de iniciar el tratamiento con teofilina, antes de aumentar la dosis de teofilina y durante el seguimiento, se debe considerar cuidadosamente los diversos fármacos que interactúan y las afecciones fisiológicas que pueden alterar el aclaramiento de la teofilina y requerir un ajuste de la dosis (ver ADVERTENCIA). La dosis de teofilina seleccionada para el inicio del tratamiento debe ser baja y, Si se tolera, aumentó lentamente durante un período de una semana o más con la dosis final guiada por el control de las concentraciones séricas de teofilina y la respuesta clínica del paciente (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V).
Concentraciones de teofilina de suero de monitoreo
Las mediciones de concentración de teofilina en suero están fácilmente disponibles y deben usarse para determinar si la dosis es apropiada. Específicamente, la concentración de teofilina sérica debe medirse de la siguiente manera:
- Al iniciar la terapia para guiar el ajuste final de la dosis después de la titulación.
- Antes de hacer un aumento de la dosis para determinar si la concentración sérica es subterapéutica en un paciente que continúa siendo sintomático.
- Siempre que los signos o síntomas de la toxicidad de la teofilina estén presentes.
- Siempre que haya una nueva enfermedad, empeoramiento de una enfermedad crónica o un cambio en el régimen de tratamiento del paciente que pueda alterar el aclaramiento de teofilina (p. ej., fiebre > 102°F mantenida durante ≥ 24 horas, se añaden o suspenden la hepatitis o los medicamentos enumerados en la Tabla II).
Para guiar un aumento de la dosis, la muestra de sangre debe obtenerse en el momento de la concentración sérica máxima esperada de teofilina, 12 horas después de una dosis en estado estacionario (el rango de concentración sérica máxima esperada de teofilina está entre 5 –15 mcg/ml). Para la mayoría de los pacientes, se alcanzará el estado estacionario después de 3 días de administración cuando no se hayan omitido ninguna dosis, no se hayan agregado dosis adicionales y ninguna de las dosis se haya tomado a intervalos desiguales. Una concentración mínima (i.e., al final del intervalo de dosificación) no proporciona información útil adicional y puede conducir a un aumento inadecuado de la dosis ya que la concentración máxima de teofilina sérica puede ser dos o más veces mayor que la concentración mínima con una formulación de liberación prolongada. Si la muestra de suero se extrae más o menos de doce (12) horas después de la dosis, los resultados deben interpretarse con precaución ya que la concentración puede no ser un reflejo de la concentración máxima. Por el contrario, cuando se presenten signos o síntomas de toxicidad por teofilina, la muestra de suero debe obtenerse lo antes posible, analizarse inmediatamente y el resultado se informará al profesional sanitario sin demora. En pacientes en los que se sospecha una disminución de la unión a proteínas séricas (e.g., cirrosis, mujeres durante el tercer trimestre del embarazo), se debe medir la concentración de teofilina no unida y ajustar la dosis para lograr una concentración no unida de 6-12 mcg / ml Las concentraciones de saliva de teofilina no se pueden usar de manera confiable para ajustar la dosis sin técnicas especiales
Efectos en las pruebas de laboratorio
Como resultado de sus efectos farmacológicos, la teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg/mL aumenta modestamente la glucosa plasmática (de una media de 88 mg% a 98 mg%), ácido úrico (de una media de 4 mg/dL a 6 mg/dL), ácidos grasos libres (de una media de 451 µEq/L a 800 µEq/L,Totalde colesterol (de.De 5 a 0.7), y excreción urinaria de cortisol libre (de una media de 44 a 63 mcg/24 hr). La teofilina a concentraciones séricas dentro del rango de 10-20 mcg/ml también puede disminuir transitoriamente las concentraciones séricas de tri-yodotironina (144 antes, 131 después de una semana y 142 ng/dL después de 4 semanas de teofilina). La importancia clínica de estos cambios debe sopesarse frente al potencial beneficio terapéutico de la teofilina en pacientes individuales
Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones (dosis orales 30-150 mg/kg) y ratas (dosis orales 5-75 mg/kg). Los resultados están pendientes.
La teofilina se ha estudiado en Ames salmonela, en vivo y Inicio citogenética, micronúcleo y sistemas de prueba de ovario de hámster chino y no se ha demostrado que sea genotóxico.
En un estudio de reproducción continua de 14 semanas, teofilina, administrada a pares de apareamiento de ratones B6C3F1 a dosis orales de 120, 270 y 500 mg/kg (aproximadamente 1.0-3.0 veces la dosis humana en un mg/m2 de cachorros vivos por camada, disminución en el número medio de camadas por pareja fértil y aumento en el período de gestación a la dosis alta, así como disminución en la proporción de cachorros nacidos vivos a la dosis media y alta. En estudios de toxicidad de 13 semanas, se administró teofilina a ratas F344 y ratones B6C3F1 a dosis orales de 40-300 mg/kg (aproximadamente 2.0 veces la dosis humana en un mg/m2 basar). En la dosis alta, se observó toxicidad sistémica en ambas especies, incluida la disminución del peso testicular.
Embarazo
Categoría C
En estudios en los que se dosificaron ratones, ratas y conejos gestantes durante el período de organogénesis, la teofilina produjo efectos teratogénicos.
En estudios con ratones, una dosis intraperitoneal única en y por encima de 100 mg/kg (aproximadamente igual a la dosis oral máxima recomendada para adultos en un mg/m2 base) durante la organogénesis producido paladar hendido y anomalías digitales. Se observaron micromelia, micrognatia, pie zambo, hematoma subcutáneo, párpados abiertos y embrioletalidad a dosis que son aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos con un mg/m2 basar.
En un estudio con ratas dosificadas desde la concepción hasta la organogénesis, una dosis oral de 150 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos en un mg/m2 base) produjo anormalidades digitales. Se observó embrioletalidad con una dosis subcutánea de 200 mg/kg/día (aproximadamente 4 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos en un mg/m2 basar).
En un estudio en el que se administraron conejas gestantes durante toda la organogénesis, se administró una dosis intravenosa de 60 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces la dosis oral máxima recomendada para adultos en un mg/m2 en la base), que causó la muerte de una cierva y signos clínicos en otros, producido paladar hendido y fue embrioletal. Las dosis en y por encima de 15 mg/kg/día (menor que la dosis máxima recomendada oral para los adultos en un mg/m2 en la base) aumentó la incidencia de variaciones esqueléticas.
No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La teofilina debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Madres lactantes
La teofilina se excreta en la leche materna y puede causar irritabilidad u otros signos de toxicidad leve en lactantes humanos. La concentración de teofilina en la leche materna es aproximadamente equivalente a la concentración sérica materna. Un bebé que ingiere un litro de leche materna que contiene 10-20 mcg / ml de teofilina por día es probable que reciba 10-20 mg de teofilina por día. Los efectos adversos graves en el lactante son poco probables a menos que la madre tenga concentraciones séricas tóxicas de teofilina.
Uso pediátrico
La teofilina es segura y efectiva para las indicaciones aprobadas en pacientes pediátricos (ver INDICACIÓN). La dosis de mantenimiento de teofilina debe seleccionarse con precaución en pacientes pediátricos, ya que la tasa de aclaramiento de teofilina es muy variable en todo el rango de edad de recién nacidos a adolescentes (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Tabla I, ADVERTENCIAS, y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). Debido a la inmadurez de las vías metabólicas de teofilina en bebés menores de un año, se requiere una atención especial a la selección de la dosis y un control frecuente de las concentraciones séricas de teofilina cuando se prescribe teofilina a pacientes pediátricos en este grupo de edad.
Uso geriátrico
Los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo significativamente mayor de experimentar toxicidad grave de la teofilina que los pacientes más jóvenes debido a los cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados con el envejecimiento. El aclaramiento de teofilina se reduce en un promedio del 30% en adultos mayores sanos (> 60 años) en comparación con adultos jóvenes sanos. El aclaramiento de teofilina puede reducirse aún más por las enfermedades concomitantes prevalentes en los ancianos, que afectan aún más el aclaramiento de este fármaco y tienen el potencial de aumentar los niveles séricos y la toxicidad potencial. Estas condiciones incluyen insuficiencia renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad hepática y una mayor prevalencia del uso de ciertos medicamentos (ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES DE DROGAS) con el potencial de interacción farmacocinética y farmacodinámica. La unión a proteínas puede disminuirse en los ancianos, lo que resulta en una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma no unida farmacológicamente activa. Los pacientes de edad avanzada también parecen ser más sensibles a los efectos tóxicos de la teofilina después de una sobredosis crónica que los pacientes más jóvenes. Se requiere atención cuidadosa a la reducción de la dosis y la monitorización frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en pacientes de edad avanzada (ver PRECAUCIONES, monitoreo de las concentraciones de teofilina en suero, y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN). La dosis máxima diaria de teofilina en pacientes mayores de 60 años normalmente no debe exceder 400 mg/día a menos que el paciente continúe siendo sintomático y la concentración máxima de teofilina sérica en estado estacionario sea < 10 mcg/ml (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN). Las dosis de teofilina superiores a 400 mg/d deben prescribirse con precaución en pacientes de edad avanzada.
Las reacciones adversas asociadas a la teofilina son generalmente leves cuando las concentraciones máximas de teofilina sérica son < 20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos adversos transitorios similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, cuando las concentraciones máximas de teofilina sérica superan los 20 mcg/ml, la teofilina produce una amplia gama de reacciones adversas, incluidos vómitos persistentes, arritmias cardíacas y convulsiones intratables que pueden ser letales (ver SOBREDOSIFICACIÓN). Las reacciones adversas transitorias similares a la cafeína se producen en aproximadamente el 50% de los pacientes cuando se inicia el tratamiento con teofilina en dosis superiores a las dosis iniciales recomendadas (por ejemplo, > 300 mg/día en adultos y > 12 mg/kg/día en niños mayores de 1 año de edad). Durante el inicio de la terapia con teofilina, los efectos adversos similares a la cafeína pueden alterar transitoriamente el comportamiento del paciente, especialmente en niños en edad escolar, pero esta respuesta rara vez persiste.
El inicio de la terapia con teofilina una una dosis baja con la posterior titulación lenta a una dosis máxima predeterminada relacionada con la edad reducirá significativamente la frecuencia de estos efectos adversos transitorios (ver En un pequeño porcentaje de pacientes ( < 3% de niños y < 10% de adultos) los efectos adversos similares a la cafeína persisten durante la terapia demantenimiento, incluso una de concentraciones de.e., 10-20 mcg/mL). La reducción de la dosis puede aliviar los efectos adversos similares a la cafeína en estos pacientes, sin embargo, los efectos adversos persistentes deberían resultar en una reevaluación de la necesidad de continuar el tratamiento con teofilina y el potencial beneficio terapéutico de un tratamiento alternativo
Otras reacciones adversas que se han notificado a concentraciones séricas de teofilina < 20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis transitoria. En pacientes con hipoxia secundaria a EPOC, se han notificado taquicardia auricular multifocal y aleteo a concentraciones séricas de teofilina ≥ 15 mcg/ml. Ha habido algunos informes aislados de convulsiones en concentraciones de teofilina sérica < 20 mcg / ml en pacientes con una enfermedad neurológica subyacente o en pacientes de edad avanzada. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de teofilina < 20 mcg/ml puede ser secundaria a una disminución de la unión a proteínas, lo que resulta en una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma farmacológicamente activa no unida. Las características clínicas de las convulsiones notificadas en pacientes con concentraciones séricas de teofilina < 20 mcg/ml han sido generalmente más leves que las convulsiones asociadas con concentraciones séricas excesivas de teofilina como resultado de una sobredosis (i.e., generalmente han sido transitorios, a menudo se detuvieron sin terapia anticonvulsiva y no dieron lugar a residuos neurológicos)
Tabla IV: Manifestaciones de toxicidad teofilina.*
Signo/Síntoma | Porcentaje de pacientes notificados con signo o síntoma | |||
Sobredosis aguda (Grandes Inges individuales ción) | Edad crónica de Overdos (dosis múltiples de Exces sive ) | |||
Estudio 1 (n=157) | Estudio 2 (n=14) | Estudio 1 (n=92) | Estudio 2 (n=102) | |
Asintomático | NR** | 0 | NR** | 6 |
Digestivo | ||||
Vomitar | 73 | 93 | 30 | 61 |
Dolor Abdominal | NR** | 21 | NR** | 12 |
Diarrea | NR** | 0 | NR** | 14 |
Hematemesis | NR** | 0 | NR** | 2 |
Metabólicos/Otros | ||||
Hipocalemia | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hiperglucemia | 98 | NR** | 18 | NR** |
Alteración del ácido/base | 34 | 21 | 9 | 5 |
La rabdomiólisis | NR** | 7 | NR** | 0 |
Cardiovascular | ||||
Taquicardia sinusal | 100 | 86 | 100 | 62 |
Otras taquicardias supraventriculares | 2 | 21 | 12 | 14 |
Latidos prematuros ventricular | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrilación auricular o aleteo | 1 | NR** | 12 | NR** |
Taquicardia auricular multifocal | 0 | NR** | 2 | NR** |
Arritmias ventriculares con inestabilidad hemodinámica | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hipotensión/choque | NR** | 21 | NR** | 8 |
Neurológica | ||||
Nervios | NR** | 64 | NR** | 21 |
Temblor | 38 | 29 | 16 | 14 |
Desorientación | NR** | 7 | NR** | 11 |
Convulsiones | 5 | 14 | 14 | 5 |
Muerte | 3 | 21 | 10 | 4 |
*Estos datos se derivan de dos estudios en pacientes con concentraciones de teofilina sérica > 30 mcg/ml. En el primer estudio (Estudio #1 - Shanon, Ann Intern Med 1993,119:1161-67), se recopilaron datos prospectivamente de 249 casos consecutivos de toxicidad por teofilina remitidos a un centro regional de envenenamiento para su consulta. En el segundo estudio (Estudio #2 - Sessler, Am J Med 1990,88:567-76), se recopilaron datos retrospectivamente de 116 casos con concentraciones de teofilina sérica > 30 tres departamentos de emergencia. Las diferencias en la incidencia de manifestaciones de toxicidad por teofilina entre los dos estudios pueden reflejar la selección de la muestra como resultado del diseño del estudio (e.g., en el estudio #1, el 48% de los pacientes tenían intoxicaciones agudas frente a sólo el 10% en el estudio #2) y diferentes métodos de reportar resultados. **NR = No notificado de manera comparable |
Las reacciones adversas asociadas con Aminocardol son generalmente leves cuando las concentraciones séricas de Aminocardol son < 20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos adversos transitorios similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, cuando las concentraciones séricas de Aminocardol superan los 20 mcg/ml, Aminocardol produce una amplia gama de reacciones adversas que incluyen vómitos persistentes, arritmias cardíacas y convulsiones intratables que pueden ser letales (ver SOBREDOSIFICACIÓN).
Otras reacciones adversas que se han notificado a concentraciones séricas de Aminocardol < 20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis transitoria. En pacientes con hipoxia secundaria a EPOC, se han notificado taquicardia auricular multifocal y aleteo en concentraciones séricas de Aminocardol ¡Ý15 mcg/ml. Ha habido algunos informes aislados de convulsiones en concentraciones séricas de Aminocardol < 20 mcg / ml en pacientes con una enfermedad neurológica subyacente o en pacientes de edad avanzada. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de Aminocardol < 20 mcg/ml puede ser secundaria a una disminución de la unión a proteínas, lo que resulta en una mayor proporción de la concentración sérica total de Aminocardol en la forma farmacológicamente activa no unida. Las características clínicas de las convulsiones notificadas en pacientes con concentraciones séricas de Aminocardol < 20 mcg/ml han sido generalmente más leves que las convulsiones asociadas a concentraciones séricas excesivas de Aminocardol como resultado de una sobredosis (es decir,, Generalmente han sido transitorios, a menudo se detuvieron sin tratamiento anticonvulsivo y no dieron lugar a residuos neurológicos). Se ha notificado hipercalcemia en un paciente con enfermedad hipertiroidal a concentraciones terapéuticas de Aminocardol (ver SOBREDOSIFICACIÓN).
Tabla IV. Manifestaciones de toxicidad por Aminocardol.*
Signo/Síntoma | Porcentaje de pacientes notificados con signo o síntoma | |||
Sobredosis Aguda (Gran Ingestión Única) | Sobredosis crónica (dosis excesivas múltiples) | |||
Estudio 1 (n=157) | Estudio 2 (n=14) | Estudio 1 (n=92) | Estudio 2 (n=102) | |
Asintomático | NR** | 0 | NR** | 6 |
Digestivo | ||||
Vomitar | 73 | 93 | 30 | 61 |
Dolor Abdominal | NR** | 21 | NR** | 12 |
Diarrea | NR** | 0 | NR** | 14 |
Hematemesis | NR** | 0 | NR** | 2 |
Metabólicos/Otros | ||||
Hipocalemia | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hiperglucemia | 98 | NR** | 18 | NR** |
Alteración del ácido/base | 34 | 21 | 9 | 5 |
La rabdomiólisis | NR** | 7 | NR** | 0 |
Cardiovascular | ||||
Taquicardia sinusal | 100 | 86 | 100 | 62 |
Otras taquicardias supraventriculares | 2 | 21 | 12 | 14 |
Latidos prematuros ventricular | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrilación auricular o aleteo | 1 | NR** | 12 | NR** |
Taquicardia auricular multifocal | 0 | NR** | 2 | NR** |
Arritmias ventriculares con inestabilidad hemodinámica | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hipotensión/choque | NR** | 21 | NR** | 8 |
Neurológica | ||||
Nervios | NR** | 64 | NR** | 21 |
Temblor | 38 | 29 | 16 | 14 |
Desorientación | NR** | 7 | NR** | 11 |
Convulsiones | 5 | 14 | 14 | 5 |
Muerte | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Estos datos se derivan de dos estudios en pacientes con concentraciones séricas de Aminocardol > 30 mcg/ml. En el primer estudio (Estudio #1 - Shanon, Ann lntern Med 1993,119:1161-67), se recopilaron datos prospectivamente de 249 casos consecutivos de toxicidad por Aminocardol remitidos a un centro de envenenamiento regional para su consulta. En el segundo estudio (Estudio #2 - Sessler, Am J Med 1990,88:567-76), se recopilaron datos retrospectivamente de 116 casos con concentraciones séricas de Aminocardol > 30 mcg/mL entre 6000 muestras de sangre obtenidas para la medición de concentraciones séricas de Aminocardol en tres servicios de urgencias. Las diferencias en la incidencia de manifestaciones de toxicidad por Aminocardol entre los dos estudios pueden reflejar la selección de la muestra como resultado del diseño del estudio (e.g., en el estudio #1, el 48% de los pacientes tenían intoxicaciones agudas frente a sólo el 10% en el estudio #2) y diferentes métodos de reportar resultados. ** NR = No notificado de manera comparable |
Las reacciones que pueden ocurrir debido a la solución o la técnica de administración incluyen respuesta febril, infección en el lugar de inyección, trombosis venosa o flebitis que se extiende desde el lugar de inyección, extravasación e hipervolemia.
Las reacciones adversas asociadas a la teofilina son generalmente leves cuando las concentraciones máximas de teofilina sérica son < 20 mcg/ml y consisten principalmente en efectos adversos transitorios similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, cuando las concentraciones máximas de teofilina sérica superan los 20 mcg/ml, la teofilina produce una amplia gama de reacciones adversas, incluidos vómitos persistentes, arritmias cardíacas y convulsiones intratables que pueden ser letales (ver SOBREDOSIFICACIÓN). Las reacciones adversas transitorias similares a la cafeína se producen en aproximadamente el 50% de los pacientes cuando se inicia el tratamiento con teofilina en dosis superiores a las dosis iniciales recomendadas (por ejemplo, > 300 mg/día en adultos y > 12 mg/kg/día en niños mayores de 1 año de edad). Durante el inicio de la terapia con teofilina, los efectos adversos similares a la cafeína pueden alterar transitoriamente el comportamiento del paciente, especialmente en niños en edad escolar, pero esta respuesta rara vez persiste. La iniciación del tratamiento con teofilina a una dosis baja con la posterior titulación lenta a una dosis máxima predeterminada relacionada con la edad reducirá significativamente la frecuencia de estos efectos adversos transitorios (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). En un pequeño porcentaje de pacientes ( < 3% de niños y < 10% de adultos) los efectos adversos similares a la cafeína persisten durante el tratamiento de mantenimiento, incluso a concentraciones máximas de teofilina sérica dentro del rango terapéutico (es decir, 10-20 mcg/ml). La reducción de la dosis puede aliviar los efectos adversos similares a la cafeína en estos pacientes, sin embargo, los efectos adversos persistentes deberían dar lugar a una reevaluación de la necesidad de continuar el tratamiento con teofilina y el potencial beneficio terapéutico de un tratamiento alternativo.
Otras reacciones adversas que se han notificado a concentraciones séricas de teofilina < 20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis transitoria. En pacientes con hipoxia secundaria a EPOC, se han notificado taquicardia auricular multifocal y aleteo a concentraciones séricas de teofilina ≥ 15 mcg/ml. Ha habido algunos informes aislados de convulsiones en concentraciones de teofilina sérica < 20 mcg / ml en pacientes con una enfermedad neurológica subyacente o en pacientes de edad avanzada. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de teofilina < 20 mcg/ml puede ser secundaria a una disminución de la unión a proteínas, lo que resulta en una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma farmacológicamente activa no unida. Las características clínicas de las convulsiones notificadas en pacientes con concentraciones séricas de teofilina < 20 mcg/ml han sido generalmente más leves que las convulsiones asociadas con concentraciones séricas excesivas de teofilina como resultado de una sobredosis (i.e., generalmente han sido transitorios, a menudo se detuvieron sin terapia anticonvulsiva y no dieron lugar a residuos neurológicos)
Tabla IV. Manifestaciones de toxicidad teofilina.*
Porcentaje de pacientes notificados con signo o síntoma | ||||
Sobredosis Aguda (Gran Ingestión Única) | Sobredosis crónica (dosis excesivas múltiples) | |||
Signo/Síntoma | Estudio 1 (n=157) | Estudio 2 (n=14) | Estudio 1 (n=92) | Estudio 2 (n=102) |
Asintomático | NR** | 0 | NR** | 6 |
Digestivo | ||||
Vomitar | 73 | 93 | 30 | 61 |
Dolor Abdominal | NR** | 21 | NR** | 12 |
Diarrea | NR** | 0 | NR** | 14 |
Hematemesis | NR** | 0 | NR** | 2 |
Metabólicos/Otros | ||||
Hipocalemia | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hiperglucemia | 98 | NR** | 18 | NR** |
Alteración del ácido/base | 34 | 21 | 9 | 5 |
La rabdomiólisis | NR** | 7 | NR** | 0 |
Cardiovascular | ||||
Taquicardia sinusal | 100 | 86 | 100 | 62 |
Otras taquicardias supraventriculares | 2 | 21 | 12 | 14 |
Latidos prematuros ventricular | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrilación auricular o aleteo | 1 | NR** | 12 | NR** |
Taquicardia auricular multifocal | 0 | NR** | 2 | NR** |
Arritmias ventriculares con | ||||
inestabilidad hemodinámica | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hipotensión/choque | NR** | 21 | NR** | 8 |
Neurológica | ||||
Nervios | NR** | 64 | NR** | 21 |
Temblor | 38 | 29 | 16 | 14 |
Desorientación | NR** | 7 | NR** | 11 |
Convulsiones | 5 | 14 | 14 | 5 |
Muerte | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Estos datos se derivan de dos estudios en pacientes con concentraciones de teofilina sérica > 30 mcg/ml. En el primer estudio (Estudio #1—Shanon, Ann Intern Med 1993,119:1161-67), se recopilaron datos prospectivamente de 249 casos consecutivos de toxicidad por teofilina remitidos a un centro regional de envenenamiento para su consulta. En el segundo estudio (Estudio #2—Sessler, Am J Med 1990,88:567-76), se recopilaron datos retrospectivamente de 116 casos con concentraciones de teofilina sérica > 30 mcg/ml entre 6000 muestras de sangre obtenidas para la medición de concentraciones de teofilina sérica en tres servicios de emergencia. Las diferencias en la incidencia de manifestaciones de toxicidad por teofilina entre los dos estudios pueden reflejar la selección de la muestra como resultado del diseño del estudio (e.g., en el estudio #1, el 48% de los pacientes tenían intoxicaciones agudas frente a sólo el 10% en el estudio #2) y diferentes métodos de reportar resultados. ** NR =No reportado de manera comparable. |
General
La cronicidad y el patrón de sobredosis de teofilina influye significativamente en las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y resultado. Hay dos presentaciones comunes: (1) sobredosis aguda, i.e., ingestión de una sola dosis excesiva grande ( > 10 mg/kg) como ocurre en el contexto de un intento de suicidio o error aislado de la medicación, y (2) sobredosis crónica, i.e., ingestión de dosis repetidas que son excesivas para la tasa de aclaramiento de teofilina del paciente. Las causas más comunes de sobredosis de teofilina crónica incluyen el error del paciente o del cuidador en la dosificación, la prescripción clínica de una dosis excesiva o una dosis normal en presencia de factores conocidos por disminuir la tasa de aclaramiento de teofilina, y el aumento de la dosis en respuesta a una exacerbación de los síntomas sin medir primeroLaconcentración
La toxicidad severa por sobredosis de teofilina es un evento relativamente raro. En una organización de mantenimiento de la salud, la frecuencia de ingresos hospitalarios por sobredosis crónica de teofilina fue de aproximadamente 1 por 1000 personas-año de exposición. En otro estudio, entre 6000 muestras de sangre obtenidas para medir la concentración sérica de teofilina, por cualquier motivo, de pacientes tratados en un servicio de urgencias, el 7% estaban en el rango de 20-30 mcg/ml y el 3% eran > 30 mcg/ml. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con concentraciones de teofilina sérica en el rango de 20-30 mcg / ml tenían una o más manifestaciones de toxicidad, mientras que > 90% de los pacientes con concentraciones de teofilina sérica > 30 mcg / ml estaban clínicamente intoxicados. Del mismo modo, en otros informes, la toxicidad grave de la teofilina se observa principalmente en concentraciones séricas > 30 mcg/ml
Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de la sobredosis de teofilina e intentaron determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, los pacientes que experimentan una sobredosis aguda tienen menos probabilidades de experimentar convulsiones que los pacientes que han experimentado una sobredosis crónica, a menos que la concentración máxima de teofilina sérica sea > 100 mcg/ml. Después de una sobredosis crónica, convulsiones generalizadas, arritmias cardíacas potencialmente mortales y la muerte pueden ocurrir a concentraciones de teofilina sérica > 30 mcg/ml. La gravedad de la toxicidad después de una sobredosis crónica está más fuertemente correlacionada con la edad del paciente que la concentración máxima de teofilina sérica, los pacientes > 60 años tienen el mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. La enfermedad preexistente o concurrente también puede aumentar significativamente la susceptibilidad de un paciente a una manifestación tóxica particular, mi.g., los pacientes con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de arritmias cardíacas para una concentración de teofilina sérica dada en comparación con los pacientes sin la enfermedad subyacente
La frecuencia de varias manifestaciones informadas de sobredosis de teofilina según el modo de sobredosis se enumeran en la Tabla IV.
Otras manifestaciones de la toxicidad de la teofilina incluyen aumentos en el calcio sérico, creatina quinasa, mioglobina y recuento de leucocitos, disminuciones en fosfato sérico y magnesio, infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva.
Las convulsiones asociadas a concentraciones de teofilina sérica > 30 mcg/ml a menudo son resistentes al tratamiento anticonvulsivo y pueden provocar lesiones cerebrales irreversibles si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad por teofilina suele ser secundaria a un paro cardiorrespiratorio y/o encefalopatía hipóxica después de convulsiones generalizadas prolongadas o arritmias cardíacas intratables que causan compromiso hemodinámico.
Manejo de sobredosis
Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de teofilina o suero
Concentraciones de teofilina > 30 mcg/ml (Nota: Las concentraciones de teofilina en suero pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para recibir atención médica.)
- Mientras instituye simultáneamente el tratamiento, comuníquese con un centro regional de envenenamiento para obtener información actualizada y asesoramiento sobre cómo individualizar las recomendaciones que siguen.
- Instituir atención de apoyo, incluido el establecimiento de acceso intravenoso, mantenimiento de las vías respiratorias y monitoreo electrocardiográfico.
- Tratamiento de las convulsiones Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por teofilina, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. La terapia anticonvulsiva debe iniciarse con una benzodiazepina intravenosa, e.g., diazepam, en incrementos de 0.1-0.2 mg/kg cada 1-3 minutos hasta que finalicen las convulsiones. Las convulsiones repetitivas deben tratarse con una dosis de carga de fenobarbital (20 mg/kg infundido durante 30-60 minutos). Los informes de casos de sobredosis de teofilina en humanos y estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz para terminar las convulsiones inducidas por teofilina. Las dosis de benzodiazepinas y fenobarbital requeridas para terminar las convulsiones inducidas por teofilina son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria grave o paro respiratorio, por lo tanto, el clínico debe estar preparado para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresores respiratorios de los anticonvulsivos. El coma inducido por barbitúricos o la administración de anestesia general pueden ser necesarios para terminar las convulsiones repetitivas o el estado epiléptico. La anestesia general debe usarse con precaución en pacientes con sobredosis de teofilina porque los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a las catecolaminas endógenas liberadas por la teofilina. El enflurano parece ser menos probable que esté asociado con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los agentes bloqueantes neuromusculares por sí solos no deben usarse para terminar las convulsiones ya que eliminan las manifestaciones musculoesqueléticas sin terminar la actividad convulsiva en el cerebro
- Anticipar la necesidad de anticonvulsivos En pacientes con sobredosis de teofilina que están en alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, e.g., pacientes con sobredosis agudas y concentraciones de teofilina sérica > 100 mcg/ml sobredosis crónica en pacientes > 60 años de edad con concentraciones de teofilina sérica > 30 mcg/ml, se debe anticipar la necesidad de tratamiento anticonvulsivo. Una benzodiazepina como el diazepam debe introducirse en una jeringa y mantenerse junto a la cama del paciente y el personal médico calificado para tratar las convulsiones debe estar disponible de inmediato. En pacientes seleccionados con alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, se debe considerar la administración de terapia anticonvulsiva profiláctica. Las situaciones en las que se debe considerar el tratamiento anticonvulsivo profiláctico en pacientes de alto riesgo incluyen retrasos anticipados en la institución de métodos para la eliminación extracorpórea de la teofilina (e.g., transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de atención médica a otro para la eliminación extracorpórea) y circunstancias clínicas que interfieren significativamente con los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina (e.g., un recién nacido donde la diálisis puede no ser técnicamente factible o un paciente con vómitos que no responde a antieméticos que es incapaz de tolerar multipledose carbón activado oral). En estudios en animales, se ha demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa la aparición de convulsiones generalizadas inducidas por teofilina y aumenta la dosis de teofilina requerida para inducir convulsiones (i.e., marcadamente aumenta el LD50). Aunque no hay estudios controlados en humanos, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg/kg infundido durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir convulsiones potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo mientras se continúan los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, particularmente en pacientes de edad avanzada y pacientes con EPOC
- Tratamiento de arritmias cardíacas La taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son heraldos de arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento en ausencia de compromiso hemodinámico y se resuelven con la disminución de las concentraciones séricas de teofilina. Otras arritmias, especialmente aquellas asociadas con el compromiso hemodinámico, deben tratarse con terapia antiarrítmica apropiada para el tipo de arritmia.
- Descontaminación Gastrointestinal Carbón activado oral (0.5 g/kg hasta 20 g y repetir al menos una vez 1-2 horas después de la primera dosis) es extremadamente eficaz en el bloqueo de la absorción de teofilina en todo el tracto gastrointestinal, incluso cuando se administra varias horas después de la ingestión. Si el paciente está vomitando, el carbón debe administrarse a través de una sonda nasogástrica o después de la administración de un antiemético. Deben evitarse los antieméticos de fenotiazina, como la proclorperazina o la perfenazina, ya que pueden reducir el umbral convulsivo y con frecuencia causar reacciones distónicas. Se puede usar una sola dosis de sorbitol para promover la deposición y facilitar la eliminación de la teofilina unida al carbón del tracto gastrointestinal. Sin embargo, el sorbitol debe dosificarse con precaución, ya que es un potente purgante que puede causar profundas anomalías en líquidos y electrolitos, particularmente después de múltiples dosis. Las combinaciones fijas disponibles en el mercado de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosificación de carbón y sorbitol. El jarabe de Ipecac debe evitarse en sobredosis de teofilina. Aunque el ipecac induce la emesis, no reduce la absorción de la teofilina a menos que se administre dentro de los 5 minutos de la ingestión e incluso entonces es menos efectivo que el carbón activado oral. Además, la emesis inducida por ipecac puede persistir durante varias horas después de una dosis única y disminuir significativamente la retención y la efectividad del carbón activado oral
- Monitoreo de la concentración de teofilina en suero La concentración sérica de teofilina debe medirse inmediatamente después de la presentación, 2-4 horas después, y luego a intervalos suficientes, por ejemplo, cada 4 horas, para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la eficacia del tratamiento. Las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para la atención médica como resultado de la absorción continua de teofilina del tracto gastrointestinal. La monitorización serie de las concentraciones séricas de teofilina sérica debe continuarse hasta que quede claro que la concentración ya no está aumentando y ha vuelto a niveles no tóxicos
- Procedimientos generales de seguimiento La monitorización electrocardiográfica debe iniciarse en la presentación y continuarse hasta que el nivel sérico de teofilina haya vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse en la presentación y a intervalos adecuados indicados por las circunstancias clínicas. Las anomalías de líquidos y electrolitos deben corregirse rápidamente. El seguimiento y el tratamiento deben continuarse hasta que la concentración sérica disminuya por debajo de 20 mcg/ml.
- Mejorar el aclaramiento de teofilina Dosis múltiple de carbón activado oral (e.g., 0.5 mg/kg hasta 20 g, cada dos horas) aumenta el aclaramiento de teofilina al menos dos veces por adsorción de teofilina secretada en fluidos gastrointestinales. El carbón vegetal debe retenerse y pasar a través del tracto gastrointestinal para ser eficaz, por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos apropiados. Alternativamente, el carbón se puede administrar continuamente a través de una sonda nasogástrica junto con los antieméticos apropiados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover la deposición y facilitar la eliminación de la teofilina adsorbida del tracto gastrointestinal. El sorbitol solo no mejora el aclaramiento de la teofilina y debe dosificarse con precaución para evitar un exceso de deposición que puede provocar graves desequilibrios de líquidos y electrolitos. Las combinaciones fijas disponibles en el mercado de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosificación de carbón y sorbitol. En pacientes con vómitos intratables, se deben instituir métodos extracorpóreos de eliminación de teofilina (ver SOBREDOSIFICACIÓN, Eliminación extracorpórea).
Recomendaciones específicas
Sobredosis aguda
- Concentración de suero > 20 < 30 mcg/mL
- Administrar una dosis única de carbón activado oral. Controle al paciente y obtenga una concentración de teofilina sérica en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente.
- Concentración de suero > 30 < 100 mcg/mL
- Administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis. Monitorear al paciente y obtener concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad del tratamiento y guiar las decisiones de tratamiento adicionales. Instituya la extirpación extracorpórea si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Concentración de suero > 100 mcg/mL
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica. Administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis. Considere la extracción extracorpórea, incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (ver OVERDOSAGE, Extracción extracorpórea). Monitorear al paciente y obtener concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad del tratamiento y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.
Sobredosis crónica
- Concentración en suero > 20 < 30 mcg/ml (con manifestaciones de toxicidad teofilina)
- Administrar una dosis única de carbón activado oral. Controle al paciente y obtenga una concentración de teofilina sérica en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente.
- Concentración sérica > 30 mcg/ml en pacientes < 60 años de edad
- Administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis. Monitorear al paciente y obtener concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad del tratamiento y guiar las decisiones de tratamiento adicionales. Instituya la extirpación extracorpórea si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Concentración sérica > 30 mcg/ml en pacientes ≥ 60 años de edad.
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica. Administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis. Considere la extracción extracorpórea incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (ver OVERDOSAGE, Extracción extracorpórea). Monitorear al paciente y obtener concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad del tratamiento y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.
Eliminación extracorpórea
El aumento de la tasa de aclaramiento de teofilina mediante métodos extracorpóreos puede disminuir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse con el beneficio potencial. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de eliminación extracorpórea, aumentando el aclaramiento de teofilina hasta seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, consumo de plaquetas y diátesis sangrantes. La hemodiálisis es casi tan eficiente como el carbón activado oral de dosis múltiples y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión con carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa cuando la hemoperfusión de carbón no es factible y el carbón oral de dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis intratable. Las concentraciones séricas de teofilina pueden rebotar 5-10 mcg/ml después de la interrupción de la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a la redistribución de la teofilina desde el compartimiento del tejido. La diálisis peritoneal es ineficaz para la eliminación de teofilina, las transfusiones de intercambio en recién nacidos han sido mínimamente efectivas
General
La cronicidad y el patrón de sobredosis de Aminocardol influye significativamente en las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y resultado. Hay dos presentaciones comunes: (1) sobredosis aguda, es decir,, infusión de una dosis de carga excesiva o velocidad de infusión de mantenimiento excesiva durante menos de 24 horas, y (2) sobredosis crónica, es decir, tasa de infusión de mantenimiento excesivo durante más de 24 horas. Las causas más comunes de sobredosis crónica de Aminocardol incluyen la prescripción clínica de una dosis excesiva o una dosis normal en presencia de factores conocidos por disminuir la tasa de aclaramiento de Aminocardol y aumentar la dosis en respuesta a una exacerbación de los síntomas sin medir primero la concentración sérica de Aminocardol para determinar si un aumento de la dosis es
Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de la sobredosis de Aminocardol después de la administración oral e intentaron determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, los pacientes que experimentan una sobredosis aguda tienen menos probabilidades de experimentar convulsiones que los pacientes que han experimentado una sobredosis crónica, a menos que la concentración sérica máxima de Aminocardol sea > 100 mcg/ml. Después de una sobredosis crónica, convulsiones generalizadas, arritmias cardíacas potencialmente mortales y la muerte pueden ocurrir a concentraciones séricas de Aminocardol > 30 mcg/ml. La gravedad de la toxicidad después de la sobredosis crónica está más fuertemente correlacionada con la edad del paciente que la concentración sérica máxima de Aminocardol, los pacientes > 60 años tienen el mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. La enfermedad preexistente o concurrente también puede aumentar significativamente la susceptibilidad de un paciente a una manifestación tóxica particular, Por ejemplo,, con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de arritmias cardíacas para un determinado suero Aminocardolconcentración en comparación con los pacientes sin la enfermedad subyacente.
La frecuencia de diversas manifestaciones reportadas de sobredosis de Aminocardol oral según el modo de sobredosis se enumeran en Tabla IV.
Otras manifestaciones de la toxicidad de Aminocardol incluyen aumentos en calcio sérico, creatina quinasa, mioglobina y recuento de leucocitos, disminuciones en fosfato sérico y magnesio, infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva. Se ha notificado hipercalcemia en un paciente con enfermedad hipertiroidal a concentraciones terapéuticas de Aminocardol.
Las convulsiones asociadas a concentraciones séricas de Aminocardol > 30 mcg/ml son a menudo resistentes al tratamiento anticonvulsivo y pueden resultar en lesiones cerebrales irreversibles si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad por Aminocardol suele ser secundaria a un paro cardiorrespiratorio y/o encefalopatía hipóxica después de convulsiones generalizadas prolongadas o arritmias cardíacas intratables que causan compromiso hemodinámico.
Manejo de sobredosis
Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de aminocardol o concentraciones de aminocardol en suero > 30 mcg/ml mientras reciben aminocardol intravenoso.
- Detenga la infusión de Aminocardol.
- Mientras instituye simultáneamente el tratamiento, comuníquese con un centro regional de envenenamiento para obtener información actualizada y asesoramiento sobre cómo individualizar las recomendaciones que siguen.
- Instituir atención de apoyo, incluido el establecimiento de acceso intravenoso, mantenimiento de las vías respiratorias y monitoreo electrocardiográfico.
- Tratamiento de convulsiones. Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por Aminocardol, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. El tratamiento anticonvulsivo debe iniciarse con una benzodiazepina intravenosa, Por ejemplo,, diazepam, en incrementos de 0.1-0.2 mg/kg cada 1-3 minutos hasta que finalicen las convulsiones. Las convulsiones repetitivas deben tratarse con una dosis de carga de fenobarbital (20 mg/kg infundido durante 30-60 minutos). Los informes de casos de sobredosis de Aminocardol en humanos y estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz para terminar las convulsiones inducidas por Aminocardol. Las dosis de benzodiazepinas y fenobarbital requeridas para terminar las convulsiones inducidas por Aminocardol son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria grave o paro respiratorio, por lo tanto, el clínico debe estar preparado para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresores respiratorios de los anticonvulsivos. El coma inducido por barbitúricos o la administración de anestesia general pueden ser necesarios para terminar las convulsiones repetitivas o el estado epiléptico. La anestesia general debe usarse con precaución en pacientes con sobredosis de Aminocardol porque los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a las catecolaminas endógenas liberadas por Aminocardol. El enflurano parece menos probable que esté asociado con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los agentes bloqueantes neuromusculares por sí solos no deben usarse para terminar las convulsiones ya que eliminan las manifestaciones musculoesqueléticas sin terminar la actividad convulsiva en el cerebro.
- Anticipar la necesidad de anticonvulsivos. En pacientes con sobredosis de Aminocardol que están en alto riesgo de convulsiones inducidas por Aminocardol, Por ejemplo,, 100 mcg/ml o sobredosis crónica en pacientes > 60 años de edad con concentraciones séricas de Aminocardol > 30 mcg/ml, se debe anticipar la necesidad de tratamiento anticonvulsivo. Una benzodiazepina como el diazepam debe introducirse en una jeringa y mantenerse junto a la cama del paciente y el personal médico calificado para tratar las convulsiones debe estar disponible de inmediato. En pacientes seleccionados con alto riesgo de convulsiones inducidas por Aminocardol, se debe considerar la administración de terapia anticonvulsiva profiláctica. Las situaciones en las que se debe considerar el tratamiento anticonvulsivo profiláctico en pacientes de alto riesgo incluyen retrasos anticipados en la institución de métodos para la eliminación extracorpórea de Aminocardol (Por ejemplo,, transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de atención médica a otro para la eliminación extracorpórea) y circunstancias clínicas que interfieren significativamente con los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de Aminocardol (Por ejemplo,, la onu neonato donde la diálisis puede no ser técnicamente factible o un paciente con vómitos que no responde a los antieméticos que no puede tolerar múltiples dosis de carbón activado oral). En estudios en animales, se ha demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa la aparición de convulsiones generalizadas inducidas por Aminocardol y aumenta la dosis de Aminocardol requerida para inducir convulsiones (es decir,, aumenta notablemente el LD50). Aunque no hay estudios controlados en humanos, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg/kg infundido durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir convulsiones potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo mientras se continúan los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de Aminocardol. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, particularmente en pacientes de edad avanzada y pacientes con EPOC.
- Tratamiento de arritmias cardíacas.La taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son heraldos de arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento en ausencia de compromiso hemodinámico y se resuelven con la disminución de las concentraciones séricas de Aminocardol. Otras arritmias, especialmente aquellas asociadas con el compromiso hemodinámico, deben tratarse con terapia antiarrítmica apropiada para el tipo de arritmia.
- Supervisión de la concentración de Aminocardol en suero. La concentración sérica de Aminocardol debe medirse inmediatamente después de la presentación, 2-4 horas más tarde, y luego a intervalos suficientes, Por ejemplo,, cada 4 horas, para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la efectividad de la terapia. Las concentraciones séricas de Aminocardol pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para la atención médica como resultado de la absorción continua de Aminocardol del aparato gastrointestinal. La monitorización en serie de las concentraciones séricas de Aminocardol debe continuarse hasta que quede claro que la concentración ya no está aumentando y ha vuelto a niveles no tóxicos.
- Procedimientos generales de seguimiento. La monitorización electrocardiográfica debe iniciarse en la presentación y continuarse hasta que el nivel sérico de Aminocardol haya vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse en la presentación y a intervalos adecuados indicados por las circunstancias clínicas. Las anomalías de líquidos y electrolitos deben corregirse rápidamente. El seguimiento y el tratamiento deben continuarse hasta que la concentración sérica disminuya por debajo de 20 mcg/ml.
- Mejorar el aclaramiento de Aminocardol. Carbón activado oral de dosis múltiples (Por ejemplo,, 0.5 mg/kg hasta 20 g cada dos horas) aumenta el aclaramiento de Aminocardol al menos dos veces por adsorción de Aminocardol secretado en fluidos gastrointestinales. El carbón vegetal debe retenerse y pasar a través del tracto gastrointestinal para ser eficaz, por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos apropiados. Alternativamente, el carbón se puede administrar continuamente a través de una sonda nasogástrica junto con los antieméticos apropiados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover la deposición y facilitar la eliminación del Aminocardol adsorbido del tracto gastrointestinal. El sorbitol solo no mejora el aclaramiento de Aminocardol y debe dosificarse con precaución para prevenir el exceso de deposición que puede resultar en desequilibrios graves de líquidos y electrolitos. Las combinaciones fijas disponibles en el mercado de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosificación de carbón y sorbitol. En pacientes con vómitos intratables, se deben instituir métodos extracorpóreos de eliminación de Aminocardol (ver SOBREDOSIFICACIÓN, Eliminación Extracorpórea).
Recomendaciones específicas
Sobredosis aguda (Por ejemplo,, dosis de carga excesiva o velocidad de perfusión excesiva durante < 24 horas)
- Concentración de suero > 20 < 30 mcg/mL
- Detenga la infusión de Aminocardol. Controle al paciente y obtenga una concentración de Aminocardol en suero en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración esté disminuyendo.
- Concentración de suero > 30 < 100 mcg/mL
- Detenga la infusión de Aminocardol. Administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de Aminocardol en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad del tratamiento y orientar las decisiones de tratamiento adicionales. Instituya la extirpación extracorpórea si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Concentración de suero > 100 mcg/mL
- Detenga la infusión de Aminocardol. Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica. Administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis. Considere la extracción extracorpórea, incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (ver OVERDOSAGE, Extracción extracorpórea). Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de Aminocardol en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad del tratamiento y orientar las decisiones de tratamiento adicionales.
Sobredosis crónica (Por ejemplo,, tasa de infusión excesiva durante más de 24 horas)
- Concentración en suero > 20 < 30 mcg/mL (con manifestaciones de toxicidad por Aminocardol)
- Detenga la infusión de Aminocardol. Controle al paciente y obtenga una concentración de Aminocardol en suero en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración esté disminuyendo.
- Concentración sérica > 30 mcg/ml en pacientes < 60 años de edad
- Detenga la infusión de Aminocardol. Administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de Aminocardol en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad del tratamiento y orientar las decisiones de tratamiento adicionales. Instituya la extirpación extracorpórea si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Concentración en suero > 30 mcg/ml en pacientes ≥ 60 años de edad
- Detenga la infusión de Aminocardol. Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica. Administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis. Considere la extracción extracorpórea incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (ver OVERDOSAGE, Extracción extracorpórea). Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de Aminocardol en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad del tratamiento y orientar las decisiones de tratamiento adicionales.
Eliminación extracorpórea
El aumento de la tasa de aclaramiento de Aminocardol mediante métodos extracorpóreos puede disminuir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse con el beneficio potencial. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de eliminación extracorpórea, aumentando el aclaramiento de Aminocardol hasta seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, consumo de plaquetas y diátesis sangrantes. La hemodiálisis es casi tan eficiente como el carbón activado oral de dosis múltiples y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión con carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa cuando la hemoperfusión de carbón no es factible y el carbón oral de dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis intratable. Las concentraciones séricas de Aminocardol pueden rebotar 5-10 mcg/ml después de la interrupción de la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a la redistribución de Aminocardol desde el compartimiento tisular. La diálisis peritoneal es ineficaz para la eliminación de Aminocardol, las transfusiones de intercambio en recién nacidos han sido mínimamente efectivas
General
La cronicidad y el patrón de sobredosis de teofilina influye significativamente en las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y resultado. Hay dos presentaciones comunes: (1) sobredosis aguda, es decir, la ingestión de una sola dosis excesiva grande ( > 10 mg/kg) como ocurre en el contexto de un intento de suicidio o error de medicación aislada, y (2) sobredosis crónica, es decir, la ingestión de dosis repetidas que son excesivas para la tasa de aclaramiento de teofilina del paciente. Las causas más comunes de sobredosis de teofilina crónica incluyen el error del paciente o del dador de cuidado en la dosificación, la prescripción profesional de la salud de una dosis excesiva o una dosis normal en presencia de factores conocidos por disminuir la tasa de aclaramiento de teofilina, y el aumento de la dosis en respuesta a una exacerbación de los síntomas sin
La toxicidad severa por sobredosis de teofilina es un evento relativamente raro. En una organización de mantenimiento de la salud, la frecuencia de ingresos hospitalarios por sobredosis crónica de teofilina fue de aproximadamente 1 por 1000 personas-año de exposición. En otro estudio, entre 6000 muestras de sangre obtenidas para medir la concentración sérica de teofilina, por cualquier motivo, de pacientes tratados en un servicio de urgencias, el 7% estaban en el rango de 20-30 mcg/ml y el 3% eran > 30 mcg/ml. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina en el rango de 20-30 mcg / ml tuvieron una o más manifestaciones de toxicidad, mientras que > 90% de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina > 30 mcg / ml estaban clínicamente intoxicados. Del mismo modo, en otros informes, la toxicidad grave de la teofilina se observa principalmente en concentraciones séricas > 30 mcg/ml
Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de la sobredosis de teofilina e intentaron determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, los pacientes que experimentan una sobredosis aguda tienen menos probabilidades de experimentar convulsiones que los pacientes que han experimentado una sobredosis crónica, a menos que la concentración máxima de teofilina sérica sea > 100 mcg/ml. Después de una sobredosis crónica, convulsiones generalizadas, arritmias cardíacas potencialmente mortales y la muerte pueden ocurrir a concentraciones de teofilina sérica > 30 mcg/ml. La gravedad de la toxicidad después de una sobredosis crónica está más fuertemente correlacionada con la edad del paciente que la concentración máxima de teofilina sérica, los pacientes > 60 años tienen el mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. La enfermedad preexistente o concurrente también puede aumentar significativamente la susceptibilidad de un paciente a una manifestación tóxica particular, mi.g., los pacientes con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de arritmias cardíacas para una concentración de teofilina sérica dada en comparación con los pacientes sin la enfermedad subyacente
La frecuencia de varias manifestaciones informadas de sobredosis de teofilina según el modo de sobredosis se enumeran en la Tabla IV.
Otras manifestaciones de la toxicidad de la teofilina incluyen aumentos en el calcio sérico, creatina quinasa, mioglobina y recuento de leucocitos, disminuciones en fosfato sérico y magnesio, infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva. Las convulsiones asociadas con concentraciones de teofilina sérica > 30 mcg/ml a menudo son resistentes al tratamiento anticonvulsivo y pueden provocar lesiones cerebrales irreversibles si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad por teofilina suele ser secundaria a un paro cardiorrespiratorio y / o encefalopatía hipóxica después de convulsiones generalizadas prolongadas o arritmias cardíacas intratables que causan compromiso hemodinámico
Manejo de sobredosis
Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de teofilina o concentraciones de teofilina en suero > 30 mcg/ml (Nota: Las concentraciones de teofilina en suero pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para recibir atención médica.)
- Mientras instituye simultáneamente el tratamiento, comuníquese con un centro regional de envenenamiento para obtener información actualizada y asesoramiento sobre cómo individualizar las recomendaciones que siguen.
- Instituto de atención de apoyo, incluido el establecimiento de acceso intravenoso, mantenimiento de las vías respiratorias y monitorización electrocardiográfica
- Tratamiento de convulsiones Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por teofilina, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. La terapia anticonvulsiva debe iniciarse con una benzodiazepina intravenosa, e.g., diazepam, en incrementos de 0.1-0.2 mg/kg cada 1-3 minutos hasta que finalicen las convulsiones. Las convulsiones repetitivas deben tratarse con una dosis de carga de fenobarbital (20 mg/kg infundido durante 30-60 minutos). Los informes de casos de sobredosis de teofilina en humanos y estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz para terminar las convulsiones inducidas por teofilina. Las dosis de benzodiazepinas y fenobarbital requeridas para terminar las convulsiones inducidas por teofilina son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria grave o paro respiratorio, por lo tanto, el profesional de la salud debe estar preparado para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresores respiratorios de los anticonvulsivos. El coma inducido por barbitúricos o la administración de anestesia general pueden ser necesarios para terminar las convulsiones repetitivas o el estado epiléptico. La anestesia general debe usarse con precaución en pacientes con sobredosis de teofilina porque los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a las catecolaminas endógenas liberadas por la teofilina. El enflurano parece menos probable que esté asociado con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los agentes bloqueantes neuromusculares por sí solos no deben usarse para terminar las convulsiones ya que eliminan las manifestaciones musculoesqueléticas sin terminar la actividad convulsiva en el cerebro
- Anticipar la necesidad de anticonvulsivos. En pacientes con sobredosis de teofilina que están en alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, e.g., pacientes con sobredosis agudas y concentraciones de teofilina sérica > 100 mcg / ml o sobredosis crónica en pacientes > 60 años de edad con concentraciones de teofilina sérica > 30 mcg / ml, se debe anticipar la necesidad de tratamiento anticonvulsivo. Una benzodiazepina como el diazepam debe introducirse en una jeringa y mantenerse junto a la cama del paciente y el personal médico calificado para tratar las convulsiones debe estar disponible de inmediato. En pacientes seleccionados con alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, se debe considerar la administración de terapia anticonvulsiva profiláctica. Las situaciones en las que se debe considerar el tratamiento anticonvulsivo profiláctico en pacientes de alto riesgo incluyen retrasos anticipados en la institución de métodos para la eliminación extracorpórea de la teofilina (e.g., transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de atención médica a otro para la eliminación extracorpórea) y circunstancias clínicas que interfieren significativamente con los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina (e.g., un neonato donde la diálisis puede no ser técnicamente factible o un paciente con vómitos que no responde a antieméticos que es incapaz de tolerar múltiples dosis de carbón activado oral). En estudios en animales, se ha demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa la aparición de convulsiones generalizadas inducidas por teofilina y aumenta la dosis de teofilina necesaria para inducir convulsiones (i.e., marcadamente aumenta el LD50). Aunque no hay estudios controlados en humanos, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg/kg infundido durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir convulsiones potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo mientras se continúan los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, particularmente en pacientes de edad avanzada y pacientes con EPOC.
- Tratamiento de arritmias cardíacas. La taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son heraldos de arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento en ausencia de compromiso hemodinámico y se resuelven con la disminución de las concentraciones séricas de teofilina. Otras arritmias, especialmente aquellas asociadas con el compromiso hemodinámico, deben tratarse con terapia antiarrítmica apropiada para el tipo de arritmia.
- Descontaminación Gastrointestinal. Carbón activado oral (0.5 g/kg hasta 20 g y repetir al menos una vez 1-2 horas después de la primera dosis) es extremadamente eficaz en el bloqueo de la absorción de teofilina en todo el tracto gastrointestinal, incluso cuando se administra varias horas después de la ingestión. Si el paciente está vomitando, el carbón debe administrarse a través de una sonda nasogástrica o después de la administración de un antiemético. Deben evitarse los antieméticos de fenotiazina, como la proclorperazina o la perfenazina, ya que pueden reducir el umbral convulsivo y con frecuencia causar reacciones distónicas. Se puede usar una sola dosis de sorbitol para promover la deposición y facilitar la eliminación de la teofilina unida al carbón del tracto gastrointestinal. Sin embargo, el sorbitol debe dosificarse con precaución, ya que es un potente purgante que puede causar profundas anomalías en líquidos y electrolitos, particularmente después de múltiples dosis. Las combinaciones fijas disponibles en el mercado de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosificación de carbón y sorbitol. El jarabe de Ipecac debe evitarse en sobredosis de teofilina. Aunque el ipecac induce la emesis, no reduce la absorción de la teofilina a menos que se administre dentro de los 5 minutos de la ingestión e incluso entonces es menos efectivo que el carbón activado oral. Además, la emesis inducida por ipecac puede persistir durante varias horas después de una dosis única y disminuir significativamente la retención y la efectividad del carbón activado oral
- Monitoreo de la concentración de teofilina en suero La concentración sérica de teofilina debe medirse inmediatamente después de la presentación, 2-4 horas después, y luego a intervalos suficientes, por ejemplo, cada 4 horas, para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la eficacia del tratamiento. Las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para la atención médica como resultado de la absorción continua de teofilina del tracto gastrointestinal. La monitorización serie de las concentraciones séricas de teofilina debe continuarse hasta que quede claro que la concentración ya no está aumentando y ha vuelto a niveles no tóxicos
- Procedimientos generales de supervisión. La monitorización electrocardiográfica debe iniciarse en la presentación y continuarse hasta que el nivel sérico de teofilina haya vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse en la presentación y a intervalos adecuados indicados por las circunstancias clínicas. Las anomalías de líquidos y electrolitos deben corregirse rápidamente. El seguimiento y el tratamiento deben continuarse hasta que la concentración sérica disminuya por debajo de 20 mcg/ml.
- Mejorar el aclaramiento de la teofilina Dosis múltiple de carbón activado oral (e.g., 0.5 g/kg hasta 20 g, cada dos horas) aumenta el aclaramiento de teofilina al menos dos veces por adsorción de teofilina secretada en fluidos gastrointestinales. El carbón vegetal debe retenerse y pasar a través del tracto gastrointestinal para ser eficaz, por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos apropiados. Alternativamente, el carbón se puede administrar continuamente a través de una sonda nasogástrica junto con los antieméticos apropiados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover la deposición y facilitar la eliminación de la teofilina adsorbida del tracto gastrointestinal. El sorbitol solo no mejora el aclaramiento de la teofilina y debe dosificarse con precaución para evitar un exceso de deposición que puede provocar graves desequilibrios de líquidos y electrolitos. Las combinaciones fijas disponibles en el mercado de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosificación de carbón y sorbitol. En pacientes con vómitos intratables, se deben instituir métodos extracorpóreos de eliminación de teofilina (ver SOBREDOSIFICACIÓN, Eliminación Extracorpórea).
Recomendaciones específicas
Sobredosis aguda
- Concentración de suero > 20 < 30 mcg/mL
- Administrar una dosis única de carbón activado oral. Controle al paciente y obtenga una concentración de teofilina sérica en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente.
- Concentración de suero > 30 < 100 mcg/mL
- Administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis. Monitorear al paciente y obtener concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad del tratamiento y guiar las decisiones de tratamiento adicionales. Instituya la extirpación extracorpórea si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Concentración de suero > 100 mcg/mL
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica. Administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis. Considere la extracción extracorpórea, incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (ver OVERDOSAGE, Extracción extracorpórea). Monitorear al paciente y obtener concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad del tratamiento y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.
Sobredosis crónica
- Concentración en suero > 20 < 30 mcg/ml (con manifestaciones de toxicidad teofilina)
- Administrar una dosis única de carbón activado oral. Controle al paciente y obtenga una concentración de teofilina sérica en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente.
- Concentración sérica > 30 mcg/ml en pacientes < 60 años de edad
- Administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis. Monitorear al paciente y obtener concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad del tratamiento y guiar las decisiones de tratamiento adicionales. Instituya la extirpación extracorpórea si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Concentración en suero > 30 mcg/mL en pacientes ³ 60 años de edad.
- Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica. Administrar múltiples dosis de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis. Considere la extracción extracorpórea incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (ver OVERDOSAGE, Extracción extracorpórea). Monitorear al paciente y obtener concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para medir la efectividad del tratamiento y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.
Eliminación extracorpórea
El aumento de la tasa de aclaramiento de teofilina mediante métodos extracorpóreos puede disminuir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse con el beneficio potencial. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de eliminación extracorpórea, aumentando el aclaramiento de teofilina hasta seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, consumo de plaquetas y diátesis sangrantes. La hemodiálisis es casi tan eficiente como el carbón activado oral de dosis múltiples y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión con carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa cuando la hemoperfusión de carbón no es factible y el carbón oral de dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis intratable. Las concentraciones séricas de teofilina pueden rebotar 5-10 mcg/ml después de la interrupción de la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a la redistribución de la teofilina desde el compartimiento del tejido. La diálisis peritoneal es ineficaz para la eliminación de teofilina, las transfusiones de intercambio en recién nacidos han sido mínimamente efectivas
Descripción
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o inmediatamenteliberar forma de dosificación oral sólida. Theophylline no experimenta ninguna eliminación pre-sistémica apreciable, distribuye libremente en tejidos sin grasa y se metaboliza extensivamente en el hígado.
La farmacocinética de la teofilina varía ampliamente entre pacientes similares y no puede predecirse por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades concurrentes y alteraciones en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración conjunta de otros fármacos (ver Tabla II) pueden alterar significativamente las características farmacocinéticas de la teofilina. En algunos estudios también se ha informado de variabilidad en el metabolismo dentro del sujeto, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda medir frecuentemente las concentraciones de teofilina sérica en pacientes con enfermedades agudas (e.g., a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben terapia a largo plazo, e.g., en intervalos de 6-12 meses. Se deben realizar mediciones más frecuentes en presencia de cualquier afección que pueda alterar significativamente el aclaramiento de teofilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Tabla I: Media y rango del aclaramiento corporal total y la vida media de la teofilina relacionados con la edad y los estados fisiológicos alterados¶
Características de la población | Media total del aclaramiento corporal* (rango)†† (ml/kg/min) | Media de vida media (rango)†† (hr) |
Edad | ||
Recién nacidos prematuros edad postnatal 3-15 días | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
edad postnatal 25-57 días | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
T erm bebés | ||
edad postnatal 1-2 días | NR† | 25.7 (25-26.5) |
edad postnatal 3-30 semanas | NR† | 11 (6-29) |
Niño | ||
1-4 años | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 años | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 años | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
16-17 años | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adultos (16-60 años)de lo contrario saludable | ||
no fumadores asmáticos | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Ancianos ( > 60 años) | ||
no fumadores con función cardíaca, hepática y renal normal | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Enfermedad concurrente o estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
C0PD- > 60 años, estable | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
no fumador > 1 año | ||
EPOC con cor pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Fibrosis quística (14-28 años) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fiebre asociada con enfermedad respiratoria viral aguda (niños 9-15 años) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Enfermedad hepática - cirrosis | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
hepatitis aguda | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
colestasis | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Embarazo - 1er trimestre | NR† | 8.5 (3.1-13.9) |
2º trimestre | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3er trimestre | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis con fallo multiorgánico | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Enfermedad de la tiroides - hipotiroidismo | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
hipertiroidismo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶Para varias poblaciones de pacientes de América del Norte a partir de informes bibliográficos. Se han observado diferentes tasas de eliminación y los consiguientes requisitos de dosificación entre otros pueblos. *Liquidación representa el volumen de sangre completamente despejado de teofilina por el hígado en un minuto. Los valores enumerados se determinaron generalmente a concentraciones séricas de teofilina < 20 mcg/ml, el aclaramiento puede disminuir y la vida media puede aumentar a concentraciones séricas más altas debido a la farmacocinética no lineal. ††Rango notificado o rango estimado (media ± 2 DE) donde el rango real no se notificó. †NR = no notificado o no notificado en un formato comparable. **Mediana |
Nota: Además de los factores mencionados anteriormente, el aclaramiento de teofilina aumenta y la vida media disminuye con dietas bajas en carbohidratos / altas en proteínas, nutrición parenteral y consumo diario de carne a la parrilla con carbón. Una dieta alta en carbohidratos / baja en proteínas puede disminuir el aclaramiento y prolongar la vida media de la teofilina.
Absorción
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o inmediatamenteliberar forma de dosificación oral sólida. Después de una dosis única de 5 mg/kg en adultos, se puede esperar una concentración sérica máxima media de aproximadamente 10 mcg/ml (rango de 5-15 mcg/ml) 1-2 horas después de la dosis. La administración conjunta de teofilina con alimentos o antiácidos no causa cambios clínicamente significativos en la absorción de teofilina a partir de formas de dosificación de liberación inmediata.
Distribución
Una vez que la teofilina ingresa a la circulación sistémica, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. La teofilina no unida se distribuye a través del agua corporal, pero se distribuye mal en la grasa corporal. El volumen aparente de distribución de la teofilina es aproximadamente 0.45 L/kg (rango 0.3-0.7 L/kg) basado en el peso corporal ideal. La teofilina pasa libremente a través de la placenta, a la leche materna y al líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina de la saliva se aproximan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son fiables para el monitoreo de rutina o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de teofilina, principalmente debido a la reducción en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en recién nacidos prematuros, pacientes con cirrosis hepática, acidemia no corregida, ancianos y en mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad a concentraciones séricas totales (unidas no unidas) de teofilina en el rango terapéutico (10- 20 mcg / ml) debido a concentraciones elevadas del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con disminución de la unión a la teofilina puede tener una concentración de fármaco total subterapéutica, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración total de teofilina sérica, esto puede conducir a un aumento de la dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión reducida a proteínas, la medición de la concentración de teofilina sérica no unida proporciona un medio más confiable de ajuste de la dosis que la medición de la concentración total de teofilina sérica. Generalmente, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml
Metabolismo
Después de la dosificación oral, la teofilina no se somete a ninguna eliminación medible de primer paso. En adultos y niños mayores de un año de edad, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se produce a través de la desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina es hidroxilada adicionalmente, por la xantina oxidasa, al ácido 1-metilúrico. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina es N-metilada a cafeína. La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que los citocromos P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece estar catalizada por el citocromo P-450 1A2 o por un citocromo estrechamente relacionado. En recién nacidos, la vía de N-desmetilación está ausente mientras que la función de la vía de hidroxilación es marcadamente deficiente. La actividad de estas vías aumenta lentamente a niveles máximos por un año de edad
La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos de teofilina con actividad farmacológica. 3- metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de la teofilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son < 1 mcg/ml. En pacientes con enfermedad renal terminal, la 3-metilxantina puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente son indetectables en adultos independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada y, por lo tanto, ejercen un efecto farmacológico
Tanto las vías de N-desmetilación como de hidroxilación de la biotransformación de la teofilina tienen capacidad limitada. Debido a la amplia variabilidad intersujetaria de la tasa de metabolismo de la teofilina, la no linealidad de la eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de teofilina < 10 mcg/ml. Dado que esta falta de linealidad produce cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de teofilina con cambios en la dosis, es aconsejable aumentar o disminuir la dosis en pequeños incrementos para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de teofilina (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). La predicción precisa de la dependencia de la dosis del metabolismo de la teofilina en pacientes a priori no es posible, pero los pacientes con tasas de aclaramiento inicial muy altas (es decir, concentraciones bajas de teofilina sérica en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen la mayor probabilidad de experimentar grandes cambios en la concentración sérica de teofilinaenrespuesta
Excreción
En recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. Más allá de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta en la orina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%). Dado que poca teofilina se excreta sin cambios en la orina y ya que los metabolitos activos de la teofilina (i.e., cafeína, 3-metilxantina) no se acumulan a niveles clínicamente significativos incluso frente a la enfermedad renal en etapa terminal, no es necesario ajustar la dosis para la insuficiencia renal en adultos y niños > 3 meses de edad. Por el contrario, la gran fracción de la dosis de teofilina excretada en la orina como teofilina y cafeína inalteradas en los recién nacidos requiere una atención cuidadosa a la reducción de la dosis y un control frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los recién nacidos con función renal reducida (Ver ADVERTENCIA).
Concentraciones de suero en estado estacionario
Después de múltiples dosis de teofilina, el estado estacionario se alcanza en 30-65 horas (promedio de 40 horas) en adultos. En estado estacionario, en un régimen de dosificación con intervalos de 6 horas, la concentración mínima media esperada es de aproximadamente el 60% de la concentración máxima media, asumiendo una vida media de teofilina de 8 horas. La diferencia entre las concentraciones máxima y mínima es mayor en pacientes con aclaramiento de teofilina más rápido. En pacientes con alto aclaramiento de teofilina y semividas de aproximadamente 4-5 horas, como niños de 1 a 9 años, la concentración de teofilina sérica mínima puede ser solo el 30% del pico con un intervalo de dosificación de 6 horas. En estos pacientes, una formulación de liberación lenta permitiría un intervalo de dosificación más largo (8-12 horas) con una menor diferencia de pico / canal
Descripción
La farmacocinética de Aminocardol varía ampliamente entre pacientes similares y no puede predecirse por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades concurrentes y alteraciones en la fisiología normal (ver Tabla I) y administración conjunta de otros medicamentos (ver Cuadro II) puede alterar significativamente las características farmacocinéticas de Aminocardol. En algunos estudios también se ha notificado variabilidad en el metabolismo dentro del sujeto, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de Aminocardol se midan con frecuencia en pacientes agudamente enfermos que reciben Aminocardol intravenoso (Por ejemplo,, la onu intervalos de 24 horas). Se deben realizar mediciones más frecuentes durante el inicio del tratamiento y en presencia de cualquier afección que pueda alterar significativamente el aclaramiento de Aminocardol (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Tabla l. Media y rango del aclaramiento corporal total y la vida media de Aminocardol relacionados con la edad y los estados fisiológicos alterados.¶
Características de la población | Media total del aclaramiento corporal* (rango)†† (ml/kg/min) | Media de vida media (rango)†† (hr) |
Edad | ||
Recién nacidos prematuros | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
edad postnatal 3-15 días | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
edad postnatal 25-57 días | NR† | 25.7 (25-26.5) |
Bebés a término | ||
edad postnatal 1-2 días | NR† | 11 (6-29) |
edad postnatal 3-30 semanas | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Niño | ||
1-4 años | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
4-12 años | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
13-15 años | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
6-17 años | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Adultos (16-60 años) asmáticos no fumadores sanos | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Ancianos ( > 60 años) no fumadores con función cardíaca, hepática y renal normal | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
Enfermedad concurrente o estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
COPD- > 60 años, estable no fumador > 1 año | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
EPOC con cor pulmonale Fibrosis quística (14-28 años) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fiebre asociada con enfermedad respiratoria viral aguda (niños 9-15 años) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Enfermedad hepática - cirrosis | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
hepatitis aguda | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
colestasis | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Embarazo - 1er trimestre | NR† | 8.5 (3.1-13.9) |
2º trimestre | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3er trimestre | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis con fallo multiorgánico | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Enfermedad de la tiroides - hipotiroidismo | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
hipertiroidismo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶ Para varias poblaciones de pacientes de América del Norte a partir de informes bibliográficos. Se han observado diferentes tasas de eliminación y los consiguientes requisitos de dosificación entre otros pueblos. * Liquidación representa el volumen de sangre completamente despejado de Aminocardol por el hígado en un minuto. Los valores enumerados se determinaron generalmente a concentraciones séricas de Aminocardol < 20 mcg/ml, el aclaramiento puede disminuir y la vida media puede aumentar a concentraciones séricas más altas debido a la farmacocinética no lineal. † † Rango notificado o rango estimado (media ± 2 DE) donde el rango real no se notifica. † NR = no notificado o no notificado en un formato comparable. ** Mediana |
Nota: Además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de Aminocardol aumenta y la vida media disminuye con dietas bajas en carbohidratos / altas en proteínas, nutrición parenteral y consumo diario de carne a la parrilla con carbón. Una dieta alta en carbohidratos / baja en proteínas puede disminuir el aclaramiento y prolongar la vida media de Aminocardol.
Distribución
Una vez que Aminocardol entra en la circulación sistémica, el cerca de 40% se une a la proteína del plasma, sobre todo albúmina. Sin consolidar Aminocardol distribuye a través del agua del cuerpo, pero distribuye mal en la grasa corporal. El volumen aparente de distribución de Aminocardol es aproximadamente 0.45 L/kg (rango 0.3-0.7 L/kg) basado en el peso corporal ideal. El aminocardol pasa libremente a través de la placenta, a la leche materna y al líquido cefalorraquídeo (LCR). Saliva Las concentraciones de Aminocardol se aproximan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son fiables para la monitorización de rutina o terapéutica a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de Aminocardol, principalmente debido a la reducción en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en recién nacidos prematuros, pacientes con cirrosis hepática, acidemia no corregida, ancianos y en mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad a concentraciones séricas totales (ligadas no unidas) de Aminocardol en el rango terapéutico (10-20 mcg / ml) debido a concentraciones elevadas del fármaco farmacológicamente activo no unido. Del mismo modo, un paciente con disminución de la unión a Aminocardol puede tener una concentración total de fármaco subterapéutica, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica total de Aminocardol, esto puede conducir a un aumento innecesario y potencialmente peligroso de la dosis. En pacientes con unión a proteínas reducida, la medición de la concentración de Aminocardol sérica no unida proporciona un medio más confiable de ajuste de la dosis que la medición de la concentración de Aminocardol sérica total. En general, las concentraciones de Aminocardol no unido deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg/ml
Metabolismo
En adultos y niños mayores de un año de edad, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se produce a través de la desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina es hidroxilada adicionalmente, por la xantina oxidasa, al ácido 1-metilúrico. Alrededor del 6% de una dosis de Aminocardol es N-metilado a cafeína. La desmetilación de Aminocardol a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que los citocromos P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece ser catalizada por el citocromo P-450 1A2 o por un citocromo estrechamente relacionado. En recién nacidos, la vía de N-desmetilación está ausente mientras que la función de la vía de hidroxilación es marcadamente deficiente. La actividad de estas vías aumenta lentamente a niveles máximos por un año de edad
La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos de Aminocardol con actividad farmacológica. 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de Aminocardol y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son < 1 mcg/ml. En pacientes con enfermedad renal terminal, la 3-metilxantina puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de Aminocardol no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente son indetectables en adultos independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de Aminocardol no metabolizada y, por lo tanto, ejercen un efecto farmacológico
Tanto las vías de N-desmetilación como de hidroxilación de la biotransformación de Aminocardol tienen una capacidad limitada. Debido a la amplia variabilidad intersujetaria de la tasa de metabolismo de Aminocardol, la no linealidad de eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de Aminocardol < 10 mcg/ml. Dado que esta no linealidad produce cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de Aminocardol con cambios en la dosis, es aconsejable aumentar o disminuir la dosis en pequeños incrementos para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de Aminocardol (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Cuadro VI). Predicción precisa de la dosificacióndependencia del metabolismo de Aminocardol en pacientes a priori no es posible, pero los pacientes con tasas de aclaramiento inicial muy altas (es decir,, bajas concentraciones séricas de Aminocardol en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen la mayor probabilidad de experimentar grandes cambios en la concentración sérica de Aminocardol en respuesta a cambios en la dosis.
Excreción
En recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de Aminocardol se excreta sin cambios en la orina. Más allá de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de Aminocardol se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta en la orina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%). Dado que poco Aminocardol se excreta sin cambios en la orina y ya que los metabolitos activos de Aminocardol (es decir,, 3-metilxantina) no se acumulan a niveles clínicamente significativos incluso frente a la enfermedad renal en etapa terminal, no es necesario ajustar la dosis para la insuficiencia renal en adultos y niños > 3 meses de edad. Por el contrario, la gran fracción de la dosis de Aminocardol excretada en la orina como Aminocardol inalterado y cafeína en recién nacidos requiere una atención cuidadosa a la reducción de la dosis y un control frecuente de las concentraciones séricas de Aminocardol en recién nacidos con función renal reducida (ver ADVERTENCIA).
Concentraciones de suero en estado estacionario
En un paciente que no ha recibido Aminocardol en las 24 horas anteriores, una dosis de carga de Aminocardol intravenoso de 4.6 mg/kg, calculado sobre la base del peso corporal ideal y administrado durante 30 minutos, en promedio, producirá una concentración sérica máxima postdistribución de 10 mcg/ml con un rango de 6-16 mcg/ml. En adultos no fumadores, inicio de una infusión intravenosa constante de Aminocardol de 0.4 mg/kg/hr al finalizar la dosis de carga, por término medio, dará lugar a una concentración en estado estacionario de 10 mcg/ml con un rango de 7-26 mcg/ml. La media y el rango de concentraciones séricas en estado estacionario son similares cuando el niño promedio (de 1 a 9 años) recibe una dosis de carga de 4.6 mg/kg Aminocardol seguido de una perfusión intravenosa constante de 0.8 mg/kg/hr. (Ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN.)
Descripción
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. Theophylline no experimenta ninguna eliminación pre-sistémica apreciable, distribuye libremente en tejidos sin grasa y se metaboliza extensivamente en el hígado.
La farmacocinética de la teofilina varía ampliamente entre pacientes similares y no puede predecirse por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades concurrentes y alteraciones en la fisiología normal (ver Tabla I) y administración conjunta de otros medicamentos (ver Cuadro II) puede alterar significativamente las características farmacocinéticas de la teofilina. En algunos estudios también se ha notificado variabilidad en el metabolismo dentro del sujeto, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda medir con frecuencia las concentraciones de teofilina sérica en pacientes con enfermedades agudas (por ejemplo, a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo, por ejemplo, a intervalos de 6-12 meses. Se deben realizar mediciones más frecuentes en presencia de cualquier afección que pueda alterar significativamente el aclaramiento de teofilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).
Tabla I. Media y rango del aclaramiento corporal total y la vida media de la teofilina relacionados con la edad y los estados fisiológicos alterados.¶
Características de la población | Media total del aclaramiento corporal* (rango)†† (ml/kg/min) | Semivida Media (rango)†† (hr) |
Edad | ||
Recién nacidos prematuros | ||
edad postnatal 3-15 días | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
edad postnatal 25-57 días | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Bebés a término | ||
edad postnatal 1-2 días | NR† | 25.7 (25-26.5) |
edad postnatal 3-30 semanas | NR† | 11 (6-29) |
Niño | ||
1-4 años | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 años | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 años | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
6-17 años | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adultos (16-60 años) | ||
de lo contrario asmáticos no fumadores saludables | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Ancianos ( > 60 años) | ||
no fumadores con función cardíaca, hepática y renal normal | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Enfermedad concurrente o estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0.33**(0.07-2.45) | 19**(3.1-82) |
EPOC > 60 años, estable no fumador > 1 año | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
EPOC con cor-pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Fibrosis quística (14-28 años) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fiebre asociada con enfermedad respiratoria viral aguda (niños 9-15 años) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Enfermedad hepática – cirrosis | 0.31**(0.1-0.7) | 32**(10-56) |
hepatitis aguda | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
colestasis | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Embarazo – 1er trimestre | NR† | 8.5 (3.1-13.9) |
2º trimestre | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3er trimestre | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis con fallo multiorgánico | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Enfermedad de la tiroides - hipotiroidismo | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
hipertiroidismo | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶ Para varias poblaciones de pacientes de América del Norte a partir de informes bibliográficos. Se han observado diferentes tasas de eliminación y los consiguientes requisitos de dosificación entre otros pueblos. * Liquidación representa el volumen de sangre completamente despejado de teofilina por el hígado en un minuto. Los valores enumerados se determinaron generalmente a concentraciones séricas de teofilina < 20 mcg/ml, el aclaramiento puede disminuir y la vida media puede aumentar a concentraciones séricas más altas debido a la farmacocinética no lineal. †† Rango notificado o rango estimado (media ± 2 DE) donde el rango real no notificado. † NR =no reportado o no reportado en un formato comparable. ** MedianNote: Además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de teofilina aumenta y la vida media disminuye con dietas bajas en carbohidratos / altas en proteínas, nutrición parenteral y consumo diario de carne a la parrilla con carbón. Una dieta alta en carbohidratos / baja en proteínas puede disminuir el aclaramiento y prolongar la vida media de la teofilina |
Absorción
La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. Después de una dosis única de liberación inmediata de 5 mg/kg en adultos, se puede esperar una concentración sérica máxima media de aproximadamente 10 mcg/ml (rango de 5-15 mcg/ml) 1-2 horas después de la dosis. La administración conjunta de teofilina con alimentos o antiácidos no causa cambios clínicamente significativos en la absorción de teofilina a partir de formas de dosificación de liberación inmediata.
Las cápsulas de Aminocardol (cápsula anhidra de teofilina) ® contienen cientos de perlas recubiertas de teofilina. Cada cordón es un sistema de entrega individual de liberación prolongada. Después de la disolución de las cápsulas, estas cuentas se liberan y se distribuyen en el tracto gastrointestinal, minimizando así la probabilidad de altas concentraciones locales de teofilina en cualquier sitio en particular.
En un estudio de dosis múltiples de 6 días en el que participaron 18 sujetos (con tasas de aclaramiento de teofilina entre 0.57 y 1.02 mL/kg/min) que habían ayunado durante la noche y 2 horas después de la dosis matutina, Aminocardol (cápsula anhidra de teofilina) ® administrado una vez al día en una dosis de 1500 mg produjo niveles de teofilina sérica que oscilaban entre 5.7 mcg/ml y 22 mcg/ml. Los valores medios mínimos y máximos fueron 11.6 mcg/ml y 18.1 mcg/ml, respectivamente, con una diferencia media de pico-canal de 6.5 mcg/mL. La fluctuación porcentual media [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] es igual a 80%. Un estudio de dosis única de 24 horas demostró un aumento aproximadamente proporcional en los niveles séricos a medida que la dosis se incrementó de 600 a 1500 mg
Tomar Aminocardol (cápsula anhidra de teofilina) ® con una comida rica en grasas puede resultar en un aumento significativo en el nivel sérico máximo y en el grado de absorción de teofilina en comparación con la administración en ayunas (ver PRECAUCIONES, Interacciones entre medicamentos y alimentos).
Después de la administración de dosis única (8 mg/kg) de Aminocardol (cápsula anhidra de teofilina) ® a 20 sujetos normales que habían ayunado durante la noche y 2 horas después de la administración matutina, se obtuvieron concentraciones máximas de teofilina sérica de 4,8 ± 1,5 (DE) mcg/ml a 13,3 ± 4,7(DE)Hora. La cantidad de la dosis absorbida fue aproximadamente 13% a las 3 horas, 31% a las 6 horas, 55% a las 12 horas, 70% a las 16 horas y 88% a las 24 horas. El grado de biodisponibilidad de teofilina de Aminocardol (cápsula anhidra de teofilina) ® fue comparable al producto de liberación prolongada de 12 horas más ampliamente utilizado cuando ambos productos se administraron cada 12 horas
Distribución
Una vez que la teofilina ingresa a la circulación sistémica, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. La teofilina no unida se distribuye a través del agua corporal, pero se distribuye mal en la grasa corporal. El volumen aparente de distribución de la teofilina es aproximadamente 0.45 L/kg (rango 0.3-0.7 L/kg) basado en el peso corporal ideal. La teofilina pasa libremente a través de la placenta, a la leche materna y al líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina de la saliva se aproximan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son fiables para el monitoreo de rutina o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de teofilina, principalmente debido a la reducción en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en recién nacidos prematuros, pacientes con cirrosis hepática, acidemia no corregida, ancianos y en mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad a concentraciones séricas totales (ligadas no unidas) de teofilina en el rango terapéutico (10-20 mcg / ml) debido a concentraciones elevadas del fármaco farmacológicamente activo no unido. Del mismo modo, un paciente con disminución de la unión a la teofilina puede tener una concentración total de fármaco subterapéutica, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración total de teofilina sérica, esto puede conducir a un aumento de la dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión reducida a proteínas, la medición de la concentración de teofilina sérica no unida proporciona un medio más confiable de ajuste de la dosis que la medición de la concentración total de teofilina sérica. Generalmente, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml
Metabolismo
Después de la dosificación oral, la teofilina no se somete a ninguna eliminación medible de primer paso. En adultos y niños mayores de un año de edad, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se produce a través de la desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina es hidroxilada adicionalmente, por la xantina oxidasa, al ácido 1-metilúrico. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina es N-metilada a cafeína. La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que los citocromos P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece ser catalizada por el citocromo P-450 1A2 o por un citocromo estrechamente relacionado. En recién nacidos, la vía de N-desmetilación está ausente mientras que la función de la vía de hidroxilación es marcadamente deficiente. La actividad de estas vías aumenta lentamente a niveles máximos por un año de edad
La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos de teofilina con actividad farmacológica. 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de la teofilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son < 1 mcg/ml. En pacientes con enfermedad renal terminal, la 3-metilxantina puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente son indetectables en adultos independientemente de la función renal. En los recién nacidos, la cafeína puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada y, por lo tanto, ejercen un efecto farmacológico
Tanto las vías de N-desmetilación como de hidroxilación de la biotransformación de la teofilina tienen una capacidad limitada. Debido a la amplia variabilidad intersujetaria de la tasa de metabolismo de la teofilina, la no linealidad de la eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de teofilina < 10 mcg/ml. Dado que esta falta de linealidad produce cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de teofilina con cambios en la dosis, es aconsejable aumentar o disminuir la dosis en pequeños incrementos para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de teofilina (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Cuadro VI). Predicción precisa de la dependencia de la dosis del metabolismo de la teofilina en pacientes a priori no es posible, pero los pacientes con tasas de aclaramiento inicial muy altas (es decir, bajas concentraciones de teofilina sérica en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen la mayor probabilidad de experimentar grandes cambios en la concentración sérica de teofilina en respuesta a cambios en la dosis.
Excreción
En recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. Más allá de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta en la orina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%). Dado que poca teofilina se excreta sin cambios en la orina y ya que los metabolitos activos de la teofilina (i.e., cafeína, 3-metilxantina) no se acumulan a niveles clínicamente significativos incluso frente a la enfermedad renal en etapa terminal, no es necesario ajustar la dosis para la insuficiencia renal en adultos y niños > 3 meses de edad. Por el contrario, la gran fracción de la dosis de teofilina excretada en la orina como teofilina y cafeína inalteradas en los recién nacidos requiere una atención cuidadosa a la reducción de la dosis y un control frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los recién nacidos con función renal reducida (ver ADVERTENCIA).
Concentraciones de suero en estado estacionario
Después de múltiples dosis de teofilina, el estado estacionario se alcanza en 30-65 horas (promedio de 40 horas) en adultos. En estado estacionario, en un régimen de dosificación con intervalos de 6 horas, la concentración mínima media esperada es de aproximadamente el 60% de la concentración máxima media, suponiendo una vida media de teofilina de 8 horas. La diferencia entre las concentraciones máxima y mínima es mayor en pacientes con aclaramiento de teofilina más rápido. En pacientes con alto aclaramiento de teofilina y semividas de aproximadamente 4-5 horas, como niños de 1 a 9 años, la concentración de teofilina sérica mínima puede ser solo el 30% del pico con un intervalo de dosificación de 6 horas. En estos pacientes, una formulación de liberación lenta permitiría un intervalo de dosificación más largo (8-12 horas) con una menor diferencia de pico / canal
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