Composición:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 14.03.2022
¡Atención! ¡La información en la página es solo para profesionales médicos! ¡La información se recopila en Fuentes abiertas y puede contener errores significativos! ¡Tenga cuidado y vuelva a verificar toda la información de esta página!
Los 20 mejores medicamentos con los mismos ingredientes:
Alcis
Estradiol
Tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a graves debido a la menopausia
Tratamiento De Los Síntomas Moderados A Graves De La Atrofia Vulvar Y Vaginal Debido A La Menopausia
Limitación de uso
Al prescribir únicamente para el tratamiento de síntomas moderados a severos de atrofia vulvar y vaginal debido a la menopausia, se deben considerar productos vaginales tópicos.
Tratamiento del hipoestrogenismo debido a hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica primaria
Prevención de la osteoporosis posmenopáusica
Limitación de uso
Al prescribir únicamente para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, la terapia solo debe considerarse para mujeres con riesgo significativo de osteoporosis y se debe considerar cuidadosamente la medicación no estrogénica.
Tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a graves debido a la menopausia
En general, cuando se prescribe estrógeno para una mujer posmenopáusica con útero, también se debe considerar una progestina para reducir el riesgo de cáncer de endometrio. Una mujer sin útero no necesita una progestina. En algunos casos, sin embargo, las mujeres histerectomizadas con antecedentes de endometriosis pueden necesitar una progestina.
El uso de estrógeno solo, o en combinación con una progestina, debe ser con la dosis efectiva más baja y durante la menor duración consistente con las metas y los riesgos del tratamiento para la mujer individual. Las mujeres posmenopáusicas deben ser reevaluadas periódicamente como clínicamente apropiadas para determinar si el tratamiento sigue siendo necesario.
Tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a graves debido a la menopausia
Comience la terapia con 0.025 mg por día aplicado a la piel una vez a la semana. La terapia debe iniciarse con la dosis efectiva más baja y la duración más corta, consistente con los objetivos del tratamiento. Los intentos de disminuir o suspender el medicamento deben hacerse a intervalos de 3 a 6 meses.
Tratamiento De Los Síntomas Moderados A Graves De La Atrofia Vulvar Y Vaginal Debido A La Menopausia
Comience la terapia con 0.025 mg por día aplicado a la piel una vez a la semana. La terapia debe iniciarse con la dosis efectiva más baja y la duración más corta, consistente con los objetivos del tratamiento. Los intentos de disminuir o suspender el medicamento deben hacerse a intervalos de 3 a 6 meses.
Tratamiento del hipoestrogenismo debido a hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica primaria
Comience la terapia con 0.025 mg por día aplicado a la piel una vez a la semana. La dosis debe ajustarse según sea necesario para controlar los síntomas. Las respuestas clínicas (alivio de los síntomas) a la dosis efectiva más baja deben ser la guía para establecer la administración del sistema transdérmico Alcis, especialmente en mujeres con útero intacto.
Prevención de la osteoporosis posmenopáusica
Comience la terapia con 0.025 mg por día aplicado a la piel una vez a la semana.
Aplicación del sistema transdérmico Alcis
Selección del sitio
- El lado adhesivo de Alcis debe colocarse en un área limpia y seca de la parte inferior del abdomen o del cuadrante superior de la nalga.
- Alcis no debe aplicarse en o cerca de los senos.
- Los sitios de aplicación deben rotarse, con un intervalo de al menos 1 semana permitido entre aplicaciones al mismo sitio.
- El área seleccionada no debe ser aceitosa, dañada o irritada. Se debe evitar la cintura, ya que la ropa ajustada puede frotar el sistema transdérmico.
- También se debe evitar la aplicación en áreas donde la sesión podría desalojar Alcis.
Aplicación
- Alcis debe aplicarse inmediatamente después de abrir la bolsa y quitar el forro protector.
- Alcis debe presionarse firmemente en su lugar con los dedos durante al menos 10 segundos, asegurándose de que haya un buen contacto, especialmente alrededor de los bordes.
- Si el sistema se levanta, aplique presión para mantener la adhesión.
- En el caso de que un sistema se caiga, vuelva a aplicarlo a una ubicación diferente. Si el sistema no se puede volver a aplicar, se debe aplicar un nuevo sistema durante el resto del intervalo de dosificación de 7 días.
- Solo se debe usar un sistema a la vez durante el intervalo de dosificación de 7 días.
- No se ha estudiado la natación, el baño o el uso de una sauna durante el uso de Alcis, y estas actividades pueden disminuir la adherencia del sistema y la administración de estradiol.
Eliminación del sistema transdérmico Alcis
- La eliminación de Alcis debe realizarse con cuidado y lentamente para evitar la irritación de la piel.
- Si queda algún adhesivo en la piel después de retirar el sistema Alcis, deje que el área se seque durante 15 minutos. Luego, frotando suavemente el área con una crema o loción a base de aceite debe eliminar el residuo de adhesivo.
- Los parches usados todavía contienen algunas hormonas activas. Cada parche debe doblarse cuidadosamente por la mitad para que se adhiera a sí mismo antes de tirarlo.
En general, cuando se prescribe estrógeno para una mujer posmenopáusica con útero, también se debe considerar una progestina para reducir el riesgo de cáncer de endometrio.
Una mujer sin útero no necesita una progestina. En algunos casos, sin embargo, las mujeres histerectomizadas con antecedentes de endometriosis pueden necesitar una progestina.
El uso de estrógeno solo, o en combinación con una progestina, debe ser con la dosis efectiva más baja y durante la menor duración consistente con las metas y los riesgos del tratamiento para la mujer individual. Las mujeres posmenopáusicas deben ser reevaluadas periódicamente según sea clínicamente apropiado para determinar si el tratamiento sigue siendo necesario.
Tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a graves debido a la menopausia
Alcis debe aplicarse una vez al día en la piel de la parte superior derecha o izquierda del muslo. El área de superficie de aplicación debe ser de aproximadamente 5 por 7 pulgadas (aproximadamente del tamaño de dos impresiones de palma). El contenido completo de un paquete de dosis unitaria se debe aplicar cada día. Para evitar una posible irritación de la piel, Alcis debe aplicarse en la parte superior derecha o izquierda del muslo en días alternos. Alcis no debe aplicarse en la cara, los senos o la piel irritada o dentro o alrededor de la vagina. Después de la aplicación, el gel debe dejarse secar antes de vestirse. El sitio de aplicación no debe lavarse dentro de 1 hora después de aplicar Alcis. Se debe evitar el contacto del gel con los ojos. Las manos deben lavarse después de la aplicación
En general, las mujeres deben comenzar a la dosis de 0.25 gramos.
Alcis está contraindicado en mujeres con cualquiera de las siguientes afecciones:
- Sangrado genital anormal no diagnosticado
- Conocido, sospechoso o antecedentes de cáncer de mama
- Neoplasia dependiente de estrógenos conocida o sospechada
- TVP activa, PE, o un historial de estas condiciones
- Enfermedad tromboembólica arterial activa (por ejemplo, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio) o antecedentes de estas afecciones
- Reacción anafiláctica conocida o angioedema con Alcis
- Insuficiencia hepática conocida o enfermedad
- Proteína C conocida, proteína S o deficiencia de antitrombina u otros trastornos trombofílicos conocidos
- Embarazo conocido o sospechado
Alcis no debe utilizarse en mujeres con cualquiera de las siguientes condiciones:
- Sangrado genital anormal no diagnosticado
- Conocido, sospechoso o antecedentes de cáncer de mama
- Neoplasia dependiente de estrógenos conocida o sospechada
- TVP activa, PE, o historia de estas condiciones
- Enfermedad tromboembólica arterial activa (por ejemplo, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio) o antecedentes de estas afecciones
- Reacción anafiláctica conocida o angioedema a Alcis
- Insuficiencia hepática conocida o enfermedad
- Proteína C conocida, proteína S o deficiencia de antitrombina u otros trastornos trombofílicos conocidos
- Embarazo conocido o sospechado
ADVERTENCIA
Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Trastornos cardiovasculares
Se ha informado un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y TVP con la terapia solo con estrógenos. Se ha notificado un mayor riesgo de PE, TVP, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio con la terapia con estrógeno más progestina. En caso de que alguno de estos se produzca o se sospeche, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con estrógenos con o sin progestina.
Se deben tratar adecuadamente los factores de riesgo de enfermedad vascular arterial (por ejemplo, hipertensión, diabetes mellitus, consumo de tabaco, hipercolesterolemia y obesidad) y/o tromboembolismo venoso (TEV) (por ejemplo, antecedentes personales o familiares de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico).
Trazo
En el subestudio de WHI solo con estrógeno, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años de edad que recibieron CE diario (0,625 mg) solo en comparación con mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (45 frente a 33 por cada 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo se demostró en el año 1 y persistió. Si se produce o se sospecha un accidente cerebrovascular, la terapia solo con estrógenos debe suspenderse inmediatamente.
Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad sugieren que no hay un mayor riesgo de accidente cerebrovascular en las mujeres que recibieron CE (0,625 mg) solas frente a las que recibieron placebo (18 frente a 21 por cada 10.000 mujeres-años).1
En el subestudio WHI de estrógeno más progestina, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años de edad que recibieron CE diariamente (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (33 frente a un 25 por cada 10.000 mujeresaños). El aumento del riesgo se demostró después del primer año y persistió.1 Si se produce o se sospecha un accidente cerebrovascular, el tratamiento con estrógeno y progestina debe suspenderse inmediatamente.
Coronarias
En el subestudio de WHI solo con estrógeno, no se notificó ningún efecto general sobre los acontecimientos de la enfermedad coronaria (CHD) (definidos como MI no mortal, MI silencioso o muerte de CHD) en mujeres que recibieron estrógeno solo en comparación con placebo2.
Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad sugieren una reducción estadísticamente no significativa en los acontecimientos de CHD (CE [0,625 mg] sola en comparación con placebo) en mujeres con menos de 10 años desde la menopausia (8 frente a 16 por 10.000 mujeres-años).1
En el subestudio WHI de estrógeno más progestina, hubo un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de acontecimientos de CHD notificados en mujeres que recibieron CE diariamente (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con mujeres que recibieron placebo (41 frente a 34 por 10.000 mujeres-año).1 Se demostró un aumento en el riesgo relativo en el año 1, y se notificó una tendencia hacia la disminución del riesgo relativo en los años 2 a 5.
En mujeres posmenopáusicas con cardiopatía documentada (n = 2.763), promedio 66.7 años de edad, en un ensayo clínico controlado de prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares (estudio de reemplazo de corazón y estrógeno / progestina [HERS]), tratamiento con CE diario (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) no demostró ningún beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento promedio de 4.1 año, el tratamiento con CE más MPA no redujo la tasa general de eventos de CHD en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria establecida. Hubo más eventos de CHD en el grupo tratado con CE más MPA que en el grupo placebo en el año 1, pero no durante los años siguientes. Un total de 2.321 mujeres del ensayo original de HERS acordaron participar en una extensión abierta de HERS, HERS II. El promedio de seguimiento en HERS II fue de 2.7 años, para un total de 6.8 años. Las tasas de eventos de CHD fueron comparables entre las mujeres en el grupo CE más MPA y el grupo placebo en HERS, HERS II y en general
Tromboembolismo venoso
En el subestudio de estrógeno sola WHI, el riesgo de TEV (TVP y EP) aumentó en las mujeres que recibieron CE diaria (0,625 mg) sola en comparación con placebo (30 frente a la onu el 22 por 10.000 mujeres-años), aunque sólo el aumento del riesgo de TVP alcanzó significación estadística (23 frente a la onu el 15 por 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo de TEV se demostró durante los primeros 2 años3. En caso de que se produzca o se sospeche un TEV, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con estrógeno solamente.
En el subestudio WHI de estrógeno más progestina, se notificó una tasa de TEV 2 veces mayor estadísticamente significativa en mujeres que recibieron CE diaria (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con las mujeres que recibieron placebo (35 frente a 17 por cada 10.000 mujeres-año). También se demostraron aumentos estadísticamente significativos en el riesgo de TVP (26 frente a 13 por cada 10.000 mujeres-años) y PE (18 frente a 8 por cada 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo de TEV se demostró durante el primer año y persistió4. En caso de que se produzca o se sospeche un TEV, el tratamiento con estrógeno más progestina debe suspenderse inmediatamente.
Si es factible, los estrógenos deben suspenderse al menos 4 a 6 semanas antes de la cirugía del tipo asociado con un mayor riesgo de tromboembolismo, o durante períodos de inmovilización prolongada.
Neoplasias malignas
Cáncer de endometrio
Se ha informado un mayor riesgo de cáncer de endometrio con el uso de terapia con estrógenos sin oposición en una mujer con útero. El riesgo de cáncer endometrial reportado entre los usuarios de estrógeno sin oposición es de aproximadamente 2 a 12 veces mayor que en los no usuarios, y parece dependiente de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno. La mayoría de los estudios no muestran un aumento significativo del riesgo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. El mayor riesgo aparece asociado con el uso prolongado, con mayores riesgos de 15 a 24 veces durante 5 a 10 años o más. Se ha demostrado que este riesgo persiste durante al menos 8 a 15 años después de suspender la terapia con estrógenos
La vigilancia clínica de todas las mujeres que usan terapia con estrógeno o estrógeno más progestina es importante. Se deben tomar medidas diagnósticas adecuadas, incluido el muestreo endometrial dirigido o aleatorio cuando esté indicado, para descartar la neoplasia maligna en mujeres posmenopáusicas con hemorragia genital anormal persistente o recurrente no diagnosticada.
No hay evidencia de que el uso de estrógenos naturales resulte en un perfil de riesgo endometrial diferente que los estrógenos sintéticos de dosis equivalente de estrógeno. Se ha demostrado que añadir una progestina a la terapia con estrógenos en mujeres posmenopáusicas reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer endometrial.
Cáncer de mama
El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarios solo con estrógenos es el subestudio WHI de CE diario (0.625 mg) solo. En el subestudio de WHI solo con estrógeno, después de un seguimiento promedio de 7.1 años, el CE solo diario no se asoció con un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo [riesgo relativo (RR) 0.80]5.
El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarios de estrógeno más progestina es el subestudio WHI de CE diario (0.625 mg) más MPA (2.5 mg). Después de un seguimiento medio de 5.6 años, el subestudio de estrógeno más progestina informó un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres que tomaron diariamente CE más MPA.
En este subestudio, el 26 por ciento de las mujeres informó el uso previo de terapia con estrógeno o estrógeno más progestina. El riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.24, y el riesgo absoluto fue de 41 frente a 33 casos por cada 10.000 mujeres-año, para CE más AMP en comparación con placebo. Entre las mujeres que informaron el uso previo de la terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.86, y el riesgo absoluto fue de 46 frente a 25 casos por 10.000 mujeres-año para CE más AMP en comparación con placebo. Entre las mujeres que no informaron el uso previo de la terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.09, y el riesgo absoluto fue de 40 frente a 36 casos por 10.000 mujeres-año para CE más MPA en comparación con placebo. En el mismo subestudio, los cánceres de mama invasivos fueron más grandes, tenían más probabilidades de ser nodo positivo y fueron diagnosticados en una etapa más avanzada en la CE (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) en comparación con el grupo placebo. La enfermedad metastásica fue rara, sin diferencia aparente entre los dos grupos. Otros factores pronósticos, como el subtipo histológico, el grado y el estado del receptor hormonal no difirieron entre los grupos6.
De acuerdo con el ensayo clínico WHI, los estudios observacionales también han informado un mayor riesgo de cáncer de mama para la terapia con estrógeno más progestina, y un menor riesgo de terapia con estrógeno solo, después de varios años de uso. El riesgo aumentó con la duración del uso y pareció volver a la línea basal durante aproximadamente 5 años después de suspender el tratamiento (solo los estudios observacionales tienen datos sustanciales sobre el riesgo después de suspender el tratamiento). Los estudios observacionales también sugieren que el riesgo de cáncer de mama fue mayor y se hizo evidente antes, con la terapia con estrógeno más progestina en comparación con la terapia con estrógeno solo. Sin embargo, estos estudios no han encontrado generalmente una variación significativa en el riesgo de cáncer de mama entre diferentes combinaciones de estrógeno más progestina, dosis o vías de administración
Se ha informado que el uso de estrógeno solo y estrógeno más progestina resulta en un aumento de las mamografías anormales que requieren una evaluación adicional.
Todas las mujeres deben recibir exámenes mamarios anuales por parte de un proveedor de atención médica y realizar autoexámenes mensuales. Además, los exámenes de mamografía deben programarse en función de la edad del paciente, los factores de riesgo y los resultados previos de la mamografía.
Cáncer de ovario
El subestudio WHI de estrógeno más progestina reportó un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de cáncer de ovario. Después de un seguimiento promedio de 5,6 años, el riesgo relativo de cáncer de ovario para CE más MPA versus placebo fue de 1,58 (IC del 95%, 0,77-3,24). El riesgo absoluto de CE más MPA frente a placebo fue de 4 frente a 3 casos por cada 10.000 mujeres-año.7 Un metaanálisis de 17 estudios epidemiológicos prospectivos y 35 retrospectivos encontró que las mujeres que usaban terapia hormonal para los síntomas de la menopausia tenían un mayor riesgo de cáncer de ovario. El análisis primario, utilizando comparaciones de casos y controles, incluyó 12,110 casos de cáncer de los 17 estudios prospectivos. Los riesgos relativos asociados con el uso actual de la terapia hormonal fueron 1.41 (intervalo de confianza [IC] del 95% 1.de 32 a 1.50), no hubo diferencia en las estimaciones de riesgo por la duración de la exposición (menos de 5 años [mediana de 3 años]vs. mayor de 5 años [mediana de 10 años] de uso antes del diagnóstico de cáncer). El riesgo relativo asociado con el uso combinado actual y reciente (interrupción del uso dentro de los 5 años anteriores al diagnóstico del cáncer) fue 1.Nivel de Cifrado WEP.27 a 1.48), y el riesgo elevado fue significativo tanto para los productos de estrógeno solos como de estrógeno más progestina. Sin embargo, se desconoce la duración exacta del uso de la terapia hormonal asociada con un mayor riesgo de cáncer de ovario
Probable Demencia
En el estudio auxiliar de WHIMS con estrógenos solos de WHI, una población de 2.947 mujeres histerectomizadas de 65 a 79 años de edad fue aleatorizada a CE diario (0.625 mg) sola o placebo.
Después de un seguimiento promedio de 5.2 años, 28 mujeres en el grupo solo con estrógenos y 19 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con demencia probable. El riesgo relativo de demencia probable para la CE sola versus placebo fue de 1,49 (IC del 95%, 0,83-2,66). El riesgo absoluto de demencia probable para CE sola versus placebo fue 37 versus 25 casos por 10.000 mujeres-años8.
En el estudio auxiliar WHIMS estrogen plus progestin, una población de 4.532 mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad fue aleatorizada a CE diario (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) o placebo. Después de un seguimiento promedio de 4 años, 40 mujeres en el grupo CE más MPA y 21 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con demencia probable. El riesgo relativo de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 2,05 (IC del 95 por ciento, 1,21-3,48). El riesgo absoluto de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 45 versus 22 casos por cada 10.000 mujeres-años8.
Cuando los datos de las dos poblaciones de los estudios auxiliares de estrógeno y estrógeno más progestina WHIMS se agruparon según lo previsto en el protocolo WHIMS, el riesgo relativo general notificado de demencia probable fue de 1,76 (IC del 95 por ciento, 1,19-2,60). Dado que ambos estudios auxiliares se realizaron en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres más jóvenes posmenopáusicas8.
Enfermedad de la vesícula biliar
Se ha informado de un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que requiere cirugía en mujeres posmenopáusicas que reciben estrógenos.
Hipercalcemia
La administración de estrógenos puede provocar hipercalcemia grave en mujeres con cáncer de mama y metástasis óseas. Si se produce hipercalcemia, se debe suspender el uso del medicamento y tomar medidas apropiadas para reducir el nivel sérico de calcio.
Anormalidades visuales
Se ha notificado la trombosis vascular de la retina en mujeres que reciben estrógenos. Interrumpa la medicación pendiente del examen si hay una pérdida repentina parcial o completa de la visión, o un inicio repentino de proptosis, diplopía o migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones vasculares de la retina, los estrógenos deben suspenderse permanentemente.
Adición de una progestina cuando una mujer no ha tenido una histerectomía
Los estudios de la adición de un progestin para 10 o más días de un ciclo de la administración del estrógeno, o diariamente con el estrógeno en un régimen continuo, han divulgado una incidencia más baja de la hiperplasia endometrial que sería inducida por el tratamiento del estrógeno solamente. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer endometrial.
Sin embargo, existen posibles riesgos que pueden estar asociados con el uso de progestinas con estrógenos en comparación con los regímenes de estrógeno solos. Estos incluyen un mayor riesgo de cáncer de mama.
Presión arterial elevada
En un pequeño número de informes de casos, se han atribuido aumentos sustanciales en la presión arterial a reacciones idiosincrásicas a los estrógenos. En un ensayo clínico grande, aleatorizado, controlado con placebo, no se observó un efecto generalizado de los estrógenos sobre la presión arterial.
Hipertrigliceridemia
En mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, la terapia con estrógenos puede estar asociada con elevaciones de triglicéridos plasmáticos que conducen a pancreatitis. Considere la interrupción del tratamiento si ocurre pancreatitis.
Deterioro hepático y / o historia pasada de ictericia colestática
Los estrógenos pueden ser mal metabolizados en mujeres con insuficiencia hepática. Para las mujeres con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso pasado de estrógenos o con el embarazo, se debe tener precaución y, en caso de recurrencia, se debe suspender la medicación.
Hipotiroidismo
La administración de estrógenos conduce a un aumento de los niveles de globulina de unión a la tiroides (TBG). Las mujeres con función tiroidea normal pueden compensar el aumento de TBG al producir más hormona tiroidea, manteniendo así las concentraciones séricas libres de T4 y T3 en el rango normal. Las mujeres que dependen de la terapia de reemplazo de la hormona tiroidea que también están recibiendo estrógenos pueden requerir mayores dosis de su terapia de reemplazo de la tiroides. Estas mujeres deben tener su función tiroidea monitoreada con el fin de mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable.
Retención de fluidos
Los estrógenos pueden causar cierto grado de retención de líquidos. Las mujeres con condiciones que podrían verse influenciadas por este factor, como una insuficiencia cardíaca o renal, merecen una observación cuidadosa cuando se prescriben estrógeno solo.
Hipocalcemia
La terapia con estrógenos debe usarse con precaución en mujeres con hipoparatiroidismo, ya que puede producirse hipocalcemia inducida por estrógenos.
Exacerbación de la endometriosis
Se han notificado algunos casos de transformación maligna de implantes endometriales residuales en mujeres tratadas después de la histerectomía con terapia con estrógeno sola. Para las mujeres que se sabe que tienen endometriosis residual después de la histerectomía, se debe considerar la adición de progestina.
Angioedema hereditario
Los estrógenos exógenos pueden exacerbar los síntomas de angioedema en mujeres con angioedema hereditario.
Exacerbación de otras condiciones
La terapia con estrógenos puede causar una exacerbación de asma, diabetes mellitus, epilepsia, migraña, porfiria, lupus eritematoso sistémico y hemangiomas hepáticos y debe usarse con precaución en mujeres con estas afecciones.
Pruebas de laboratorio
No se ha demostrado que los niveles de hormona folículo estimulante en suero (FSH) y estradiol sean útiles en el tratamiento de síntomas vasomotores moderados a graves y síntomas moderados a graves de atrofia vulvar y vaginal.
Interacciones entre medicamentos y pruebas de laboratorio
Tiempo de protrombina acelerado, tiempo de tromboplastina parcial y tiempo de agregación plaquetaria, aumento del recuento de las plaquetas, aumento de los factores II, VII antígeno, VIII antígeno, VIII actividad coagulante, IX, X, XII, VII-X complejo, II-VII-X complejo y beta-tromboglobulina, disminución de los niveles de antifactor Xay antitrombina III, disminución de la actividad de antitrombina III, aumento de los niveles
Aumento de los niveles de TBG que conduce a un aumento de la hormona tiroidea total circulante, medido por el yodo unido a proteínas (PBI), los niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o los niveles de T3 por radioinmunoensayo. La absorción de resina de T3 disminuye, lo que refleja el elevado TBG. Las concentraciones libres de T4 y T3 libres no se modifican. Las mujeres en terapia de reemplazo tiroideo pueden requerir dosis más altas de hormona tiroidea.
Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en suero, por ejemplo, globulina de unión a corticosteroides (CBG), globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que lleva a un aumento de corticosteroides circulantes totales y esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones hormonales libres, como la testosterona y el estradiol, pueden disminuir. Se pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (sustrato de angiotensinógeno/renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).
Aumento de las lipoproteínas plasmáticas de alta densidad (HDL) y HDL2 concentraciones de subfracción de colesterol, reducción de la concentración de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y aumento de los niveles de triglicéridos.
Deterioro de la tolerancia a la glucosa.
Información de asesoramiento del paciente
Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DEL PACIENTE e instrucciones de uso)
Sangrado Vaginal
Informar a las mujeres posmenopáusicas de la importancia de informar sangrado vaginal a su proveedor de atención médica tan pronto como sea posible.
Posibles reacciones adversas graves con la terapia sola con estrógeno
Informar a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas graves de la terapia con estrógenos solos, incluidos trastornos cardiovasculares, neoplasmas malignos y demencia probable.
Posibles reacciones adversas menos graves pero comunes con la terapia sola con estrógeno
Informe a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas menos graves pero comunes de la terapia con estrógenos solos, como dolor de cabeza, dolor y sensibilidad en los senos, náuseas y vómitos.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, útero, cuello uterino, vagina, testículo e hígado.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Alcis no debe usarse durante el embarazo. Parece haber poco o ningún mayor riesgo de defectos de nacimiento en niños nacidos de mujeres que han usado estrógenos y progestinas como anticonceptivos orales inadvertidamente durante el embarazo temprano.
Madres lactantes
Alcis no debe usarse durante la lactancia. Se ha demostrado que la administración de estrógenos a mujeres lactantes disminuye la cantidad y la calidad de la leche materna. Se han identificado cantidades detectables de estrógenos en la leche materna de mujeres que reciben terapia con estrógenos. Se debe tener precaución cuando el sistema transdérmico Alcis se administra a una mujer lactante.
Uso pediátrico
Alcis no está indicado en niños. No se han realizado estudios clínicos en la población pediátrica.
Uso geriátrico
No ha habido un número suficiente de mujeres geriátricas involucradas en estudios clínicos que utilicen Alcis para determinar si las personas mayores de 65 años difieren de los sujetos más jóvenes en su respuesta a Alcis.
Estudios de la Iniciativa de Salud de la Mujer
En el subestudio de WHI solo con estrógeno (CE diario [0,625 mg] - solo versus placebo), hubo un mayor riesgo relativo de accidente cerebrovascular en mujeres mayores de 65 años de edad.
En el subestudio WHI de estrógeno más progestina (CE diario [0,625 mg] más MPA [2,5 mg] versus placebo), hubo un mayor riesgo relativo de accidente cerebrovascular no mortal y cáncer de mama invasivo en mujeres mayores de 65 años de edad.
El women's Health Initiative Memory Study
En los estudios auxiliares WHIMS de mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad, hubo un mayor riesgo de desarrollar demencia probable en mujeres que recibieron estrógeno solo o estrógeno más progestina en comparación con placebo.
Dado que ambos estudios auxiliares se realizaron en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres más jóvenes posmenopáusicas8.
Insuficiencia Renal
En mujeres posmenopáusicas con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que reciben hemodiálisis de mantenimiento, los niveles séricos totales de estradiol son más altos que en sujetos normales al inicio y después de dosis orales de estradiol. Por lo tanto, las dosis transdérmicas convencionales de estradiol utilizadas en individuos con función renal normal pueden ser excesivas para las mujeres posmenopáusicas con ESRD que reciben hemodiálisis de mantenimiento.
Deterioro hepático
Los estrógenos pueden ser mal metabolizados en pacientes con insuficiencia hepática y deben administrarse con precaución.
REFERENCIA
1. Método de codificación de datos: Terapia hormonal posmenopáusica y riesgo de enfermedad cardiovascular por edad y años desde la menopausia. JAMA. 2007,297:1465-1477.
2. Hsia J, et al. Los estrógenos equinos conjugados y la enfermedad coronaria del corazón. Arco Int Med. 2006,166:357-365.
3. Método de codificación de datos: Trombosis venosa y estrógeno equino conjugado en mujeres sin útero. Arco Int Med. 2006,166:772-780.
4. Cushman M, et al. El estrógeno más la progestina y el riesgo de trombosis venosa. JAMA. 2004,292:1573-1580.
5. Método de codificación de datos: Efectos de los estrógenos equinos conjugados sobre el cáncer de mama y la detección de mamografía en mujeres posmenopáusicas con histerectomía. JAMA. 2006,295:1647-1657.
6. Chlebowski RT, et al. Influencia del estrógeno más la progestina en el cáncer de mama y la mamografía en mujeres posmenopáusicas sanas. JAMA. 2003,289:3234-3253.
7. Método de codificación de datos: Efectos del estrógeno más progestina en los cánceres ginecológicos y procedimientos diagnósticos asociados. JAMA. 2003,290:1739-1748.
8. Método de codificación de datos: Estrógenos equinos conjugados e incidencia de demencia probable y deterioro cognitivo leve en mujeres posmenopáusicas. JAMA. 2004,291:2947-2958.
ADVERTENCIA
Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Trastornos cardiovasculares
Se ha informado un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y TVP con la terapia solo con estrógenos. Se ha notificado un mayor riesgo de PE, TVP, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio con la terapia con estrógeno más progestina.
En caso de que alguno de estos se produzca o se sospeche, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con estrógenos con o sin progestina.
Se deben tratar adecuadamente los factores de riesgo de enfermedad vascular arterial (por ejemplo, hipertensión, diabetes mellitus, consumo de tabaco, hipercolesterolemia y obesidad) y/o tromboembolismo venoso (TEV) (por ejemplo, antecedentes personales o familiares de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico).
Trazo
En el subestudio de WHI solo con estrógeno, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años de edad que recibieron CE diario (0,625 mg) solo en comparación con mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (45 frente a 33 por cada 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo se demostró en el año 1 y persistió. Si se produce o se sospecha un accidente cerebrovascular, la terapia solo con estrógenos debe suspenderse inmediatamente.
Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad sugieren que no hay un mayor riesgo de accidente cerebrovascular para aquellas mujeres que reciben CE (0,625 mg) solas frente a aquellas que reciben placebo (18 frente a 21 por 10.000 mujeres-años).1
En el subestudio WHI de estrógeno más progestina, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años de edad que recibieron CE diariamente (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (33 frente a la onu el 25 por 10.000 mujeres-año). El aumento del riesgo se demostró después del primer año y persistió.1 Si se produce o se sospecha un accidente cerebrovascular, el tratamiento con estrógeno y progestina debe suspenderse inmediatamente.
Coronarias
En el subestudio de WHI solo con estrógeno, no se notificó ningún efecto general sobre los acontecimientos de la enfermedad coronaria (CHD) (definidos como MI no mortal, MI silencioso o muerte de CHD) en mujeres que recibieron estrógeno solo en comparación con placebo2.
Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad sugieren una reducción estadísticamente no significativa en los acontecimientos de CHD (CE [0,625 mg] solo en comparación con placebo) en mujeres con menos de 10 años desde la menopausia (8 frente a 16 por 10.000 mujeres-año).1
En el subestudio WHI de estrógeno más progestina, hubo un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de acontecimientos de CHD notificados en mujeres que recibieron CE diariamente (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con mujeres que recibieron placebo (41 frente a 34 por 10.000 mujeres-año).1 Se demostró un aumento en el riesgo relativo en el año 1, y se notificó una tendencia hacia la disminución del riesgo relativo en los años 2 a 5.
En mujeres posmenopáusicas con cardiopatía documentada (n=2.763, promedio 66.7 años de edad), en un ensayo clínico controlado de prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares (estudio de reemplazo de corazón y estrógeno / progestina [HERS]), tratamiento con CE diario (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) no demostró ningún beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento promedio de 4.1 año, el tratamiento con CE más MPA no redujo la tasa general de eventos de CHD en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria establecida. Hubo más eventos de CHD en el grupo tratado con CE más MPA que en el grupo placebo en el año 1, pero no durante los años siguientes. Dos mil trescientas veintiuna (2.321) mujeres del ensayo original de HERS acordaron participar en una extensión abierta de HERS, HERS II. El promedio de seguimiento en HERS II fue de 2.7 años, para un total de 6.8 años. Las tasas de eventos de CHD fueron comparables entre las mujeres en el grupo CE más MPA y el grupo placebo en HERS, HERS II y en general
Tromboembolismo venoso
En el subestudio de estrógeno sola WHI, el riesgo de TEV (TVP y EP) aumentó en las mujeres que recibieron CE diaria (0,625 mg) sola en comparación con placebo (30 frente a la onu el 22 por 10.000 mujeres-años), aunque sólo el aumento del riesgo de TVP alcanzó significación estadística (23 frente a la onu el 15 por 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo de TEV se demostró durante los primeros 2 años3. En caso de que se produzca o se sospeche un TEV, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con estrógeno solamente.
En el subestudio WHI de estrógeno más progestina, se notificó una tasa de TEV 2 veces mayor estadísticamente significativa en mujeres que recibieron CE diaria (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con las mujeres que recibieron placebo (35 frente a 17 por cada 10.000 mujeres-año). También se demostraron aumentos estadísticamente significativos en el riesgo de TVP (26 frente a 13 por cada 10.000 mujeres-años) y PE (18 frente a 8 por cada 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo de TEV se demostró durante el primer año y persistió4. En caso de que se produzca o se sospeche un TEV, el tratamiento con estrógeno más progestina debe suspenderse inmediatamente.
Si es factible, los estrógenos deben suspenderse al menos 4 a 6 semanas antes de la cirugía del tipo asociado con un mayor riesgo de tromboembolismo, o durante períodos de inmovilización prolongada.
Neoplasias malignas
Cáncer de endometrio
Se ha informado un mayor riesgo de cáncer de endometrio con el uso de terapia con estrógenos sin oposición en una mujer con útero. El riesgo de cáncer endometrial reportado entre los usuarios de estrógeno sin oposición es aproximadamente 2 a 12 veces mayor que en los no usuarios, y parece dependiente de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno. La mayoría de los estudios no muestran un aumento significativo del riesgo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. El mayor riesgo aparece asociado con el uso prolongado, con un mayor riesgo de 15 a 24 veces durante 5 a 10 años o más y se ha demostrado que este riesgo persiste durante al menos 8 a 15 años después de suspender la terapia con estrógenos
La vigilancia clínica de todas las mujeres que usan estrógeno solo o estrógeno más terapia con progestina es importante. Se deben tomar medidas diagnósticas adecuadas, incluido el muestreo endometrial dirigido o aleatorio cuando esté indicado, para descartar la malignidad en mujeres posmenopáusicas con hemorragia genital anormal persistente o recurrente no diagnosticada. No hay evidencia de que el uso de estrógenos naturales resulte en un perfil de riesgo endometrial diferente que los estrógenos sintéticos de dosis equivalente de estrógeno. Se ha demostrado que añadir una progestina a la terapia con estrógenos posmenopáusicos reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer endometrial
Cáncer de mama
El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarios solo con estrógenos es el subestudio WHI de CE diario (0.625 mg) solo. En el subestudio de WHI solo con estrógeno, después de un seguimiento promedio de 7.1 años, el CE solo diario no se asoció con un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo [riesgo relativo (RR) 0.80]5.
El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarios de estrógeno más progestina es el subestudio WHI de la CE diaria (0.625 mg) más MPA (2.Cómo). Después de un seguimiento medio de 5.6 años, el subestudio de estrógeno más progestina informó un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres que tomaron diariamente CE más MPA. En este subestudio, el 26 por ciento de las mujeres informó el uso previo de terapia con estrógeno o estrógeno más progestina. El riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.24, y el riesgo absoluto fue de 41 frente a 33 casos por cada 10.000 mujeres-año, para CE más AMP en comparación con placebo. Entre las mujeres que informaron el uso previo de la terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.86, y el riesgo absoluto fue de 46 frente a 25 casos por cada 10.000 mujeres-año, para CE más AMP en comparación con placebo. Entre las mujeres que no informaron el uso previo de la terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.09, y el riesgo absoluto fue de 40 frente a 36 casos por 10.000 mujeres-año para CE más MPA en comparación con placebo. En el mismo subestudio, los cánceres de mama invasivos fueron más grandes, tenían más probabilidades de ser nodo positivo y fueron diagnosticados en una etapa más avanzada en la CE (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) en comparación con el grupo placebo. La enfermedad metastásica fue rara, sin diferencia aparente entre los dos grupos. Otros factores pronósticos como el subtipo histológico, el grado y el estado del receptor hormonal no difirieron entre los grupos6.
De acuerdo con el ensayo clínico WHI, los estudios observacionales también han informado un mayor riesgo de cáncer de mama para la terapia con estrógeno más progestina, y un menor riesgo de terapia con estrógeno solo, después de varios años de uso. El riesgo aumentó con la duración del uso y pareció volver a la línea basal durante aproximadamente 5 años después de suspender el tratamiento (solo los estudios observacionales tienen datos sustanciales sobre el riesgo después de suspender el tratamiento). Los estudios observacionales también sugieren que el riesgo de cáncer de mama fue mayor y se hizo evidente antes, con la terapia con estrógeno más progestina en comparación con la terapia con estrógeno solo. Sin embargo, estos estudios no han encontrado generalmente una variación significativa en el riesgo de cáncer de mama entre diferentes combinaciones de estrógeno más progestina, dosis o vías de administración
Se ha informado que el uso de estrógeno solo y estrógeno más progestina resulta en un aumento de las mamografías anormales que requieren una evaluación adicional.
Todas las mujeres deben recibir exámenes mamarios anuales por parte de un proveedor de atención médica y realizar autoexámenes mensuales. Además, los exámenes de mamografía deben programarse en función de la edad del paciente, los factores de riesgo y los resultados previos de la mamografía.
Cáncer de ovario
El subestudio WHI de estrógeno más progestina reportó un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de cáncer de ovario. Después de un seguimiento promedio de 5.6 años, el riesgo relativo de cáncer de ovario para CE más MPA versus placebo fue de 1.58 [IC del 95 por ciento, 0.77-3.24]. El riesgo absoluto de CE más MPA frente a placebo fue de 4 frente a 3 casos por cada 10.000 mujeres-año.7
Un metaanálisis de 17 estudios epidemiológicos prospectivos y 35 retrospectivos encontró que las mujeres que usaban terapia hormonal para los síntomas de la menopausia tenían un mayor riesgo de cáncer de ovario. El análisis primario, utilizando comparaciones de casos y controles, incluyó 12,110 casos de cáncer de los 17 estudios prospectivos. Los riesgos relativos asociados con el uso actual de la terapia hormonal fueron 1.41 (intervalo de confianza [IC] del 95% 1.de 32 a 1.50), no hubo diferencia en las estimaciones de riesgo por la duración de la exposición (menos de 5 años [media de 3 años] vs. mayor de 5 años [mediana de 10 años] de uso antes del diagnóstico de cáncer). El riesgo relativo asociado con el uso combinado actual y reciente (interrupción del uso dentro de los 5 años anteriores al diagnóstico del cáncer) fue 1.Nivel de Cifrado WEP.271.48), y el riesgo elevado fue significativo tanto para los productos de estrógeno solos como de estrógeno más progestina. Sin embargo, se desconoce la duración exacta del uso de la terapia hormonal asociada con un mayor riesgo de cáncer de ovario
Probable Demencia
En el estudio auxiliar de WHIMS con estrógenos solos de WHI, una población de 2.947 mujeres histerectomizadas de 65 a 79 años de edad fue aleatorizada a CE diario (0.625 mg) sola o placebo.
Después de un seguimiento promedio de 5.2 años, 28 mujeres en el grupo solo con estrógenos y 19 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con demencia probable. El riesgo relativo de demencia probable para la CE sola frente a placebo fue de 1,49 (IC del 95 por ciento, 0,83-2,66). El riesgo absoluto de demencia probable para CE sola versus placebo fue 37 versus 25 casos por 10.000 mujeres-años8.
En el estudio auxiliar WHIMS estrogen plus progestin, una población de 4.532 mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad fue aleatorizada a CE diario (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) o placebo. Después de un seguimiento promedio de 4 años, 40 mujeres en el grupo CE más MPA y 21 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con demencia probable. El riesgo relativo de demencia probable para CE más MPA frente a placebo fue de 2,05 (IC del 95 por ciento, 1,21–3,48). El riesgo absoluto de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 45 versus 22 casos por cada 10.000 mujeres-años8.
Cuando los datos de las dos poblaciones de los estudios auxiliares de estrógeno y estrógeno más progestina WHIMS se agruparon según lo previsto en el protocolo WHIMS, el riesgo relativo general notificado de demencia probable fue de 1,76 (IC del 95 por ciento, 1,19-2,60). Dado que ambos estudios auxiliares se realizaron en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres más jóvenes posmenopáusicas8.
Enfermedad de la vesícula biliar
Se ha informado de un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que requiere cirugía en mujeres posmenopáusicas que reciben estrógenos.
Hipercalcemia
La administración de estrógenos puede provocar hipercalcemia grave en mujeres con cáncer de mama y metástasis óseas. Si se produce hipercalcemia, se debe suspender el uso del medicamento y tomar medidas apropiadas para reducir el nivel sérico de calcio.
Anormalidades visuales
Se ha notificado la trombosis vascular de la retina en pacientes que reciben estrógenos. Interrumpa la medicación pendiente del examen si hay una pérdida repentina parcial o completa de la visión, o un inicio repentino de proptosis, diplopía o migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones vasculares de la retina, los estrógenos deben suspenderse permanentemente.
Adición de una progestina cuando una mujer no ha tenido una histerectomía
Los estudios de la adición de un progestin para 10 o más días de un ciclo de la administración del estrógeno, o diariamente con el estrógeno en un régimen continuo, han divulgado una incidencia más baja de la hiperplasia endometrial que sería inducida por el tratamiento del estrógeno solamente. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer endometrial.
Sin embargo, existen posibles riesgos que pueden estar asociados con el uso de progestinas con estrógenos en comparación con los regímenes de estrógeno solos. Estos incluyen un mayor riesgo de cáncer de mama.
Presión arterial elevada
En un pequeño número de informes de casos, se han atribuido aumentos sustanciales en la presión arterial a reacciones idiosincrásicas a los estrógenos. En un ensayo clínico grande, aleatorizado, controlado con placebo, no se observó un efecto generalizado de los estrógenos sobre la presión arterial.
Hipertrigliceridemia
En mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, la terapia con estrógenos puede estar asociada con elevaciones de triglicéridos plasmáticos que conducen a pancreatitis. Considere la interrupción del tratamiento si ocurre pancreatitis.
Deterioro hepático y / o historia pasada de ictericia colestática
Los estrógenos pueden ser mal metabolizados en pacientes con insuficiencia hepática. Para las mujeres con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso pasado de estrógenos o con el embarazo, se debe tener precaución y, en caso de recurrencia, se debe suspender la medicación.
Hipotiroidismo
La administración de estrógenos conduce a un aumento de los niveles de globulina de unión a la tiroides (TBG). Las mujeres con función tiroidea normal pueden compensar el aumento de TBG haciendo más hormona tiroidea, manteniendo así las concentraciones séricas libres de T4 y T3 en el rango normal. Las mujeres que dependen de la terapia de reemplazo de la hormona tiroidea que también están recibiendo estrógenos pueden requerir mayores dosis de su terapia de reemplazo de la tiroides. Estas mujeres deben tener su función tiroidea monitoreada para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable.
Retención de fluidos
Los estrógenos pueden causar cierto grado de retención de líquidos. Las mujeres con condiciones que podrían verse influenciadas por este factor, como una insuficiencia cardíaca o renal, merecen una observación cuidadosa cuando se prescriben estrógeno solo.
Hipocalcemia
La terapia con estrógenos debe usarse con precaución en mujeres con hipoparatiroidismo, ya que puede producirse hipocalcemia inducida por estrógenos.
Exacerbación de la endometriosis
Se han notificado algunos casos de transformación maligna de implantes endometriales residuales en mujeres tratadas después de la histerectomía con terapia con estrógeno sola. Para las mujeres que se sabe que tienen endometriosis residual después de la histerectomía, se debe considerar la adición de progestina.
Angioedema hereditario
Los estrógenos exógenos pueden exacerbar los síntomas de angioedema en mujeres con angioedema hereditario.
Exacerbación de otras condiciones
La terapia con estrógenos puede causar una exacerbación de asma, diabetes mellitus, epilepsia, migraña, porfiria, lupus eritematoso sistémico y hemangiomas hepáticos y debe usarse con precaución en mujeres con estas afecciones.
Fotosensibilidad/Fotoalergia
Los efectos de la exposición directa al sol a los lugares de aplicación de Alcis no se han evaluado en ensayos clínicos.
Aplicación de protección solar y soluciones tópicas
Los estudios conducidos usando otros productos tópicos aprobados del gel del estrógeno han demostrado que los sunscreens tienen el potencial para cambiar la exposición sistémica de los geles tópicamente aplicados del estrógeno.
El efecto de los protectores solares y otras lociones tópicas sobre la exposición sistémica de Alcis no se ha evaluado en ensayos clínicos.
Inflamabilidad de los geles a base de alcohol
Los geles a base de alcohol son inflamables. Evite el fuego, las llamas o el humo hasta que el gel se haya secado. No se recomienda la oclusión del área donde se aplica el medicamento tópico con ropa u otras barreras hasta que el gel esté completamente seco.
Potencial de transferencia de estradiol y efectos del lavado
Existe una posibilidad de transferencia de medicamentos de un individuo a otro después del contacto físico con los sitios de aplicación de Alcis. En un estudio para evaluar la transferibilidad a los hombres a partir de sus contactos femeninos, hubo cierta elevación de los niveles de estradiol sobre el valor basal en los sujetos masculinos, sin embargo, el grado de transferibilidad en este estudio no fue concluyente. Se aconseja a los pacientes evitar el contacto de la piel con otros sujetos hasta que el gel esté completamente seco. El sitio de aplicación debe cubrirse (vestido) después del secado.
Lavar el sitio de aplicación con agua y jabón 1 hora después de la aplicación resultó en una disminución del 30 a 38 por ciento en la exposición total media de 24 horas al estradiol. Por lo tanto, los pacientes deben abstenerse de lavar el sitio de aplicación durante al menos una hora después de la aplicación.
Pruebas de laboratorio
No se ha demostrado que la hormona folículo estimulante sérica (FSH) y los niveles de estradiol sean útiles en el tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a graves.
Interacciones de la prueba de la droga - laboratorio
Tiempo de protrombina acelerado, tiempo de tromboplastina parcial y tiempo de agregación plaquetaria, aumento del recuento de las plaquetas, aumento de los factores II, VII antígeno, VIII antígeno, VIII actividad de coagulante, IX, X, XII, VII-X complejo, II-VII-X complejo y beta-tromboglobulina, disminución de los niveles de anti-factorXa y antitrombina III, disminución de la actividad de antitrombina III, aumento
Aumento de los niveles de globulina de unión a la tiroides (TBG) que conducen a un aumento de los niveles circulantes de la hormona tiroidea total, medidos por yodo unido a proteínas (PBI), niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o niveles de T3 por radioinmunoensayo. La absorción de resina de T3 disminuye, lo que refleja el elevado TBG. Las concentraciones libres de T4 y T3 libres no se modifican. Las mujeres en terapia de reemplazo tiroideo pueden requerir dosis más altas de hormona tiroidea.
Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en suero, por ejemplo, globulina de unión a corticosteroides (CBG), globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que lleva a un aumento de corticosteroides circulantes totales y esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones hormonales libres, como la testosterona y el estradiol, pueden disminuir. Se pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (sustrato de angiotensinógeno/renina, alfa-lantitripsina, ceruloplasmina).
Aumento de las concentraciones plasmáticas de subfracción de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y HDL2, reducción de la concentración de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumento de los niveles de triglicéridos.
Deterioro de la tolerancia a la glucosa.
Información de asesoramiento del paciente
Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA.
Sangrado Vaginal
Informar a las mujeres posmenopáusicas de la importancia de informar sangrado vaginal a su proveedor de atención médica tan pronto como sea posible.
Posibles reacciones adversas graves con la terapia sola con estrógeno
Informar a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas graves de la terapia con estrógenos solos, incluyendo trastornos cardiovasculares, neoplasmas malignos y demencia probable.
Posibles reacciones adversas menos graves pero más comunes con la terapia sola con estrógeno
Informe a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas menos graves pero comunes de la terapia con estrógenos solos, como dolores de cabeza, dolor y sensibilidad en los senos, náuseas y vómitos.
Instrucciones de uso
- Alcis debe aplicarse una vez al día, aproximadamente a la misma hora cada día
- Aplique Alcis sobre la piel limpia, seca e ininterrumpida (sin cortes ni rasguños). Si usted toma un baño o una ducha, asegúrese de aplicar su Alcis después de que su piel esté seca. El sitio de aplicación debe estar completamente seco antes de vestirse o nadar
- Aplique Alcis en la parte superior izquierda o derecha del muslo. Cambie entre su muslo superior izquierdo y derecho cada día para ayudar a prevenir la irritación de la piel
APLICAR:
Paso 1: Lávese y séquese bien las manos.
Paso 2: Siéntese en una posición cómoda.
Paso 3: Corte o rasgue el paquete Alcis como se muestra en la Figura A.
Figura A
Paso 4: Usando los dedos pulgar e índice, apriete todo el contenido del paquete sobre la piel de la parte superior del muslo como se muestra en la Figura B.
Figura B
Paso 5: Extienda suavemente el gel en una capa delgada en la parte superior del muslo sobre un área de aproximadamente 5 por 7 pulgadas, o dos huellas de palma como se muestra en la Figura C. No es necesario masajear o frotar en Alcis.
Figura C
Paso 6: Permita que el gel se seque completamente antes de vestirse.
Paso 7: Deseche el paquete Alcis vacío en la papelera.
Paso 8: Lávese las manos con agua y jabón inmediatamente después de aplicar Alcis para eliminar cualquier gel restante y reducir la posibilidad de transferir Alcis a otras personas.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, útero, cuello uterino, vagina, testículo e hígado.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Alcis no debe usarse durante el embarazo. Parece haber poco o ningún mayor riesgo de defectos congénitos en niños nacidos de mujeres que han usado estrógenos y progestinas como anticonceptivos orales inadvertidamente durante el embarazo temprano.
Madres lactantes
Alcis no debe usarse durante la lactancia. Se ha demostrado que la administración de estrógenos a mujeres lactantes disminuye la cantidad y la calidad de la leche materna. Se han identificado cantidades detectables de estrógenos en la leche materna de mujeres que reciben terapia con estrógenos. Se debe tener precaución cuando Alcis se administra a una mujer lactante.
Uso pediátrico
Alcis no está indicado en niños. No se han realizado estudios clínicos en la población pediátrica.
Uso geriátrico
No ha habido un número suficiente de mujeres geriátricas involucradas en estudios que utilizan Alcis para determinar si las personas mayores de 65 años de edad difieren de los sujetos más jóvenes en su respuesta a Alcis.
Estudios de la Iniciativa de Salud de la Mujer
En el subestudio de WHI solo con estrógeno (CE diario [0,625 mg] - solo versus placebo), hubo un mayor riesgo relativo de accidente cerebrovascular en mujeres mayores de 65 años de edad.
En el subestudio WHI de estrógeno más progestina (CE diario [0,625 mg] más MPA [2,5 mg] versus placebo), hubo un mayor riesgo relativo de accidente cerebrovascular no mortal y cáncer de mama invasivo en mujeres mayores de 65 años de edad.
El women's Health Initiative Memory Study
En los estudios auxiliares WHIMS de mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad, hubo un mayor riesgo de desarrollar demencia probable en mujeres que recibieron estrógeno solo o estrógeno más progestina en comparación con placebo.
Dado que ambos estudios auxiliares se realizaron en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres más jóvenes posmenopáusicas8.
Insuficiencia Renal
No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de Alcis.
Deterioro hepático
No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de Alcis.
REFERENCIA
1. Método de codificación de datos: Terapia hormonal posmenopáusica y riesgo de enfermedad cardiovascular por edad y años desde la menopausia. JAMA.2007,297:1465–1477.
2. Hsia J, et al. Los estrógenos equinos conjugados y la enfermedad coronaria del corazón. Arco Int Med. 2006,166:357–365.
3. Método de codificación de datos: Trombosis venosa y estrógeno equino conjugado en mujeres sin útero.Arco Int Med. 2006,166:772–780.
4. Cushman M, et al. El estrógeno más la progestina y el riesgo de trombosis venosa. JAMA. 2004,292:1573–1580.
5. Método de codificación de datos: Efectos de los estrógenos equinos conjugados sobre el cáncer de mama y la detección de mamografía en mujeres posmenopáusicas con histerectomía. JAMA. 2006,295:1647–1657.
6. Chlebowski RT, et al. Influencia del estrógeno más la progestina en el cáncer de mama y la mamografía en mujeres posmenopáusicas sanas. JAMA. 2003,289:3234–3253.
7. Método de codificación de datos: Efectos del estrógeno más progestina en los cánceres ginecológicos y procedimientos diagnósticos asociados. JAMA. 2003,290:1739–1748.
8. Método de codificación de datos: Estrógenos equinos conjugados e incidencia de demencia probable y deterioro cognitivo leve en mujeres posmenopáusicas. JAMA. 2004,291:2947–2958.
La influencia de Alcis sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Las siguientes reacciones adversas graves se discuten en otras partes del etiquetado:
- Trastornos cardiovasculares
- Neoplasias malignas
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Los datos que se describen a continuación reflejan los datos agrupados de 5 ensayos clínicos de Alcis. Un total de 614 mujeres estuvieron expuestas a Alcis durante 3 meses (193 mujeres a 0.025 mg por día, 201 mujeres a 0.05 mg por día, 194 mujeres a 0.1 mg por día) en ensayos aleatorizados, doble ciego de eficacia clínica versus placebo y versus comparador activo. Todas las mujeres fueron posmenopáusicas, tenían un nivel de estradiol sérico inferior a 20 pg / ml y un mínimo de cinco sofocos moderados a severos por semana o un mínimo de 15 sofocos por semana de cualquier gravedad al inicio. En esta tabla se incluyen 25 mujeres histerectomizadas posmenopáusicas adicionales expuestas a Alcis 0.025 mg al día durante 6 a 24 meses (N=16 a los 24 meses) en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de Alcis para la prevención de la osteoporosis
Tabla 1: Reacciones adversas emergentes al tratamiento notificadas a una frecuencia de ≥ 5 por ciento y más frecuentes en mujeres que reciben Alcis
Sistema corporal Reacciones adversas | Alcis | Placeboc (N=72) | ||
0,025 mg/día (N=219) | 0,05 mg/díab (N=201) | 0,1 mg/díab (N=194) | ||
Cuerpo como un todo | 21% | 39% | 37% | 29% |
Dolor | 5% | 18% | 13% | 10% |
Dolor | 1% | 8% | 11% | 7% |
Dolor de espalda | 4% | 8% | 9% | 6% |
Edema | 0.5% | 13% | 10% | 6% |
Sistema digestivo | 9% | 21% | 29% | 18% |
Dolor Abdominal | 0% | 11% | 16% | 8% |
Náuseas | 1% | 5% | 6% | 3% |
Flatulencia | 1% | 3% | 7% | 1% |
Sistema musculoesquelético | 7% | 9% | 11% | 4% |
Arthralgia | 1% | 5% | 5% | 3% |
Sistema nervioso | 13% | 10% | 11% | 1% |
Depresión | 1% | 5% | 8% | 0% |
Sistema Urogenital | 12% | 18% | 41% | 11% |
Dolor en los senos | 5% | 8% | 29% | 4% |
Leucorrea | 1% | 6% | 7% | 1% |
Sistema respiratorio | 15% | 26% | 29% | 14% |
URTI | 6% | 17% | 17% | 8% |
Faringitis | 0.5% | 3% | 7% | 3% |
Sinusitis | 4% | 4% | 5% | 3% |
Rinitis | 2% | 4% | 6% | 1% |
Piel y Apéndices | 19% | 12% | 12% | 15% |
Prurito | 0.5% | 6% | 3% | 6% |
a) Las reacciones adversas que ocurren a una tasa de ≥ 5 por ciento en los ensayos Alcis de eficacia clínica versus placebo y versus comparador activo, y el ensayo Alcis versus placebo para la prevención de la osteoporosis b) Las reacciones adversas que ocurren a una tasa de ≥ 5 por ciento en los ensayos Alcis de eficacia clínica versus placebo y |
Experiencia de Postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación del sistema transdérmico Alcis. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Sistema genitourinario
Cambios en el patrón de sangrado, dolor pélvico
Seno
Cáncer de mama, dolor en los senos, sensibilidad en los senos
Cardiovascular
Cambios en la presión arterial, palpitaciones, sofocos
Digestivo
Vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal, náuseas
Piel
Alopecia, hiperhidrosis, sudores nocturnos, urticaria, erupción cutánea
Ojo
Alteraciones visuales, intolerancia a las lentes de contacto,
Sistema Nervioso Central
Depresión, migraña, parestesia, mareos, ansiedad, irritabilidad, cambios de humor, nerviosismo, insomnio, dolor de cabeza
Diverso
Fatiga, síntomas de la menopausia, aumento de peso, reacción en el lugar de aplicación, reacciones anafilácticas
Las siguientes reacciones adversas graves se discuten en otras partes del etiquetado:
- Trastornos cardiovasculares.
- Neoplasias malignas.
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Alcis se estudió a dosis de 0.25, 0.5 y 1.0 gramos por día en un estudio doble ciego, controlado con placebo de 12 semanas que incluyó un total de 495 mujeres posmenopáusicas (86.5 por ciento de raza caucásica). Los eventos adversos que ocurrieron a una tasa superior al 5 por ciento en cualquiera de los grupos de tratamiento se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1: Tuber (%) de sujetos con reacciones adversas comunes* en un estudio controlado por placebo de Alcis de 12 semanas
CLASE DE ÓRGANO DEL SISTEMA Término preferido | Alcis | Placebo N=125 n(%) | ||
0,25 g/día N=122 n (%) | 0,5 g/día N=123 n (%) | 1,0 g/día N=125 n (%) | ||
INFECCIÓN | ||||
Nasofaringitis | 7(5.7) | 5(4.1) | 6(4.8) | 5(4.0) |
Infección del tracto respiratorio superior | 7(5.7) | 3(2.4) | 2(1.6} | 2(1.6) |
Micosis vaginal | 1 (0.8) | 3(2.4) | 8(6.4) | 4(3.2) |
SISTEMA REPRODUCTIVO | ||||
Sensibilidad en los senos | 3(2.5) | 7(5.7) | 11 (8.8) | 2(1.6) |
Metrorragia | 5(4.1) | 7(5.7) | 12(9.6) | 2(1.6) |
* Reacciones adversas notificadas por > 5 por ciento de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento. |
En un estudio de Alcis controlado con placebo de 12 semanas de duración, se observaron reacciones en el lugar de aplicación en <1 por ciento de los sujetos.
Experiencia de Postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Alcis. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Sistema genitourinario
Amenorrea, dismenorrea, quiste ovárico, secreción vaginal
Seno
Ginecomastia
Cardiovascular
Palpitaciones, extrasístoles ventriculares
Digestivo
Flatulencia
Piel
Erupción pruriginosa, urticaria
Ojo
Oclusión de la vena de la retina
Sistema Nervioso Central
Temblor
Diverso
Artralgia, erupción en el lugar de aplicación, astenia, malestar en el pecho, fatiga, sensación anormal, aumento del ritmo cardíaco, insomnio, malestar general, espasmos musculares, dolor en las extremidades, aumento del peso
Se han notificado reacciones adversas posteriores a la comercialización adicionales en pacientes que reciben otras formas de terapia hormonal.
La sobredosis de estrógeno puede causar náuseas, vómitos, sensibilidad en los senos, dolor abdominal, somnolencia y fatiga, y sangrado por abstinencia en las mujeres. El tratamiento de la sobredosis consiste en la interrupción del tratamiento con Alcis con la institución de la atención sintomática apropiada.
La sobredosis de estrógeno puede causar náuseas y vómitos, sensibilidad en los senos, dolor abdominal, somnolencia y fatiga, y puede ocurrir sangrado por abstinencia en las mujeres. El tratamiento de la sobredosis consiste en la interrupción del tratamiento con Alcis con la institución de la atención sintomática apropiada.
No hay datos farmacodinámicos para Alcis.
Actualmente, no se conocen datos farmacodinámicos de Alcis.
Absorción
La administración transdérmica de Alcis produce concentraciones séricas medias de estradiol comparables a las producidas por mujeres premenopáusicas en la fase folicular temprana del ciclo ovulatorio. La farmacocinética del estradiol después de la aplicación del sistema transdérmico Alcis se investigó en 197 mujeres posmenopáusicas sanas en seis estudios. En cinco de los estudios, el sistema transdérmico Alcis se aplicó al abdomen, y en un sexto estudio, se comparó la aplicación a las nalgas y el abdomen.
El sistema de administración transdérmica Alcis libera continuamente estradiol que se transporta a través de la piel intacta, lo que conduce a niveles circulantes sostenidos de estradiol durante un período de tratamiento de 7 días. La disponibilidad sistémica de estradiol después de la administración transdérmica es aproximadamente 20 veces mayor que después de la administración oral. Esta diferencia se debe a la ausencia de metabolismo de primer paso cuando el estradiol es administrado por la vía transdérmica.
En un estudio de biodisponibilidad, el Alcis 6,5 cm² se estudió con el Alcis 12,5 cm² como referencia. Los niveles medios de estradiol en suero de los dos tamaños se muestran en la Figura 1.
Figura 1: Concentraciones medias de suero 17β-estradiol versus perfil de tiempo después de la aplicación de un sistema transdérmico de 6,5 cm² y la aplicación de un sistema transdérmico Alcis de 12,5 cm²
Se demostró la proporcionalidad de la dosis para el sistema transdérmico Alcis 6,5 cm² en comparación con el sistema transdérmico Alcis 12,5 cm² en un estudio cruzado de 2 semanas con un período de lavado de 1 semana entre los dos sistemas transdérmicos en 24 mujeres posmenopáusicas.
También se demostró la proporcionalidad de la dosis para el sistema transdérmico Alcis (12,5 cm² y 25 cm²) en un estudio de 1 semana realizado en 54 mujeres posmenopáusicas. Los niveles medios de estado estacionario (Cavg) del estradiol durante la aplicación de Alcis 25 cm² y 12,5 cm² en el abdomen fueron de aproximadamente 80 y 40 pg/mL, respectivamente.
En un estudio de 3 semanas de aplicación múltiple en 24 mujeres posmenopáusicas, el sistema transdérmico Alcis de 25 cm² produjo concentraciones máximas promedio de estradiol (Cmax) de aproximadamente 100 pg/ml. Los valores de canalización al final de cada intervalo de desgaste (Cmin) fueron aproximadamente 35 pg/ml. Se observaron curvas séricas casi idénticas cada semana, lo que indica poca o ninguna acumulación de estradiol en el cuerpo. Los niveles máximos y mínimos de estrona en suero fueron de 60 y 40 pg/mL, respectivamente.
En un estudio cruzado aleatorizado de dosis única realizado para comparar el efecto del sitio de aplicación, 38 mujeres posmenopáusicas usaron un solo sistema transdérmico Alcis 25 cm² durante 1 semana en el abdomen y las nalgas. Los perfiles de concentración sérica de estradiol se muestran en la Figura 2. Los valores de Cmax y Cavg fueron, respectivamente, 25 por ciento y 17 por ciento más altos con la aplicación de glúteos que con la aplicación de abdomen.
Figura 2: Media observada (± SE) Concentraciones de suero de estradiol para una aplicación de una semana del sistema transdérmico Alcis (25 cm²) en el abdomen y las nalgas de 38 mujeres posmenopáusicas
La Tabla 2 proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos de estradiol determinados durante la evaluación del sistema transdérmico de Alcis.
Tabla 2: Resumen farmacocinético (valores medios de estradiol)
Tarifa de entrega de Alcis | Superficie (cm²) | Sitio de aplicación | No. de sujetos | Dosificación | Cmax (pg/mL) | C min (pg/mL) | Cavg (pg/mL) |
0.025 | 6.5 | Abdomen | 24 | Solitario | 32 | 17 | 22 |
0.05 | 12.5 | Abdomen | 102 | Solitario | 71 | 29 | 41 |
0.1 | 25 | Abdomen | 139 | Solitario | 147 | 60 | 87 |
0.1 | 25 | Nalgas | 38 | Solitario | 174 | 71 | 106 |
La desviación estándar relativa de cada parámetro farmacocinético después de la aplicación al abdomen promedió 50 por ciento, lo que es indicativo de la considerable variabilidad intersujetaria asociada con la administración de fármacos transdérmicos. La desviación estándar relativa de cada parámetro farmacocinético después de la aplicación a la nalga fue menor que después de la aplicación al abdomen (por ejemplo, para Cmax 39 por ciento versus 62 por ciento, y para Cavg 35 por ciento versus 48 por ciento).
Distribución
La distribución de estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos se distribuyen ampliamente en el cuerpo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos diana de la hormona sexual. Los estrógenos circulan en la sangre en gran medida unidos a SHBG y albúmina.
Metabolismo
Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El estradiol se convierte reversiblemente a la estrona, y ambos se pueden convertir al estriol, que es un metabolito urinario importante. Los estrógenos también se someten a recirculación enterohepática a través de la conjugación de sulfato y glucurónido en el hígado, secreción biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino seguida de reabsorción. En mujeres posmenopáusicas, una proporción significativa de los estrógenos circulantes existe como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que sirve como un reservorio circulante para la formación de estrógenos más activos
Excreción
El estradiol, la estrona y el estriol se excretan en la orina junto con los conjugados de glucurónido y sulfato.
Adherencia
Se realizó un estudio abierto de los potenciales de adhesión de los sistemas transdérmicos placebo que corresponden a los tamaños de Alcis de 6,5 cm² y 12,5 cm² en 112 mujeres sanas de 45 a 75 años de edad. Cada mujer aplicó ambos sistemas transdérmicos semanalmente, en la parte superior externa del abdomen, durante 3 semanas consecutivas. Cabe señalar que la parte inferior del abdomen y el cuadrante superior de la nalga son los sitios de aplicación aprobados para Alcis.
La evaluación de la adhesión se realizó visualmente en los días 2, 4, 5, 6, 7 de cada semana de desgaste del sistema transdérmico. Se realizaron un total de 1.654 observaciones de adhesión para 333 sistemas transdérmicos de cada tamaño.
De estas observaciones, aproximadamente el 90 por ciento no mostró esencialmente elevación para los sistemas transdérmicos de 6.5 cm² y 12.5 cm². Del total de sistemas transdérmicos aplicados, aproximadamente el 5 por ciento mostró desprendimiento completo para cada tamaño. No se han estudiado los potenciales de adhesión de los tamaños de 18,75 cm² y 25 cm² de los sistemas transdérmicos (0,075 mg al día y 0,1 mg al día).
Absorción
El estradiol se difunde a través de la piel intacta y en la circulación sistémica por un proceso de absorción pasiva, con la difusión a través del estrato córneo siendo el factor limitador de velocidad.
En un estudio de dosis múltiples de fase 1 de 14 días, Alcis demostró una farmacocinética de estradiol lineal y aproximadamente proporcional a la dosis en estado estacionario para el AUC0-24 y la Cmax después de una administración una vez al día en la piel de la parte superior derecha o izquierda del muslo (Tabla 2).
Tabla 2: Media (%CV) Parámetros farmacocinéticos del estradiol (no corregido para el valor basal) en el día 14 después de dosis diarias múltiples de Alcis 0,1%
Parámetro (unidades) | Alcis 0,25 g | Alcis 0,5 g | Alcis 1,0 g |
AUC0-24 (pg•h/mL) | 236 (94) | 504 (149) | 732 (81) |
Cmax (pg/mL) | 14.7 (84) | 28.4 (139) | 51.5 (86) |
Cavg (pg/mL) | 9.8 (92) | 21 (148) | 30.5 (81) |
tmax (h) | 16 (0,72) | 10 (0,72) | 8 (0,48) |
Relación E2: E1 | 0.42 | 0.65 | 0.65 |
*Mediana (Mia Max). |
La concentración sérica de estado estacionario de estradiol se consigue el día 12 después de la aplicación diaria de Alcis en la piel de la parte superior del muslo. La media (DE) de los niveles séricos de estradiol después de la administración una vez al día en el día 14 se muestran en la Figura 1.
Figura 1: Media (DE) Concentraciones de estradiol en suero (valores no corregidos para la línea de base) en el día 14 después de dosis diarias múltiples de Alcis 0.1%
No se ha evaluado el efecto de los protectores solares y otras lociones tópicas sobre la exposición sistémica de Alcis. Los estudios realizados con productos aprobados por gel de estrógeno tópico han demostrado que los protectores solares tienen el potencial de cambiar la exposición sistémica de los geles de estrógeno aplicados tópicamente.
Distribución
La distribución de estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos se distribuyen ampliamente en el cuerpo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos diana de la hormona sexual. Los estrógenos circulan en la sangre en gran medida unidos a SHBG y albúmina.
Metabolismo
Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El estradiol se convierte reversiblemente a la estrona, y ambos se pueden convertir al estriol, que es un metabolito urinario importante. Los estrógenos también se someten a recirculación enterohepática a través de la conjugación de sulfato y glucurónido en el hígado, secreción biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino seguida de reabsorción. En mujeres posmenopáusicas, una proporción significativa de los estrógenos circulantes existe como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que sirve como un reservorio circulante para la formación de estrógenos más activos
Estradiol de Alcis evita el metabolismo de primer paso y proporciona relaciones de estradiol a estrona en estado estacionario en el rango de 0.42 a 0.65.
Excreción
El estradiol, la estrona y el estriol se excretan en la orina junto con los conjugados de glucurónido y sulfato. La semivida terminal aparente del estradiol fue de aproximadamente 10 horas después de la administración de Alcis.
Uso en poblaciones específicas
No se realizaron estudios farmacocinéticos en poblaciones específicas, incluidos pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Potencial de transferencia de estradiol
El efecto de la transferencia de estradiol se evaluó en mujeres posmenopáusicas sanas que aplicaron tópicamente 1,0 g de Alcis (dosis única) en un muslo. Una y 8 horas después de la aplicación del gel, se involucraron en contacto directo del muslo al brazo con un compañero durante 15 minutos. Si bien se observó cierta elevación de los niveles de estradiol por encima del valor basal en los sujetos masculinos, el grado de transferibilidad en este estudio no fue concluyente.
Efectos del lavado
El efecto del lavado en el lugar de aplicación sobre los niveles superficiales de la piel y las concentraciones séricas de estradiol se determinó en 16 mujeres posmenopáusicas sanas después de la aplicación de 1,0 g de Alcis en un área de 200 cm² en el muslo. Lavar el sitio de aplicación con agua y jabón 1 hora después de la aplicación eliminó todas las cantidades detectables de estradiol de la superficie de la piel, y dio lugar a una disminución del 30 a 38 por ciento en la exposición total media de 24 horas al estradiol.
Estrógenos, código ATC: G03CA03
El perfil de toxicidad del estradiol ha sido bien establecido. La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, útero, cuello uterino, vagina, testículos e hígado, así como la frecuencia de tumores linfoides y pituitarios.
No aplicable.
Los parches transdérmicos usados deben doblarse por la mitad con el lado adhesivo hacia adentro y desecharse de forma segura y fuera del alcance y la vista de los niños. Los parches transdérmicos usados o no utilizados deben desecharse de acuerdo con los requisitos locales o devolverse a la farmacia, preferiblemente en el embalaje original.
However, we will provide data for each active ingredient