Actaven

En humanos, la sobredosis se ha asociado con vómitos, rubefacción facial, queilosis, dolor abdominal, dolor de cabeza, mareos y ataxia. Estos síntomas se resuelven rápidamente sin efectos residuales aparentes.

ABSORICA causa defectos congénitos graves en cualquier dosis (ver EN CAJA

El LD oral₅₀ de isotretinoína es superior a 4000 mg / kg en ratas y ratones (>600 veces la dosis clínica recomendada de 1.0 mg / kg / día tras la normalización de la dosis en ratas para la superficie corporal total y > 300 veces la dosis clínica recomendada de 1.0 mg/kg / día después de la normalización de la dosis de ratón para la superficie corporal total) y es de aproximadamente 1960 mg / kg en conejos (653 veces la dosis clínica recomendada de 1.0 mg / kg / día después de la normalización para la superficie corporal total). En humanos, la sobredosis se ha asociado con vómitos, rubor facial, queilosis, dolor abdominal, dolor de cabeza, mareos y ataxia. Estos síntomas se resuelven rápidamente sin efectos residuales aparentes

Actaven (isotretinoína) causa defectos congénitos graves en cualquier dosis (ver En caja

La isotretinoína es un derivado de la vitamina A. Aunque la toxicidad aguda de la isotretinoína es baja, los signos de hipervitaminosis A podrían aparecer en casos de sobredosis accidental. Las manifestaciones de toxicidad aguda por vitamina A incluyen dolor de cabeza severo, náuseas o vómitos, somnolencia, irritabilidad y prurito. Los signos y síntomas de sobredosis accidental o deliberada con isotretinoína probablemente serían similares. Estos síntomas podrían ser reversibles y desaparecer sin necesidad de tratamiento.

Actaven es un derivado de la vitamina A. Aunque la toxicidad aguda de Actaven es baja, los signos de hipervitaminosis A podrían aparecer en casos de sobredosis accidental. Las manifestaciones de toxicidad aguda por vitamina A incluyen dolor de cabeza severo, náuseas o vómitos, somnolencia, irritabilidad y prurito. Los signos y síntomas de sobredosis accidental o deliberada con Actaven probablemente serían similares. Estos síntomas podrían ser reversibles y desaparecer sin necesidad de tratamiento.

Signos y síntomas

La ingestión oral de un tubo de 30 g de isotretinoína tópica resultaría en menos exposición que la alcanzada con la dosis recomendada de isotretinoína oral. En consecuencia, la aparición teórica de síntomas de sobredosis (por ejemplo, hipervitaminosis A) es muy improbable.

La formulación en gel contiene más del 95% de etanol. Se debe considerar la absorción sistémica de esta sustancia en caso de ingestión oral.

Tratamiento

El tratamiento adicional debe realizarse según lo indicado clínicamente o según lo recomendado por el centro nacional de toxicología, cuando esté disponible.

Se desconoce la farmacodinamia de ABSORICA.

Grupo farmacoterapéutico: Retinoide para el tratamiento del acné.

Código ATC: D10B A01

Mecanismo de acción

La isotretinoína es un estereoisómero del ácido transretinoico (tretinoína). El mecanismo exacto de acción de la isotretinoína aún no se ha dilucidado en detalle, pero se ha establecido que la mejora observada en el cuadro clínico del acné severo está asociada con la supresión de la actividad de las glándulas sebáceas y una reducción histológicamente demostrada en el tamaño de las glándulas sebáceas. Además, se ha establecido un efecto antiinflamatorio dérmico de la isotretinoína.

Eficacia clínica y seguridad

La hipercornificación del revestimiento epitelial de la unidad pilosebácea conduce a la excreción de corneocitos en el conducto y el bloqueo por queratina y exceso de sebo. Esto es seguido por la formación de un comedone y, eventualmente, lesiones inflamatorias. La isotretinoína inhibe la proliferación de sebocitos y parece actuar en el acné restableciendo el programa ordenado de diferenciación. El sebo es un sustrato importante para el crecimiento de Propionibacterium acnes, por lo que la reducción de la producción de sebo inhibe la colonización bacteriana del conducto.

Grupo farmacoterapéutico: Retinoide para el tratamiento del acné, código ATC: D10BA01

Mecanismo de acción

Actaven es un estereoisómero del ácido transretinoico (tretinoína). El mecanismo exacto de acción de Actaven aún no se ha dilucidado en detalle, pero se ha establecido que la mejora observada en el cuadro clínico del acné severo se asocia con la supresión de la actividad de la glándula sebácea y una reducción histológicamente demostrada en el tamaño de las glándulas sebáceas. Además, se ha establecido un efecto antiinflamatorio dérmico de Actaven.

Eficacia clínica y seguridad

La hipercornificación del revestimiento epitelial de la unidad pilosebácea conduce a la excreción de corneocitos en el conducto y el bloqueo por queratina y exceso de sebo. Esto es seguido por la formación de un comedone y, eventualmente, lesiones inflamatorias. Actaven inhibe la proliferación de sebocitos y parece actuar en el acné restableciendo el programa ordenado de diferenciación. El sebo es un sustrato importante para el crecimiento de Propionibacterium acnes por lo que la reducción de la producción de sebo inhibe la colonización bacteriana del conducto.

Grupo farmacoterapéutico: retinoides para uso tópico en acné, isotretinoína.

Código ATC: D10A D04

Mecanismo de acción

La isotretinoína está estructural y farmacológicamente relacionada con la vitamina A, que regula el crecimiento y la diferenciación de las células epiteliales. Se cree que la isotretinoína aplicada tópicamente actúa de manera comparable a su estereoisómero, tretinoína, y:

- estimula la mitosis en la epidermis

- reducir la cohesión intercelular en el estrato córneo

- concursos la hiperqueratosis característica del acné vulgar

- ayuda a la descamación, previniendo la formación de lesiones

- media una mayor producción de células sebáceas epidérmicas menos cohesivas, lo que parece favorecer la expulsión inicial de los comedones y su posterior prevención.

La isotretinoína tiene acciones antiinflamatorias tópicas. Isotretinoína aplicada tópicamente inhibe el leucotrieno-B₄- migración inducida de leucocitos polimorfonucleares, que explica la acción antiinflamatoria de la isotretinoína tópica. La isotretinoína aplicada tópicamente produjo una inhibición significativa, pero solo una inhibición débil por la tretinoína tópica. Esto puede explicar el efecto de rebote reducido observado con la isotretinoína tópica en comparación con la tretinoína tópica.

Efectos farmacodinámicos

La acción farmacológica de la isotretinoína aún no se ha dilucidado por completo.

La isotretinoína se une a los 3 receptores del ácido retinoico (RAR) alfa, beta y gamma con menos afinidad y es incapaz de unirse a los receptores retinoides X (RXR) y al receptor celular del ácido retinoico (CRABP).

Hay estudios que muestran una actividad similar a las acciones sistémicas cuando se administran por vía tópica. Se ha demostrado la inhibición de la producción de sebo por la isotretinoína tópica en las orejas y los órganos de los flancos del hámster sirio. La aplicación de isotretinoína en el oído durante 15 días condujo a una reducción del 50% en el tamaño de la glándula sebácea, y la aplicación en el órgano del flanco resultó en una reducción del 40% . La aplicación tópica de isotretinoína también ha demostrado tener un efecto sobre la diferenciación epidérmica de la piel del rinoceronte. La reducción en el tamaño de los utrículos o quistes superficiales que conducen a folículos de aspecto normal fue una característica predominante del tratamiento con isotretinoína y se ha utilizado para cuantificar los efectos anticeratinizantes de la isotretinoína

Absorción

Debido a su alta lipofilidad, la absorción oral de la isotretinoína aumenta cuando se administra con una comida rica en grasas. ABSORICA es bioequivalente a la cápsula Accutane® (isotretinoína) cuando ambos medicamentos se toman con una comida rica en grasas. ABSORICA es más biodisponible que las cápsulas de Accutane® (isotretinoína) cuando ambos fármacos se toman en ayunas, el AUC0-t de ABSORICA es aproximadamente un 83% mayor que el de Accutane®. Por lo tanto, ABSORICA no es intercambiable con los productos genéricos de Accutane®.

Se realizó un ensayo farmacéutico cruzado bidireccional de dosis única en 14 sujetos varones adultos sanos comparando ABSORICA 40 mg (1 cápsula de 40 mg), dosificado en ayunas y con alimento. En condiciones de alimentación después de una comida rica en grasas, se observó que la media del AUC0-t y la Cmax fueron aproximadamente un 50% y un 26% superiores a las observadas en condiciones de ayuno (Tabla 2). La semivida de eliminación (T½) observada fue ligeramente inferior en estado de alimentación frente a en ayunas. El tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) aumentó con los alimentos y esto puede estar relacionado con una fase de absorción más prolongada

Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos de ABSORICA media (%CV) tras la administración de la dosis de 40 mg, N=14

La literatura clínica publicada ha demostrado que no hay diferencias en la farmacocinética de la isotretinoína entre los pacientes con acné nodular y los sujetos sanos con piel normal.

Distribución

La isotretinoína se une en más del 99,9% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

Tras la administración oral de isotretinoína, se han identificado al menos tres metabolitos en el plasma humano: 4-oxo-isotretinoína, ácido retinoico (tretinoína) y ácido 4-oxo-retinoico (4-oxo-tretinoína). El ácido retinoico y el ácido 13-cis-retinoico son isómeros geométricos y muestran interconversión reversible. La administración de un isómero dará lugar al otro. La isotretinoína también se oxida irreversiblemente a 4-oxo-isotretinoína, que forma su isómero geométrico 4-oxo-tretinoína.

Después de una dosis oral única de 40 mg de ABSORICA a 57 sujetos adultos sanos, la administración concomitante de alimentos aumentó el grado de formación de todos los metabolitos en plasma en comparación con el grado de formación en ayunas.

Todos estos metabolitos poseen actividad retinoide que se encuentra en algunos in vitro modelos más que el de la isotretinoína madre. Sin embargo, se desconoce la importancia clínica de estos modelos.

In vitro los estudios indican que las isoformas primarias de P450 involucradas en el metabolismo de la isotretinoína son 2C8, 2C9, 3A4 y 2B6. La isotretinoína y sus metabolitos se metabolizan posteriormente en conjugados, que luego se excretan en la orina y las heces.

Erradicación

Tras la administración oral de una dosis de 80 mg de 14C-isotretinoína en suspensión líquida, la actividad de 14C en sangre disminuyó con una semivida de 90 horas. Los metabolitos de la isotretinoína y cualquier conjugado se excretan finalmente en las heces y la orina en cantidades relativamente iguales (total del 65% al 83%).

Después de una dosis oral única de 40 mg (2 x 20 mg) de ABSORICA a 57 sujetos adultos sanos con alimentos, las semividas de eliminación (T½) medias ± DE de isotretinoína y 4-oxo-isotretinoína con alimentos fueron de 18 horas y 38 horas, respectivamente.

Poblaciones Especiales de Pacientes

La farmacocinética de la isotretinoína se evaluó después de dosis únicas y múltiples en 38 pacientes pediátricos (12 a 15 años) y 19 pacientes adultos (≥18 años) que recibieron isotretinoína para el tratamiento del acné nodular recalcitrante grave. En ambos grupos de edad, la 4-oxo-isotretinoína fue el metabolito principal, también se observaron tretinoína y 4-oxo-tretinoína. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la farmacocinética de la isotretinoína entre pacientes pediátricos y adultos.

Absorción

Debido a su alta lipofilidad, la absorción oral de isotretinoína aumenta cuando se administra con una comida rica en grasas. En un estudio cruzado, 74 sujetos adultos sanos recibieron una dosis oral única de 80 mg (2 cápsulas de 40 mg) de Actaven (isotretinoína) en ayunas y con alimentos. Tanto la concentración plasmática máxima (Cmax) como la exposición total (AUC) de isotretinoína se duplicaron con creces tras una comida estandarizada rica en grasas en comparación con Actaven (isotretinoína) administrada en ayunas (ver Tabla 2). La semivida de eliminación observada no varió. Esta falta de cambio en la vida media sugiere que los alimentos aumentan la biodisponibilidad de la isotretinoína sin alterar su disposición. El tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) también aumentó con los alimentos y puede estar relacionado con una fase de absorción más prolongada. Por lo tanto, las cápsulas de Actaven (isotretinoína) deben tomarse siempre con alimentos (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN). Los estudios clínicos han demostrado que no hay diferencias en la farmacocinética de la isotretinoína entre los pacientes con acné nodular y los sujetos sanos con piel normal.

Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos de la Media de Isotretinoína (%CV), N = 74

Distribución

La isotretinoína se une en más del 99,9% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

Tras la administración oral de isotretinoína, se han identificado al menos tres metabolitos en el plasma humano: 4-oxo-isotretinoína, ácido retinoico (tretinoína) y 4-oxo- ácido retinoico (4-oxotretinoína). Ácido retinoico y 13-cei- el ácido retinoico son isómeros geométricos y muestran interconversión reversible. La administración de un isómero dará lugar al otro. La isotretinoína también se oxida irreversiblemente a 4-oxo-isotretinoína, que forma su isómero geométrico 4-oxo-tretinoína.

Después de una dosis oral única de 80 mg de Actaven (isotretinoína) a 74 sujetos adultos sanos, la administración concomitante de alimentos aumentó el grado de formación de todos los metabolitos en plasma en comparación con el grado de formación en ayunas.

Todos estos metabolitos poseen actividad retinoide que se encuentra en algunos in vitro modelos más que el de la isotretinoína madre. Sin embargo, se desconoce la importancia clínica de estos modelos. Tras la administración de dosis orales múltiples de isotretinoína a pacientes adultos con acné quístico ( ≥ 18 años), la exposición de los pacientes a la 4-oxo-isotretinoína en estado estacionario en ayunas y con alimentos fue aproximadamente 3,4 veces mayor que la de la isotretinoína.

Los estudios in vitro indican que las isoformas primarias de P450 involucradas en el metabolismo de la isotretinoína son 2C8, 2C9, 3A4 y 2B6. La isotretinoína y sus metabolitos se metabolizan posteriormente en conjugados, que luego se excretan en la orina y las heces.

Erradicación

Tras la administración oral de una dosis de 80 mg de 14C-isotretinoína en suspensión líquida, la actividad de 14C en sangre disminuyó con una semivida de 90 horas. Los metabolitos de la isotretinoína y cualquier conjugado se excretan finalmente en las heces y la orina en cantidades relativamente iguales (total de 65% a 83%). Después de una dosis oral única de 80 mg de Actaven (isotretinoína) a 74 sujetos adultos sanos en condiciones de alimentación, la semivida de eliminación media ± DE (t½) de isotretinoína y 4-oxo-isotretinoína fue de 21.0 ± 8.2 horas y 24.0 ± 5.3 horas, respectivamente. Después de dosis únicas y múltiples, los cocientes de acumulación observados de isotretinoína oscilaron entre 0.90 a 5.43 en pacientes con acné quístico

Absorción

La absorción de isotretinoína del tracto gastrointestinal es variable y dosis lineal en el rango terapéutico. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de la isotretinoína, ya que el compuesto no está disponible como preparación intravenosa para uso humano, pero la extrapolación de estudios en perros sugeriría una biodisponibilidad sistémica bastante baja y variable. Cuando la isotretinoína se toma con alimentos, la biodisponibilidad se duplica en relación con las condiciones de ayuno.

Distribución

La isotretinoína se une ampliamente a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (99,9 %). No se ha determinado el volumen de distribución de la isotretinoína en el hombre, ya que la isotretinoína no está disponible como preparación intravenosa para uso humano. En humanos hay poca información disponible sobre la distribución de la isotretinoína en el tejido. Las concentraciones de isotretinoína en la epidermis son solo la mitad de las del suero. Las concentraciones plasmáticas de isotretinoína son aproximadamente 1,7 veces las de la sangre entera debido a la mala penetración de la isotretinoína en los glóbulos rojos.

Biotransformación

Después de la administración oral de isotretinoína, se han identificado tres metabolitos principales en el plasma: 4-oxo-isotretinoína, tretinoína (ácido transretinoico) y 4-oxo-tretinoína. Estos metabolitos han mostrado actividad biológica en varios ensayos in vitro. en un estudio clínico se ha demostrado que la 4-oxo-isotretinoína contribuye significativamente a la actividad de la isotretinoína (reducción de la tasa de excreción de sebo a pesar de no tener efecto sobre los niveles plasmáticos de isotretinoína y tretinoína). Otros metabolitos menores incluyen los conjugados glucurónidos. El metabolito principal es la 4-oxo-isotretinoína con concentraciones plasmáticas en estado estacionario, que son 2.5 veces más alto que los del compuesto padre.

La isotretinoína y la tretinoína (ácido transretinoico) se metabolizan reversiblemente (interconvertidas), por lo que el metabolismo de la tretinoína está relacionado con el de la isotretinoína. Se ha estimado que el 20-30% de una dosis de isotretinoína se metaboliza por isomerización.

La circulación enterohepática puede desempeñar un papel importante en la farmacocinética de la isotretinoína en el hombre. Estudios de metabolismo in vitro han demostrado que varias enzimas CYP están implicadas en el metabolismo de la isotretinoína a 4-oxo-isotretinoína y tretinoína. Ninguna isoforma parece tener un papel predominante. La isotretinoína y sus metabolitos no afectan significativamente a la actividad del CYP.

Erradicación

Después de la administración oral de isotretinoína radiomarcada, se recuperaron fracciones aproximadamente iguales de la dosis en orina y heces. Tras la administración oral de isotretinoína, la semivida de eliminación terminal del fármaco inalterado en pacientes con acné tiene un valor medio de 19 horas. La semivida de eliminación terminal de la 4-oxo-isotretinoína es más larga, con un valor medio de 29 horas.

La isotretinoína es un retinoide fisiológico y las concentraciones endógenas de retinoides se alcanzan aproximadamente dos semanas después del final del tratamiento con isotretinoína.

Insuficiencia hepática

Dado que la isotretinoína está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática, se dispone de información limitada sobre la cinética de la isotretinoína en esta población de pacientes.

Insuficiencia Renal

La insuficiencia renal no reduce significativamente el aclaramiento plasmático de la isotretinoína o de la 4-oxo-isotretinoína.

Absorción

La absorción de Actaven a partir del tracto gastrointestinal es variable y dosis lineal en el rango terapéutico. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de Actaven, ya que el compuesto no está disponible como preparación intravenosa para uso humano, pero la extrapolación de estudios en perros sugeriría una biodisponibilidad sistémica bastante baja y variable. Cuando Actaven se toma con alimentos, la biodisponibilidad se duplica en relación con las condiciones de ayuno.

Distribución

Actaven se une ampliamente a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (99,9%). No se ha determinado el volumen de distribución de Actaven en el hombre, ya que Actaven no está disponible como preparación intravenosa para uso humano. En humanos se dispone de poca información sobre la distribución de Actaven en los tejidos. Las concentraciones de Actaven en la epidermis son solo la mitad de las del suero. Las concentraciones plasmáticas de Actaven son aproximadamente 1,7 veces superiores a las de la sangre completa debido a la escasa penetración de Actaven en los glóbulos rojos.

Biotransformación

Tras la administración oral de Actaven, se han identificado tres metabolitos principales en plasma: 4-oxo-Actaven, tretinoína (ácido transretinoico total) y 4-oxo-tretinoína. Estos metabolitos han mostrado actividad biológica en varios ensayos in vitro. En un ensayo clínico se ha demostrado que el 4-oxo-Actaven contribuye significativamente a la actividad de Actaven (reducción de la tasa de excreción de sebo a pesar de no tener efecto sobre los niveles plasmáticos de Actaven y tretinoína). Otros metabolitos menores incluyen los conjugados glucurónidos. El metabolito principal es 4-oxo-Actaven con concentraciones plasmáticas en estado estacionario 2,5 veces superiores a las del compuesto original.

Actaven y tretinoína (ácido transretinoico total) se metabolizan reversiblemente (interconvertidas), por lo que el metabolismo de la tretinoína está relacionado con el de Actaven. Se ha estimado que el 20-30% de una dosis de Actaven se metaboliza por isomerización.

La circulación enterohepática puede desempeñar un papel importante en la farmacocinética de Actaven en el hombre. Estudios de metabolismo in vitro han demostrado que varias enzimas CYP están implicadas en el metabolismo de Actaven a 4-oxo-Actaven y tretinoína. Ninguna isoforma parece tener un papel predominante. Actaven y sus metabolitos no afectan significativamente a la actividad del CYP.

Erradicación

Tras la administración oral de Actaven radiomarcado, se recuperaron fracciones aproximadamente iguales de la dosis en orina y heces. Tras la administración oral de Actaven, la semivida de eliminación terminal del fármaco inalterado en pacientes con acné tiene un valor medio de 19 horas. La semivida de eliminación terminal de 4-oxo-Actaven es más larga, con un valor medio de 29 horas.

Actaven es un retinoide fisiológico y las concentraciones endógenas de retinoides se alcanzan aproximadamente dos semanas después de finalizar el tratamiento con Actaven.

Insuficiencia hepática

Puesto que Actaven está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática, se dispone de información limitada sobre la cinética de Actaven en esta población de pacientes.

Insuficiencia Renal

La insuficiencia renal no reduce significativamente el aclaramiento plasmático de Actaven o 4-oxo-Actaven.

Absorción

Después de la aplicación de isotretinoína en gel al 0,05% en pacientes con acné a una dosis diaria de 20 g (equivalente a 10 mg de isotretinoína) en la cara, el pecho y la espalda durante 30 días, las concentraciones plasmáticas de isotretinoína y tretinoína no fueron medibles (<20 ng / ml)

Distribución

La isotretinoína sistémica (oral) se une en más del 99,9% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

Los estudios in vivo en humanos mostraron que los tres metabolitos principales identificados en el plasma humano tras la administración sistémica (oral) de isotretinoína fueron 4-oxo-isotretinoína, ácido retinoico (tretinoína) y ácido 4-oxo-retinoico (4-oxo-tretinoína). Los estudios in vitro indicaron que todos estos metabolitos tenían actividad retinoide.

Los estudios in vitro indican que las principales enzimas responsables del metabolismo de la isotretinoína son las isoenzimas 2C8, 2C9, 3A4 y 2B6 del citocromo P450. La isotretinoína y sus metabolitos se metabolizan posteriormente en conjugados y se excretan en orina y heces.

Erradicación

Tras la administración sistémica (oral) de una dosis de 80 mg de ¹⁴C-isotretinoína, la radiactividad en la sangre disminuyó con una semivida de 90 horas. Los metabolitos de la isotretinoína y cualquier conjugado se eliminan finalmente en las heces y la orina en cantidades similares (del 65% al 83% en total).

Toxicidad aguda

Se determinó la toxicidad oral aguda de la isotretinoína en varias especies animales. La DL50 es aproximadamente 2000 mg / kg en conejos, aproximadamente 3000 mg / kg en ratones y más de 4000 mg / kg en ratas.

Toxicidad crónica

Un estudio a largo plazo en ratas de más de 2 años (dosis de 2, 8 y 32 mg/kg/día de isotretinoína) produjo evidencia de pérdida parcial del cabello y aumento de los triglicéridos plasmáticos en los grupos de dosis más altas. El espectro de efectos secundarios de la isotretinoína en el roedor se asemeja mucho al de la vitamina A, pero no incluye las calcificaciones masivas de tejidos y órganos observadas con la vitamina A en la rata. Los cambios en las células hepáticas observados con la vitamina A no ocurrieron con la isotretinoína.

Todos los efectos adversos observados del síndrome de hipervitaminosis A fueron espontáneamente reversibles tras la retirada de la isotretinoína. Incluso los animales experimentales en un estado general pobre se habían recuperado en gran medida en 1-2 semanas.

Teratogenicidad

Al igual que otros derivados de la vitamina A, la isotretinoína ha demostrado en experimentos con animales ser teratogénica y embriotóxica.

Mutagenicidad

No se ha demostrado que la isotretinoína sea mutagénica en in vitro o in vivo ensayos con animales.

Toxicidad aguda

Se determinó la toxicidad oral aguda de Actaven en varias especies animales. La DL50 es aproximadamente 2000 mg / kg en conejos, aproximadamente 3000 mg / kg en ratones y más de 4000 mg / kg en ratas.

Toxicidad crónica

Un estudio a largo plazo en ratas de más de 2 años (dosis de Actaven 2, 8 y 32 mg/kg/día) produjo evidencia de pérdida parcial del cabello y aumento de los triglicéridos plasmáticos en los grupos de dosis más altas. El espectro de efectos secundarios de Actaven en el roedor se asemeja mucho al de la vitamina A, pero no incluye las calcificaciones masivas de tejidos y órganos observadas con la vitamina A en la rata. Los cambios en las células hepáticas observados con la vitamina A no ocurrieron con Actaven.

Todos los efectos adversos observados del síndrome de hipervitaminosis A fueron espontáneamente reversibles tras la retirada de Actaven. Incluso los animales experimentales en un estado general pobre se habían recuperado en gran medida en 1-2 semanas.

Teratogenicidad

Al igual que otros derivados de la vitamina A, Actaven ha demostrado en experimentos con animales ser teratogénico y embrióxico.

Mutagenicidad

Actaven no ha demostrado ser mutagénico ni carcinogénico en in vitro o in vivo ensayos con animales, respectivamente.

Carcinogénesis / Mutagénesis

En un estudio de carcinogenicidad en ratas Fischer 344 que recibieron isotretinoína oral de hasta 32 mg/kg/día, hubo un aumento de la incidencia de feocromocitomas en relación con los controles en ambos sexos a dosis de 32 mg/kg/día y en machos a dosis de 8 mg/kg/día. Dada la alta tasa de aparición espontánea de feocromoiptoma en ratas Fischer 344, la relevancia de este tumor en humanos es incierta.

Los estudios en ratones sin pelo sugieren que la exposición dérmica simultánea a isotretinoína a niveles de dosis de hasta 500 mg/kg puede aumentar el potencial tumorígeno de la irradiación UV. La importancia de estos estudios para los seres humanos no está clara.

El potencial mutagénico de la isotretinoína se evaluó en el ensayo Ames con y sin activación metabólica S9 y en la célula pulmonar de hámster chino para detectar aberraciones cromosómicas, ambas negativas.

Toxicología Reproductiva

Fertilidad

En ratas, no se observaron efectos adversos sobre la función gonadal, fertilidad, tasa de concepción, gestación o parto a dosis orales de isotretinoína de hasta 32 mg/kg/día.

En perros, se observó atrofia testicular después de aproximadamente 30 semanas a niveles de dosis de isotretinoína de 20 o 60 mg/kg / día. Sin embargo, en estudios de hombres que recibieron isotretinoína oral, no se han observado efectos significativos en los parámetros del semen.

Embarazo

Los estudios de reproducción realizados en conejos utilizando isotretinoína en gel aplicada tópicamente hasta 60 veces la dosis humana no han revelado ningún daño para el feto.

La aplicación tópica de dosis altas de tretinoína (un isómero de isotretinoína) induce toxicidad materna, lo que limita la dosis máxima a un nivel potencialmente inferior al asociado con alteraciones embriofetales por otras vías de administración.

En un estudio, las dosis tópicas de una solución de etanol al 0,1%, administradas a ratas Wistar durante los días de gestación (GDs) 6 a 16, no se toleraron a dosis de 10 mg/kg/día, causando toxicidad materna local y sistémica grave. Las crías de las madres que recibieron 5 mg / kg pesaban significativamente menos que las de los controles. La toxicidad materna (disminución del aumento de peso y del consumo de alimentos) también fue evidente a dosis de 2,5 mg/kg/día o más. A esta dosis se observó un aumento significativo en la aparición de costas supernumerarias, resultado que se consideró inespecífico o mediado por vía materna.

La administración tópica de tretinoína a una dosis de 10,5 mg/kg/día durante 3 días a la piel intacta de hámsters en GDs 7, 8 y 9 dio lugar a eritema y/o hiperplasia epidérmica en el lugar de aplicación, pero no causó una respuesta teratogénica significativa.

La administración tópica de ungüento de tretinoína 5 g 0,05% (correspondiente a una dosis de ~ 10 mg / kg) a la espalda afeitada de ratas preñadas en GD 12 dio lugar a algunos patrones de anomalías específicas de retinoides (húmedo corto 9%, radio doblado 6%, costillas onduladas 80%). Esta dosis fue de ~100 veces la esperada en humanos.

Devuelve las cápsulas de Actaven sin usar al farmacéutico.

No hay instrucciones especiales.

No existen instrucciones especiales de uso o manipulación de Actaven Gel.