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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 12.03.2022
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Los 20 mejores medicamentos con los mismos ingredientes:
Acriptaz
Nevirapina
Acriptaz está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños infectados por el VIH-1 de cualquier edad.
La mayor parte de la experiencia con Acriptaz se realiza en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTR). La elección de una terapia posterior después de Acriptaz debe basarse en la experiencia clínica y las pruebas de resistencia.
Acriptaz debe ser administrado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.
Posología
Pacientes mayores de 16 años
La dosis recomendada de Acriptaz es de un comprimido de 200 mg al día durante los primeros 14 días (se debe utilizar este período de inicio porque se ha comprobado que disminuye la frecuencia de la erupción), seguido de un comprimido de 200 mg dos veces al día, en combinación con al menos dos agentes antirretrovirales adicionales.
Si una dosis se reconoce como olvidada dentro de las 8 horas de su vencimiento, el paciente debe tomar la dosis olvidada lo antes posible. Si se olvida una dosis y es más de 8 horas más tarde, el paciente sólo debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual.
Consideraciones sobre el manejo de la dosis
A los pacientes que experimenten erupción cutánea durante el periodo de entrada de 14 días de 200 mg/día no se les debe aumentar la dosis de Acriptaz hasta que la erupción se haya resuelto.). El régimen de dosificación de 200 mg una vez al día no debe continuarse después de 28 días, momento en el que se debe buscar un tratamiento alternativo debido al posible riesgo de subexposición y resistencia.
Los pacientes que interrumpan la administración de Acriptaz durante más de 7 días deben reiniciar el régimen de administración recomendado utilizando el período de inicio de dos semanas.
Hay toxicidades que requieren la interrupción de la terapia con Acriptaz.
Poblaciones especiales
Anciano
Acriptaz no se ha investigado específicamente en pacientes mayores de 65 años.
Insuficiencia Renal
Para los pacientes con disfunción renal que requieren diálisis, se recomienda una dosis adicional de 200 mg de Acriptaz después de cada tratamiento de diálisis.
Insuficiencia hepática
Acriptaz no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.
Población pediátrica
Acriptaz 200 mg comprimidos, siguiendo el esquema de dosificación descrito anteriormente, son adecuados para niños mayores, especialmente adolescentes, menores de 16 años que pesan más de 50 kg o cuya superficie corporal es superior a 1,25 m2 de acuerdo con la fórmula de Mosteller. Una forma de dosificación de suspensión oral, que se puede dosificar de acuerdo con el peso corporal o la superficie corporal, está disponible para niños en este grupo de edad que pesen menos de 50 kg o cuya superficie corporal sea inferior a 1,25 m2.
Niños menores de tres años
Para pacientes menores de 3 años y para todos los demás grupos de edad, una forma de dosificación de suspensión oral de liberación inmediata está disponible (consulte la respectiva ficha técnica o resumen de las características del producto)
Método de administración
Los comprimidos deben tomarse con líquido y no deben triturarse ni masticarse. Acriptaz puede tomarse con o sin alimentos.
Acriptaz debe ser administrado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.
Posología
Pacientes mayores de 16 años
La dosis recomendada de Acriptaz es de un comprimido de 200 mg al día durante los primeros 14 días (se debe utilizar este período de inicio porque se ha comprobado que disminuye la frecuencia de la erupción), seguido de un comprimido de 200 mg dos veces al día, en combinación con al menos dos agentes antirretrovirales adicionales.
Si una dosis se reconoce como olvidada dentro de las 8 horas de su vencimiento, el paciente debe tomar la dosis olvidada lo antes posible. Si se olvida una dosis y es más de 8 horas más tarde, el paciente sólo debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual.
Consideraciones sobre el manejo de la dosis
A los pacientes que experimenten erupción cutánea durante el periodo de entrada de 14 días de 200 mg/día no se les debe aumentar la dosis de Acriptaz hasta que la erupción se haya resuelto. La erupción aislada debe ser monitoreada de cerca. El régimen de dosificación de 200 mg una vez al día no debe continuarse después de 28 días, momento en el que se debe buscar un tratamiento alternativo debido al posible riesgo de subexposición y resistencia.
Los pacientes que interrumpan la administración de nevirapina durante más de 7 días deben reiniciar el régimen de administración recomendado utilizando el período de inicio de dos semanas.
Hay toxicidades que requieren la interrupción de la terapia con Acriptaz.
Anciano
Nevirapina no se ha investigado específicamente en pacientes mayores de 65 años.
Insuficiencia Renal
Para los pacientes con disfunción renal que requieren diálisis, se recomienda una dosis adicional de 200 mg de nevirapina después de cada tratamiento de diálisis.
Insuficiencia hepática
Nevirapina no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.
Población pediátrica
Acriptaz 200 mg comprimidos, siguiendo el esquema de dosificación descrito anteriormente, son adecuados para niños mayores, especialmente adolescentes, menores de 16 años que pesan más de 50 kg o cuya superficie corporal es superior a 1,25 m2 de acuerdo con la fórmula de Mosteller. Una forma de dosificación de suspensión oral, que se puede dosificar de acuerdo con el peso corporal o la superficie corporal, está disponible para niños en este grupo de edad que pesen menos de 50 kg o cuya superficie corporal sea inferior a 1,25 m2 (consulte la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de Acriptaz suspensión oral).
Niños menores de tres años.
Para pacientes menores de 3 años y para todos los demás grupos de edad, está disponible una forma de dosificación de suspensión oral de liberación inmediata (consulte la respectiva ficha técnica o resumen de las características del producto).
Método de administración
Los comprimidos deben tomarse con líquido y no deben triturarse ni masticarse. Acriptaz puede tomarse con o sin alimentos.
Readministración a pacientes que hayan requerido la interrupción permanente de erupción cutánea grave, erupción cutánea acompañada de síntomas constitucionales, reacciones de hipersensibilidad o hepatitis clínica debido a Acriptaz.
Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) o ASAT previo al tratamiento o ALAT> 5 LSN hasta ASAT/ALAT basal se estabilizan < 5 LSN.
Readministración a pacientes que previamente tenían ASAT o ALAT> 5 LSN durante el tratamiento con Acriptaz y que tenían recurrencia de anomalías de la función hepática tras la readministración de Acriptaz.
Coadministración con preparaciones a base de hierbas que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y efectos clínicos reducidos de Acriptaz.
Readministración a pacientes que hayan requerido la interrupción permanente de erupción cutánea grave, erupción cutánea acompañada de síntomas constitucionales, reacciones de hipersensibilidad o hepatitis clínica debida a nevirapina.
Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) o ASAT previo al tratamiento o ALAT > 5 LSN hasta ASAT/ALAT basal se estabilizan < 5 LSN.
Readministración a pacientes que previamente tenían ASAT o ALAT > 5 LSN durante el tratamiento con nevirapina y tenían recurrencia de anomalías de la función hepática tras la readministración de nevirapina.
Coadministración con preparaciones de hierbas que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y efectos clínicos reducidos de la nevirapina.
Acriptaz sólo debe utilizarse con al menos otros dos antirretrovirales.
Acriptaz no debe utilizarse como el único antirretroviral activo, ya que la monoterapia con cualquier antirretroviral ha demostrado dar lugar a resistencia viral.
Reacciones cutáneas
Se han producido reacciones cutáneas graves y potencialmente mortales, incluidos casos mortales, en pacientes tratados con Acriptaz principalmente durante las primeras 6 semanas de tratamiento.
La administración de Acriptaz por encima de la dosis recomendada puede aumentar la frecuencia y la gravedad de las reacciones cutáneas, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.
Se ha observado rabdomiólisis en pacientes con reacciones cutáneas y/o hepáticas asociadas con el uso de Acriptaz.
Se ha demostrado que el uso concomitante de prednisona (40 mg/día durante los primeros 14 días de administración de Acriptaz) no disminuye la incidencia de erupción asociada a Acriptaz, y puede estar asociado con un aumento de la incidencia y la gravedad de la erupción durante las primeras 6 semanas de tratamiento con Acriptaz.
Se han identificado algunos factores de riesgo para desarrollar reacciones cutáneas graves, que incluyen la falta de seguimiento de la dosis inicial de 200 mg al día durante el período de inicio y un largo retraso entre los síntomas iniciales y la consulta médica. Las mujeres parecen estar en mayor riesgo que los hombres de desarrollar erupción cutánea, ya sea que reciban Acriptaz o no Acriptaz que contenga terapia.
Se debe indicar a los pacientes que una toxicidad importante de Acriptaz es la erupción cutánea. Se les debe aconsejar que notifiquen rápidamente a su médico de cualquier erupción y eviten el retraso entre los síntomas iniciales y la consulta médica. La mayoría de las erupciones asociadas con Acriptaz ocurren dentro de las primeras 6 semanas de inicio del tratamiento. Por lo tanto, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar la aparición de erupción durante este período. Se debe indicar a los pacientes que no se debe producir un aumento de la dosis si se produce algún sarpullido durante el período de dosificación inicial de dos semanas, hasta que se resuelva el sarpullido. El régimen de dosificación de 200 mg una vez al día no debe continuarse después de 28 días, momento en el que se debe buscar un tratamiento alternativo debido al posible riesgo de subexposición y resistencia
Reacciones hepáticas
Se ha producido hepatoxicidad grave y potencialmente mortal, incluida hepatitis fulminante mortal, en pacientes tratados con Acriptaz. Las primeras 18 semanas de tratamiento son un período crítico que requiere una estrecha vigilancia. El riesgo de eventos hepáticos es mayor en las primeras 6 semanas de tratamiento. Sin embargo, el riesgo continúa más allá de este período y el monitoreo debe continuar a intervalos frecuentes durante todo el tratamiento.
Se ha observado rabdomiólisis en pacientes con reacciones cutáneas y/o hepáticas asociadas con el uso de Acriptaz.
Aumento de los niveles de ASAT o ALAT > 2.5 El LSN y/o la coinfección con hepatitis B y/o C al inicio del tratamiento antirretroviral se asocia con un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas durante el tratamiento antirretroviral en general, incluidos los regímenes que contienen Acriptaz.
El sexo femenino y los recuentos más altos de CD4 al inicio del tratamiento con Acriptaz en pacientes con tratamiento se asocian con un mayor riesgo de eventos adversos hepáticos. Las mujeres tienen un riesgo tres veces mayor que los hombres de reacciones hepáticas sintomáticas, a menudo asociadas a erupciones cutáneas (5.8% frente a 2.2%), y los pacientes con tratamiento de ambos sexos con ARN de VIH-1 detectable en plasma con recuentos de CD4 más altos al inicio del tratamiento con Acriptaz tienen un mayor riesgo de reacciones hepáticas sintomáticas con Acriptaz. En una revisión retrospectiva de pacientes predominemente con una carga viral plasmática del VIH-1 de 50 copias/ml o superior, las mujeres con recuentos de CD4> 250 células/mm3 tuvieron un riesgo 12 veces mayor de eventos adversos hepáticos sintomáticos en comparación con las mujeres con recuentos de CD4 < 250 células/mm3 (11.0% frente a 0.9%). Se observó un aumento del riesgo en hombres con ARN del VIH-1 detectable en plasma y recuentos de CD4> 400 células/mm3 (6.3% frente a 1.2% para hombres con recuentos de CD4 <400 células/mm3). Este aumento del riesgo de toxicidad basado en los umbrales de recuento de CD4 no se ha detectado en pacientes con.e. < 50 copias/ml) carga viral plasmática.
Se debe informar a los pacientes de que las reacciones hepáticas son una toxicidad importante de Acriptaz que requiere una estrecha vigilancia durante las primeras 18 semanas. Se les debe informar de que la aparición de síntomas sugestivos de hepatitis debe llevarlos a suspender Acriptaz y buscar inmediatamente una evaluación médica, que debe incluir pruebas de la función hepática.
Monitoreo del hígado
Se deben realizar pruebas de química clínica, que incluyen pruebas de función hepática, antes de iniciar el tratamiento con Acriptaz y a intervalos adecuados durante el tratamiento.
Se han notificado pruebas anormales de la función hepática con Acriptaz, algunas en las primeras semanas de tratamiento.
Las elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas se describen con frecuencia y no son necesariamente una contraindicación para su uso. Las elevaciones de GGT asintomáticas no son una contraindicación para continuar la terapia.
El monitoreo de las pruebas hepáticas debe realizarse cada dos semanas durante los primeros 2 meses de tratamiento, a las 3Rd mes y luego regularmente a partir de entonces. Se debe realizar un seguimiento de la prueba hepática si el paciente experimenta signos o síntomas sugestivos de hepatitis y/o hipersensibilidad.
Si ASAT o ALAT > 2.5 LSN antes o durante el tratamiento, luego las pruebas hepáticas deben controlarse con más frecuencia durante las visitas clínicas regulares. Acriptaz no debe administrarse a pacientes con ASAT previo al tratamiento o ALAT> 5 LSN hasta que el ASAT/ALAT basal se estabilice < 5 LSN.
Enfermedad hepática
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Acriptaz en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Acriptaz está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Los resultados farmacocinéticos sugieren que se debe tener precaución cuando se administra Acriptaz a pacientes con disfunción hepática moderada (Child-Pugh B). Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de eventos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales. En el caso del tratamiento antiviral concomitante para la hepatitis B o C, consulte también la información pertinente sobre el producto para estos medicamentos.
Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida hepatitis activa crónica, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser monitoreados de acuerdo con la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en tales pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.
Otras advertencias
Posexposición-profilaxis: Se ha notificado hepatotoxicidad grave, incluida insuficiencia hepática que requiere trasplante, en individuos no infectados por el VIH que recibieron múltiples dosis de Acriptaz en el entorno de profilaxis postexposición (PEP), un uso no aprobado.).
La granulocitopenia se asocia comúnmente con zidovudina. Por lo tanto, los pacientes que reciben Acriptaz y zidovudina de forma concomitante y especialmente los pacientes pediátricos y los pacientes que reciben dosis más altas de zidovudina o los pacientes con escasa reserva de médula ósea, en particular aquellos con enfermedad avanzada por el VIH, tienen un mayor riesgo de granulocitopenia. En tales pacientes, los parámetros hematológicos deben controlarse cuidadosamente.
Acriptaz sólo debe utilizarse con al menos otros dos antirretrovirales.
Acriptaz no debe utilizarse como el único antirretroviral activo, ya que la monoterapia con cualquier antirretroviral ha demostrado dar lugar a resistencia viral.
Reacciones cutáneas
Se han producido reacciones cutáneas graves y potencialmente mortales, incluidos casos mortales, en pacientes tratados con nevirapina principalmente durante las primeras 6 semanas de tratamiento.
La administración de Acriptaz por encima de la dosis recomendada puede aumentar la frecuencia y la gravedad de las reacciones cutáneas, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.
Se ha observado rabdomiólisis en pacientes con reacciones cutáneas y/o hepáticas asociadas con el uso de Acriptaz.
Se ha demostrado que el uso concomitante de prednisona (40 mg/día durante los primeros 14 días de administración de Acriptaz) no disminuye la incidencia de erupción cutánea asociada a nevirapina, y puede estar asociado con un aumento de la incidencia y la gravedad de la erupción cutánea durante las primeras 6 semanas de tratamiento con nevirapina.
Se han identificado algunos factores de riesgo para desarrollar reacciones cutáneas graves, que incluyen la falta de seguimiento de la dosis inicial de 200 mg al día durante el período de inicio y un largo retraso entre los síntomas iniciales y la consulta médica. Las mujeres parecen estar en mayor riesgo que los hombres de desarrollar erupción cutánea, ya sea que reciban nevirapina o no nevirapina que contiene terapia.
Se debe indicar a los pacientes que una toxicidad importante de la nevirapina es la erupción cutánea. Se les debe aconsejar que notifiquen rápidamente a su médico de cualquier erupción y eviten el retraso entre los síntomas iniciales y la consulta médica. La mayoría de las erupciones asociadas con nevirapina ocurren dentro de las primeras 6 semanas de inicio de la terapia. Por lo tanto, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar la aparición de erupción durante este período. Se debe indicar a los pacientes que no se debe producir un aumento de la dosis si se produce algún sarpullido durante el período de dosificación inicial de dos semanas, hasta que se resuelva el sarpullido. El régimen de dosificación de 200 mg una vez al día no debe continuarse después de 28 días, momento en el que se debe buscar un tratamiento alternativo debido al posible riesgo de subexposición y resistencia
Reacciones hepáticas
Se ha producido hepatotoxicidad grave y potencialmente mortal, incluida hepatitis fulminante mortal, en pacientes tratados con nevirapina. Las primeras 18 semanas de tratamiento son un período crítico que requiere una estrecha vigilancia. El riesgo de reacciones hepáticas es mayor en las primeras 6 semanas de tratamiento. Sin embargo, el riesgo continúa más allá de este período y el monitoreo debe continuar a intervalos frecuentes durante todo el tratamiento.
Se ha observado rabdomiólisis en pacientes con reacciones cutáneas y/o hepáticas asociadas con el uso de nevirapina.
El aumento de los niveles de ASAT o ALAT > 2,5 LSN y/o coinfección con hepatitis B y/o C al inicio del tratamiento antirretroviral se asocia con un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas durante el tratamiento antirretroviral en general, incluidos los regímenes que contienen nevirapina.
El sexo femenino y los recuentos más altos de CD4 al inicio del tratamiento con nevirapina en pacientes con tratamiento se asocian con un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas. Las mujeres tienen un riesgo tres veces mayor que los hombres de acontecimientos hepáticos sintomáticos, a menudo asociados a erupciones cutáneas, (5,8 % frente a 2,2 %), y los pacientes de cualquier sexo con ARN del VIH-1 detectable en plasma con recuentos más altos de CD4 al inicio del tratamiento con nevirapina tienen un riesgo tres veces mayor que los hombrestres veces mayor que los hombresEn una revisión retrospectiva de pacientes predominemente con una carga viral plasmática del VIH-1 de 50 copias/ml o superior, mujeres con recuentos de CD4 >250 células/mm3 tenía un riesgo 12 veces mayor de reacciones adversas hepáticas sintomáticas en comparación con las mujeres con recuentos de CD4 < 250 células/mm3 (11,0 % frente al 0,9 %). Se observó un aumento del riesgo en hombres con ARN del VIH-1 detectable en plasma y recuentos de CD4 > 400 células/mm3 (6,3 % versus 1,2 % para hombres con recuentos de CD4 <400 células/mm3). Este aumento del riesgo de toxicidad basado en los umbrales de recuento de CD4 no se ha detectado en pacientes con carga viral plasmática indetectable (es decir, < 50 copias/ml).
Se debe informar a los pacientes de que las reacciones hepáticas son una toxicidad importante de la nevirapina que requiere una estrecha monitorización durante las primeras 18 semanas. Se les debe informar que la aparición de síntomas sugestivos de hepatitis debe llevarlos a suspender la nevirapina y buscar inmediatamente una evaluación médica, que debe incluir pruebas de función hepática.
Monitoreo del hígado
Se deben realizar pruebas de química clínica, que incluyen pruebas de función hepática, antes de iniciar el tratamiento con nevirapina y a intervalos apropiados durante el tratamiento.
Se han notificado pruebas anormales de la función hepática con nevirapina, algunas en las primeras semanas de tratamiento.
Las elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas se describen con frecuencia y no son necesariamente una contraindicación para usar nevirapina. Las elevaciones de GGT asintomáticas no son una contraindicación para continuar la terapia.
El monitoreo de las pruebas hepáticas debe realizarse cada dos semanas durante los primeros 2 meses de tratamiento, a las 3Rd mes y luego regularmente a partir de entonces. Se debe realizar un seguimiento de la prueba hepática si el paciente experimenta signos o síntomas sugestivos de hepatitis y/o hipersensibilidad.
Si ASAT o ALAT > 2,5 LSN antes o durante el tratamiento, las pruebas hepáticas deben controlarse con más frecuencia durante las visitas regulares a la clínica. Nevirapina no debe administrarse a pacientes con ASAT previo al tratamiento o ALAT > 5 LSN hasta que el ASAT/ALAT basal se estabilice < 5 LSN.
Enfermedad hepática
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Acriptaz en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Acriptaz está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Los resultados farmacocinéticos sugieren que se debe tener precaución cuando se administra nevirapina a pacientes con disfunción hepática moderada (Child-Pugh B). Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En el caso del tratamiento antiviral concomitante para la hepatitis B o C, consulte también la información pertinente sobre el producto para estos medicamentos.
Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida hepatitis activa crónica, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser monitoreados de acuerdo con la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en tales pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.
Otras advertencias
Posexposición-profilaxis: Se ha notificado hepatotoxicidad grave, incluida insuficiencia hepática que requiere trasplante, en individuos no infectados por el VIH que recibieron múltiples dosis de Acriptaz en el entorno de profilaxis postexposición (PEP), un uso no aprobado. No se ha evaluado el uso de Acriptaz dentro de un estudio específico sobre PEP, especialmente en términos de duración del tratamiento y, por lo tanto, se desaconseja encarecidamente.
La terapia de combinación con nevirapina no es un tratamiento curativo de pacientes infectados con VIH-1, los pacientes pueden continuar experimentando enfermedades asociadas con la infección avanzada por VIH-1, incluidas las infecciones oportunistas.
Si bien se ha demostrado que la supresión viral efectiva con terapia antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Las precauciones para prevenir la transmisión deben tomarse de acuerdo con las directrices nacionales.
No se deben utilizar métodos anticonceptivos hormonales distintos del acetato de Depo-medroxiprogesterona (DMPA) como único método anticonceptivo en mujeres que toman Acriptaz, ya que la nevirapina podría reducir las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Por esta razón, y para reducir el riesgo de transmisión del VIH, se recomienda la anticoncepción de barrera (por ejemplo, preservativos). Además, cuando se usa terapia hormonal posmenopáusica durante la administración de nevirapina, se debe controlar su efecto terapéutico.
Peso y parámetros metabólicos:
Un aumento en el peso y en los niveles de lípidos en sangre y glucosa puede ocurrir durante la terapia antirretroviral. Tales cambios pueden estar en parte relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. Para los lípidos, en algunos casos hay evidencia de un efecto de tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay evidencia sólida relacionada con ningún tratamiento en particular. Para el seguimiento de los lípidos en sangre y la glucosa se hace referencia a las pautas de tratamiento del VIH establecidas. Los trastornos lipídicos deben tratarse según sea clínicamente apropiado.
En estudios clínicos, Acriptaz se ha asociado con un aumento en el colesterol HDL y una mejora general en la proporción total a HDL-colesterol. Sin embargo, en ausencia de estudios específicos, se desconoce el impacto clínico de estos hallazgos. Además, no se ha demostrado que Acriptaz cause alteraciones de la glucosa.
Osteonecrosis: Aunque la etiología se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, mayor índice de masa corporal), se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con enfermedad avanzada por el VIH y/o exposición a largo plazo al tratamiento antirretroviral combinado (TAC). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen consejo médico si experimentan dolores y dolor en las articulaciones, rigidez en las articulaciones o dificultad para moverse.
Síndrome de Reactivación Inmune: En pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave en el momento de la institución de la terapia antirretroviral combinada (TAC), puede surgir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales y causar afecciones clínicas graves o agravamiento de los síntomas. Típicamente, tales reacciones se han observado dentro de las primeras semanas o meses de inicio de la TAR. Algunos ejemplos relevantes son la retinitis por citomegalovirus, las infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales y la neumonía por Pneumocystis jirovecii. Cualquier síntoma inflamatorio debe ser evaluado y tratamiento instituido cuando sea necesario. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el contexto de la reactivación inmune, sin embargo, el tiempo notificado hasta el inicio es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.
Los datos farmacocinéticos disponibles sugieren que no se recomienda el uso concomitante de rifampicina y nevirapina. Además, no se recomienda combinar los siguientes compuestos con Acriptaz: efavirenz, ketoconazol, delavirdina, etravirina, rilpivirina, elvitegravir (en combinación con cobicistat), atazanavir (en combinación con ritonavir), boceprevir, fosamprenavir (si no se administra de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir).
La granulocitopenia se asocia comúnmente con zidovudina. Por lo tanto, los pacientes que reciben nevirapina y zidovudina concomitantemente y especialmente los pacientes pediátricos y los pacientes que reciben dosis más altas de zidovudina o los pacientes con reserva de médula ósea deficiente, en particular aquellos con enfermedad avanzada por el VIH, tienen un mayor riesgo de granulocitopenia. En tales pacientes, los parámetros hematológicos deben controlarse cuidadosamente.
Lactosa: Los comprimidos de Acriptaz contienen 636 mg de lactosa por dosis diaria máxima recomendada.
Los pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, como galactosemia, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.
No hay estudios específicos sobre la capacidad de conducir vehículos y usar maquinaria.
Sin embargo, se debe informar a los pacientes que pueden experimentar reacciones adversas como fatiga durante el tratamiento con Acriptaz. Por lo tanto, se debe recomendar precaución al conducir un automóvil o manejar maquinaria. Si los pacientes experimentan fatiga, deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir u operar maquinaria.
No hay estudios específicos sobre la capacidad de conducir vehículos y usar maquinaria.
Sin embargo, se debe informar a los pacientes que pueden experimentar reacciones adversas como fatiga durante el tratamiento con Acriptaz. Por lo tanto, se debe recomendar precaución al conducir un automóvil o manejar maquinaria. Si los pacientes experimentan fatiga, deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir u operar maquinaria.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia relacionadas con el tratamiento con Acriptaz, en todos los ensayos clínicos, fueron erupción cutánea, reacciones alérgicas, hepatitis, pruebas de función hepática anormal, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, fiebre, dolor de cabeza y mialgia.
Tabla de resumen de reacciones adversas
Se han notificado las siguientes reacciones adversas que pueden estar relacionadas causalmente con la administración de Acriptaz. Las frecuencias estimadas se basan en los datos agrupados de los ensayos clínicos para las reacciones adversas consideradas relacionadas con el tratamiento con Acriptaz.
La frecuencia se define utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1,000 a <1/100), raras (>1/10,000 a <1/1,000), muy raras (<1/10,000).
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
En el estudio 1100.1090, del que se recibieron la mayoría de los acontecimientos adversos relacionados (n=28), los pacientes tratados con placebo tuvieron una mayor incidencia de acontecimientos de granulocitopenia (3,3 %) que los pacientes tratados con Acriptaz (2,5 %).
La reacción anafiláctica se identificó mediante la vigilancia posterior a la comercialización, pero no se observó en ensayos clínicos aleatorizados y controlados. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a Acriptaz en ensayos clínicos controlados aleatorios (n=2.718).
Se observó una disminución del fósforo en la sangre y un aumento de la presión arterial en los ensayos clínicos con la administración conjunta de tenofovir/emtricitabina.
El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por VIH, incluida la pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia mamaria y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo).
El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con anomalías metabólicas como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactemia.
También se han notificado las siguientes reacciones adversas cuando Acriptaz se ha utilizado en combinación con otros agentes antirretrovirales: pancreatitis, neuropatía periférica y trombocitopenia. Estas reacciones adversas se asocian comúnmente con otros agentes antirretrovirales y se puede esperar que ocurran cuando Acriptaz se utiliza en combinación con otros agentes, sin embargo, es poco probable que estos eventos se deban al tratamiento con Acriptaz. Se han notificado raramente síndromes de insuficiencia hepático-renal.
En pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave en el momento del inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAC), puede surgir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves), sin embargo, el tiempo notificado hasta el inicio es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.
Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por el VIH o exposición a largo plazo al tratamiento antirretroviral combinado (TAC). La frecuencia de esto es desconocida.
Piel y tejidos subcutáneos
La toxicidad clínica más frecuente de Acriptaz es la erupción cutánea, con Acriptaz atribuible erupción que se produce en el 12,5% de los pacientes en regímenes de combinación en estudios controlados.
Las erupciones son generalmente leves a moderadas, erupciones cutáneas eritematosas maculopapulares, con o sin prurito, localizadas en el tronco, la cara y las extremidades. Se han notificado hipersensibilidad (reacción anafiláctica, angioedema y urticaria. Las erupciones ocurren solas o en el contexto de erupciones farmacológicas con eosinofilia y síntomas sistémicos, caracterizadas por erupciones con síntomas constitucionales como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceral, como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal.
Se han producido reacciones cutáneas graves y potencialmente mortales en pacientes tratados con Acriptaz, incluido el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (TEN). Casos fatales de SJS, TEN y erupción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos se han notificado. La mayoría de las erupciones graves ocurrieron en las primeras 6 semanas de tratamiento y algunas requirieron hospitalización, y un paciente requirió intervención quirúrgica.
Hepato-biliar
Las anomalías de las pruebas de laboratorio más frecuentemente observadas son las elevaciones en las pruebas de función hepática (LFT), incluyendo ALAT, ASAT, GGT, bilirrubina total y fosfatasa alcalina. Las elevaciones asintomáticas de los niveles de GGT son las más frecuentes. Se han reportado casos de ictericia. Se han notificado casos de hepatitis (hepatoxicidad grave y potencialmente mortal, incluida hepatitis fulminante mortal) en pacientes tratados con Acriptaz. El mejor predictor de un evento hepático grave fue el aumento de las pruebas de función hepática basal. Las primeras 18 semanas de tratamiento son un período crítico que requiere una estrecha vigilancia.
Población pediátrica
Basándose en la experiencia de ensayos clínicos de 361 pacientes pediátricos, la mayoría de los cuales recibieron tratamiento combinado con ZDV o/y ddI, los acontecimientos adversos notificados con más frecuencia relacionados con Acriptaz fueron similares a los observados en adultos. La granulocitopenia se observó con mayor frecuencia en niños. En un ensayo clínico abierto (ACTG 180) se produjo granulocitopenia evaluada como relacionada con el medicamento en 5/37 (13.5%) de los pacientes. En ACTG 245, un estudio doble ciego controlado con placebo, la frecuencia de granulocitopenia grave relacionada con el medicamento fue de 5/305 (1.6%). Se han notificado casos aislados de síndrome de Stevens-Johnson o de Stevens-Johnson/síndrome de transición de necrólisis epidérmica tóxica en esta población
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del plan de tarjeta amarilla en Método de codificación de datos:
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia relacionadas con el tratamiento con Acriptaz, en todos los ensayos clínicos, fueron erupción cutánea, reacciones alérgicas, hepatitis, pruebas anormales de la función hepática, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, fiebre, dolor de cabeza y mialgia.
Tabla de resumen de reacciones adversas
Se han notificado las siguientes reacciones adversas que pueden estar relacionadas causalmente con la administración de Acriptaz. Las frecuencias estimadas se basan en los datos agrupados de los ensayos clínicos para las reacciones adversas consideradas relacionadas con el tratamiento con Acriptaz.
La frecuencia se define utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1,000 a <1/100), raras (>1/10,000 a <1/1,000), muy raras (<1/10,000).
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
En el estudio 1100.1090, del que se recibieron la mayoría de los acontecimientos adversos relacionados (n=28), los pacientes tratados con placebo tuvieron una mayor incidencia de acontecimientos de granulocitopenia (3,3 %) que los pacientes tratados con nevirapina (2,5 %).
La reacción anafiláctica se identificó mediante la vigilancia posterior a la comercialización, pero no se observó en ensayos clínicos aleatorizados y controlados. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a nevirapina en ensayos clínicos controlados aleatorios (n=2.718).
Se observó una disminución del fósforo en la sangre y un aumento de la presión arterial en los ensayos clínicos con la administración conjunta de tenofovir/emtricitabina.
Parámetros metabólicos
El peso y los niveles de lípidos en sangre y glucosa pueden aumentar durante la terapia antirretroviral.
También se han notificado las siguientes reacciones adversas cuando se ha utilizado nevirapina en combinación con otros agentes antirretrovirales: pancreatitis, neuropatía periférica y trombocitopenia. Estas reacciones adversas se asocian comúnmente con otros agentes antirretrovirales y se puede esperar que ocurran cuando se utiliza nevirapina en combinación con otros agentes, sin embargo, es poco probable que estas reacciones adversas se deban al tratamiento con nevirapina. Se han notificado raramente síndromes de insuficiencia hepático-renal.
En pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave en el momento del inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAC), puede surgir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves), sin embargo, el tiempo notificado hasta el inicio es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.
Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por el VIH o exposición a largo plazo al tratamiento antirretroviral combinado (TAC). La frecuencia de esto es desconocida.
Piel y tejidos subcutáneos
La toxicidad clínica más frecuente de la nevirapina es la erupción cutánea, y la erupción atribuible a Acriptaz se presenta en el 12,5 % de los pacientes en regímenes de combinación en estudios controlados.
Las erupciones son generalmente leves a moderadas, erupciones cutáneas eritematosas maculopapulares, con o sin prurito, localizadas en el tronco, la cara y las extremidades. Se han notificado hipersensibilidad (reacción anafiláctica, angioedema y urticaria. Las erupciones ocurren solas o en el contexto de la reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos, caracterizados por erupción con síntomas constitucionales como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía, además de afectación visceral, como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia y disfunción renal.
Se han producido reacciones cutáneas graves y potencialmente mortales en pacientes tratados con nevirapina, incluido el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (TEN). Casos fatales de SJS, Se han notificado reacciones TEN y medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos. La mayoría de las erupciones graves ocurrieron en las primeras 6 semanas de tratamiento y algunas requirieron hospitalización, y un paciente requirió intervención quirúrgica.
Hepato-biliar
Las anomalías de las pruebas de laboratorio más frecuentemente observadas son las elevaciones en las pruebas de función hepática (LFT), incluyendo ALAT, ASAT, GGT, bilirrubina total y fosfatasa alcalina. Las elevaciones asintomáticas de los niveles de GGT son las más frecuentes. Se han reportado casos de ictericia. Se han notificado casos de hepatitis (hepatotoxicidad grave y potencialmente mortal, incluida hepatitis fulminante mortal) en pacientes tratados con nevirapina. El mejor predictor de un evento hepático grave fue el aumento de las pruebas de función hepática basal. Las primeras 18 semanas de tratamiento son un período crítico que requiere una estrecha vigilancia
Población pediátrica
Basándose en la experiencia de ensayos clínicos de 361 pacientes pediátricos, la mayoría de los cuales recibieron tratamiento combinado con ZDV o/y ddI, los acontecimientos adversos notificados con más frecuencia relacionados con nevirapina fueron similares a los observados en adultos. La granulocitopenia se observó con mayor frecuencia en niños. En un ensayo clínico abierto (ACTG 180) se produjo granulocitopenia evaluada como relacionada con el medicamento en 5/37 (13.5 %) de los pacientes. En ACTG 245, un estudio doble ciego controlado con placebo, la frecuencia de granulocitopenia grave relacionada con el medicamento fue de 5/305 (1.6 %). Se han notificado casos aislados de síndrome de Stevens-Johnson o de Stevens-Johnson/síndrome de transición de necrólisis epidérmica tóxica en esta población
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través de:
Reino Unido
Esquema de tarjeta amarilla
Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en la tienda de aplicaciones de Google Play o Apple
Irlanda
HPRA Farmacovigilancia
Earlsfort Terrace
IRL - Dublín 2
Nombre de la red inalámbrica (SSID):
Sistema abierto.
Sitio web: www.hpra.ie
Correo electrónico: [email protected]
Malta
Informes de ADR
Sitio web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal
No existe un antídoto conocido para la sobredosis de Acriptaz. Se han notificado casos de sobredosis de Acriptaz en dosis que oscilaron entre 800 y 6.000 mg por día durante un máximo de 15 días. Los pacientes han experimentado edema, eritema nodoso, fatiga, fiebre, dolor de cabeza, insomnio, náuseas, infiltrados pulmonares, erupción cutánea, vértigo, vómitos, aumento de las transaminasas y disminución de peso. Todos estos efectos disminuyeron tras la interrupción de Acriptaz.
Población Pediátrica
Se informó de un caso de sobredosis accidental masiva en un recién nacido. La dosis ingerida fue 40 veces la dosis recomendada de 2mg/kg/día. Se observó neutropenia leve aislada e hiperlactemia, que desapareció espontáneamente en una semana sin complicaciones clínicas. Un año después, el desarrollo del niño se mantuvo normal.
No existe un antídoto conocido para la sobredosis de nevirapina. Se han notificado casos de sobredosis de Acriptaz en dosis que oscilaron entre 800 y 6.000 mg por día durante un máximo de 15 días. Los pacientes han experimentado edema, eritema nodoso, fatiga, fiebre, dolor de cabeza, insomnio, náuseas, infiltrados pulmonares, erupción cutánea, vértigo, vómitos, aumento de las transaminasas y disminución de peso. Todos estos efectos disminuyeron tras la interrupción de la nevirapina.
Población pediátrica
Se informó de un caso de sobredosis accidental masiva en un recién nacido. La dosis ingerida fue 40 veces la dosis recomendada de 2 mg/kg/día. Se observó neutropenia leve aislada e hiperlactemia, que desapareció espontáneamente en una semana sin complicaciones clínicas. Un año después, el desarrollo del niño se mantuvo normal.
Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, código ATC J05AG01.
Mecanismo de acción
Acriptaz es un NNRTI del VIH 1. Acriptaz es un inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa del VIH-1, pero no tiene un efecto inhibidor biológicamente significativo sobre la transcriptasa inversa del VIH 2 ni sobre las ADN polimeras eucariotas α, β, γ o δ.
Actividad Antiviral Inicio
Acriptaz tenía una EC mediana50 (concentración inhibitoria del 50%) de 63 nM contra un panel de aislamientos del VIH-1 del grupo M de los clados A, B, C, D, F, G y H, y formas recombinantes circulantes (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG y CRF12_BF replicando en células renales embrionarias humanas 293. En un panel de 2.923 aislamientos clínicos predominemente subtipo B del VIH-1, la CE media50 valor fue de 90nM. CE similar50 se obtienen cuando la actividad antiviral de Acriptaz se mide en células mononucleares de sangre periférica, macrófagos derivados de monocitos o línea celular linfoblastoide. Acriptaz no presentó actividad antiviral en cultivos celulares frente a aislamientos del VIH-1 del grupo O o aislamientos del VIH-2.
Acriptaz en combinación con efavirenz mostró una fuerte actividad antagónica anti-VIH-1 Inicio y era aditivo a antagonista con el inhibidor de la proteasa ritonavir o el inhibidor de fusión enfuvirtida. Acriptaz mostró actividad anti-VIH-1 aditiva a sinérgica en combinación con los inhibidores de la proteasa amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir y tipranavir, y los NRTIs abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La actividad anti-VIH-1 de Acriptaz fue antagonizada por el medicamento anti-VHB adefovir y por el medicamento anti-VHC ribavirina Inicio.
Resistencia
Los aislamientos del VIH-1 con susceptibilidad reducida (100-250 veces) a Acriptaz emergen en cultivo celular. El análisis genotípico mostró mutaciones en el gen VIH-1 RT Y181C y/o V106A dependiendo de la cepa del virus y la línea celular empleada. El tiempo hasta la aparición de la resistencia a Acriptaz en el cultivo celular no se alteró cuando la selección incluyó Acriptaz en combinación con varios otros ITINN.
Los cambios fenotípicos y genotípicos en los aislamientos del VIH-1 de pacientes con tratamiento que recibieron Acriptaz (n=24) o Acriptaz y ZDV (n=14) fueron monitoreados en estudios de fase I/II durante 1 a >12 semanas. Después de 1 semana de Acriptaz en monoterapia, los aislamientos de 3/3 pacientes tuvieron una disminución de la susceptibilidad a Acriptaz en cultivo celular. Una o más de las mutaciones de RT que resultaron en sustituciones de aminoácidos K103N, V106A, V108I, Y181C, Y188C y G190A se detectaron en aislamientos del VIH-1 de algunos pacientes tan pronto como 2 semanas después del inicio del tratamiento. En la octava semana de Acriptaz en monoterapia, el 100% de los pacientes analizados (n=24) tenían aislamientos del VIH-1 con una disminución de >100 veces en la susceptibilidad a Acriptaz en cultivo celular en comparación con el inicio, y tenían una o más de las mutaciones de resistencia a la RT asociadas a Acriptaz. Diecinueve de estos pacientes (80%) tenían aislamientos con sustituciones de Y181C independientemente de la dosis.
El análisis genotípico de aislamientos de pacientes antirretrovirales que experimentaron fallo virológico (n=71) que recibieron Acriptaz una vez al día (n=25) o dos veces al día (n=46) en combinación con lamivudina y estavudina durante 48 semanas mostró que los aislamientos de 8/25 y 23/46 pacientes, respectivamente, contenían unaomás de las siguientes sustituciones asociadas a la resistencia:
Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L y M230L.
Resistencia cruzada
Se ha observado in vitro una aparición rápida de enfermedades por el VIH que son resistentes a los NNRTI. Se espera una resistencia cruzada a delavirdina y efavirenz después del fracaso virológico con Acriptaz. Dependiendo de los resultados de las pruebas de resistencia, se puede utilizar posteriormente un régimen que contenga etravirina. La resistencia cruzada entre Acriptaz y los inhibidores de la proteasa del VIH, los inhibidores de la integrasa del VIH o los inhibidores de la entrada del VIH es poco probable porque los objetivos enzimáticos involucrados son diferentes. Del mismo modo, el potencial de resistencia cruzada entre Acriptaz y NRTI es bajo porque las moléculas tienen diferentes sitios de unión en la transcriptasa inversa.
Resultados clínicos
Acriptaz se ha evaluado tanto en pacientes con tratamiento como con tratamiento previo.
Estudios en pacientes de tratamiento-naïve
Estudio 2NN
El estudio doble sin nucleósidos 2 NN fue un estudio prospectivo aleatorizado, abierto y multicéntrico que comparó los ITINN Acriptaz, efavirenz y ambos medicamentos administrados juntos.
1216 pacientes con ARN del VIH-1 en plasma > 5.000 copias/ml al inicio fueron asignados a Acriptaz 400 mg una vez al día, Acriptaz 200 mg dos veces al día, efavirenz 600 mg una vez al día, o Acriptaz (400 mg) y efavirenz (800 mg) una vez al día, más estavudina y lamivudina durante 48 semanas.
La variable principal, el fracaso del tratamiento, se definió como menos de 1 registro10 disminución del ARN del VIH-1 en plasma en las primeras 12 semanas, o dos mediciones consecutivas de más de 50 copias/ml a partir de la semana 24 en adelante, o progresión de la enfermedad (nuevo evento o muerte de grado C de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades), o cambio del tratamiento asignado.
La mediana de edad fue de 34 años y aproximadamente el 64% fueron pacientes varones, la mediana del recuento de células CD4 fue de 170 y 190 células por mm3 en los grupos de Acriptaz dos veces al día y efavirenz, respectivamente. No hubo diferencias significativas en las características demográficas y basales entre los grupos de tratamiento.
La comparación primaria predeterminada de la eficacia fue entre Acriptaz dos veces al día y los grupos de tratamiento con efavirenz. Los detalles de la comparación primaria de la eficacia se dan en la tabla 1.
Tabla 1: Número de pacientes con fracaso del tratamiento, componentes del fracaso del tratamiento y número de pacientes con concentración plasmática de ARN-VIH < 50 c/ml, en la semana 48 (Análisis de Intención de Tratar (ITT).
* ART = terapia antirretroviral
Aunque, en general, el fracaso del tratamiento fue numéricamente menor en el grupo de efavirenz que en los grupos de solo Acriptaz, los hallazgos de este estudio no muestran evidencia de que efavirenz sea superior a Acriptaz dos veces al día en términos de fracaso del tratamiento. Sin embargo, no se demostró la equivalencia dentro de los límites del 10% de estos grupos de tratamiento a pesar de que el estudio fue adecuadamente potenciado para tal análisis. El régimen de Acriptaz dos veces al día y el régimen de efavirenz no fueron significativamente diferentes (p= 0.091) en términos de eficacia medida por incidencia de fracaso del tratamiento. Tampoco hubo diferencias significativas entre Acriptaz dos veces al día y efavirenz con respecto a ningún componente del fracaso del tratamiento, incluido el fracaso virológico.
El uso simultáneo de Acriptaz (400 mg) más efavirenz (800 mg) se asoció con la mayor frecuencia de eventos adversos clínicos y con la mayor tasa de fracaso del tratamiento (53.1%). Dado que el régimen de Acriptaz más efavirenz no tuvo eficacia adicional y causó más acontecimientos adversos que cada medicamento por separado, no se recomienda este régimen.
El 20% de los pacientes asignados a Acriptaz dos veces al día y el 18% de los pacientes asignados a efavirenz tuvieron al menos un acontecimiento adverso clínico de grado 3 o 4. La hepatitis clínica notificada como acontecimiento adverso clínico ocurrió en 10 (2.6%) y 2 (0.5%) pacientes en los grupos de Acriptaz dos veces al día y efavirenz, respectivamente. La proporción de pacientes con al menos un grado 3 o 4 toxicidad de laboratorio asociada al hígado fue de 8.¿Cuál es la dosis de acriptaz?.5% para efavirenz. De los pacientes con toxicidad de laboratorio asociada al hígado de grado 3 o 4, las proporciones coinfectadas con virus de hepatitis B o hepatitis C fueron 6.7% y 20.0% en el grupo de Acriptaz dos veces al día, 5.6% y 11.1% en el grupo de efavirenz.
2NN Estudio de seguimiento de tres años
Se trata de un estudio multicéntrico retrospectivo que compara la eficacia antiviral a 3 años de Acriptaz y efavirenz en combinación con estavudina y lamivudina en pacientes con 2NN desde la semana 49 hasta la semana 144.
Se pidió a los pacientes que participaron en el estudio 2NN y todavía estaban bajo seguimiento activo en la semana 48, cuando el estudio se cerró y todavía estaban siendo tratados en la clínica del estudio, que participaran en este estudio. Los criterios de valoración del estudio primario (porcentaje de pacientes con fracasos del tratamiento) y los criterios de valoración del estudio secundario, así como el tratamiento de la columna vertebral, fueron similares a los del estudio 2NN original.
La Tabla 2 muestra los principales resultados de eficacia de este estudio.
Tabla 2: Número de pacientes con fracaso del tratamiento, componentes del fracaso del tratamiento y número de pacientes con concentración plasmática de ARN-VIH < 400 copias/ml, entre la semana 49 y 144 (análisis ITT).
En este estudio se documentó una respuesta duradera a Acriptaz durante al menos tres años. Se demostró equivalencia dentro de un rango del 10% entre Acriptaz 200 mg dos veces al día y efavirenz con respecto al fracaso del tratamiento. Tanto las variables primarias (p = 0,92) como secundarias no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre efavirenz y Acriptaz 200 mg dos veces al día.
Estudios en pacientes con tratamiento previo
Estudio NEFA
El estudio NEFA es un estudio prospectivo aleatorizado controlado que evaluó las opciones de tratamiento para los pacientes que cambian de un régimen basado en inhibidores de la proteasa (PI) con carga indetectable a Acriptaz, efavirenz o abacavir.
El estudio asignó aleatoriamente a 460 adultos que estaban tomando dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa y al menos un PI y cuyos niveles de ARN del VIH-1 en plasma habían sido inferiores a 200 c/ml durante al menos los seis meses anteriores para cambiar del PI a Acriptaz (155 pacientes), efavirenz (156) o abacavir (149).
La variable principal del estudio fue la muerte, la progresión al síndrome de inmunodeficiencia adquirida o un aumento de los niveles de ARN del VIH-1 a 200 copias o más por mililitro. Los principales resultados con respecto a la variable principal se dan en la tabla 3.
Tabla 3: Resultado de la terapia 12 meses después del cambio de terapia basada en PI
A los 12 meses, las estimaciones de Kaplan-Meier de la probabilidad de alcanzar la variable fueron del 10 % en el grupo de Acriptaz, del 6 % en el grupo de efavirenz y del 13 % en el grupo de abacavir (P=0,10 según un análisis de intención de tratar).
La incidencia global de acontecimientos adversos fue significativamente menor (61 pacientes, o 41%) en el grupo de abacavir que en el grupo de Acriptaz (83 pacientes, o 54%) o en el grupo de efavirenz (89 pacientes, o 57%). Significativamente menos pacientes en el grupo de abacavir (9 pacientes, o 6%) que en el grupo de Acriptaz (26 pacientes, o 17%) o en el grupo de efavirenz (27 pacientes, o 17%) interrumpieron el medicamento debido a acontecimientos adversos (ver tabla siguiente).
* Un evento de grado 3 se definió como grave, y un evento de grado 4 como peligroso para la vida
** Los eventos adversos sistémicos incluyeron reacciones de hipersensibilidad
*** P=0.02 por la prueba del chi-cuadrado
**** P=0.01 por la prueba del chi-cuadrado
Transmisión perinatal
El estudio HIVNET 012 realizado en Kampala (Uganda) evaluó la eficacia de Acriptaz para prevenir la transmisión vertical de la infección por VIH-1. Las madres solo recibieron tratamiento antirretroviral durante estos ensayos. Se aleatorizaron parejas madre-infante para recibir Acriptaz oral (madre: 200 mg al inicio del parto, lactante: 2 mg/kg dentro de las 72 horas posteriores al nacimiento) o un régimen de zidovudina oral ultracorto (madre: 600 mg al inicio del parto y 300 mg cada 3 horas hasta el parto, lactante: 4 mg/kg dos veces al día durante 7 días). La tasa acumulada de infección infantil por VIH-1 a las 14-16 semanas fue de 13.1% (n = 310) en el grupo de Acriptaz, frente a 25.1% (n = 308 en el grupo de zidovudina ultracorta (p = 0.00063).
De un estudio en el que los lactantes de madres infectadas por el VIH recibieron placebo o dosis única de Acriptaz, 30 lactantes infectados por el VIH, 15 que recibieron placebo y 15 que recibieron Acriptaz, fueron tratados posteriormente con Acriptaz combinado con otros fármacos antirretrovirales. El fracaso virológico después de 6 meses de tratamiento con Acriptaz combinado con otros medicamentos antirretrovirales se produjo en muchos más lactantes que habían recibido previamente una dosis única de Acriptaz (10 de 15) que en lactantes que habían recibido placebo previamente (1 de 15). Esto indica que en los lactantes tratados previamente con Acriptaz en monodosis solo para la prevención de la transmisión maternoinfantil del VIH-1, la eficacia de Acriptaz como parte de un tratamiento combinado que reciben para su propia salud puede reducirse.
En un estudio en el que las mujeres que habían recibido una dosis única de Acriptaz para la prevención de la transmisión maternoinfantil fueron tratadas con Acriptaz combinado con otros fármacos antirretrovirales para su propia salud, 29 de 123, o el 24% experimentaron fracaso virológico, y cinco (38%) de 13 mujeres con VIH-1 detectaron resistencia basalAcriptaz experimentaron fracaso virológico. Esto indica que en las mujeres tratadas previamente con Acriptaz en monodosis solo para la prevención de la transmisión maternoinfantil del VIH-1, la eficacia de Acriptaz como parte de un tratamiento combinado que las mujeres reciben para su propia salud puede verse reducida.
Un ensayo clínico aleatorizado ciego en mujeres que ya recibieron tratamiento antirretroviral durante el embarazo (PACTG 316) no demostró una mayor reducción de la transmisión vertical del VIH-1 cuando la madre y el niño recibieron una sola dosis de Acriptaz durante el parto y después del nacimiento, respectivamente. Las tasas de transmisión del VIH-1 fueron igualmente bajas en ambos grupos de tratamiento (1.3% en el grupo de Acriptaz, 1.4% en el grupo placebo). La transmisión vertical disminuyó ni en mujeres con ARN del VIH-1 por debajo del límite de cuantificación ni en mujeres con ARN del VIH-1 por encima del límite de cuantificación antes del parto. De las 95 mujeres que recibieron Acriptaz intraparto, el 15% desarrolló mutaciones de resistencia a Acriptaz a las 6 semanas después del parto.
No se ha establecido la relevancia clínica de estos datos en poblaciones europeas. Además, en el caso de que Acriptaz se use como dosis única para prevenir la transmisión vertical de la infección por el VIH-1, no se puede excluir el riesgo de hepatotoxicidad en la madre y el niño.
Población pediátrica
Los resultados de un análisis de 48 semanas del estudio sudafricano BI 1100.1368 confirmaron que los grupos de dosis de Acriptaz de 4/7 mg/kg y 150 mg/m2 fueron bien tolerados y eficaces en el tratamiento de pacientes pediátricos ingenuos antirretrovirales. Se observó una mejoría marcada en el porcentaje de células CD4 durante la semana 48 para ambos grupos de dosis. Además, ambos regímenes de dosificación fueron efectivos para reducir la carga viral. En este estudio de 48 semanas no se observaron hallazgos inesperados de seguridad en ninguno de los dosificadores.
Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, código ATC J05AG01.
Mecanismo de acción
La nevirapina es un NNRTI del VIH-1. Nevirapina es un inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa del VIH-1, pero no tiene un efecto inhibidor biológicamente significativo sobre la transcriptasa inversa del VIH-2 o sobre las ADN polimeras eucariotas α, β, γ o δ.
Actividad Antiviral Inicio
Nevirapina tenía una EC mediana50 (concentración inhibitoria del 50 %) de 63 nM contra un panel de aislamientos del VIH-1 del grupo M de los clados A, B, C, D, F, G y H, y formas recombinantes circulantes (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG y CRF12_BF replicadas en células renales embrionarias humanas 293. En un panel de 2.923 aislamientos clínicos predominemente subtipo B del VIH-1, la CE media50 valor fue de 90nM. CE similar50 se obtienen cuando la actividad antiviral de la nevirapina se mide en células mononucleares de sangre periférica, macrófagos derivados de monocitos o línea celular linfoblastoide. Nevirapina no presentó actividad antiviral en cultivos celulares frente a aislamientos del VIH-1 del grupo O o aislamientos del VIH-2.
Nevirapina en combinación con efavirenz mostró una fuerte actividad antagónica anti-VIH-1 Inicio y era aditivo a antagonista con el inhibidor de la proteasa ritonavir o el inhibidor de fusión enfuvirtida. Nevirapina mostró actividad anti-VIH-1 aditiva a sinérgica en combinación con los inhibidores de la proteasa amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir y tipranavir, y los NRTIs abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La actividad anti-VIH-1 de nevirapina fue antagonizada por el medicamento anti-VHB adefovir y por el medicamento anti-VHC ribavirina Inicio.
Resistencia
Los aislamientos del VIH-1 con susceptibilidad reducida (100-250 veces) a la nevirapina emergen en el cultivo celular. El análisis genotípico mostró mutaciones en el gen VIH-1 RT Y181C y/o V106A dependiendo de la cepa del virus y la línea celular empleada. El tiempo hasta la aparición de resistencia a la nevirapina en el cultivo celular no se alteró cuando la selección incluyó nevirapina en combinación con varios otros ITINN.
El análisis genotípico de aislamientos de pacientes antirretrovirales que experimentaron fallo virológico (n=71) que recibieron nevirapina una vez al día (n=25) o dos veces al día (n=46) en combinación con lamivudina y estavudina durante 48 semanas mostró que los aislamientos de 8/25 y 23/46 pacientes, respectivamente, conteníanunao más de las siguientes sustituciones asociadas a la resistencia:
Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L y M230L.
Resistencia cruzada
Se ha observado in vitro una aparición rápida de enfermedades por el VIH que son resistentes a los NNRTI. Se espera una resistencia cruzada a delavirdina y efavirenz después del fracaso virológico con nevirapina. Dependiendo de los resultados de las pruebas de resistencia, se puede utilizar posteriormente un régimen que contenga etravirina. La resistencia cruzada entre la nevirapina y los inhibidores de la proteasa del VIH, los inhibidores de la integrasa del VIH o los inhibidores de la entrada del VIH es poco probable porque los objetivos enzimáticos involucrados son diferentes. Del mismo modo, el potencial de resistencia cruzada entre la nevirapina y los ITIN es bajo porque las moléculas tienen diferentes sitios de unión en la transcriptasa inversa
Resultados clínicos
Acriptaz se ha evaluado tanto en pacientes con tratamiento como con tratamiento previo.
Estudios en pacientes de tratamiento-naïve
Estudio 2NN
El estudio doble sin nucleósidos 2 NN fue un estudio prospectivo multicéntrico, aleatorizado, abierto y en el que se compararon los NNRTI nevirapina, efavirenz y ambos medicamentos administrados juntos.
1.216 pacientes con ARN del VIH-1 en plasma > 5.000 copias/ml al inicio fueron asignados a Acriptaz 400 mg una vez al día, Acriptaz 200 mg dos veces al día, efavirenz 600 mg una vez al día, o Acriptaz (400 mg) y efavirenz (800 mg) una vez al día, más estavudina y lamivudina durante 48 semanas.
La variable principal, el fracaso del tratamiento, se definió como menos de 1 registro10 disminución del ARN del VIH-1 en plasma en las primeras 12 semanas, o dos mediciones consecutivas de más de 50 copias/ml a partir de la semana 24 o progresión de la enfermedad.
La mediana de edad fue de 34 años y aproximadamente el 64 % fueron pacientes varones, la mediana del recuento de células CD4 fue de 170 y 190 células por mm3 en los grupos de Acriptaz dos veces al día y efavirenz, respectivamente. No hubo diferencias significativas en las características demográficas y basales entre los grupos de tratamiento.
La comparación primaria predeterminada de la eficacia fue entre Acriptaz dos veces al día y los grupos de tratamiento con efavirenz.
El régimen de nevirapina dos veces al día y el régimen de efavirenz no fueron significativamente diferentes (p=0,091) en términos de eficacia medida por el fracaso del tratamiento, o cualquier componente del fracaso del tratamiento, incluido el fracaso virológico.
El uso simultáneo de nevirapina (400 mg) más efavirenz (800 mg) se asoció con la mayor frecuencia de acontecimientos adversos clínicos y con la mayor tasa de fracaso del tratamiento (53,1 %). Dado que el régimen de nevirapina más efavirenz no tuvo eficacia adicional y causó más acontecimientos adversos que cada medicamento por separado, no se recomienda este régimen.
El 20% de los pacientes asignados a nevirapina dos veces al día y el 18% de los pacientes asignados a efavirenz tuvieron al menos un acontecimiento adverso clínico de grado 3 o 4. La hepatitis clínica notificada como acontecimiento adverso clínico ocurrió en 10 (2.6 %) y 2 (0.5 %) pacientes en los grupos de nevirapina dos veces al día y efavirenz, respectivamente. La proporción de pacientes con al menos un grado 3 o 4 toxicidad de laboratorio asociada al hígado fue de 8.3 % para nevirapina dos veces al día y 4.5 % para efavirenz. De los pacientes con toxicidad de laboratorio asociada al hígado de grado 3 o 4, las proporciones coinfectadas con virus de hepatitis B o hepatitis C fueron 6.7 % y 20.0 % en el grupo de nevirapina dos veces al día, 5.6 % y 11.1 % en el grupo de efavirenz
2NN Estudio de seguimiento de tres años
Se trata de un estudio multicéntrico retrospectivo que compara la eficacia antiviral a 3 años de Acriptaz y efavirenz en combinación con estavudina y lamivudina en pacientes con 2NN desde la semana 49 hasta la semana 144. Se pidió a los pacientes que participaron en el estudio 2NN y todavía estaban bajo seguimiento activo en la semana 48, cuando el estudio se cerró y todavía estaban siendo tratados en la clínica del estudio, que participaran en este estudio. Los criterios de valoración del estudio primario (porcentaje de pacientes con fracasos del tratamiento) y los criterios de valoración del estudio secundario, así como el tratamiento de la columna vertebral, fueron similares a los del estudio 2NN original.
En este estudio se documentó una respuesta duradera a Acriptaz durante al menos tres años, y se demostró una equivalencia dentro de un rango del 10 % entre Acriptaz 200 mg dos veces al día y efavirenz con respecto al fracaso del tratamiento. Tanto las variables primarias (p = 0,92) como secundarias no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre efavirenz y Acriptaz 200 mg dos veces al día.
Estudios en pacientes con tratamiento previo
Estudio NEFA
El estudio NEFA es un estudio prospectivo aleatorizado controlado que evaluó las opciones de tratamiento para los pacientes que cambian de un régimen basado en inhibidores de la proteasa (PI) con carga indetectable a Acriptaz, efavirenz o abacavir.
El estudio asignó aleatoriamente a 460 adultos que estaban tomando dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa y al menos un PI y cuyos niveles de ARN del VIH-1 en plasma habían sido inferiores a 200 c/ml durante al menos los seis meses anteriores para cambiar del PI a Acriptaz (155 pacientes), efavirenz (156) o abacavir (149).
La variable principal del estudio fue la muerte, la progresión al síndrome de inmunodeficiencia adquirida o un aumento de los niveles de ARN del VIH-1 a 200 copias o más por mililitro.
A los 12 meses, las estimaciones de Kaplan-Meier de la probabilidad de alcanzar la variable fueron del 10 % en el grupo de Acriptaz, del 6 % en el grupo de efavirenz y del 13 % en el grupo de abacavir (P=0,10 según un análisis de intención de tratar).
La incidencia global de acontecimientos adversos fue significativamente menor (61 pacientes, o 41 %) en el grupo de abacavir que en el grupo de nevirapina (83 pacientes, o 54 %) o en el grupo de efavirenz (89 pacientes, o 57 %). Significativamente menos pacientes en el grupo de abacavir (9 pacientes, o 6 %) que en el grupo de nevirapina (26 pacientes, o 17 %) o en el grupo de efavirenz (27 pacientes, o 17 %) interrumpieron el medicamento debido a acontecimientos adversos.
Transmisión perinatal
Se han realizado numerosos estudios que examinan el uso de Acriptaz en lo que respecta a la transmisión perinatal, sobre todo HIVNET 012. Este estudio demostró una reducción significativa en la transmisión utilizando nevirapina de dosis única (13.1 % (n = 310) en el grupo de Acriptaz, frente a 25.1 % (n = 308) en el grupo de zidovudina ultracorta (p = 0.00063)). La monoterapia con Acriptaz se ha asociado con el desarrollo de resistencia a NNRTI. La dosis única de nevirapina en madres o lactantes puede reducir la eficacia si se establece posteriormente un régimen de tratamiento del VIH con nevirapina dentro de los 6 meses o menos en estos pacientes. La combinación de otros antirretrovirales con nevirapina de dosis única atenúa la aparición de resistencia a la nevirapina. Cuando se pueda acceder a otros medicamentos antirretrovirales, el régimen de dosis única de Acriptaz debe combinarse con medicamentos antirretrovirales eficaces adicionales (como se recomienda en las directrices reconocidas internacionalmente).
No se ha establecido la relevancia clínica de estos datos en poblaciones europeas. Además, en el caso de que Acriptaz se use como dosis única para prevenir la transmisión vertical de la infección por el VIH-1, no se puede excluir el riesgo de hepatotoxicidad en la madre y el niño.
Población pediátrica
Los resultados de un análisis de 48 semanas del estudio sudafricano BI 1100.1368 confirmaron que los 4/7 mg/kg y 150 mg/m2 Los grupos de dosis de nevirapina fueron bien tolerados y eficaces en el tratamiento de pacientes pediátricos ingenuos antirretrovirales. Se observó una mejoría marcada en el porcentaje de células CD4 durante la semana 48 para ambos grupos de dosis. Además, ambos regímenes de dosificación fueron efectivos para reducir la carga viral. En este estudio de 48 semanas no se observaron hallazgos inesperados de seguridad en ninguno de los dosificadores.
Absorción: Acriptaz se absorbe fácilmente (> 90%) después de la administración oral en voluntarios sanos y en adultos con infección por VIH-1. La biodisponibilidad absoluta en 12 adultos sanos tras la administración de una dosis única fue de 93 ± 9% (DE media) para un comprimido de 50 mg y 91 ± 8% para una solución oral. Las concentraciones plasmáticas máximas de Acriptaz de 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) se alcanzaron en 4 horas después de una dosis única de 200 mg. Después de dosis múltiples, las concentraciones máximas de Acriptaz parecen aumentar linealmente en el intervalo de dosis de 200 a 400 mg/día. Los datos reportados en la literatura de 20 pacientes infectados por el VIH sugieren un estado estacionario Cmáximo Somos una empresa especializada en el desarrollo de soluciones tecnológicas.minuto de 3.73 µg/ml (3.20-5.08) con un AUC de 109.0 h*µg/ml (96.0-143.5) en pacientes que toman 200 mg de Acriptaz bid. Otros datos publicados apoyan estas conclusiones. La eficacia a largo plazo parece ser más probable en pacientes cuyos niveles mínimos de Acriptaz superan los 3,5 µg/ml.
Distribución: Después de la administración intravenosa a adultos sanos, el volumen de distribución (Vdss) de Acriptaz fue de 1,21 ± 0,09 l/kg, lo que sugiere que Acriptaz está ampliamente distribuido en humanos. Acriptaz cruza fácilmente la placenta y se encuentra en la leche materna. Acriptaz es aproximadamente 60% unido a proteínas plasmáticas en el rango de concentración plasmática de 1-10 µg/ml. Las concentraciones de Acriptaz en el líquido cefalorraquídeo humano (n = 6) fueron 45% (± 5%) de las concentraciones en plasma, esta relación es aproximadamente igual a la fracción no unida a la proteína plasmática.
Biotransformación y eliminación: En vivo estudios en humanos y Inicio Estudios con microsomas hepáticos humanos han demostrado que Acriptaz se biotransforma ampliamente a través del metabolismo del citocromo P450 (oxidativo) en varios metabolitos hidroxilados. In vitro con microsomas hepáticos humanos sugieren que el metabolismo oxidativo de Acriptaz está mediado principalmente por isoenzimas del citocromo P450 de la familia CYP3A, aunque otras isoenzimas pueden tener un papel secundario. En un estudio de equilibrio de masa/excreción en ocho voluntarios varones sanos administrados al estado estacionario con Acriptaz 200 mg dos veces al día seguido de una dosis única de 50 mg de 14C-Acriptaz, aproximadamente 91.Nivel de Cifrado WEP.Se recuperó el 5% de la dosis radiomarcada, con orina (81.Sistema abierto.1%) que representa la vía primaria de excreción en comparación con las heces (10.Nivel de Cifrado WEP.5%). Más del 80% de la radiactividad en la orina se componía de conjugados glucurónidos de metabolitos hidroxilados. Por lo tanto, el metabolismo del citocromo P450, la conjugación de glucurónidos y la excreción urinaria de metabolitos glucuronidados representan la ruta principal de biotransformación y eliminación de Acriptaz en humanos. Sólo una pequeña fracción (< 5%) de la radiactividad en la orina (que representa < 3% de la dosis total) se compone de compuesto original, por lo tanto, la excreción renal juega un papel menor en la eliminación del compuesto original.
Se ha demostrado que Acriptaz es un inductor de las enzimas metabólicas del citocromo P450 hepático. La farmacocinética de la autoinducción se caracteriza por un aumento de aproximadamente 1,5 a 2 veces en el aclaramiento oral aparente de Acriptaz a medida que el tratamiento continúa de una dosis única a dos a cuatro semanas de administración con 200-400 mg/día. La autoinducción también produce una disminución correspondiente en la semivida de fase terminal de Acriptaz en plasma de aproximadamente 45 horas (dosis única) a aproximadamente 25-30 horas después de la administración múltiple con 200-400 mg/día.
Poblaciones especiales:
Disfunción Renal: La farmacocinética de dosis única de Acriptaz se ha comparado en 23 sujetos con disfunción renal leve (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), moderada (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) o grave (CLcr < 30 ml/min), insuficiencia renal o enfermedad renal terminal (ESRD) que requirió diálisis, y 8 sujetos con función renal normal (CLcr > 80 ml/min). La insuficiencia renal (leve, moderada y grave) no produjo ningún cambio significativo en la farmacocinética de Acriptaz. Sin embargo, los sujetos con ESRD que requieren diálisis mostraron un 43.Reducción del 5% en el AUC de Acriptaz durante un período de exposición de una semana. También hubo acumulación de hidroximetabolitos de Acriptaz en el plasma. Los resultados sugieren que complementar el tratamiento con Acriptaz con una dosis adicional de 200 mg de Acriptaz después de cada tratamiento de diálisis ayudaría a compensar los efectos de la diálisis sobre el aclaramiento de Acriptaz. De lo contrario, los pacientes con CLcr > 20 ml/min no requieren un ajuste en la dosis de Acriptaz.
Disfunción hepática:A estudio de estado constante comparando 46 pacientes con
Leve (n=17: Ishak Puntuación 1-2),
moderado (n=20, Ishak Puntuación 3-4),
o grave (n = 9, Ishak Score 5-6, Child-Pugh A en 8 pts., para 1 puntuación de Child-Pugh no aplicable)
fibrosis hepática como medida de insuficiencia hepática.
Los pacientes estudiados estaban recibiendo tratamiento antirretroviral que contenía Acriptaz 200 mg dos veces al día durante al menos 6 semanas antes del muestreo farmacocinético, con una mediana de duración del tratamiento de 3,4 años. En este estudio, no se alteró la disposición farmacocinética de dosis múltiples de Acriptaz y los cinco metabolitos oxidativos.
Sin embargo, aproximadamente el 15% de estos pacientes con fibrosis hepática tenían concentraciones mínimas de Acriptaz superiores a 9.000 ng/ml (2 veces la media mínima habitual). Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia hepática en busca de pruebas de toxicidad inducida por fármacos.
En un estudio farmacocinético de dosis única de Acriptaz de 200 mg en pacientes VIH negativos con insuficiencia hepática leve y moderada (Child-Pugh A, n=6, Child-Pugh B, n=4), se observó un aumento significativo en el AUC de Acriptaz en un paciente Child-Pugh B con ascitis, lo que sugiere que los pacientes con empeoramiento de la funciónEstoSe debe a que Acriptaz induce su propio metabolismo con dosis múltiples, este estudio de dosis única puede no reflejar el impacto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de dosis múltiples.
En el estudio multinacional 2NN, se realizó un subestudio farmacocinético poblacional de 1.077 pacientes que incluyó 391 mujeres. Las pacientes mujeres mostraron un aclaramiento de Acriptaz un 13,8% menor que los pacientes hombres. Esta diferencia no se considera clínicamente relevante. Dado que ni el peso corporal ni el índice de masa corporal (IMC) influyeron en el aclaramiento de Acriptaz, el efecto del género no puede explicarse por el tamaño corporal. La farmacocinética de Acriptaz en adultos infectados por el VIH-1 no parece cambiar con la edad (rango 19-68 años) o la raza (negro, hispano o caucásico). Acriptaz no se ha investigado específicamente en pacientes mayores de 65 años.
Población pediátrica
Los datos relativos a la farmacocinética de Acriptaz se han derivado de dos fuentes principales: un ensayo pediátrico de 48 semanas en Sudáfrica (BI 1100.1368) en el que participaron 123 pacientes antirretrovirales con VIH-1 positivos de 3 meses a 16 años, y un análisis consolidado de cinco protocolos del Grupo de Ensayos Clínicos Pediátricos para el Grupo de Ensayos Clínicos PediátricosSIDA(PACTG) que comprendieron 495
Los datos farmacocinéticos de 33 pacientes (rango de edad 0,77 - 13,7 años) en el grupo de muestreo intensivo demostraron que el aclaramiento de Acriptaz aumentó con el aumento de la edad de una manera consistente con el aumento de la superficie corporal. Dosificación de Acriptaz a 150 mg/m2 BID (después de un plomo de dos semanas en a 150 mg/m2 QD) produjo media geométrica o media mínima de concentraciones de Acriptaz entre 4-6 µg/ml (según el objetivo de los datos de adultos). Además, las concentraciones mínimas de Acriptaz observadas fueron comparables entre los dos métodos.
El análisis consolidado de los protocolos 245, 356, 366, 377 y 403 del Grupo de Ensayos Clínicos Pediátricos del SIDA (PACTG) permitió la evaluación de pacientes pediátricos menores de 3 meses de edad (n=17) inscritos en estos estudios PACTG. Las concentraciones plasmáticas de Acriptaz observadas estuvieron dentro del rango observado en adultos y en el resto de la población pediátrica, pero fueron más variables entre pacientes, especialmente en el segundo mes de edad.
Se ha demostrado que los comprimidos de Acriptaz y la suspensión oral son comparativamente biodisponibles e intercambiables a dosis de hasta 200 mg.
Absorción: Nevirapina se absorbe fácilmente (> 90 %) después de la administración oral en voluntarios sanos y en adultos con infección por VIH-1. La biodisponibilidad absoluta en 12 adultos sanos tras la administración de una dosis única fue del 93 ± 9 % (DE media) para un comprimido de 50 mg y del 91 ± 8 % para una solución oral. Las concentraciones plasmáticas máximas de nevirapina de 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) se alcanzaron en 4 horas después de una dosis única de 200 mg. Después de dosis múltiples, las concentraciones máximas de nevirapina parecen aumentar linealmente en el intervalo de dosis de 200 a 400 mg/día. Los datos reportados en la literatura de 20 pacientes infectados por el VIH sugieren un estado estacionario Cmáximo Somos una empresa especializada en el desarrollo de soluciones tecnológicas.minuto de 3.73 µg/ml (3.20-5.08) con un AUC de 109.0 h*µg/ml (96.0-143.5) en pacientes que toman 200 mg de nevirapina bid. Otros datos publicados apoyan estas conclusiones. La eficacia a largo plazo parece ser más probable en pacientes cuyos niveles mínimos de nevirapina superan los 3,5 µg/ml.
Distribución: Tras la administración intravenosa a adultos sanos, el volumen de distribución (Vdss) de nevirapina fue de 1,21 ± 0,09 l/kg, lo que sugiere que la nevirapina está ampliamente distribuida en humanos. Nevirapina cruza fácilmente la placenta y se encuentra en la leche materna. Nevirapina es aproximadamente 60% unido a proteínas plasmáticas en el rango de concentración plasmática de 1-10 µg/ml. Las concentraciones de nevirapina en el líquido cefalorraquídeo humano (n = 6) fueron del 45 % (± 5 %) de las concentraciones en plasma, esta relación es aproximadamente igual a la fracción no unida a la proteína plasmática.
Biotransformación y eliminación: En vivo estudios en humanos y Inicio Estudios con microsomas hepáticos humanos han demostrado que la nevirapina se biotransforma ampliamente a través del metabolismo del citocromo P450 (oxidativo) en varios metabolitos hidroxilados. In vitro con microsomas hepáticos humanos sugieren que el metabolismo oxidativo de la nevirapina está mediado principalmente por isoenzimas del citocromo P450 de la familia CYP3A, aunque otras isoenzimas pueden tener un papel secundario. En un estudio de equilibrio de masa/excreción en ocho voluntarios varones sanos administrados al estado estacionario con 200 mg de nevirapina dos veces al día seguido de una dosis única de 50 mg de 14C-nevirapina, aproximadamente 91.Nivel de Cifrado WEP.Se recuperó el 5 % de la dosis radiomarcada, con orina (81.Sistema abierto.1 %) que representa la vía primaria de excreción en comparación con las heces (10.Nivel de Cifrado WEP.5 %). Más del 80 % de la radiactividad en la orina se componía de conjugados glucurónidos de metabolitos hidroxilados. Por lo tanto, el metabolismo del citocromo P450, la conjugación de glucurónidos y la excreción urinaria de metabolitos glucuronidados representan la ruta principal de biotransformación y eliminación de nevirapina en humanos. Solo una pequeña fracción (< 5 %) de la radiactividad en la orina (que representa < 3 % de la dosis total) estaba compuesta por el compuesto original, por lo tanto, la excreción renal desempeña un papel menor en la eliminación del compuesto original
Se ha demostrado que la nevirapina es un inductor de las enzimas metabólicas del citocromo P450 hepático. La farmacocinética de la autoinducción se caracteriza por un aumento de aproximadamente 1,5 a 2 veces en el aclaramiento oral aparente de nevirapina a medida que el tratamiento continúa de una dosis única a dos a cuatro semanas de administración con 200-400 mg/día. La autoinducción también da lugar a una disminución correspondiente en la semivida de la fase terminal de nevirapina en plasma de aproximadamente 45 horas (dosis única) a aproximadamente 25-30 horas después de la administración múltiple con 200-400 mg/día.
Insuficiencia Renal: La farmacocinética de dosis única de nevirapina se ha comparado en 23 pacientes con disfunción renal leve (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), moderada (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) o grave (CLcr < 30 ml/min), insuficiencia renal o enfermedad renal terminal (ESRD) que requiere diálisis, y 8 pacientes con función renal normal (CLcr > 80 ml/min))). La insuficiencia renal (leve, moderada y grave) no produjo ningún cambio significativo en la farmacocinética de la nevirapina. Sin embargo, los pacientes con ESRD que requieren diálisis mostraron un 43.Reducción del 5 % del AUC de nevirapina durante un período de exposición de una semana. También hubo acumulación de nevirapina hidroximetabolitos en el plasma. Los resultados sugieren que complementar el tratamiento con nevirapina con una dosis adicional de 200 mg de Acriptaz después de cada tratamiento de diálisis ayudaría a compensar los efectos de la diálisis sobre el aclaramiento de nevirapina. De lo contrario, los pacientes con CLcr > 20 ml/min no requieren un ajuste en la dosis de nevirapina.
Insuficiencia hepática:Un estudio de estado estacionario comparando 46 pacientes con
Leve (n=17: Ishak Puntuación 1-2),
moderado (n=20, Ishak Puntuación 3-4),
o grave (n = 9, Ishak Score 5-6, Child-Pugh A en 8 pts., para 1 puntuación de Child-Pugh no aplicable)
fibrosis hepática como medida de insuficiencia hepática.
Los pacientes estudiados estaban recibiendo tratamiento antirretroviral que contenía Acriptaz 200 mg dos veces al día durante al menos 6 semanas antes del muestreo farmacocinético, con una mediana de duración del tratamiento de 3,4 años. En este estudio, la disposición farmacocinética a dosis múltiples de nevirapina y los cinco metabolitos oxidativos no se alteró.
Sin embargo, aproximadamente el 15 % de estos pacientes con fibrosis hepática tenían concentraciones mínimas de nevirapina superiores a 9.000 ng/ml (2 veces la media mínima habitual). Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia hepática en busca de pruebas de toxicidad inducida por el medicamento.
En un estudio farmacocinético de dosis única de nevirapina de 200 mg en pacientes VIH negativos con insuficiencia hepática leve y moderada (Child-Pugh A, n=6, Child-Pugh B, n=4), se observó un aumento significativo en el AUC de nevirapina en un paciente Child-Pugh B con ascitis, lo que sugiere que los pacientes con empeoramiento de laFunciónEl estudio de dosis única puede no reflejar el impacto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de dosis múltiples.
Género y ancianos
En el estudio multinacional 2NN, se realizó un subestudio farmacocinético poblacional de 1.077 pacientes que incluyó 391 mujeres. Las pacientes mujeres mostraron un 13.8 % menor aclaramiento de nevirapina que los pacientes varones. Esta diferencia no se considera clínicamente relevante. Dado que ni el peso corporal ni el Índice de Masa Corporal (IMC) influyeron en el aclaramiento de la nevirapina, el efecto del género no puede explicarse por el tamaño corporal. La farmacocinética de nevirapina en adultos infectados por el VIH-1 no parece cambiar con la edad (rango 19-68 años) o la raza (negro, hispano o caucásico). Nevirapina no se ha investigado específicamente en pacientes mayores de 65 años
Población pediátrica
Los datos relativos a la farmacocinética de la nevirapina se han derivado de dos fuentes principales: un estudio pediátrico de 48 semanas en Sudáfrica (BI 1100.1368) en el que participaron 123 pacientes antirretrovirales con VIH-1 positivos de 3 meses a 16 años, y un análisis consolidado de cinco protocolos del Grupo de Ensayos Clínicos Pediátricos del Grupo de Ensayos Clínicos PediátricosSIDA(PACTG) que comprendieron 495
Los datos farmacocinéticos de 33 pacientes (rango de edad 0,77 - 13,7 años) en el grupo de muestreo intensivo demostraron que el aclaramiento de nevirapina aumentaba con el aumento de la edad de manera consistente con el aumento de la superficie corporal. Dosificación de nevirapina a 150 mg/m2 BID (después de un plomo de dos semanas en a 150 mg/m2 QD) produjo una media geométrica o concentraciones mínimas de nevirapina entre 4-6 µg/ml (según el objetivo de los datos de adultos). Además, las concentraciones mínimas de nevirapina observadas fueron comparables entre los dos métodos.
El análisis consolidado de los protocolos 245, 356, 366, 377 y 403 del Grupo de Ensayos Clínicos Pediátricos del SIDA (PACTG) permitió la evaluación de pacientes pediátricos menores de 3 meses de edad (n=17) inscritos en estos estudios PACTG. Las concentraciones plasmáticas de nevirapina observadas estuvieron dentro del rango observado en adultos y en el resto de la población pediátrica, pero fueron más variables entre pacientes, especialmente en el segundo mes de edad.
Antivirales para uso sistémico, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, código ATC J05AG01.
Los datos de los estudios no clínicos no muestran ningún riesgo especial para los seres humanos distinto de los observados en estudios clínicos basados en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad. En estudios de carcinogenicidad, Acriptaz induce tumores hepáticos en ratas y ratones. Estos hallazgos probablemente estén relacionados con que Acriptaz es un potente inductor de enzimas hepáticas, y no debido a un modo de acción genotóxico. En estudios de toxicología reproductiva, se observó evidencia de alteración de la fertilidad en ratas.
Los datos de los estudios no clínicos no muestran ningún riesgo especial para los seres humanos distinto de los observados en estudios clínicos basados en estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad. En estudios de carcinogenicidad, la nevirapina induce tumores hepáticos en ratas y ratones. Estos hallazgos probablemente estén relacionados con que la nevirapina es un potente inductor de enzimas hepáticas, y no debido a un modo de acción genotóxico.
No aplicable.
Cualquier medicamento o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
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