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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 04.04.2022
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Acoxxel
Etoricoxib
Acoxxel está indicado en adultos y adolescentes de 16 años de edad y mayores para el alivio sintomático de la osteoartritis (AO), la artritis reumatoide (AR), la espondilitis anquilosante y el dolor y los signos de inflamación asociados con la artritis gotosa aguda.
Acoxxel está indicado en adultos y adolescentes de 16 años de edad y mayores para el tratamiento a corto plazo del dolor moderado asociado con cirugía dental.
La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de la COX-2 debe basarse en una evaluación de los riesgos globales de cada paciente.
Acoxxel está indicado en adultos y adolescentes de 16 años de edad y mayores para el alivio sintomático de la osteoartritis (AO), la artritis reumatoide (AR), la espondilitis anquilosante y el dolor y los signos de inflamación asociados con la artritis gotosa aguda.
Acoxxel está indicado en adultos y adolescentes de 16 años de edad y mayores para el tratamiento a corto plazo del dolor moderado asociado con cirugía dental.
La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de la COX-2 debe basarse en una evaluación de los riesgos globales de cada paciente.
Posología
Dado que los riesgos cardiovasculares de etoricoxib pueden aumentar con la dosis y la duración de la exposición, se debe utilizar la menor duración posible y la dosis diaria efectiva más baja. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad del paciente de alivio sintomático y la respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con osteoartritis.
Osteoartritis
La dosis recomendada es de 30 mg una vez al día. En algunos pacientes con un alivio insuficiente de los síntomas, un aumento de la dosis de 60 mg una vez al día puede aumentar la eficacia. En ausencia de un aumento del beneficio terapéutico, se deben considerar otras opciones terapéuticas.
Artritis reumatoide
La dosis recomendada es de 60 mg una vez al día. En algunos pacientes con un alivio insuficiente de los síntomas, un aumento de la dosis de 90 mg una vez al día puede aumentar la eficacia. Una vez que el paciente esté clínicamente estabilizado, puede ser apropiado reducir la dosis a una dosis de 60 mg una vez al día. En ausencia de un aumento del beneficio terapéutico, se deben considerar otras opciones terapéuticas.
Espondilitis anquilosante
La dosis recomendada es de 60 mg una vez al día. En algunos pacientes con un alivio insuficiente de los síntomas, un aumento de la dosis de 90 mg una vez al día puede aumentar la eficacia. Una vez que el paciente esté clínicamente estabilizado, puede ser apropiado reducir la dosis a una dosis de 60 mg una vez al día. En ausencia de un aumento del beneficio terapéutico, se deben considerar otras opciones terapéuticas.
Condiciones de dolor agudo
Para las condiciones de dolor agudo, etoricoxib sólo debe utilizarse durante el período sintomático agudo.
Colegios en Córdoba
La dosis recomendada es de 120 mg una vez al día. En ensayos clínicos para artritis gotosa aguda, etoricoxib se administró durante 8 días.
Dolor postoperatorio de cirugía dental
La dosis recomendada es de 90 mg una vez al día, limitada a un máximo de 3 días. Algunos pacientes pueden requerir otra analgesia postoperatoria además de Acoxxel durante el período de tratamiento de tres días.
Dosis superiores a las recomendadas para cada indicación no han demostrado eficacia adicional o no han sido estudiadas. Pues:
La dosis para OA no debe exceder 60 mg diarios.
La dosis para la AR y la espondilitis anquilosante no debe exceder los 90 mg diarios.
La dosis para la gota aguda no debe exceder de 120 mg al día, limitada a un máximo de 8 días de tratamiento.
La dosis para el dolor postoperatorio de cirugía dental aguda no debe superar los 90 mg diarios, limitada a un máximo de 3 días.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Al igual que con otros medicamentos, se debe tener anticipación en pacientes de edad avanzada.
Pacientes con insuficiencia hepática
Independientemente de la indicación, en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh 5-6) no se debe exceder una dosis de 60 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación Child-Pugh 7-9), independientemente de la indicación, la dosis de 30 mg una vez al día no debe ser excedido.
La experiencia clínica es limitada, especialmente en pacientes con insuficiencia hepática moderada, por lo que se recomienda precaución. No existe experiencia clínica en pacientes con disfunción hepática grave (puntuación de Child-Pugh >10), por lo que su uso está contraindicado en estos pacientes.
Pacientes con insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina >30 ml / min. El uso de etoricoxib en pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml / min está contraindicado.
Población pediátrica
Etoricoxib está contraindicado en niños y adolescentes menores de 16 años.
Forma de administración
Acoxxel se administra por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos. El inicio del efecto del medicamento puede ser más rápido cuando Acoxxel se administra sin alimentos. Esto debe considerarse cuando se necesita un alivio sintomático rápido.
Posología
Dado que los riesgos cardiovasculares de Acoxxel pueden aumentar con la dosis y la duración de la exposición, se debe utilizar la dosis diaria efectiva más corta posible y la más baja. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad del paciente de alivio sintomático y la respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con osteoartritis.
Osteoartritis
La dosis recomendada es de 30 mg una vez al día. En algunos pacientes con un alivio insuficiente de los síntomas, un aumento de la dosis de 60 mg una vez al día puede aumentar la eficacia. En ausencia de un aumento del beneficio terapéutico, se deben considerar otras opciones terapéuticas.
Artritis reumatoide
La dosis recomendada es de 60 mg una vez al día. En algunos pacientes con un alivio insuficiente de los síntomas, un aumento de la dosis de 90 mg una vez al día puede aumentar la eficacia. Una vez que el paciente esté clínicamente estabilizado, puede ser apropiado reducir la dosis a una dosis de 60 mg una vez al día. En ausencia de un aumento del beneficio terapéutico, se deben considerar otras opciones terapéuticas.
Espondilitis anquilosante
La dosis recomendada es de 60 mg una vez al día. En algunos pacientes con un alivio insuficiente de los síntomas, un aumento de la dosis de 90 mg una vez al día puede aumentar la eficacia. Una vez que el paciente esté clínicamente estabilizado, puede ser apropiado reducir la dosis a una dosis de 60 mg una vez al día. En ausencia de un aumento del beneficio terapéutico, se deben considerar otras opciones terapéuticas.
Condiciones de dolor agudo
Para las condiciones de dolor agudo, Acoxxel debe utilizarse únicamente durante el período sintomático agudo.
Colegios en Córdoba
La dosis recomendada es de 120 mg una vez al día. En los ensayos clínicos de artritis gotosa aguda, se administró Acoxxel durante 8 días.
Dolor postoperatorio de cirugía dental
La dosis recomendada es de 90 mg una vez al día, limitada a un máximo de 3 días. Algunos pacientes pueden requerir otra analgesia postoperatoria además de Acoxxel durante el período de tratamiento de tres días.
Dosis superiores a las recomendadas para cada indicación no han demostrado eficacia adicional o no han sido estudiadas. Pues:
La dosis para OA no debe exceder 60 mg diarios.
La dosis para la AR y la espondilitis anquilosante no debe exceder los 90 mg diarios.
La dosis para la gota aguda no debe exceder de 120 mg al día, limitada a un máximo de 8 días de tratamiento.
La dosis para el dolor postoperatorio de cirugía dental aguda no debe superar los 90 mg diarios, limitada a un máximo de 3 días.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada. Al igual que con otros medicamentos, se debe tener anticipación en pacientes de edad avanzada.
Pacientes con insuficiencia hepática
Independientemente de la indicación, en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh 5-6) no se debe exceder una dosis de 60 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación Child-Pugh 7-9), independientemente de la indicación, no debe excederse la dosis de 30 mg una vez al día.
La experiencia clínica es limitada, especialmente en pacientes con insuficiencia hepática moderada, por lo que se recomienda precaución. No hay experiencia clínica en pacientes con disfunción hepática grave (puntuación de Child-Pugh >10); por lo tanto, su uso está contraindicado en estos pacientes.
Pacientes con insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina >30 ml / min. Está contraindicado el uso de Acoxxel en pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml/min.
Población pediátrica
Acoxxel está contraindicado en niños y adolescentes menores de 16 años.
Forma de administración
Acoxxel se administra por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos. El inicio del efecto del medicamento puede ser más rápido cuando Acoxxel se administra sin alimentos. Esto debe considerarse cuando se necesita un alivio sintomático rápido.
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- Ulceración péptica activa o sangrado gastrointestinal (GI) activo.
- Pacientes que, después de tomar ácido acetilsalicílico o AINES, incluyendo inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2), experimentan broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria o reacciones de tipo alérgico.
- Embarazo y lactancia.
- Insuficiencia hepática grave (albúmina sérica <25 g / l o puntuación de Child-Pugh > 10).
- Aclaramiento de creatinina renal estimado <30 ml / min.
- Niños y adolescentes menores de 16 años.
- Enfermedad inflamatoria intestinal.
- Insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA II-IV).
- Pacientes con hipertensión cuya presión arterial esté persistentemente elevada por encima de 140/90 mmHg y no haya sido adecuadamente controlada.
- Cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y / o enfermedad cerebrovascular establecida.
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- Ulceración péptica activa o hemorragia gastrointestinal (GI) activa.
- Pacientes que, después de tomar acetilsalicílico o AINES incluyendo inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2), experimentan broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria o reacciones de tipo alérgico.
- Embarazo y lactancia.
- Insuficiencia hepática grave (albúmina sérica <25 g / l o puntuación de Child-Pugh > 10).
- Aclaramiento de creatinina renal estimado <30 ml / min.
- Niños y adolescentes menores de 16 años.
- Enfermedad inflamatoria intestinal.
- Insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA II-IV).
- Pacientes con hipertensión cuya presión arterial esté persistentemente elevada por encima de 140/90 mmHg y no haya sido adecuadamente controlada.
- Cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y / o enfermedad cerebrovascular establecida.
Efectos gastrointestinales
En pacientes tratados con etoricoxib se han producido complicaciones del tracto gastrointestinal superior [perforaciones, úlceras o hemorragias (PUBs)], algunas de ellas con resultado de muerte.
Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con mayor riesgo de desarrollar una complicación gastrointestinal con AINES, pacientes de edad avanzada, pacientes en tratamiento concomitante con cualquier otro AINES o ácido acetilsalicílico o pacientes con antecedentes de enfermedad gastrointestinal, como ulceración y hemorragia gastrointestinal.
Existe un aumento adicional del riesgo de efectos adversos gastrointestinales (ulceración gastrointestinal u otras complicaciones gastrointestinales) cuando etoricoxib se toma concomitantemente con ácido acetilsalicílico (incluso a dosis bajas). Una diferencia significativa en la seguridad GI entre los inhibidores selectivos de la COX-2 ácido acetilsalicílico vs. El ácido acetilsalicílico AINES no se ha demostrado en ensayos clínicos a largo plazo.
Efectos cardiovasculares
Los ensayos clínicos sugieren que la clase de fármacos inhibidores selectivos de la COX-2 puede estar asociada con un riesgo de episodios trombóticos (especialmente infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular), en comparación con el placebo y algunos AINE. Dado que los riesgos cardiovasculares de etoricoxib pueden aumentar con la dosis y la duración de la exposición, se debe utilizar la menor duración posible y la dosis diaria efectiva más baja. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad del paciente de alivio sintomático y la respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con osteoartritis.
Los pacientes con factores de riesgo significativos de acontecimientos cardiovasculares (p. ej. hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo) sólo deben ser tratados con etoricoxib tras una cuidadosa consideración.
Los inhibidores selectivos de la COX-2 no son un sustituto del ácido acetilsalicílico para la profilaxis de enfermedades tromboembólicas cardiovasculares debido a su falta de efecto antiagregante plaquetario. Por lo tanto, los tratamientos antiagregantes plaquetarios no deben interrumpirse.
Los efectos negativos
Las prostaglandinas renales pueden desempeñar un papel compensatorio en el mantenimiento de la perfusión renal. Por lo tanto, en condiciones de perfusión renal comprometida, la administración de etoricoxib puede causar una reducción en la formación de prostaglandinas y, secundariamente, en el flujo sanguíneo renal, y por lo tanto perjudicar la función renal. Los pacientes con mayor riesgo de esta respuesta son aquellos con insuficiencia renal preexistente significativa, insuficiencia cardínica no compensada o cirrosis. Se debe considerar la monitorización de la función renal en estos pacientes.
Retención de líquidos, edema e hipertensión
Al igual que con otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, se ha observado retención de líquidos, edema e hipertensión en pacientes tratados con etoricoxib. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda o hipertensión y en pacientes con edema preexistente por cualquier otro motivo. Si hay evidencia clínica de deterioro en la condición de estos pacientes, se deben tomar las medidas apropiadas incluyendo la interrupción del tratamiento con etoricoxib.
Etoricoxib puede asociarse con hipertensión más frecuente y grave que algunos otros AINES e inhibidores selectivos de la COX-2, especialmente a dosis altas. Por lo tanto, se debe controlar la hipertensión antes del tratamiento con etoricoxib y se debe prestar especial atención a la monitorización de la presión arterial durante el tratamiento con etoricoxib. Debe controlarse la presión arterial en las dos semanas siguientes al inicio del tratamiento y periódicamente a partir de entonces. Si la presión arterial aumenta significativamente, se debe considerar un tratamiento alternativo.
Efectos hepáticos
Se han notificado elevaciones de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) (aproximadamente tres o más veces el límite superior de la normalidad) en aproximadamente el 1% de los pacientes en ensayos clínicos tratados durante hasta un año con 30, 60 y 90 mg diarios de etoricoxib.
Cualquier paciente con síntomas y/o signos que sugieran disfunción hepática, o en el que se haya producido una prueba de función hepática anormal, debe ser controlado. Si aparecen signos de insuficiencia hepática, o si se detectan pruebas de función hepática persistentemente anormales (tres veces el límite superior de la normalidad), se debe interrumpir el tratamiento con etoricoxib.
General
Si durante el tratamiento, los pacientes comienzan en cualquiera de las funciones del sistema orgánico descritas anteriormente, se deben tomar las medidas adecuadas y se debe considerar la interrupción del tratamiento con etoricoxib. Se debe mantener una supervisión médica adecuada cuando se utilice etoricoxib en pacientes de edad avanzada y en pacientes con disfunción renal, hepática o cardínica.
Se debe tener anticipación al iniciar el tratamiento con etoricoxib en pacientes con deshidratación. Es aconsejable rehidratar a los pacientes antes de iniciar el tratamiento con etoricoxib.
Durante la vigilancia postcomercialización, se han notificado muy raramente reacciones cutáneas graves, algunas de ellas mortales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, asociadas con el uso de AINEs y algunos inhibidores selectivos de la COX-2. Los pacientes parecen tener el mayor riesgo de estas reacciones al principio del tratamiento, y el inicio de la reacción ocurre en la mayoría de los casos durante el primer mes de tratamiento. Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad (como anafilaxia y angioedema) en pacientes tratados con etoricoxib. Algunos inhibidores selectivos de la COX-2 se han asociado con un aumento del riesgo de reacciones cutáneas en pacientes con antecedentes de alergia a algún medicamento. Se debe interrumpir el tratamiento con etoricoxib en la primera aparición de erupción cutánea, lesiones en la mucosa o cualquier otro signo de hipersensibilidad
Etoricoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación.
Se debe tener precaución cuando se coadministre etoricoxib con warfarina u otros anticoagulantes orales.
No se recomienda el uso de etoricoxib, como con cualquier otro medicamento que inhibe la síntesis de ciclooxigenasa / prostaglandina, en mujeres que intentan concebir .
Los comprimidos de Acoxxel contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Efectos gastrointestinales
En pacientes tratados con Acoxxel se han producido complicaciones del tracto gastrointestinal superior [perforaciones, úlceras o hemorragias (PUBs)], algunas de ellas con resultado de muerte.
Se recomienda precaución con el tratamiento de los pacientes con mayor riesgo de desarrollar una complicación gastrointestinal con AINES-ancianos, pacientes que usan cualquier otro AINE o ácido acetilsalicílico de forma concomitante o pacientes con antecedentes de enfermedad gastrointestinal, como ulceración y hemorragia gastrointestinal.
Hay un aumento adicional en el riesgo de efectos adversos gastrointestinales (ulceración gastrointestinal u otras complicaciones gastrointestinales) cuando Acoxxel se toma concomitantemente con ácido acetilsalicílico (incluso a dosis bajas). En ensayos clínicos a largo plazo no se ha demostrado una diferencia significativa en la seguridad GI entre el ácido acetilsalicílico frente a los inhibidores selectivos de la COX-2 frente al ácido acetilsalicílico AINES.
Efectos cardiovasculares
Los ensayos clínicos sugieren que la clase de fármacos inhibidores selectivos de la COX-2 puede estar asociada con un riesgo de episodios trombóticos (especialmente infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular), en comparación con el placebo y algunos AINE. Dado que los riesgos cardiovasculares de Acoxxel pueden aumentar con la dosis y la duración de la exposición, se debe utilizar la dosis diaria efectiva más corta posible y la más baja. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad del paciente de alivio sintomático y la respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con osteoartritis.
Los pacientes con factores de riesgo significativos de acontecimientos cardiovasculares (p. ej. hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo) sólo deben ser tratados con Acoxxel tras una cuidadosa consideración.
Los inhibidores selectivos de la COX-2 no son un sustituto del ácido acetilsalicílico para la profilaxis de enfermedades tromboembólicas cardiovasculares debido a su falta de efecto antiagregante plaquetario. Por lo tanto, los tratamientos antiagregantes plaquetarios no deben interrumpirse.
Los efectos negativos
Las prostaglandinas renales pueden desempeñar un papel compensatorio en el mantenimiento de la perfusión renal. Por lo tanto, en condiciones de perfusión renal comprometida, la administración de Acoxxel puede causar una reducción en la formación de prostaglandinas y, secundariamente, en el flujo sanguíneo renal, y por lo tanto perjudicar la función renal. Los pacientes con mayor riesgo de esta respuesta son aquellos con insuficiencia renal preexistente significativa, insuficiencia cardínica no compensada o cirrosis. Se debe considerar la monitorización de la función renal en estos pacientes.
Retención de líquidos, edema e hipertensión
Al igual que con otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, se han observado retención de líquidos, edema e hipertensión en pacientes tratados con Acoxxel. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda o hipertensión y en pacientes con edema preexistente por cualquier otra razón. Si hay evidencia clínica de deterioro en la condición de estos pacientes, se deben tomar las medidas apropiadas incluyendo la interrupción del tratamiento con Acoxxel.
Acoxxel puede asociarse con hipertensión más frecuente y grave que algunos otros AINES e inhibidores selectivos de la COX-2, especialmente a dosis altas. Por lo tanto, debe controlarse la hipertensión antes del tratamiento con Acoxxel y debe prestarse especial atención a la monitorización de la presión arterial durante el tratamiento con Acoxxel. Debe controlarse la presión arterial en las dos semanas siguientes al inicio del tratamiento y periódicamente a partir de entonces. Si la presión arterial aumenta significativamente, se debe considerar un tratamiento alternativo.
Efectos hepáticos
Se han notificado elevaciones de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) (aproximadamente tres o más veces el límite superior de la normalidad) en aproximadamente el 1% de los pacientes en ensayos clínicos tratados durante hasta un año con 30, 60 y 90 mg diarios de Acoxxel.
Cualquier paciente con síntomas y/o signos que sugieran disfunción hepática, o en el que se haya producido una prueba de función hepática anormal, debe ser controlado. Si aparecen signos de insuficiencia hepática, o si se detectan anomalías persistentes en las pruebas de la función hepática (tres veces el límite superior de la normalidad), se debe interrumpir el tratamiento con Acoxxel.
General
Si durante el tratamiento, los pacientes comienzan en cualquiera de las funciones de los órganos y sistemas descritos anteriormente, se deben tomar las medidas adecuadas y se debe considerar la interrupción del tratamiento con Acoxxel. Se debe mantener una supervisión médica adecuada cuando se utilice Acoxxel en pacientes de edad avanzada y en pacientes con disfunción renal, hepática o cardínica.
Se debe tener anticipación al iniciar el tratamiento con Acoxxel en pacientes con deshidratación. Es aconsejable rehidratar a los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Acoxxel.
Se han notificado muy raramente reacciones cutáneas graves, algunas de ellas mortales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, asociadas con el uso de AINEs y algunos inhibidores selectivos de la COX-2 durante la vigilancia postcomercialización. Los pacientes parecen tener el mayor riesgo de estas reacciones al principio del tratamiento, y el inicio de la reacción ocurre en la mayoría de los casos durante el primer mes de tratamiento. Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad (como anafilaxia y angioedema) en pacientes que recibieron Acoxxel. Algunos inhibidores selectivos de la COX-2 se han asociado con un aumento del riesgo de reacciones cutáneas en pacientes con antecedentes de alergia a algún medicamento. Se debe interrumpir el tratamiento con acoxxel en la primera aparición de erupción cutánea, lesiones en la mucosa o cualquier otro signo de hipersensibilidad
Acoxxel puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación.
Se debe tener anticipación cuando se administre Acoxxel junto con warfarina u otros anticoagulantes orales.
No se recomienda el uso de Acoxxel, como con cualquier otro medicamento que inhiba la síntesis de ciclooxigenasa / prostaglandina, en mujeres que intentan concebir.
Los pacientes que experimentan mareos, vértigo o somnolencia mientras toman etoricoxib deben abstenerse de conducir o utilizar maquinaria.
Los pacientes que experimentan mareos, vértigo o somnolencia mientras toman Acoxxel deben abstenerse de conducir o utilizar maquinaria.
Resumen del perfil de seguridad
En ensayos clínicos, se evaluó la seguridad de etoricoxib en 9.295 individuos, incluidos 6.757 pacientes con artrosis, AR, lumbalgia crónica o espondilitis anquilosante (aproximadamente 600 pacientes con artrosis o AR fueron tratados durante un año o más).
En los ensayos clínicos, el perfil de reacciones adversas fue similar en pacientes con OA o AR tratados con etoricoxib durante un año o más.
En un ensayo clínico para artritis gotosa aguda, los pacientes fueron tratados con 120 mg de etoricoxib una vez al día durante ocho días.
En los ensayos clínicos para dolor dental postoperatorio agudo después de la cirugía que incluyeron 614 pacientes tratados con etoricoxib (90 mg o 120 mg), el perfil de experiencia adversa en estos ensayos fue generalmente similar al notificado en los ensayos combinados de artrosis, artritis reumatoide y lumbalgia crónica.
Tabla de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas se notificaron con una incidencia mayor que placebo en ensayos clínicos en pacientes con artrosis, artritis reumatoide, lumbalgia crónica o espondilitis anquilosante tratados con etoricoxib 30 mg, 60 mg o 90 mg hasta la dosis recomendada durante un máximo de 12 semanas, en los estudios del Programa MEDAL durante un máximo de 3 años y medio, en estudios de dolor agudo a corto plazo durante un máximo de 7 días, o en la experiencia post-comercialización (ver Tabla 1):
Cuadro 1:
Clasificación por Órganos y Sistemas Reacciones Adversas* Infecciones e infestaciones osteitis alveolar Frecuentes gastroenteritis, infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario Poco frecuentes Trastornos de la sangre y del sistema linfático anemia (asociada principalmente a hemorragia gastrointestinal), leucopenia, trombocitopenia Poco frecuentes Trastornos del sistema inmunológico angioedema / reacciones anafilácticas / anafilactoides incluyendo shockâ € ¡Raras Trastornos del metabolismo y de la nutrición edema / retención de líquidos Frecuentes aumento o disminución del apetito, aumento de peso Poco frecuentes Trastornos psiquiátricos ansiedad, depresión, disminución de la agudeza mental, alucinaciones confusionâ € ¡, restlessnessâ € ¡Rare Trastornos del sistema nervioso mareos, cefalea Frecuentes disgeusia , insomnio, parestesia / hipestesia, somnolencia Poco frecuentes Trastornos oculares visión borrosa, conjuntivitis Poco frecuentes Trastornos del oído y del laberinto tinnitus, vértigo Poco frecuentes Trastornos cardiacos palpitaciones, arritmias Frecuentes fibrilación auricular, taquicardia, insuficiencia cardiaca congestiva, cambios inespecíficos en el ECG, angina de pecho, infarto de miocardio§ Poco frecuentes Trastornos vasculares hipertensión Frecuente rubefacción, accidente cerebrovascular§, ataque isquémico transitorio, crisis hipertensivas, vasculitis Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos broncoespasmo Frecuentes tos, disnea, epistaxis Poco frecuentes Trastornos gastrointestinales dolor abdominal Muy frecuente Estrechamiento, flatulencia, gastritis, ardor de estómago/reflujo ácido, diarrea, dispepsia / molestias epigástricas, nauseas, vómitos, esofagitis, úlcera oral Frecuentes distensión abdominal, cambio en el patrón de defecación, sequía de boca, úlcera gastroduodenal, úlceras pépticas incluyendo perforación gastrointestinal y hemorragia, síndrome del intestino irritable, pancreatitis Poco frecuentes Trastornos hepatobiliares Aumento de ALT, aumento de AST Frecuentes hepatitis â € ¡Rara insuficiencia hepática, ictericia rara Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo equimosis Frecuentes edema facial, prurito, exantema, eritema, urticaria Poco frecuentes Síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, erupción medicamentosa fija Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo calambres/espasmos musculares, dolor/rigidez musculoesqueléticos Poco frecuentes Trastornos renales y urinarios proteinuria, aumento de la creatinina sérica , fallo renal / insuficiencia renal Poco frecuentes Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración astenia / fatiga, enfermedad pseudogripal Frecuentes dolor torácico Poco frecuente Exploraciones complementarias aumento del nitrógeno ureico en sangre, aumento de la creatina fosfoquinasa, hiperpotasemia, aumento del ácido úrico Poco frecuentes disminución del sodio en sangre Raras * Categoría de frecuencia: Definida para cada Término de Experiencia Adversa por la incidencia notificada en la base de datos de los ensayos clínicos: Muy Frecuentes (>1/10), Frecuentes (>1/100 a <1/10), Poco Frecuentes (>1/100 a <1/100), Raras (>1/10. 000 a <1/1000), Muy Raras (<1/10. 000). Esta reacción adversa se identificó a través de la vigilancia postcomercialización. Su frecuencia notificada se ha estimado en base a la frecuencia más alta observada en todos los datos de ensayos clínicos agrupados por indicación y dosis aprobada. â€La categorÃa de frecuencia de †Œare â € â se definiÃ3 de acuerdo con la guía del Resumen de las caracterÃsticas del Producto (RCP) (rev. 2, Sept 2009) sobre la base de un límite superior estimado del intervalo de confianza del 95% para 0 eventos dado el número de sujetos tratados con Acoxxel en el análisis de los datos de Fase III agrupados por dosis e indicación (n=15.470). ß Hipersensibilidad incluye los términos "alergia", "alergia a medicamentos"," hipersensibilidad a medicamentos"," hipersensibilidad"," hipersensibilidad NOS", "reacción de hipersensibilidad" y " alergia inespecífica". §Basándose en análisis de ensayos clínicos controlados con placebo y con activo a largo plazo, los inhibidores selectivos de la COX-2 se han asociado con un aumento del riesgo de episodios arteriales trombóticos graves, incluyendo infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Es poco probable que el aumento absoluto del riesgo para estos acontecimientos supere el 1% anual en base a los datos existentes (poco frecuentes).Se han notificado las siguientes reacciones adversas graves asociadas con el uso de AINES y no se pueden descartar para etoricoxib: nefrotoxicidad incluyendo nefritis intersticial y síndrome nefrótico.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema de Tarjeta Amarilla en:: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Resumen del perfil de seguridad
En los ensayos clínicos, se evaluó la seguridad de Acoxxel en 9.295 individuos, incluidos 6.757 pacientes con artrosis, AR, lumbalgia crónica o espondilitis anquilosante (aproximadamente 600 pacientes con artrosis o AR fueron tratados durante un año o más).
En los ensayos clínicos, el perfil de reacciones adversas fue similar en pacientes con OA o AR tratados con Acoxxel durante un año o más.
En un ensayo clínico para artritis gotosa aguda, los pacientes fueron tratados con 120 mg de Acoxxel una vez al día durante ocho días. El perfil de experiencia adversa en este estudio fue generalmente similar al notificado en los estudios combinados de artrosis, artritis reumatoide y lumbalgia crónica.
En un programa de resultados de seguridad cardiovascular de datos agrupados de tres ensayos controlados con comparador activo, 17.412 pacientes con OA o AR fueron tratados con Acoxxel (60 mg o 90 mg) durante una duración media de aproximadamente 18 meses.
En los ensayos clínicos para dolor dental postoperatorio agudo después de la cirugía en los que se incluyeron 614 pacientes tratados con Acoxxel (90 mg o 120 mg), el perfil de experiencia adversa en estos ensayos fue generalmente similar al notificado en los ensayos combinados de artrosis, artritis reumatoide y lumbalgia crónica.
Tabla de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas se notificaron con una incidencia mayor que placebo en ensayos clínicos en pacientes con artrosis, artritis reumatoide, lumbalgia crónica o espondilitis anquilosante tratados con Acoxxel 30 mg, 60 mg o 90 mg hasta la dosis recomendada durante un máximo de 12 semanas en los estudios del Programa MEDAL durante un máximo de 3½ años en estudios de dolor agudo a corto plazo durante un máximo de 7 días o en la experiencia postcomercialización (ver Tabla 1):
Clasificación por Órganos y Sistemas Reacciones Adversas* Infecciones e infestaciones osteitis alveolar Frecuentes gastroenteritis, infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario Poco frecuentes Trastornos de la sangre y del sistema linfático anemia (asociada principalmente a hemorragia gastrointestinal), leucopenia, trombocitopenia Poco frecuentes Trastornos del sistema inmunológico angioedema / reacciones anafilácticas / anafilactoides incluyendo shockâ € ¡Raras Trastornos del metabolismo y de la nutrición edema / retención de líquidos Frecuentes aumento o disminución del apetito, aumento de peso Poco frecuentes Trastornos psiquiátricos ansiedad, depresión, disminución de la agudeza mental, alucinaciones confusionâ € ¡, restlessnessâ € ¡Rare Trastornos del sistema nervioso mareos, cefalea Frecuentes disgeusia , insomnio, parestesia / hipestesia, somnolencia Poco frecuentes Trastornos oculares visión borrosa, conjuntivitis Poco frecuentes Trastornos del oído y del laberinto tinnitus, vértigo Poco frecuentes Trastornos cardiacos palpitaciones, arritmias Frecuentes fibrilación auricular, taquicardia, insuficiencia cardiaca congestiva, cambios inespecíficos en el ECG, angina de pecho, infarto de miocardio§ Poco frecuentes Trastornos vasculares hipertensión Frecuente rubefacción, accidente cerebrovascular§, ataque isquémico transitorio, crisis hipertensivas, vasculitis Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos broncoespasmo Frecuentes tos, disnea, epistaxis Poco frecuentes Trastornos gastrointestinales dolor abdominal Muy frecuente Estrechamiento, flatulencia, gastritis, ardor de estómago/reflujo ácido, diarrea, dispepsia / molestias epigástricas, nauseas, vómitos, esofagitis, úlcera oral Frecuentes distensión abdominal, cambio en el patrón de defecación, sequía de boca, úlcera gastroduodenal, úlceras pépticas incluyendo perforación gastrointestinal y hemorragia, síndrome del intestino irritable, pancreatitis Poco frecuentes Trastornos hepatobiliares Aumento de ALT, aumento de AST Frecuentes hepatitis â € ¡Rara insuficiencia hepática, ictericia rara Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo equimosis Frecuentes edema facial, prurito, exantema, eritema, urticaria Poco frecuentes Síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, erupción medicamentosa fija Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo calambres/espasmos musculares, dolor/rigidez musculoesqueléticos Poco frecuentes Trastornos renales y urinarios proteinuria, aumento de la creatinina sérica , fallo renal / insuficiencia renal Poco frecuentes Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración astenia / fatiga, flulitis Frecuentes dolor torácico Poco frecuente Exploraciones complementarias aumento del nitrógeno ureico en sangre, aumento de la creatina fosfoquinasa, hiperpotasemia, aumento del ácido úrico Poco frecuentes disminución del sodio en sangre Raras * Categoría de frecuencia: Definida para cada Término de Experiencia Adversa por la incidencia notificada en la base de datos de los ensayos clínicos: Muy Frecuentes (>1/10), Frecuentes (>1/100 a <1/10), Poco Frecuentes (>1/100 a <1/100), Raras (>1/10. 000 a <1/1000), Muy Raras (<1/10. 000). Esta reacción adversa se identificó a través de la vigilancia postcomercialización. Su frecuencia notificada se ha estimado en base a la frecuencia más alta observada en todos los datos de ensayos clínicos agrupados por indicación y dosis aprobada. â€La categorÃa de frecuencia de †Œare â € â se definiÃ3 de acuerdo con la guía del Resumen de las caracterÃsticas del Producto (RCP) (rev. 2, Sept 2009) sobre la base de un límite superior estimado del intervalo de confianza del 95% para 0 eventos dado el número de sujetos tratados con Acoxxel en el análisis de los datos de Fase III agrupados por dosis e indicación (n=15.470). ß Hipersensibilidad incluye los términos "alergia", "alergia a medicamentos"," hipersensibilidad a medicamentos"," hipersensibilidad"," hipersensibilidad NOS", "reacción de hipersensibilidad" y " alergia inespecífica". §Basándose en análisis de ensayos clínicos controlados con placebo y con activo a largo plazo, los inhibidores selectivos de la COX-2 se han asociado con un aumento del riesgo de episodios arteriales trombóticos graves, incluyendo infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Es poco probable que el aumento absoluto del riesgo para estos acontecimientos supere el 1% anual en base a los datos existentes (poco frecuentes).Se han notificado las siguientes reacciones adversas graves asociadas con el uso de AINES y no se pueden descartar para Acoxxel: nefrotoxicidad incluyendo nefritis intersticial y síndrome nefrótico.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema de Tarjeta Amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
En ensayos clínicos, la administración de dosis únicas de etoricoxib de hasta 500 mg y dosis múltiples de hasta 150 mg/día durante 21 días no produjo toxicidad significativa. Se han notificado casos de sobredosis aguda con etoricoxib, aunque no se notificaron reacciones adversas en la mayoría de los casos. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia fueron coherentes con el perfil de seguridad de etoricoxib (por ejemplo, acontecimientos gastrointestinales, acontecimientos cardiorenales).
En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte habituales, p. ej., eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplear monitorización clínica e instituir terapia de soporte, si es necesario.
Etoricoxib no es dializable mediante hemodiálisis, se desconoce si etoricoxib es dializable mediante diálisis peritoneal.
En ensayos clínicos, la administración de dosis únicas de Acoxxel de hasta 500 mg y dosis múltiples de hasta 150 mg/día durante 21 días no produjo toxicidad significativa. Se han notificado casos de sobredosis aguda con Acoxxel, aunque no se notificaron reacciones adversas en la mayoría de los casos. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia fueron coherentes con el perfil de seguridad del Acoxxel (por ejemplo, acontecimientos gastrointestinales, acontecimientos cardiorenales).
En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte habituales, p. ej., eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplear monitorización clínica e instituir terapia de soporte, si es necesario.
Acoxxel no es dializable mediante hemodiálisis¾ se desconoce si Acoxxel es dializable mediante diálisis peritoneal.
Grupo farmacoterapéutico: Antiinflamatorios y antirreumáticos, no esteroideos, coxibs, Código ATC: M01 AH05
Mecanismo de Acción
Etoricoxib es un inhibidor selectivo oral de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) dentro del rango de dosis clínica.
En los estudios de farmacología clínica, Acoxxel produjo una inhibición dosis-dependiente de la COX-2 sin inhibición de la COX-1 a dosis de hasta 150 mg al día. Etoricoxib no inhibió la síntesis de prostaglandinas gástricas y no tuvo efecto sobre la función plaquetaria.
La ciclooxigenasa es responsable de la generación de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas, COX - 1 y COX-2. La COX-2 es la isoforma de la enzima que ha demostrado ser inducida por estímulos proinflamatorios y se ha postulado que es la principal responsable de la síntesis de mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. La COX - 2 también participa en la ovulación, la implantación y el cierre del conducto arterioso, la regulación de la función renal y las funciones del sistema nervioso central (inducción de fiebre, percepción del dolor y función cognitiva). También puede desempeñar un papel en la curación de la úlcera. La COX-2 se ha identificado en el tejido alrededor de las úlceras gásticas en el hombre, pero no se ha establecido su relevancia para la curación de la úlcera
Eficacia clínica y seguridad
Eficacia
En pacientes con osteoartritis (OA), etoricoxib 60 mg una vez al día proporcionó mejoras significativas en el dolor y en la evaluación del estado de la enfermedad por parte de los pacientes. Estos efectos beneficiosos se observaron ya en el segundo día de tratamiento y se mantuvieron hasta 52 semanas. Los estudios con etoricoxib 30 mg una vez al día demostraron una eficacia superior a placebo durante un periodo de tratamiento de 12 semanas (utilizando evaluaciones similares a las de los estudios anteriores). En un estudio de rango de dosis, etoricoxib 60 mg demostró una mejora significativamente mayor que 30 mg en las 3 variables principales durante 6 semanas de tratamiento. La dosis de 30 mg no se ha estudiado en artrosis de manos.
En pacientes con artritis reumatoide (AR), etoricoxib 60 mg y 90 mg una vez al día mejoraron significativamente el dolor, la inflamación y la movilidad. En los estudios que evaluaron las dosis de 60 mg y 90 mg, estos efectos beneficiosos se mantuvieron durante los períodos de tratamiento de 12 semanas. En un estudio que evaluó la dosis de 60 mg en comparación con la dosis de 90 mg, etoricoxib 60 mg una vez al día y 90 mg una vez al día fueron más eficaces que el placebo. La dosis de 90 mg fue superior a la dosis de 60 mg para la Evaluación Global del Dolor del Paciente (escala analógica visual de 0-100 mm), con una mejora media de -2,71 mm (IC del 95% : -4,98 mm, -0,45 mm)
En pacientes que experimentaron ataques de artritis gotosa aguda, etoricoxib 120 mg una vez al día durante un período de tratamiento de ocho días, alivió el dolor articular moderado a extremo y la inflamación comparable a indometacina 50 mg tres veces al día. Se observó alivio del dolor tan pronto como cuatro horas después del inicio del tratamiento.
En pacientes con espondilitis anquilosante, etoricoxib 90 mg una vez al día mejoró significativamente el dolor, la inflamación, la rigidez y la función de la columna vertebral. El beneficio clínico de etoricoxib se observó ya en el segundo día de tratamiento después del inicio del tratamiento y se mantuvo durante el periodo de tratamiento de 52 semanas. En un segundo estudio que evaluó la dosis de 60 mg en comparación con la dosis de 90 mg, etoricoxib 60 mg al día y 90 mg al día demostraron una eficacia similar en comparación con naproxeno 1.000 mg al día. Entre los respondedores inadecuados a 60 mg diarios durante 6 semanas, el aumento de la dosis a 90 mg diarios mejoró la puntuación de intensidad del dolor espinal (escala visual analógica de 0-100 mm) en comparación con continuar con 60 mg diarios, con una mejora media de -2.70 mm (IC del 95%: -4.88 mm, -0.52 mm).
En un estudio clínico que evaluó el dolor dental postoperatorio, se administró etoricoxib 90 mg una vez al día durante un máximo de tres días. En el subgrupo de pacientes con dolor basal moderado, etoricoxib 90 mg demostró un efecto analgésico similar al de ibuprofeno 600 mg (16.11 vs. 16.39, P = 0.722), y mayor que la de paracetamol/codeína 600 mg/60 mg (11.00, P<0.001) y placebo (6.84, P<0.001) medida por el alivio total del dolor durante las primeras 6 horas (TOPAR6). La proporción de pacientes que notificaron el uso de medicamentos de rescate en las primeras 24 horas de la administración fue de 40.8% para etoricoxib 90 mg, 25.5% para ibuprofeno 600 mg cada 6 horas, y 46.7% para paracetamol / codeína 600 mg / 60 mg cada 6 horas comparado con 76.2% para placebo. En este estudio, la mediana del inicio de la acción (alivio del dolor perceptible) de 90 mg de etoricoxib fue 28 minutos después de la administración
Seguridad
Programa Multinacional de Etoricoxib y Diclofenaco Artritis a largo plazo (MEDALLA)
El Programa MEDAL fue un Programa de Resultados de Seguridad Cardiovascular (CV) diseñado prospectivamente a partir de datos agrupados de tres ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con comparador activo, el estudio MEDAL, EDGE II y EDGE.
El Estudio MEDAL fue un estudio de resultados CV basado en criterios de valoración en 17.804 pacientes con artritis reumatoide y 5.700 pacientes con artritis reumatoide tratados con etoricoxib 60 (artrosis) o 90 mg (artrosis y artritis reumatoide) o diclofenaco 150 mg al día durante un período medio de 20,3 meses (máximo de 42,3 meses, mediana de 21,3 meses). En este ensayo, solo se registraron reacciones adversas graves y interrupciones debidas a cualquier reacción adversa.
Los estudios EDGE y EDGE II compararon la tolerancia gastrointestinal de etoricoxib versus diclofenaco. El estudio EDGE incluyó a 7.111 pacientes con artrosis tratados con una dosis de etoricoxib 90 mg al día (1,5 veces la dosis recomendada para artrosis) o diclofenaco 150 mg al día durante un periodo medio de 9,1 meses (máximo 16,6 meses, mediana 11,4 meses). El estudio EDGE II incluyó 4.086 pacientes con artritis reumatoide tratados con 90 mg diarios de etoricoxib o 150 mg diarios de diclofenaco durante un periodo medio de 19,2 meses (máximo 33,1 meses, mediana de 24 meses).
En el Programa MEDAL agrupado, 34.701 pacientes con artrosis o artritis reumatoide fueron tratados durante una duración media de 17,9 meses (máximo 42,3 meses, mediana 16,3 meses) y aproximadamente 12.800 pacientes recibieron tratamiento durante más de 24 meses. Los pacientes incluidos en el Programa presentaban una amplia gama de factores de riesgo cardiovascular y gastrointestinal al inicio del tratamiento. Se excluyeron los pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio, revascularización coronaria o intervención coronaria percutánea en los 6 meses anteriores al reclutamiento. En los estudios se permitió el uso de gastroprotectores y dosis bajas de aspirina.
Seguridad General:
No hubo diferencia significativa entre etoricoxib y diclofenaco en la tasa de episodios trombóticos cardiovasculares. Los acontecimientos adversos cardiorenales se observaron con más frecuencia con etoricoxib que con diclofenaco, y este efecto fue dependiente de la dosis (ver resultados específicos a continuación). Se observaron reacciones adversas gastrointestinales y hepáticas significativamente más frecuentemente con diclofenaco que con etoricoxib. La incidencia de reacciones adversas en EDGE y EDGE II y de reacciones adversas consideradas graves o que dieron lugar a la interrupción del tratamiento en el estudio MEDAL fue mayor con etoricoxib que con diclofenaco.
Resultados de seguridad cardiovascular:
La tasa de acontecimientos adversos graves cardiovasculares trombóticos confirmados (consistentes en acontecimientos vasculares cardíacos, cerebrales y periféricos) fue comparable entre etoricoxib y diclofenaco, y los datos se resumen en la siguiente tabla. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de eventos trombóticos entre etoricoxib y diclofenaco en todos los subgrupos analizados, incluidas las categorías de pacientes en un rango de riesgo cardiovascular basal. Cuando se consideraron por separado, los riesgos relativos de acontecimientos adversos graves cardiovasculares trombóticos confirmados con etoricoxib 60 mg o 90 mg en comparación con diclofenaco 150 mg fueron similares.
Tabla 2: Tasas de Eventos Trombóticos CV Confirmados (Programa MEDAL Combinado) Etoricoxib (N=16.819) 25.836 Pacientes-Años Diclofenaco (N = 16.483) 24.766 Pacientes-Años Entre La Comparación Del Tratamiento Tasa (IC del 95%) Tasa (IC del 95%) Riesgo relativo (IC del 95%)) Acontecimientos Adversos Graves Cardiovasculares Trombóticos Confirmados Por el protocolo 1.24 (1.11, 1.38) 1.30 (1.17, 1.45) 0.95 (0.81, 1.11) Intención de tratar 1.25 (1.14, 1.36) 1.19 (1.08, 1.30) 1.05 (0.93, 1.19) Eventos Cardíacos Confirmados Por el protocolo 0.71 (0.61, 0.82) 0.78 (0.68, 0.90) 0.90 (0.74, 1.10) Intención de tratar 0.69 (0.61, 0.78) 0.70 (0.62, 0.79) 0.99 (0.84, 1.17) Eventos Cerebrales Confirmados Por el protocolo 0.34 (0.28, 0.42) 0.32 (0.25, 0.40) 1.08 (0.80, 1.46) Intención de tratar 0.33 (0.28, 0.39) 0.29 (0.24, 0.35) 1.12 (0.87, 1.44) Acontecimientos Vasculares Periféricos Confirmados Por el protocolo 0.20 (0.15, 0.27) 0.22 (0.17, 0.29) 0.92 (0.63, 1.35) Intención de tratar 0.24 (0.20, 0.30) 0.23 (0.18, 0.28) 1.08 (0.81, 1.44) Acontecimientos por 100 Pacientes-Año, IC = intervalo de confianza N = número total de pacientes incluidos en la población por protocolo Por protocolo: todos los acontecimientos durante el tratamiento del estudio o dentro de los 14 días posteriores a la interrupción (excluidos: pacientes que tomaron < 75% de la medicación del estudio o que tomaron AINES no incluidos en el estudio >10% del tiempo). Intención de tratar: todos los acontecimientos confirmados hasta el final del ensayo (incluidos pacientes potencialmente expuestos a intervenciones no incluidas en el estudio tras la interrupción de la medicación del estudio). Número total de pacientes aleatorizados, n = 17.412 con etoricoxib y 17.289 con diclofenaco.La mortalidad CV, así como la mortalidad global, fue similar entre los grupos de tratamiento con etoricoxib y diclofenaco.
Eventos Cardiorenales:
Aproximadamente el 50% de los pacientes incluidos en el estudio MEDAL tenían antecedentes de hipertensión basal. En el estudio, la incidencia de interrupciones debidas a acontecimientos adversos relacionados con la hipertensión fue estadísticamente significativa más alta para etoricoxib que para diclofenaco. La incidencia de eventos adversos de insuficiencia cardiaca congestiva (interrupciones y eventos graves) se produjo en tasas similares con etoricoxib 60 mg en comparación con diclofenaco 150 mg, pero fue mayor para etoricoxib 90 mg en comparación con diclofenaco 150 mg (estadísticamente significativa para 90 mg de etoricoxib vs.. 150 mg de diclofenaco en la cohorte MEDAL OA). La incidencia de acontecimientos adversos confirmados de insuficiencia cardiaca congestiva (acontecimientos que fueron graves y dieron lugar a hospitalización o a una visita a un servicio de urgencias) no fue significativamente mayor con etoricoxib que con diclofenaco 150 mg, y este efecto fue dosis-dependiente. La incidencia de interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos relacionados con el edema fue mayor para etoricoxib que para diclofenaco 150 mg, y este efecto fue dosis-dependiente (estadísticamente significativo para etoricoxib 90 mg, pero no para etoricoxib 60 mg)
Los resultados cardiorenales para EDGE y EDGE II fueron consistentes con los descritos para el estudio MEDAL.
En los estudios individuales del Programa MEDAL, para etoricoxib (60 mg ó 90 mg), la incidencia absoluta de interrupción en cualquier grupo de tratamiento fue de hasta el 2,6% para hipertensión, hasta el 1,9% para edema y hasta el 1,1% para insuficiencia cardiaca congestiva, observándose tasas más altas de interrupción con etoricoxib 90 mg que con etoricoxib 60 mg.
Resultados de Tolerancia Gastrointestinal del Programa MEDAL:
En cada uno de los tres estudios componentes del Programa MEDAL, se observó una tasa significativamente menor de interrupciones del tratamiento para cualquier acontecimiento adverso GI clínico (por ejemplo, dispepsia, dolor abdominal, úlcera) con etoricoxib en comparación con diclofenaco. Las tasas de interrupciones debidas a acontecimientos clínicos GI adversos por cien pacientes-año durante todo el período del estudio fueron las siguientes: 3,23 para etoricoxib y 4,96 para diclofenaco en el Estudio MEDAL, 9,12 con etoricoxib y 12,28 con diclofenaco en el estudio EDGE, y 3,71 con etoricoxib y 4,81 con diclofenaco en el estudio EDGE II.
Resultados de Seguridad Gastrointestinal del Programa MEDAL:
Los acontecimientos gastrointestinales superiores generales se definieron como perforaciones, úlceras y hemorragias. El subconjunto de eventos generales del GI superior considerados complicados incluyó perforaciones, obstrucciones y sangrado complicado, el subconjunto de eventos del GI superior considerados no complicados incluyó sangrados no complicados y úlceras no complicadas. Se observó una tasa significativamente más baja de acontecimientos gastrointestinales superiores con etoricoxib en comparación con diclofenaco. No hubo diferencia significativa entre etoricoxib y diclofenaco en la tasa de eventos complicados. Para el subconjunto de episodios de hemorragia gastrointestinal superior (combinación complicada y no complicada), no hubo diferencia significativa entre etoricoxib y diclofenaco. El beneficio en el tracto gastrointestinal superior de etoricoxib comparado con diclofenaco no fue estadísticamente significativo en pacientes que tomaban dosis bajas de aspirina de forma concomitante (aproximadamente el 33% de los pacientes).
Las tasas por cien pacientes-año de acontecimientos clínicos del tracto Gastrointestinal superior complicados y no complicados confirmados (perforaciones, úlceras y hemorragias (PUBs)) fueron de 0,67 (IC del 95%: 0,57, 0,77) con etoricoxib y de 0,97 (IC del 95%: 0,85, 1,10) con diclofenaco, lo que produjo un riesgo relativo de 0,69 (IC del 95%: 0,57, 0,83).
Se evaluó la tasa de acontecimientos gastrointestinales superiores confirmados en pacientes de edad avanzada y la mayor reducción se observó en pacientes > 75 años de edad (1,35 [IC 95% 0,94, 1,87] vs.2,78 [IC 95% 2,14, 3,56] acontecimientos por cien pacientes-año para etoricoxib y diclofenaco, respectivamente.
Las tasas de acontecimientos clínicos GI inferiores confirmados (perforación, obstrucción o hemorragia del intestino delgado o grueso (POBs)) no fueron significativamente diferentes entre etoricoxib y diclofenaco.
Resultados de Seguridad Hepática del Programa MEDAL:
Etoricoxib se asoció con una tasa de interrupciones estadísticamente significativa menor debido a experiencias adversas hepáticas que diclofenaco. En el Programa MEDAL agrupado, el 0,3% de los pacientes tratados con etoricoxib y el 2,7% de los pacientes tratados con diclofenaco abandonaron el tratamiento debido a reacciones adversas hepáticas. La tasa por cien pacientes-año fue de 0,22 con etoricoxib y de 1,84 con diclofenaco (el valor de p fue <0,001 para etoricoxib frente a diclofenaco). Sin embargo, la mayoría de las reacciones adversas hepáticas en el Programa MEDAL no fueron graves.
Datos Adicionales sobre La Seguridad Cardiovascular Trombótica
En los ensayos clínicos, excluyendo los ensayos del Programa MEDAL, aproximadamente 3.100 pacientes fueron tratados con etoricoxib > 60 mg al día durante 12 semanas o más. No hubo diferencia discernible en la tasa de eventos cardiovasculares trombóticos graves confirmados entre los pacientes que recibieron etoricoxib > 60 mg, placebo o AINEs sin naproxeno. Sin embargo, la tasa de estos acontecimientos fue mayor en los pacientes que recibieron etoricoxib en comparación con los que recibieron naproxeno 500 mg dos veces al día. La diferencia en la actividad antiagregante plaquetaria entre algunos AINES inhibidores de la COX-1 e inhibidores selectivos de la COX-2 puede tener importancia clínica en pacientes con riesgo de acontecimientos tromboembólicos. Los inhibidores selectivos de la COX-2 reducen la formación de prostaciclina sistémica (y por lo tanto posiblemente endotelial) sin afectar al tromboxano plaquetario. No se ha establecido la relevancia clínica de estas observaciones.
Datos Adicionales de Seguridad Gastrointestinal
En dos estudios de endoscopia doble ciego de 12 semanas de duración, la incidencia acumulada de ulceración gastroduodenal fue significativamente menor en pacientes tratados con etoricoxib 120 mg una vez al día que en pacientes tratados con naproxeno 500 mg dos veces al día o ibuprofeno 800 mg tres veces al día. Etoricoxib tuvo una mayor incidencia de ulceración en comparación con placebo.
Estudio de la Función Renal en pacientes de edad avanzada
Un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos evaluó los efectos de 15 días de tratamiento de etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg dos veces al día), naproxeno (500 mg dos veces al día) y placebo en la excreción urinaria de sodio, la presión arterial y otros parámetros de la función renal en sujetos de 60 a 85 años de edad con una dieta de sodio de 200 mEq / día. Etoricoxib, celecoxib y naproxeno tuvieron efectos similares sobre la excreción urinaria de sodio durante las 2 semanas de tratamiento. Todos los comparadores activos mostraron un aumento en relación con placebo con respecto a la presión arterial sistólica, sin embargo, etoricoxib se asoció con un aumento estadísticamente significativo en el día 14 cuando se comparó con celecoxib y naproxeno (cambio medio desde el valor basal para la presión arterial sistólica: etoricoxib 7.7 mmHg, celecoxib 2.4 mmHg, naproxeno 3.6 mmHg)
Grupo farmacoterapéutico: Antiinflamatorios y antirreumáticos, no esteroides, coxibs, código ATC: MO1 AH05
Mecanismo de Acción
Acoxxel es un inhibidor oral selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) dentro del rango de dosis clínica.
En los estudios de farmacología clínica, Acoxxel produjo una inhibición dosis-dependiente de la COX-2 sin inhibición de la COX-1 a dosis de hasta 150 mg al día. Acoxxel no inhibió la síntesis de prostaglandinas gástricas y no tuvo efecto sobre la función plaquetaria.
La ciclooxigenasa es responsable de la generación de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas, COX - 1 y COX-2. La COX-2 es la isoforma de la enzima que ha demostrado ser inducida por estímulos proinflamatorios y se ha postulado que es la principal responsable de la síntesis de mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. La COX - 2 también participa en la ovulación, la implantación y el cierre del conducto arterioso, la regulación de la función renal y las funciones del sistema nervioso central (inducción de fiebre, percepción del dolor y función cognitiva). También puede desempeñar un papel en la curación de la úlcera. La COX-2 se ha identificado en el tejido alrededor de las úlceras gásticas en el hombre, pero no se ha establecido su relevancia para la curación de la úlcera
Eficacia clínica y seguridad
Eficacia
En pacientes con osteoartritis (OA), Acoxxel 60 mg una vez al día proporcionó mejoras significativas en el dolor y en la evaluación del estado de la enfermedad por parte de los pacientes. Estos efectos beneficiosos se observaron ya en el segundo día de tratamiento y se mantuvieron hasta 52 semanas. Los estudios con Acoxxel 30 mg una vez al día demostraron una eficacia superior a placebo durante un periodo de tratamiento de 12 semanas (utilizando evaluaciones similares a las de los estudios anteriores). En un estudio de rango de dosis, Acoxxel 60 mg demostró una mejora significativamente mayor que 30 mg en las 3 variables principales durante 6 semanas de tratamiento. La dosis de 30 mg no se ha estudiado en artrosis de manos
En pacientes con artritis reumatoide (AR), Acoxxel 60 mg y 90 mg una vez al día mejoraron significativamente el dolor, la inflamación y la movilidad. En stuidies que evaluaron las dosis de 60 mg y 90 mg, estos efectos beneficiosos se mantuvieron durante los períodos de tratamiento de 12 semanas. En un estudio que evaluó la dosis de 60 mg en comparación con la dosis de 90 mg, Acoxxel 60 mg una vez al día y 90 mg una vez al día fueron más eficaces que el placebo. La dosis de 90 mg fue superior a la dosis de 60 mg para la Evaluación Global del Dolor del Paciente (escala analógica visual de 0-100 mm), con una mejora media de -2,71 mm (IC del 95% : -4,98 mm, -0,45 mm)
En pacientes que experimentaron ataques de artritis gotosa aguda, Acoxxel 120 mg una vez al día durante un período de tratamiento de ocho días, alivió el dolor articular moderado a extremo y la inflamación comparable a indometacina 50 mg tres veces al día. Se observó alivio del dolor tan pronto como cuatro horas después del inicio del tratamiento.
En pacientes con espondilitis anquilosante, Acoxxel 90 mg una vez al día proporcionó mejoras significativas en el dolor, la inflamación, la rigidez y la función de la columna vertebral. El beneficio clínico de Acoxxel se observó ya en el segundo día de tratamiento tras el inicio del tratamiento y se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento de 52 semanas. En un segundo estudio que evaluó la dosis de 60 mg en comparación con la dosis de 90 mg, Acoxxel 60 mg al día y 90 mg al día demostraron una eficacia similar en comparación con naproxeno 1.000 mg al día. Entre los respondedores inadecuados a 60 mg diarios durante 6 semanas, el aumento de la dosis a 90 mg diarios mejoró la puntuación de intensidad del dolor espinal (escala visual analógica de 0-100 mm) en comparación con continuar con 60 mg diarios, con una mejora media de -2.70 mm (IC del 95%: -4.88 mm, -0.52 mm).
En un estudio clínico que evaluó el dolor dental postoperatorio, se administró Acoxxel 90 mg una vez al día durante un máximo de tres días. En el subgrupo de pacientes con dolor basal moderado, Acoxxel 90 mg demostró un efecto analgésico similar al de ibuprofeno 600 mg (16.11 vs. 16.39; P = 0.722), y mayor que la de paracetamol/codeína 600 mg/60 mg (11.00; P<0.001) y placebo (6.84; P<0.001) medida por el alivio total del dolor durante las primeras 6 horas (TOPAR6). La proporción de pacientes que notificaron el uso de medicamentos de rescate en las primeras 24 horas de la administración fue de 40.8% para Acoxxel 90 mg, 25.5% para ibuprofeno 600 mg cada 6 horas, y 46.7% para paracetamol / codeína 600 mg / 60 mg cada 6 horas comparado con 76.2% para placebo. En este estudio, la mediana del inicio de la acción (alivio del dolor perceptible) de 90 mg de Acoxxel fue 28 minutos después de la administración
Seguridad
Programa Multinacional de Acoxxel y Diclofenaco Artritis a Largo Plazo (MEDAL)
El Programa MEDAL fue un Programa de Resultados de Seguridad Cardiovascular (CV) diseñado prospectivamente a partir de datos agrupados de tres ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con comparador activo, el estudio MEDAL, EDGE II y EDGE.
El Estudio MEDAL fue un estudio de resultados CV basado en criterios de valoración en 17.804 pacientes con artritis reumatoide y 5.700 pacientes con artritis reumatoide tratados con Acoxxel 60 (artrosis) o 90 mg (artrosis y artritis reumatoide) o diclofenaco 150 mg al día durante un periodo medio de 20,3 meses (máximo de 42,3 meses, mediana de 21,3 meses). En este ensayo, solo se registraron reacciones adversas graves y interrupciones debidas a cualquier reacción adversa.
Los estudios EDGE y EDGE II compararon la tolerancia gastrointestinal del acoxxel frente al diclofenaco. El estudio EDGE incluyó a 7.111 pacientes con artrosis tratados con una dosis de Acoxxel 90 mg al día (1,5 veces la dosis recomendada para artrosis) o diclofenaco 150 mg al día durante un periodo medio de 9,1 meses (máximo 16,6 meses, mediana 11,4 meses). El estudio EDGE II incluyó 4.086 pacientes con artritis reumatoide tratados con 90 mg diarios de Acoxxel o 150 mg diarios de diclofenaco durante un periodo medio de 19,2 meses (máximo 33,1 meses, mediana de 24 meses).
En el Programa MEDAL agrupado, 34.701 pacientes con artrosis o artritis reumatoide fueron tratados durante una duración media de 17,9 meses (máximo 42,3 meses, mediana 16,3 meses) y aproximadamente 12.800 pacientes recibieron tratamiento durante más de 24 meses. Los pacientes incluidos en el Programa presentaban una amplia gama de factores de riesgo cardiovascular y gastrointestinal al inicio del tratamiento. Se excluyeron los pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio, revascularización coronaria o intervención coronaria percutánea en los 6 meses anteriores al reclutamiento. En los estudios se permitió el uso de gastroprotectores y dosis bajas de aspirina
Seguridad General:
No hubo diferencia significativa entre Acoxxel y diclofenaco en la tasa de episodios trombóticos cardiovasculares. Los acontecimientos adversos cardiorenales se observaron con más frecuencia con Acoxxel que con diclofenaco, y este efecto fue dependiente de la dosis (ver resultados específicos a continuación). Se observaron reacciones adversas gastrointestinales y hepáticas significativamente más frecuentemente con diclofenaco que con Acoxxel. La incidencia de reacciones adversas en EDGE y EDGE II y de reacciones adversas consideradas graves o que dieron lugar a la interrupción del tratamiento en el estudio MEDAL fue mayor con Acoxxel que con diclofenaco
Resultados de seguridad cardiovascular:
La tasa de acontecimientos adversos graves cardiovasculares trombóticos confirmados (consistentes en acontecimientos cardíacos, cerebrales y vasculares periféricos) fue comparable entre Acoxxel y diclofenaco, y los datos se resumen en la tabla siguiente. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de eventos trombóticos entre Acoxxel y diclofenaco en todos los subgrupos analizados, incluidas las categorías de pacientes en un rango de riesgo cardiovascular basal. Cuando se consideraron por separado, los riesgos relativos de acontecimientos adversos graves cardiovasculares trombóticos confirmados con Acoxxel 60 mg o 90 mg en comparación con diclofenaco 150 mg fueron similares
Tabla 2: Tasas de Eventos Trombóticos CV Confirmados (Programa MEDAL Combinado) Acoxxel (N=16.819) 25.836 Pacientes-Años Diclofenaco (N = 16.483) 24.766 Pacientes-Años Entre La Comparación del Tratamiento Tasa (IC del 95%) Tasa (IC del 95%) Riesgo relativo (IC del 95%)) Acontecimientos Adversos Graves Cardiovasculares Trombóticos Confirmados Por el protocolo 1.24 (1.11, 1.38) 1.30 (1.17, 1.45) 0.95 (0.81, 1.11) Intención de tratar 1.25 (1.14, 1.36) 1.19 (1.08, 1.30) 1.05 (0.93, 1.19) Eventos Cardíacos Confirmados Por el protocolo 0.71 (0.61, 0.82) 0.78 (0.68, 0.90) 0.90 (0.74, 1.10) Intención de tratar 0.69 (0.61, 0.78) 0.70 (0.62, 0.79) 0.99 (0.84, 1.17) Eventos Cerebrales Confirmados Por el protocolo 0.34 (0.28, 0.42) 0.32 (0.25, 0.40) 1.08 (0.80, 1.46) Intención de tratar 0.33 (0.28, 0.39) 0.29 (0.24, 0.35) 1.12 (0.87, 1.44) Acontecimientos Vasculares Periféricos Confirmados Por el protocolo 0.20 (0.15, 0.27) 0.22 (0.17, 0.29) 0.92 (0.63, 1.35) Intención de tratar 0.24 (0.20, 0.30) 0.23 (0.18, 0.28) 1.08 (0.81, 1.44) Acontecimientos por 100 Pacientes-año IC = intervalo de confianza N = número total de pacientes incluidos en la población por protocolo Por protocolo: todos los acontecimientos durante el tratamiento del estudio o dentro de los 14 días posteriores a la interrupción (excluidos: pacientes que tomaron < 75% del medicamento del estudio o que tomaron AINEs no estudiados >10% del tiempo). Intención de tratar: todos los acontecimientos confirmados hasta el final del ensayo (incluidos pacientes potencialmente expuestos a intervenciones no incluidas en el estudio tras la interrupción de la medicación del estudio). Número total de pacientes aleatorizados, n = 17.412 con Acoxxel y 17.289 con diclofenaco.La mortalidad CV, así como la mortalidad global, fue similar entre los grupos de tratamiento con Acoxxel y diclofenaco.
Eventos Cardiorenales:
Aproximadamente el 50% de los pacientes incluidos en el estudio MEDAL tenían antecedentes de hipertensión basal. En el estudio, la incidencia de interrupciones debidas a acontecimientos adversos relacionados con la hipertensión fue estadísticamente significativa más alta para Acoxxel que para diclofenaco. La incidencia de eventos adversos de insuficiencia cardiaca congestiva (interrupciones y eventos graves) se produjo en tasas similares con Acoxxel 60 mg en comparación con diclofenaco 150 mg, pero fue mayor para Acoxxel 90 mg en comparación con diclofenaco 150 mg (estadísticamente significativa para 90 mg de Acoxxel vs. 150 mg de diclofenaco en la cohorte MEDAL OA). La incidencia de acontecimientos adversos confirmados de insuficiencia cardiaca congestiva (acontecimientos que fueron graves y dieron lugar a hospitalización o a una visita a un servicio de urgencias) no fue significativamente mayor con Acoxxel que con diclofenaco 150 mg, y este efecto fue dosis-dependiente. La incidencia de interrupciones debidas a acontecimientos adversos relacionados con el edema fue mayor para Acoxxel que para diclofenaco 150 mg, y este efecto fue dosis-dependiente (estadísticamente significativo para Acoxxel 90 mg, pero no para Acoxxel 60 mg)
Los resultados cardiorenales para EDGE y EDGE II fueron consistentes con los descritos para el estudio MEDAL.
En los estudios individuales del Programa MEDAL, para Acoxxel (60 mg ó 90 mg), la incidencia absoluta de interrupción en cualquier grupo de tratamiento fue de hasta un 2,6% para hipertensión, hasta un 1,9% para edema y hasta un 1,1% para insuficiencia cardínica congestiva, observándose tasas más altas de interrupción con Acoxxel 90 mg que con Acoxxel 60 mg.
Resultados de Tolerancia Gastrointestinal del Programa MEDAL:
En cada uno de los tres estudios componentes del Programa MEDAL se observó una tasa significativamente menor de interrupciones del tratamiento para cualquier acontecimiento adverso GI clínico (por ejemplo, dispepsia, dolor abdominal, úlcera) con Acoxxel en comparación con diclofenaco. Las tasas de suspensiones debidas a clínicos adversos GI eventos por cada cien patientyears durante todo el período de estudio fueron como sigue: 3.23 para Acoxxel y 4.96 para diclofenaco en la MEDALLA de Study; 9.12 con Acoxxel y 12.28 con diclofenaco en el BORDE study; y con 3.71 Acoxxel y 4.81 con diclofenaco en el BORDE II estudio.
Resultados de Seguridad Gastrointestinal del Programa MEDAL:
Los acontecimientos gastrointestinales superiores generales se definieron como perforaciones, úlceras y hemorragias. El subconjunto de eventos generales del GI superior considerados complicados incluyó perforaciones, obstrucciones y hemorragias complicadas, el subconjunto de eventos del GI superior considerados no complicados incluyó hemorragias y úlceras no complicadas. Se observó una tasa significativamente menor de eventos GI superiores generales con Acoxxel en comparación con diclofenaco. No hubo diferencia significativa entre acoxxel y diclofenaco en la tasa de eventos complicados. Para el subconjunto de episodios de hemorragia gastrointestinal superior (combinación complicada y no complicada), no hubo diferencia significativa entre acoxxel y diclofenaco. El beneficio del tracto gastrointestinal superior para Acoxxel en comparación con diclofenaco no fue estadísticamente significativo en pacientes que tomaban dosis bajas de aspirina concomitantes (aproximadamente el 33% de los pacientes).
Las tasas por cien pacientes-año de acontecimientos clínicos del tracto Gastrointestinal superior complicados y no complicados confirmados (perforaciones, úlceras y hemorragias (PUBs)) fueron de 0,67 (IC del 95%: 0,57, 0,77) con Acoxxel y de 0,97 (IC del 95%: 0,85, 1,10) con diclofenaco, lo que arroja un riesgo relativo de 0,69 (IC del 95%: 0,57, 0,83).
Se evaluó la tasa de acontecimientos gastrointestinales superiores confirmados en pacientes de edad avanzada y la mayor reducción se observó en pacientes > 75 años (1,35 [IC 95% 0,94, 1,87] vs.2,78 [IC 95% 2,14, 3,56] acontecimientos por cien pacientes-año para Acoxxel y diclofenaco, respectivamente.
Las tasas de acontecimientos clínicos GI inferiores confirmados (perforación, obstrucción o hemorragia del intestino delgado o grueso (POBs)) no fueron significativamente diferentes entre Acoxxel y diclofenaco.
Resultados de seguridad hepática del Programa MEDAL: El Acoxxel se asoció con una tasa de interrupciones estadísticamente significativa menor debido a experiencias adversas hepáticas que el diclofenaco. En el Programa MEDAL agrupado, el 0,3% de los pacientes tratados con Acoxxel y el 2,7% de los pacientes tratados con diclofenaco abandonaron el tratamiento debido a reacciones adversas hepáticas. La tasa por cien pacientes-año fue de 0,22 con Acoxxel y de 1,84 con diclofenaco (el valor de p fue <0,001 para Acoxxel frente a diclofenaco). Sin embargo, la mayoría de las reacciones adversas hepáticas en el Programa MEDAL no fueron graves.
Datos Adicionales sobre La Seguridad Cardiovascular Trombótica
En los ensayos clínicos, excluyendo los ensayos del Programa MEDAL, aproximadamente 3.100 pacientes fueron tratados con Acoxxel > 60 mg al día durante 12 semanas o más. No hubo diferencia discernible en la tasa de acontecimientos cardiovasculares trombóticos graves confirmados entre los pacientes que recibieron Acoxxel > 60 mg, placebo o AINES sin naproxeno. Sin embargo, la tasa de estos acontecimientos fue mayor en los pacientes que recibieron Acoxxel en comparación con los que recibieron naproxeno 500 mg dos veces al día. La diferencia en la actividad antiagregante plaquetaria entre algunos AINES inhibidores de la COX-1 e inhibidores selectivos de la COX-2 puede tener importancia clínica en pacientes con riesgo de acontecimientos tromboembólicos. Los inhibidores selectivos de COX2 reducen la formación de prostaciclina sistémica (y por lo tanto posiblemente endotelial) sin afectar al tromboxano plaquetario. No se ha establecido la relevancia clínica de estas observaciones
Datos Adicionales de Seguridad Gastrointestinal
En dos estudios de endoscopia doble ciego de 12 semanas de duración, la incidencia acumulada de ulceración gastroduodenal fue significativamente menor en pacientes tratados con 120 mg de Acoxxel una vez al día que en pacientes tratados con 500 mg de naproxeno dos veces al día o con 800 mg de ibuprofeno tres veces al día. Acoxxel tuvo una mayor incidencia de ulceración en comparación con placebo.
Estudio de la Función Renal en pacientes de edad avanzada
Un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebocontrolado, de grupos paralelos evaluó los efectos de 15 días de tratamiento de Acoxxel (90 mg), celecoxib (200 mg dos veces al día), naproxeno (500 mg dos veces al día) y placebo en la excreción urinaria de sodio, la presión arterial y otros parámetros de la función renal en sujetos de 60 a 85 años de edad con una dieta de sodio de 200mEq / día. Acoxxel, celecoxib y naproxeno tuvieron efectos similares sobre la excreción urinaria de sodio durante las 2 semanas de tratamiento. Sin embargo, Acoxxel se asoció con un aumento estadísticamente significativo en el día 14 cuando se comparó con celecoxib y naproxeno (cambio medio desde el valor basal para la presión arterial sistólica: Acoxxel 7.7 mmHg, celecoxib 2.4 mmHg, naproxeno 3.6 mmHg)
Absorción
Etoricoxib administrado por vía oral se absorbe bien. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 100%. Tras la administración de 120 mg una vez al día hasta el estado estacionario, la concentración plasmática máxima (media geométrica Cmax = 3,6 Mg / ml) se observó aproximadamente a 1 hora (Tmax) después de la administración a adultos en ayunas. Media geométrica del área bajo la curva (AUC0-24hr) fue de 37,8 µg-h / ml. La farmacocinética de etoricoxib es lineal en todo el rango de dosis clínicas.
La administración con alimentos (una comida rica en grasas) no tuvo efecto sobre el grado de absorción de etoricoxib después de la administración de una dosis de 120 mg. La tasa de absorción se vio afectada, lo que resultó en una disminución del 36% en Cmax y un aumento en Tmax por 2 horas. Estos datos no se consideran clínicamente significativos. En los ensayos clínicos, etoricoxib se administró sin tener en cuenta la ingesta de alimentos.
Distribución
Etoricoxib se une aproximadamente en un 92% a las proteínas plasmáticas humanas en el rango de concentraciones de 0,05 a 5 µg/ml. El volumen de distribución en estado estacionario (Vdss) fue de aproximadamente 1,20 l en humanos.
Etoricoxib atraviesa la placenta en ratas y conejos, y la barrera hematoencefálica en ratas.
Biotransformación
Etoricoxib se metaboliza ampliamente con <1% de la dosis recuperada en orina como fármaco original. La principal ruta del metabolismo para formar el derivado 6'-hidroximetil es catalizada por las enzimas CYP. CYP3A4 parece contribuir al metabolismo de etoricoxib in vivo. In vitro los estudios indican que CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19 también pueden catalizar la principal vía metabólica, pero sus funciones cuantitativas in vivo no han sido estudiados.
Se han identificado cinco metabolitos en el hombre. El metabolito principal es el derivado del ácido 6'-carboxílico del etoricoxib formado por una mayor oxidación del derivado 6 ' - hidroximetil. Estos metabolitos principales no muestran actividad medible o solo son débilmente activos como inhibidores de la COX-2. Ninguno de estos metabolitos inhibe la COX-1.
Erradicación
Tras la administración de una única dosis intravenosa radiomarcada de 25 mg de etoricoxib a sujetos sanos, el 70% de la radiactividad se recuperó en orina y el 20% en heces, principalmente en forma de metabolitos. Menos del 2% se recuperó como fármaco inalterado.
La eliminación de etoricoxib se produce casi exclusivamente a través del metabolismo seguido de excreción renal. Las concentraciones en estado estacionario de etoricoxib se alcanzan en los siete días siguientes a la administración de 120 mg una vez al día, con un cociente de acumulación de aproximadamente 2, correspondiente a una semivida de aproximadamente 22 horas. El aclaramiento plasmático después de una dosis intravenosa de 25 mg se estima en aproximadamente 50 ml/min.
Características en pacientes
Pacientes de edad avanzada: Farmacocinética en ancianos (65 años de edad y mayores) son similares a los de los jóvenes.
Género: La farmacocinética de etoricoxib es similar entre hombres y mujeres.
Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh 5-6) a los que se administró 60 mg de etoricoxib una vez al día tuvieron un AUC media aproximadamente un 16% superior en comparación con los sujetos sanos a los que se administró el mismo régimen. Pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación Child-Pugh 7-9) a los que se administró 60 mg de etoricoxib cada dos días tuvieron un AUC media similar a los sujetos sanos que recibieron 60 mg de etoricoxib una vez al día, no se ha estudiado etoricoxib 30 mg una vez al día en esta población. No existen datos clínicos o farmacocinéticos en pacientes con disfunción hepática grave (puntuación de Child-Pugh >10).
Insuficiencia Renal: La farmacocinética de una dosis única de etoricoxib 120 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave y pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis no fue significativamente diferente de la de los sujetos sanos. La hemodiálisis contribuyó de forma insignificante a la eliminación (aclaramiento de diálisis de aproximadamente 50 ml/min).
Pacientes pediátricos: No se ha estudiado la farmacocinética de etoricoxib en pacientes pediátricos (<12 años de edad).
En un estudio farmacocinético (n=16), realizado en adolescentes (de 12 a 17 años) la farmacocinética en los adolescentes que pesan de 40 a 60 kg etoricoxib 60 mg una vez al día y adolescentes >60 kg etoricoxib 90 mg una vez al día fueron similares a la farmacocinética en adultos dado etoricoxib 90 mg una vez al día. No se ha establecido la seguridad y eficacia de etoricoxib en pacientes pediátricos.
Absorción
El Acoxxel administrado por vía oral se absorbe bien. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 100%. Tras la administración de 120 mg una vez al día hasta el estado estacionario, la concentración plasmática máxima (media geométrica Cmax = 3,6 μg/ml) se observó aproximadamente 1 hora (Tmax) después de la administración a adultos en ayunas. La media geométrica del área bajo la curva (AUC0-24h) fue de 37,8 µg-h/ml. La farmacocinética de Acoxxel es lineal en todo el rango de dosis clínicas.
La administración con alimentos (una comida rica en grasas) no tuvo efecto sobre el grado de absorción de Acoxxel después de la administración de una dosis de 120 mg. La velocidad de absorción se vio afectada, lo que produjo una disminución del 36% en la Cmax y un aumento de la Tmax en 2 horas. Estos datos no se consideran clínicamente significativos. En los ensayos clínicos, Acoxxel se administró sin tener en cuenta la ingesta de alimentos.
Distribución
El acoxxel se une aproximadamente en un 92% a las proteínas plasmáticas humanas en el intervalo de concentraciones de 0,05 a 5 Mg/ml. El volumen de distribución en estado estacionario (Vdss) fue de aproximadamente 1,20 l en humanos.
El acoxxel atraviesa la placenta en ratas y conejos, y la barrera hematoencefálica en ratas.
Biotransformación
Acoxxel se metaboliza ampliamente con <1% de la dosis recuperada en orina como fármaco original. La principal ruta del metabolismo para formar el derivado 6'-hidroximetil es catalizada por enzimas CYP. CYP3A4 parece contribuir al metabolismo del Acoxxel in vivo. Los estudios in vitro indican que CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19 también pueden catalizar la principal vía metabólica, pero no se han estudiado sus funciones cuantitativas in vivo. Se han identificado cinco metabolitos en el hombre. El metabolito principal es el derivado del ácido 6'carboxílico del Acoxxel formado por una mayor oxidación del derivado 6 ' - hidroximetil. Estos metabolitos principales no muestran actividad medible o solo son débilmente activos como inhibidores de la COX-2. Ninguno de estos metabolitos inhibe la COX-1
Erradicación
Tras la administración de una dosis intravenosa única de 25 mg de Acoxxel radiomarcada a sujetos sanos, el 70% de la radiactividad se recuperó en orina y el 20% en heces, principalmente en forma de metabolitos. Menos del 2% se recuperó como fármaco inalterado.
La eliminación de Acoxxel se produce casi exclusivamente a través del metabolismo seguido de excreción renal. Las concentraciones de Acoxxel en el estado estacionario se alcanzan a los siete días de la administración de 120 mg una vez al día, con un cociente de acumulación de aproximadamente 2, correspondiente a una semivida de aproximadamente 22 horas. El aclaramiento plasmático después de una dosis intravenosa de 25 mg se estima en aproximadamente 50 ml/min.
Características en pacientes
Pacientes de edad avanzada: La farmacocinética en los pacientes de edad avanzada (65 años de edad y mayores) es similar a la de los jóvenes.
Sexo: La farmacocinética de Acoxxel es similar entre hombres y mujeres.
Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh 5-6) a los que se administró 60 mg de Acoxxel una vez al día tuvieron un AUC media aproximadamente un 16% superior en comparación con los sujetos sanos a los que se administró el mismo régimen. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación Child-Pugh 7-9) a los que se administró 60 mg de Acoxxel en días alternos tuvieron un AUC media similar a la de los sujetos sanos a los que se administró 60 mg de Acoxxel una vez al día, No se ha estudiado en esta población 30 mg de Acoxxel una vez al día. No existen datos clínicos o farmacocinéticos en pacientes con disfunción hepática grave (puntuación de Child-Pugh >10).
Insuficiencia renal: La farmacocinética de una dosis única de Acoxxel 120 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave y en pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis no fue significativamente diferente de la de los sujetos sanos. La hemodiálisis contribuyó de forma insignificante a la eliminación (aclaramiento de diálisis de aproximadamente 50 ml/min).
Pacientes pediátricos: No se ha estudiado la farmacocinética de Acoxxel en pacientes pediátricos (<12 años de edad).
En un estudio farmacocinético (n=16), realizado en adolescentes (de 12 a 17 años) la farmacocinética en los adolescentes que pesan de 40 a 60 kg Acoxxel 60 mg una vez al día y adolescentes >60 kg Acoxxel 90 mg una vez al día fueron similares a la farmacocinética en adultos dado Acoxxel 90 mg una vez al día. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Acoxxel en pacientes pediátricos.
En estudios preclínicos, se ha demostrado que etoricoxib no es genotóxico. Etoricoxib no fue carcinogénico en ratones. Las ratas desarrollaron adenomas hepatocelulares y de células foliculares tiroideas a >2 veces la dosis diaria en humanos [90 mg] en base a la exposición sistémica cuando se administraron diariamente durante aproximadamente dos años. Los adenomas hepatocelulares y de células foliculares tiroideas observados en ratas se consideran una consecuencia del mecanismo específico de la rata relacionado con la inducción de la enzima CYP hepática. No se ha demostrado que Etoricoxib cause inducción hepática de la enzima CYP3A en humanos.
En la rata, la toxicidad gastrointestinal de etoricoxib aumentó con la dosis y el tiempo de exposición. En el estudio de toxicidad de 14 semanas, etoricoxib causó úlceras gastrointestinales a exposiciones mayores que las observadas en el hombre a la dosis terapéutica. En el estudio de toxicidad de 53 y 106 semanas, también se observaron úlceras gastrointestinales a exposiciones comparables a las observadas en el hombre a la dosis terapéutica. En perros, se observaron anomalías renales y gastrointestinales a altas exposiciones.
Etoricoxib no fue teratogénico en estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas a dosis de 15 mg / kg / día (esto representa aproximadamente 1,5 veces la dosis diaria en humanos [90 mg] basada en la exposición sistemática). En conejos, se observó un aumento de malformaciones cardiovasculares relacionado con el tratamiento a niveles de exposición inferiores a la exposición clínica a la dosis diaria en humanos (90 mg). Sin embargo, no se observaron malformaciones fetales externas o esqueléticas relacionadas con el tratamiento. En ratas y conejos, hubo un aumento dosis dependiente de la pérdida post implantación a exposiciones mayores o iguales a 1,5 veces la exposición humana
Etoricoxib se excreta en la leche de ratas lactantes a concentraciones aproximadamente dos veces superiores a las plasmáticas. Hubo una disminución en el peso corporal de las crías tras la exposición de las crías a la leche de madres a las que se les administró etoricoxib durante la lactancia.
En estudios preclínicos, se ha demostrado que Acoxxel no es genotóxico. Acoxxel no fue carcinogénico en ratones. Las ratas desarrollaron adenomas hepatocelulares y de células foliculares tiroideas a > 2 veces la dosis diaria en humanos [90 mg] en base a la exposición sistémica cuando se administraron diariamente durante aproximadamente dos años. Los adenomas hepatocelulares y de células foliculares tiroideas observados en ratas se consideran una consecuencia del mecanismo específico de la rata relacionado con la inducción de la enzima CYP hepática. No se ha demostrado que Acoxxel cause inducción hepática de la enzima CYP3A en humanos.
En la rata, la toxicidad gastrointestinal del Acoxxel aumentó con la dosis y el tiempo de exposición. En el estudio de toxicidad de 14 semanas, Acoxxel causó úlceras gastrointestinales a exposiciones mayores que las observadas en el hombre a la dosis terapéutica. En el estudio de toxicidad de 53 y 106 semanas, también se observaron úlceras gastrointestinales a exposiciones comparables a las observadas en el hombre a la dosis terapéutica. En perros, se observaron anomalías renales y gastrointestinales a altas exposiciones.
Acoxxel no fue teratogénico en estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas a dosis de 15 mg / kg / día (esto representa aproximadamente 1,5 veces la dosis diaria en humanos [90 mg] basada en la exposición sistemática). En conejos, se observó un aumento de malformaciones cardiovasculares relacionado con el tratamiento a niveles de exposición inferiores a la exposición clínica a la dosis diaria en humanos (90 mg). Sin embargo, no se observaron malformaciones fetales externas o esqueléticas relacionadas con el tratamiento. En ratas y conejos, hubo un aumento dosis dependiente de la pérdida post implantación a exposiciones mayores o iguales a 1,5 veces la exposición humana.
Acoxxel se excreta en la leche de ratas lactantes a concentraciones aproximadamente dos veces superiores a las plasmáticas. Hubo una disminución en el peso corporal de las crías tras la exposición de las crías a la leche de madres a las que se les administró Acoxxel durante la lactancia.
No procede.
No procede.
Ninguna especial.
Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Ninguna especial.
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