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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 07.04.2022
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Abbosynagis
Palivizumab
Abbosynagis está indicado para la prevención de enfermedades graves del tracto respiratorio inferior que requieren hospitalización causada por el virus sincicial respiratorio (RSV) en niños con alto riesgo de enfermedad RSV:
- Niños nacidos a las 35 semanas de gestación o menos y menos de 6 meses de edad al inicio de la temporada de RSV.
- Niños menores de 2 años de edad y que requieren tratamiento para la displasia broncopulmonar dentro de los últimos 6 meses.
- Niños menores de 2 años y con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa.
Posología
La dosis recomendada de palivizumab es de 15 mg/kg de peso corporal, administrada una vez al mes durante los períodos previstos de riesgo de RSV en la comunidad.
El volumen (expresado en ml) de // Palivizumab // que debe administrarse a intervalos mensuales = [peso del paciente en kg] multiplicado por 0.15.
Siempre que sea posible, la primera dosis debe administrarse antes del comienzo de la temporada de RSV. Las dosis posteriores deben administrarse mensualmente durante toda la temporada de RSV. No se ha establecido la eficacia de palivizumab en dosis distintas de 15 mg por kg o de dosificación diferente a la mensual durante toda la temporada de RSV.
La mayoría de la experiencia, incluidos los ensayos clínicos pivotales de fase III con palivizumab, se ha adquirido con 5 inyecciones durante una temporada. Los datos, aunque limitados, están disponibles en mayores de 5 dosis, por lo tanto, no se ha establecido el beneficio en términos de protección más allá de 5 dosis.
Para reducir el riesgo de rehospitalización, se recomienda que los niños que reciben palivizumab hospitalizados con RSV continúen recibiendo dosis mensuales de palivizumab durante la temporada de RSV.
Para los niños sometidos a bypass cardíaco, se recomienda administrar una inyección de 15 mg/kg de peso corporal de palivizumab tan pronto como sea estable después de la cirugía para garantizar unos niveles séricos adecuados de palivizumab. Las dosis posteriores deben reanudarse mensualmente durante el resto de la temporada del VSR para los niños que siguen teniendo un alto riesgo de enfermedad del VSR.
Método de administración
Palivizumab se administra por vía intramuscular, preferiblemente en el aspecto anterolateral del muslo. El músculo glúteo no debe usarse rutinariamente como sitio de inyección debido al riesgo de daño al nervio ciático. La inyección debe administrarse utilizando una técnica aséptica estándar.
Los volúmenes de inyección superiores a 1 ml deben administrarse como una dosis dividida.
Abbosynagis solución inyectable es una formulación lista para usar.
Tras la administración de palivizumab, se han notificado reacciones alérgicas, incluidos casos muy raros de anafilaxia y shock anafiláctico. En algunos casos, se han reportado muertes.
Los medicamentos para el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo anafilaxia y shock anafiláctico, deben estar disponibles para su uso inmediato después de la administración de palivizumab.
Una infección aguda de moderada a grave o una enfermedad febril pueden justificar retrasar el uso de palivizumab, a menos que, en opinión del médico, la retención de palivizumab conlleve un mayor riesgo. Una enfermedad febril leve, como una infección leve del tracto respiratorio superior, no suele ser motivo para aplazar la administración de palivizumab.
Palivizumab debe administrarse con precaución a pacientes con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación.
La eficacia de palivizumab cuando se administra a pacientes como un segundo ciclo de tratamiento durante una temporada subsiguiente de RSV no se ha investigado formalmente en un estudio realizado con este objetivo. El posible riesgo de infección por RSV reforzada en la temporada posterior a la temporada en que los pacientes fueron tratados con palivizumab no se ha descartado de manera concluyente en los estudios realizados con el objetivo de este punto en particular.
No es relevante.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más graves que ocurren con palivizumab son la anafilaxia y otras reacciones de hipersensibilidad aguda. Las reacciones adversas frecuentes que ocurren con palivizumab son fiebre, erupción cutánea y reacción en el lugar de la inyección.
Lista tabulada de reacciones adversas
Las reacciones adversas tanto clínicas como de laboratorio, se muestran por clase de órgano del sistema y frecuencia (muy comunes > 1/10 > 1/1,000 to < 1/100
Las reacciones adversas identificadas a través de la vigilancia posterior a la comercialización se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto
*
# ADR identificados de la vigilancia posterior a la comercialización
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Experiencia post-marketing
Se evaluaron las reacciones adversas espontáneas graves postcomercialización notificadas durante el tratamiento con palivizumab entre 1998 y 2002 que abarcan cuatro estaciones del VSR. Se recibieron un total de 1.291 notificaciones graves en las que se había administrado palivizumab según lo indicado y la duración del tratamiento fue dentro de una temporada. El inicio de las reacciones adversas ocurrió después de la sexta o mayor dosis en solo 22 de estos informes (15 después de la sexta dosis, 6 después de la séptima dosis y 1 después de la ocho dosis). Estas reacciones adversas son de carácter similar a las posteriores a las cinco dosis iniciales.
El programa de tratamiento con palivizumab y las reacciones adversas fueron monitoreados en un grupo de casi 20.000 lactantes rastreados a través de un registro de cumplimiento de pacientes entre 1998 y 2000. De este grupo de 1.250 inscrito bebés tenían 6 inyecciones, 183 bebés tenían 7 inyecciones, y 27 de los bebés tenía 8 o 9 inyecciones. Las reacciones adversas observadas en pacientes después de una sexta o mayor dosis fueron similares en carácter y frecuencia a aquellas después de las 5 dosis iniciales.
En un estudio de base de datos observacional, posterior a la comercialización, se observó un pequeño aumento en la frecuencia de asma entre los receptores de palivizumab prematuro
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del plan de tarjeta amarilla:
Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.
En estudios clínicos, tres niños recibieron una sobredosis de más de 15 mg/kg. Estas dosis fueron 20.25 mg/kg, el 21,1 mg/kg y 22.27 mg/kg. No se identificaron consecuencias médicas en estos casos.
A partir de la experiencia posterior a la comercialización, se han notificado sobredosis con dosis de hasta 85 mg/kg y, en algunos casos, se notificaron reacciones adversas que no difirieron de las observadas con la dosis de 15 mg/kg. En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones o efectos adversos e iniciar inmediatamente un tratamiento sintomático adecuado.
Grupo farmacoterapéutico: inmunoglobulinas de sueros inmunes, inmunoglobulinas específicas
Palivizumab es un anticuerpo monoclonal IgG humanizado1κ dirigido a un epítopo en el sitio A antigénico de la proteína de fusión del virus sincitial respiratorio (RSV). Este anticuerpo monoclonal humanizado está compuesto por secuencias de anticuerpos humanos (95%) y murinos (5%). Tiene una potente actividad neutralizante e inhibidora de la fusión frente a las cepas del subtipo A y B del VSR.
Se ha demostrado que las concentraciones séricas de palivizumab de aproximadamente 30 μg/ml producen una reducción del 99% en la replicación del RSV pulmonar en el modelo de rata de algodón.
Estudios in vitro de actividad antiviral
La actividad antiviral de palivizumab se evaluó en un ensayo de microneutralización en el que se incubaron concentraciones crecientes de anticuerpos con RSV antes de la adición de las células epiteliales humanas HEp-2. Después de la incubación durante 4-5 días, el antígeno RSV se midió en un ensayo inmunosorbente ligado a enzimas (ELISA). El título de neutralización (50% de concentración efectiva [CE50]) se expresa como la concentración de anticuerpos requerida para reducir la detección del antígeno RSV en un 50% en comparación con las células infectadas por virus no tratadas. Palivizumab mostró valores medios de EC50 de 0.65 μ g/ml (media [desviación estándar] = 0.75 [0.53] ¼ g/ml de Î.07-2.¼ g/ml de 89 Î) y 0.28 μ g/ml (media [desviación estándar] = 0.35 [0.23] ¼ g/ml de Î.03-0.88 Î ¼ g/ml) contra RSV clínico A y RSV B aisla, respectivamente. La mayoría de los aislamientos clínicos del VSR analizados (n=96) se obtuvieron de sujetos en los Estados Unidos
Resistencia
Palivizumab se une a una región altamente conservada en el dominio extracelular de la proteína RSV F madura, denominada sitio antigénico II o A sitio antigénico, que abarca los aminoácidos 262 a 275. En un análisis genotípico de 126 aislamientos clínicos de 123 niños que fallaron la inmunoprofilaxis, se demostró que todos los mutantes del RSV que mostraron resistencia al palivizumab (n=8) contenían cambios de aminoácidos en esta región de la proteína F. No se demostró que ninguna variación de la secuencia polimórfica o no polimórfica fuera del sitio antigénico A en la proteína RSV F hiciera que el RSV fuera resistente a la neutralización por palivizumab. Al menos una de las sustituciones asociadas a la resistencia de palivizumab, N262D, K272E/Q o S275F/L, se identificó en estos 8 aislamientos clínicos del VSR, lo que resultó en una frecuencia de mutación combinada asociada a la resistencia de 6.3% en estos pacientes. Una revisión de los hallazgos clínicos no reveló una asociación entre los cambios en la secuencia del sitio antigénico de A y la gravedad de la enfermedad del VSR en niños que recibieron inmunoprofilaxis de palivizumab que desarrollan enfermedad del tracto respiratorio inferior del VSR. El análisis de 254 aislamientos clínicos de RSV recogidos de sujetos inmunoprofilácticos reveló sustituciones asociadas a la resistencia a palivizumab en 2 (1 con N262D y 1 con S275F), lo que resulta en una frecuencia de mutación asociada a la resistencia de 0.79%
Inmunogenicidad
Se observó anticuerpo a palivizumab en aproximadamente el 1% de los pacientes en el IMpact-RSV durante el primer ciclo de tratamiento. Este título fue transitorio, bajo, resuelto a pesar del uso continuado (primera y segunda temporada), y no se pudo detectar en 55 de los 56 lactantes durante la segunda temporada (incluidos 2 con títulos durante la primera temporada). La inmunogenicidad no se estudió en el estudio de cardiopatía congénita. El anticuerpo frente a palivizumab se evaluó en cuatro estudios adicionales en 4337 pacientes (niños nacidos a las 35 semanas de gestación o menos y 6 meses de edad o menos, o 24 meses de edad o menos con displasia broncopulmonar, o con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa se incluyeron en estos estudios) y se observó en 0% - 1.5% de los pacientes en diferentes puntos de tiempo del estudio. No se observó asociación entre la presencia de anticuerpos y eventos adversos. Por lo tanto, las respuestas de anticuerpos antifármacos (ADA) parecen no tener relevancia clínica
Estudios con palivizumab liofilizado
En un ensayo controlado con placebo de la profilaxis de la enfermedad RSV en (ensayo IMpact-RSV) 1502 niños de alto riesgo (1002 Abbosynagis
Un total de 222 niños se inscribieron en dos estudios separados para examinar la seguridad de palivizumab cuando se administra para una segunda temporada de RSV. Ciento tres (103) niños recibieron inyecciones mensuales de palivizumab por primera vez, y 119 niños recibieron palivizumab por dos temporadas consecutivas. No se observó ninguna diferencia entre los grupos con respecto a la inmunogenicidad en ninguno de los dos estudios. Sin embargo, dado que la eficacia de palivizumab cuando se administra a pacientes como un segundo ciclo de tratamiento durante una temporada subsiguiente de RSV no se ha investigado formalmente en un estudio realizado con este objetivo, se desconoce la relevancia de estos datos en términos de eficacia
En un ensayo prospectivo abierto diseñado para evaluar la farmacocinética, la seguridad y la inmunogenicidad después de la administración de 7 dosis de palivizumab dentro de una única temporada de RSV, los datos farmacocinéticos indicaron que se habían alcanzado niveles medios adecuados de palivizumab en los 18 niños inscritos. Se observaron niveles transitorios y bajos de anticuerpos antipalivizumab en un niño después de la segunda dosis de palivizumab que disminuyó a niveles indetectables en la quinta y séptima dosis.
En un ensayo controlado con placebo en 1,287 pacientes ≤ 24 meses de edad, con hemodinámicamente significativa de la enfermedad cardíaca congénita (639 Abbosynagis
Se realizó un estudio observacional retrospectivo en niños pequeños con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa (HSCHD) comparando la aparición de eventos adversos graves primarios (PSAEs: infección, arritmia y muerte) entre aquellos que sí lo hicieron (1009) y no recibieron profilaxis de Abbosynagis (1009) comparados por edad, tipo de lesión (1009)cirugía correctiva previa. La incidencia de arritmias y muerte PSAE fue similar en niños que recibieron y no recibieron profilaxis. La incidencia de PSAE de infección fue menor en los niños que recibieron profilaxis en comparación con aquellos niños que no recibieron profilaxis. Los resultados del estudio indican que no hay un mayor riesgo de infección grave, arritmia grave o muerte en niños con HSCHD asociado con la profilaxis de Abbosynagis en comparación con los niños que no recibieron profilaxis
Estudios con palivizumab líquido
Se realizaron dos estudios clínicos para comparar directamente las formulaciones líquidas y liofilizadas de palivizumab. En el primer estudio, los 153 bebés prematuros recibieron ambas formulaciones en diferentes secuencias. En el segundo estudio, 211 y 202 bebés prematuros o niños con enfermedad pulmonar crónica recibieron palivizumab líquido y liofilizado, respectivamente. En dos estudios adicionales, se utilizó palivizumab líquido como control activo (3918 sujetos pediátricos) para evaluar un anticuerpo monoclonal en investigación para la profilaxis de la enfermedad RSV grave en bebés prematuros o niños con TLP o CHD hemodinámicamente significativo (ver más abajo para más detalles de estos dos estudios). La tasa general y el patrón de eventos adversos, la interrupción del fármaco en el estudio debido a EA y el número de muertes notificadas en estos ensayos clínicos fueron consistentes con los observados durante los programas de desarrollo clínico para la formulación liofilizada. No se consideraron muertes relacionadas con palivizumab y no se identificaron nuevas RAM en estos estudios.
Recién nacidos prematuros y niños con Enfermedad Pulmonar Crónica Prematura (CLDP): este ensayo, realizado en 347 centros de América del Norte, la Unión Europea y otros 10 países, estudió pacientes menores o iguales a 24 meses de edad con CLDP y pacientes con nacimiento prematuro (menores o iguales a 35 semanas de gestación) que tenían menos o iguales a 35 semanas deA 6 meses de edad. Los pacientes con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa fueron excluidos de la inscripción en este estudio y se estudiaron en un estudio separado. En este ensayo, los pacientes fueron aleatorizados para recibir 5 inyecciones mensuales de 15 mg/kg de palivizumab líquido (N=3306) utilizados como control activo de un anticuerpo monoclonal en investigación (N=3329). Los sujetos fueron seguidos por seguridad y eficacia durante 150 días. El noventa y ocho por ciento de todos los sujetos que recibieron palivizumab completaron el estudio y el 97% recibió las cinco inyecciones. La variable principal fue la incidencia de hospitalización por VRS. Las hospitalizaciones de RSV ocurrieron entre 62 de 3306 (1.9%) pacientes en el grupo de palivizumab. La tasa de hospitalización por VRS observada en pacientes inscritos con un diagnóstico de CLDP fue de 28/723 (3.9%) y en pacientes inscritos con un diagnóstico de prematuridad sin CLDP fue 34/2583 (1.3%).
Estudio 2 de CHD: este ensayo, realizado en 162 centros de América del Norte, la Unión Europea y otros 4 países durante dos temporadas de RSV, estudió pacientes menores o iguales a 24 meses de edad con CHD hemodinámicamente significativo. En este ensayo, los pacientes fueron aleatorizados para recibir 5 inyecciones mensuales de 15 mg/kg de palivizumab líquido (N=612) utilizados como control activo de un anticuerpo monoclonal en investigación (N=624). Los sujetos fueron estratificados por lesión cardíaca (cianótico vs. otros) y fueron seguidos por seguridad y eficacia durante 150 días. El noventa y siete por ciento de todos los sujetos que recibieron palivizumab completaron el estudio y el 95% recibió las cinco inyecciones. La variable principal fue un resumen de los acontecimientos adversos y los acontecimientos adversos graves, y la variable secundaria fue la incidencia de hospitalización por RSV. La incidencia de hospitalización por RSV fue de 16 de 612 (2.6%) en el grupo de palivizumab
Formulación liofilizada de palivizumab
En estudios en voluntarios adultos, palivizumab tenía un perfil farmacocinético similar a una anticuerpo IgG humana1 con respecto al volumen de distribución (media 57 ml/kg) y la vida media (media 18 días). En estudios profilácticos en poblaciones pediátricas con displasia prematura y broncopulmonar, la vida media de palivizumab fue de 20 días y las dosis intramusculares mensuales de 15 mg/kg alcanzaron concentraciones medias de sustancia activa sérica mínima de 30 días de aproximadamente 40 μg/ml después de la primera inyección, aproximadamente 60 μg/ml después de la segunda inyección, aproximadamente 70 μg/ml. En el estudio de cardiopatía congénita, las dosis intramusculares mensuales de 15 mg/kg alcanzaron concentraciones medias de sustancia activa sérica mínima de 30 días de aproximadamente 55 µg/ml después de la primera inyección y aproximadamente 90 µg/ml después de la cuarta inyección
Entre los 139 niños en el estudio de cardiopatía congénita que recibieron palivizumab que recibieron bypass cardiopulmonar y para los que se disponía de muestras de suero pareadas, la concentración media de palivizumab en suero fue de aproximadamente 100 μg/ml de bypass pre-cardíaco y disminuyó a aproximadamente 40 μg/ml después del estudio de cardiopatía congénita que recibieronde derivación.
Formulación líquida de palivizumab
La farmacocinética y la seguridad de la formulación líquida de palivizumab y de la formulación liofilizada de palivizumab, tras la administración intramuscular de 15 mg/kg, se compararon en un ensayo cruzado con 153 lactantes menores o iguales a 6 meses de edad con antecedentes de prematuridad (menores o iguales a 35 semanas de edad gestacional). Los resultados de este ensayo indicaron que las concentraciones séricas mínimas de palivizumab eran similares entre la formulación líquida y la formulación liofilizada y se demostró la bioequivalencia del líquido y la formulación liofilizada.
inmunoglobulinas de sueros inmunes, inmunoglobulinas específicas
Se han realizado estudios toxicológicos de dosis única en monos cynomolgus (dosis máxima de 30 mg/kg), conejos (dosis máxima de 50 mg/kg) y ratas (dosis máxima de 840 mg/kg). No se observaron hallazgos significativos.
Los estudios realizados en roedores no dieron ninguna indicación de mejora de la replicación del RSV, o patología inducida por el RSV o generación de mutantes de escape del virus en presencia de palivizumab en las condiciones experimentales elegidas.
Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.
No mezcle las formulaciones líquidas y liofilizadas de palivizumab.
No diluya el producto.
No agite el vial.
Los viales de 0,5 ml y 1 ml contienen un sobrellenado para permitir la retirada de 50 mg o 100 mg, respectivamente.
Para administrar, retire la porción de lengüeta de la tapa del vial y limpie el tapón con etanol al 70 % o equivalente. Inserte la aguja en el vial y extraiga en la jeringa un volumen apropiado de solución.
Palivizumab solución inyectable no contiene un conservante, es para un solo uso y debe administrarse inmediatamente después de introducir la dosis en la jeringa.
Cualquier producto o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
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