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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 16.03.2022
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Teva-Letrozol
Letrozol
- Tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano invasivo positivo del receptor hormonal.
- Tratamiento adyuvante prolongado del cáncer de mama invasivo dependiente de hormonas en mujeres posmenopáusicas que han recibido tratamiento con tamoxifeno adyuvante estándar previo durante 5 años.
- Tratamiento de primera línea en mujeres posmenopáusicas con-dependiente del cáncer de mama avanzado.
- Cáncer de mama avanzado después de una recaída o progresión de la enfermedad, en mujeres con estado endocrino posmenopáusico inducido natural o artificialmente, que han sido tratadas previamente con antiestrógenos.
- Tratamiento neo-adyuvante de mujeres posmenopáusicas con receptor hormonal positivo, HER-2 negativo cáncer de mama donde la quimioterapia no es adecuada y cirugía inmediata no indicada.
La eficacia no se ha demostrado en pacientes con cáncer de mama negativo del receptor hormonal.
Posología
Pacientes adultos y ancianos
La dosis recomendada de Teva-Letrozol es de 2,5 mg una vez al día. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.
En pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, el tratamiento con Teva-Letrozol debe continuar hasta que la progresión tumoral sea evidente.
En el entorno adyuvante y adyuvante prolongado, el tratamiento con Teva-Letrozol debe continuar durante 5 años o hasta que se produzca una recaída tumoral, lo que ocurra primero.
En el ajuste de adyuvante también se podría considerar un programa de tratamiento secuencial (letrozol 2 años seguido de tamoxifeno 3 años).
En el entorno neoadyuvante, el tratamiento con Teva-Letrozol podría continuarse durante 4 a 8 meses para establecer una reducción tumoral óptima. Si la respuesta no es adecuada, se debe interrumpir el tratamiento con Teva-Letrozol y programar la cirugía y/o discutir otras opciones de tratamiento con el paciente.
Población pediátrica
Teva-Letrozol no se recomienda para su uso en niños y adolescentes. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Teva-Letrozol en niños y adolescentes de hasta 17 años. Se dispone de datos limitados y no se puede hacer ninguna recomendación sobre una posología.
Insuficiencia Renal
No es necesario ajustar la dosis de Teva-Letrozol en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina >10 ml/min. Se dispone de datos insuficientes en casos de insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min.
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis de Teva-Letrozol en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh A o B). Se dispone de datos insuficientes para los pacientes con insuficiencia hepática grave. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) requieren una estrecha supervisión.
Método de administración
Teva-Letrozole debe tomarse por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos.
Se debe tomar una dosis olvidada tan pronto como el paciente recuerde. Sin embargo, si es casi la hora de la siguiente dosis (dentro de 2 o 3 horas), la dosis omitida debe omitirse y la paciente debe volver a su programa de dosificación regular. Las dosis no deben duplicarse porque con dosis diarias superiores a la dosis recomendada de 2,5 mg, se observó una sobreproporcionalidad en la exposición sistémica.
-
- Estado endocrino premenopáusico
- Embarazo
- Lactancia
Estado de la menopausia
En pacientes cuyo estado de la menopausia no está claro, se deben medir los niveles de hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH) y/o estradiol antes de iniciar el tratamiento con Teva-Letrozol. Solo las mujeres de estado endocrino posmenopáusico deben recibir Teva-Letrozol.
Insuficiencia Renal
Teva-Letrozol no se ha investigado en un número suficiente de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min. El riesgo/beneficio potencial para estos pacientes debe considerarse cuidadosamente antes de la administración de Teva-Letrozol.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), la exposición sistémica y la semivida terminal se duplicaron aproximadamente en comparación con los voluntarios sanos. Por lo tanto, dichos pacientes deben mantenerse bajo estrecha supervisión.
Efectos óseos
Teva-Letrozole es un potente agente reductor de estrógenos. Las mujeres con antecedentes de osteoporosis y/o fracturas, o que tienen un mayor riesgo de osteoporosis, deben evaluarse formalmente su densidad mineral ósea antes del inicio del tratamiento adyuvante y adyuvante prolongado y supervisarse durante y después del tratamiento con letrozol. El tratamiento o la profilaxis para la osteoporosis debe iniciarse según corresponda y controlarse cuidadosamente. En el establecimiento de adyuvante también se podría considerar un programa de tratamiento secuencial (letrozol 2 años seguido de tamoxifeno 3 años) dependiendo del perfil de seguridad del paciente
Otras advertencias
Se debe evitar la administración concomitante de Teva-Letrozol con tamoxifeno, otros antiestrógenos o tratamientos que contengan estrógenos, ya que estas sustancias pueden disminuir la acción farmacológica del letrozol.
Como los comprimidos contienen lactosa, Teva-Letrozol no se recomienda para pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.
Teva-Letrozole tiene una pequeña influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Dado que se han observado fatiga y mareos con el uso de Teva-Letrozol y se ha informado de somnolencia con poca frecuencia, se recomienda precaución al conducir o usar máquinas.
Resumen del perfil de seguridad
Las frecuencias de reacciones adversas para Teva-Letrozol se basan principalmente en los datos recopilados de ensayos clínicos.
Hasta aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con Teva-Letrozol en el entorno metastásico y aproximadamente el 80% de los pacientes en el entorno adyuvante, así como en el entorno adyuvante prolongado, experimentaron reacciones adversas. La mayoría de las reacciones adversas ocurrieron durante las primeras semanas de tratamiento.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, fatiga, aumento de la sudoración y náuseas.
Las reacciones adversas adicionales importantes que pueden ocurrir con Teva-Letrozol son: eventos esqueléticos como osteoporosis y/o fracturas óseas y eventos cardiovasculares (incluidos eventos cerebrovasculares y tromboembólicos). La categoría de frecuencia para estas reacciones adversas se describe en la Tabla 1.
Lista tabulada de reacciones adversas
Las frecuencias de reacciones adversas para Teva-Letrozol se basan principalmente en los datos recopilados de ensayos clínicos.
Las siguientes reacciones adversas al medicamento, enumeradas en la Tabla 1, se notificaron a partir de estudios clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización con Teva-Letrozol:
Tabla 1
Las reacciones adversas se clasifican bajo rúbricas de frecuencia, las más frecuentes primero, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10)
1 Reacciones adversas al fármaco notificadas sólo en el entorno metastásico
Se han notificado algunas reacciones adversas con frecuencias notablemente diferentes en el tratamiento adyuvante. Las siguientes tablas proporcionan información sobre las diferencias significativas en Teva-Letrozol versus tamoxifeno en monoterapia y en el tratamiento secuencial con Teva-Letrozol-tamoxifeno:
Tabla 2 Adyuvante Teva-Letrozol en monoterapia versus tamoxifeno en monoterapia: eventos adversos con diferencias significativas
Tabla 3 Tratamiento secuencial versus Teva-Letrozol en monoterapia - acontecimientos adversos con diferencias significativas
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Reacciones adversas cardíacas
En el entorno adyuvante, además de los datos presentados en la Tabla 2, se notificaron los siguientes acontecimientos adversos para Teva-Letrozol y tamoxifeno, respectivamente (con una mediana de duración del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina que requirió cirugía (1,0% vs. 1,0%)
En el ajuste adyuvante extendido para Teva-Letrozol (mediana de duración del tratamiento 5 años) y placebo (mediana de duración del tratamiento 3 años), respectivamente: angina que requiere cirugía (0,8% vs. 0,6%)
Los eventos marcados * fueron estadísticamente significativamente diferentes en los dos brazos de tratamiento.
Reacciones adversas esqueléticas
Para los datos de seguridad esquelética del ajuste de adyuvante, consulte la Tabla 2.
En el entorno adyuvante extendido, significativamente más pacientes tratados con Teva-Letrozol experimentaron fracturas óseas u osteoporosis (fracturas óseas, 10,4% y osteoporosis, 12,2%) que los pacientes del grupo placebo (5,8% y 6,4%, respectivamente). La duración media del tratamiento fue de 5 años para Teva-Letrozol, en comparación con 3 años para placebo.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del programa de tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.
Se han notificado casos aislados de sobredosis con Teva-Letrozol.
No se conoce ningún tratamiento específico para la sobredosis
Grupo farmacoterapéutico: Terapia endocrina. Antagonista hormonal y agentes relacionados: inhibidor de la aromatasa, código ATC: L02BG04.
Efectos farmacodinámicos
La eliminación de la estimulación del crecimiento mediada por estrógenos es un requisito previo para la respuesta tumoral en los casos en que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos y se utiliza terapia endocrina. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se derivan principalmente de la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos suprarrenales, principalmente androstenediona y testosterona, en estrona y estradiol. Por lo tanto, la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y el propio tejido canceroso se puede lograr inhibiendo específicamente la enzima aromatasa.
El letrozol es un inhibidor de la aromatasa no esteroide. Inhibe la enzima aromatasa al unirse competitivamente al hem del citocromo aromatasa P450, lo que resulta en una reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos donde estén presentes.
En mujeres posmenopáusicas sanas, las dosis únicas de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg de letrozol suprimen la estrona sérica y el estradiol en un 75%, 78% y 78% respecto al valor basal, respectivamente. La supresión máxima se logra en 48-78 horas.
En pacientes posmenopáusicos con cáncer de mama avanzado, las dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg suprimieron la concentración plasmática de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75-95% desde el inicio en todos los pacientes tratados. Con dosis de 0,5 mg y superiores, muchos valores de estrona y sulfato de estrona estaban por debajo del límite de detección en los ensayos, lo que indica que se logra una mayor supresión de estrógenos con estas dosis. La supresión de estrógenos se mantuvo durante todo el tratamiento en todos estos pacientes.
El letrozol es altamente específico en la inhibición de la actividad de la aromatasa. No se ha observado deterioro de la esteroidogénesis suprarrenal. No se encontraron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona y ACTH ni en la actividad plasmática de renina en pacientes posmenopáusicos tratados con una dosis diaria de letrozol 0.de 1 a 5 mg. La prueba de estimulación de ACTH realizada después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.Cómo usar.¿Por qué?.5 mg, 1 mg, 2.5 mg y 5 mg no indicaron ninguna atenuación de la producción de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, la suplementación de glucocorticoides y mineralocorticoides no es necesaria
No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstenediona y testosterona) entre mujeres posmenopáusicas sanas después de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg de dosis únicas de letrozol o en concentraciones plasmáticas de androstenediona entre pacientes posmenopáusicos tratados con dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg, lo que se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenosindica que el bloqueo de la biosíntesis de Los niveles plasmáticos de LH y FSH no se ven afectados por letrozol en pacientes, ni la función tiroidea según lo evaluado por la prueba de captación de TSH, T4 y T3.
Tratamiento adyuvante
Estudio BIG 1-98
BIG 1-98 fue un estudio multicéntrico y doble ciego en el que más de 8.000 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano positivo para receptores hormonales fueron aleatorizadas a uno de los siguientes tratamientos: A. tamoxifen durante 5 años
La variable principal fue la supervivencia libre de enfermedad (SFS)
Resultados de eficacia a una mediana de seguimiento de 26 y 60 meses
Los datos de la Tabla 4 reflejan los resultados del Análisis Básico Primario (PCA) basado en datos de los grupos de monoterapia (A y B) y de los dos grupos de conmutación (C y D) con una mediana de duración del tratamiento de 24 meses y una mediana de seguimiento de 26 meses y una mediana de duración del tratamiento de 32 meses y
Las tasas de FSD a 5 años fueron 84% para Teva-Letrozol y 81.4% para tamoxifeno.
Tabla 4 Análisis básico primario: supervivencia libre de enfermedades y global, a una mediana de seguimiento de 26 meses y a una mediana de seguimiento de 60 meses (población ITT)
Resultados con una mediana de seguimiento de 96 meses (solo brazos de monoterapia)
En la Tabla 5 se presenta la actualización a largo plazo del Análisis de armas en monoterapia (MAA) de la eficacia de Teva-Letrozol en monoterapia en comparación con tamoxifeno en monoterapia (mediana de duración del tratamiento adyuvante: 5 años).
Tabla 5 Monoterapia Análisis de armas: supervivencia libre de enfermedades y global a una mediana de seguimiento de 96 meses (población ITT)
Análisis de tratamientos secuenciales (STA)
El Análisis de Tratamientos Secuenciales (STA) aborda la segunda pregunta principal de BIG 1-98, a saber, si la secuenciación de tamoxifeno y letrozol sería superior a la monoterapia. No hubo diferencias significativas en DFS, SG, SDFS o DDFS del interruptor con respecto a la monoterapia (Tabla 6).
Tabla 6 Análisis de tratamientos secuenciales de la supervivencia libre de enfermedad con letrozol como agente endocrino inicial (población de conmutación STA)
No hubo diferencias significativas en DFS, OS, SDFS o DDFS en ninguna de las STA de las comparaciones por pares de aleatorización (Tabla 7).
Tabla 7 Tratamientos secuenciales Análisis a partir de la aleatorización (STA-R) de la supervivencia libre de enfermedad (población ITT STA-R)
Estudio D2407
El estudio D2407 es un estudio abierto, aleatorizado y multicéntrico de seguridad posterior a la aprobación diseñado para comparar los efectos del tratamiento adyuvante con letrozol y tamoxifeno sobre la densidad mineral ósea (DMO) y los perfiles lipídicos séricos. A un total de 262 pacientes se les asignó letrozol durante 5 años o tamoxifeno durante 2 años, seguido de letrozol durante 3 años.
A los 24 meses hubo una diferencia estadísticamente significativa en el punto final primario
Ningún paciente con una DMO normal al inicio del tratamiento se volvió osteoporótico durante 2 años de tratamiento y solo 1 paciente con osteopenia al inicio (puntuación T de -1,9) desarrolló osteoporosis durante el período de tratamiento (evaluación mediante revisión central).
Los resultados de la DMO total de la cadera fueron similares a los de la columna lumbar, pero menos pronunciados.
No hubo diferencia significativa entre los tratamientos en la tasa de fracturas: 15% en el brazo de letrozol, 17% en el brazo de tamoxifeno.
Los niveles medios de colesterol total en el grupo de tamoxifeno disminuyeron un 16% después de 6 meses en comparación con el valor basal y esta disminución se mantuvo en visitas posteriores de hasta 24 meses. En el grupo de letrozol, los niveles de colesterol total fueron relativamente estables a lo largo del tiempo, dando una diferencia estadísticamente significativa a favor del tamoxifeno en cada momento.
Tratamiento adyuvante extendido (MA-17)
En un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (MA-17), más de 5.100 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario receptor positivo o desconocido que habían completado el tratamiento adyuvante con tamoxifeno (4,5 a 6 años) fueron aleatorizadas a Teva-Letrozol o placebo durante 5 años.
La variable principal fue la supervivencia libre de enfermedad, definida como el intervalo entre la aleatorización y la aparición más temprana de recurrencia locorregional, metástasis a distancia o cáncer de mama contralateral.
El primer análisis intermedio planificado con una mediana de seguimiento de aproximadamente 28 meses (el 25% de los pacientes seguidos durante al menos 38 meses), mostró que Teva-Letrozol redujo significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en un 42% en comparación con placebo (HR 0,58P=0.00003). El beneficio a favor de letrozol se observó independientemente del estado nodal. No hubo diferencias significativas en la supervivencia general: (Teva-Letrozol 51 muertes
En consecuencia, después del primer análisis intermedio, el estudio no se ciega y continuó de forma abierta y se permitió a los pacientes del grupo placebo cambiar a Teva-Letrozol durante un máximo de 5 años. Más del 60% de los pacientes elegibles (sin enfermedad al desbloquear) optaron por cambiar a Teva-Letrozol. El análisis final incluyó a 1.551 mujeres que cambiaron de placebo a Teva-Letrozol a una mediana de 31 meses (intervalo de 12 a 106 meses) después de completar el tratamiento adyuvante con tamoxifeno. La duración media de Teva-Letrozol después del cambio fue de 40 meses.
El análisis final realizado a una mediana de seguimiento de 62 meses confirmó la reducción significativa en el riesgo de recurrencia del cáncer de mama con Teva-Letrozol.
Tabla 8 Supervivencia total y libre de enfermedades (población de ITT modificada)
En el subestudio óseo MA-17 en el que se administraron calcio y vitamina D concomitantes, se produjeron mayores disminuciones en la DMO en comparación con el valor basal con Teva-Letrozol en comparación con el placebo. La única diferencia estadísticamente significativa ocurrió a los 2 años y fue en la DMO total de la cadera (reducción de la mediana de letrozol del 3,8% vs disminución de la mediana de placebo del 2,0%).
En el subestudio lipídico MA-17 no hubo diferencias significativas entre letrozol y placebo en el colesterol total o en cualquier fracción lipídica.
En el subestudio actualizado de la calidad de vida no hubo diferencias significativas entre los tratamientos en la puntuación resumida de los componentes físicos o en la puntuación resumida de los componentes mentales, o en cualquier puntuación de dominio en la escala SF-36. En la escala MENQOL, significativamente más mujeres en el grupo de Teva-Letrozol que en el grupo de placebo se vieron más molestas (generalmente en el primer año de tratamiento) por los síntomas derivados de la privación de estrógenos: sofocos y sequedad vaginal. El síntoma que molestó a la mayoría de los pacientes en ambos grupos de tratamiento fue el dolor muscular, con una diferencia estadísticamente significativa a favor del placebo
Tratamiento neoadyuvante
Se realizó un ensayo de doble ciego (P024) en 337 pacientes con cáncer de mama posmenopáusico asignados aleatoriamente Teva-Letrozol 2,5 mg durante 4 meses o tamoxifeno durante 4 meses. Al inicio, todos los pacientes tenían tumores en estadio T2-T4c, N0-2, M0, ER y/o PgR positivos y ninguno de los pacientes habría calificado para cirugía conservadora de senos. Según la evaluación clínica, hubo un 55% de respuestas objetivas en el grupo de Teva-Letrozol frente al 36% en el grupo de tamoxifeno (P<0.001). Este hallazgo fue confirmado constantemente por ultrasonido (Teva-Letrozol 35% vs tamoxifeno 25%, P=0.04) y mamografía (Teva-Letrozol 34% vs tamoxifeno 16%, P<0.001). En total, el 45% de los pacientes en el grupo de Teva-Letrozol frente al 35% de los pacientes en el grupo de tamoxifeno (P=0.02) se sometió a terapia de conservación de senos). Durante el período de tratamiento preoperatorio de 4 meses, el 12% de los pacientes tratados con Teva-Letrozol y el 17% de los pacientes tratados con tamoxifeno tuvieron progresión de la enfermedad en la evaluación clínica
Tratamiento de primera línea
Se realizó un ensayo doble ciego controlado que comparó Teva-Letrozol (letrozol) 2,5 mg con tamoxifeno 20 mg como terapia de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. En 907 mujeres, letrozol fue superior al tamoxifeno en el tiempo hasta la progresión (variable principal) y en la respuesta objetiva global, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento y el beneficio clínico.
Los resultados se resumen en la Tabla 9:
Tabla 9 Resultados con una mediana de seguimiento de 32 meses
El tiempo hasta la progresión fue significativamente más largo, y la tasa de respuesta significativamente más alta para letrozol, independientemente de si se había administrado o no un tratamiento antiestrógeno adyuvante. El tiempo hasta la progresión fue significativamente más largo para letrozol independientemente del sitio dominante de la enfermedad. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 12,1 meses para Teva-Letrozol y 6,4 meses para tamoxifeno en pacientes con enfermedad de tejidos blandos solamente y la mediana de 8,3 meses para Teva-Letrozol y 4,6 meses para tamoxifeno en pacientes con metástasis viscerales.
El diseño del estudio permitió a los pacientes cruzar al progresar a la otra terapia o interrumpir el estudio. Aproximadamente el 50% de los pacientes cruzaron al brazo de tratamiento opuesto y el cruce se completó prácticamente en 36 meses. La mediana del tiempo hasta el cruce fue de 17 meses (Teva-Letrozol a tamoxifeno) y 13 meses (tamoxifeno a Teva-Letrozol).
El tratamiento con Teva-Letrozol en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado dio lugar a una mediana de supervivencia global de 34 meses en comparación con 30 meses para el tamoxifeno (prueba de logrank P=0,53, no significativa). La ausencia de una ventaja para Teva-Letrozol en la supervivencia general podría explicarse por el diseño cruzado del estudio.
Tratamiento de segunda línea
Se realizaron dos ensayos clínicos bien controlados que compararon dos dosis de letrozol (0,5 mg y 2,5 mg) con acetato de megestrol y aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado previamente tratadas con antiestrógenos.
El tiempo hasta la progresión no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg y acetato de megestrol (P=0.07). Se observaron diferencias estadísticamente significativas en favor de letrozol 2,5 mg en comparación con acetato de megestrol en la tasa de respuesta tumoral objetiva global (24% vs 16%, P=0,04) y en el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (P=0,04). La supervivencia global no fue significativamente diferente entre los dos grupos (P=0,2).
En el segundo estudio, la tasa de respuesta no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg y aminoglutetimida (P=0.06). Letrozol 2,5 mg fue estadísticamente superior a la aminoglutetimida para el tiempo hasta la progresión (P=0,008), el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (P=0,003) y la supervivencia global (P=0,002).
El cáncer de mama masculino
No se ha estudiado el uso de Teva-Letrozol en hombres con cáncer de mama.
Absorción
Letrozole se absorbe rápidamente y completamente de la extensión gastrointestinal (biodisponibilidad absoluta media: el 99.9%). La comida disminuye ligeramente la velocidad de absorción (mediana tmax 1 hour fasted versus 2 hours fed
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas de letrozol es aproximadamente 60%, principalmente a albúmina (55%). La concentración de letrozol en los eritrocitos es de aproximadamente 80% de la en plasma. Después de la administración de 2.5 mg de letrozol marcado con 14C, aproximadamente el 82% de la radiactividad en plasma fue compuesto sin cambios. Por lo tanto, la exposición sistémica a metabolitos es baja. El letrozol se distribuye rápida y extensivamente a los tejidos. Su volumen aparente de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 1.87 ± 0.47 l / kg.
Biotransformación
El aclaramiento metabólico a un metabolito de carbinol farmacológicamente inactivo es la principal vía de eliminación del letrozol (CLm = 2.1 l/h) pero es relativamente lento en comparación con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Se encontró que las isoenzimas 3A4 y 2A6 del citocromo P450 eran capaces de convertir letrozol a este metabolito. La formación de metabolitos menores no identificados y la excreción renal y fecal directa solo desempeñan un papel menor en la eliminación general del letrozol. Dentro de 2 semanas después de la administración de 2.5 mg de letrozol marcado con 14C a voluntarios posmenopáusicos sanos, 88.Sistema abierto..El 6% de la radiactividad se recuperó en orina y el 3% de la.Nivel de Cifrado WEP.9% en heces. Al menos el 75% de la radiactividad se recuperó en orina hasta 216 horas (84.Nivel de Cifrado WEP.8% de la dosis) se atribuyó al glucurónido del metabolito de carbinol, aproximadamente 9% a dos metabolitos no identificados y 6% a letrozol inalterado
Erradicación
La semivida terminal aparente de la eliminación en plasma es cerca de 2 a 4 días. Después de la administración diaria de 2.Los niveles de 5 mg en estado estacionario se alcanzan dentro de 2 a 6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son aproximadamente 7 veces más altas que las concentraciones medidas después de una dosis única de 2.5 mg, mientras que son 1.5 a 2 veces más altos que los valores en estado estacionario predichos a partir de las concentraciones medidas después de una dosis única, lo que indica una ligera no linealidad en la farmacocinética de letrozol con la administración diaria de 2.Cómo. Dado que los niveles de estado estacionario se mantienen con el tiempo, se puede concluir que no se produce una acumulación continua de letrozol
Linealidad/no linealidad
La farmacocinética de letrozol fue proporcional a la dosis después de dosis orales únicas de hasta 10 mg (intervalo de dosis: 0,01 a 30 mg) y después de dosis diarias de hasta 1,0 mg (intervalo de dosis: 0,1 a 5 mg). Después de una dosis oral única de 30 mg hubo un aumento ligeramente excesivamente proporcional de la dosis en el valor de AUC. Es probable que la sobreproporcionalidad de la dosis sea el resultado de una saturación de los procesos de eliminación metabólica. Se alcanzaron niveles estables después de 1 a 2 meses en todos los regímenes de dosificación probados (0,1-5,0 mg al día).
Poblaciones especiales
Anciano
La edad no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de letrozol.
Insuficiencia Renal
En un estudio en el que participaron 19 voluntarios con diversos grados de función renal (aclaramiento de creatinina de 24 horas 9-116 ml/min), no se encontró ningún efecto sobre la farmacocinética de letrozol después de una dosis única de 2,5 mg. Además del estudio anterior que evaluó la influencia de la insuficiencia renal en letrozol, se realizó un análisis de covariables en los datos de dos estudios pivotales (Estudio AR/BC2 y Estudio AR/BC3). Aclaramiento de creatinina calculado (CLcr) [Rango AR/BC2 del estudio: 19 a 187 ml/min
Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (CLcr > 10 ml/min). Se dispone de poca información en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <10 ml/min).
Insuficiencia hepática
En un estudio similar con sujetos con diversos grados de función hepática, los valores medios de AUC de los voluntarios con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) fueron un 37% más altos que en sujetos normales, pero aún dentro del rango observado en sujetos sin función deteriorada. En un estudio que comparó la farmacocinética de letrozol después de una dosis oral única en ocho sujetos varones con cirrosis hepática e insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) con aquellos en voluntarios sanos (N=8), AUC y t½ aumentó en 95 y 187%, respectivamente. Por lo tanto, Teva-Letrozol debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática grave y después de considerar el riesgo / beneficio en cada paciente
Terapia endocrina. Antagonista hormonal y agentes relacionados: inhibidor de la aromatasa, código ATC: L02BG04.
En una variad de estudios preclínicos de seguridad realizados en especies animales estándar, no hubo evidencia de toxicidad sistémica o en órganos diana.
Letrozol mostró un bajo grado de toxicidad aguda en roedores expuestos hasta 2000 mg/kg. En perros letrozol causó signos de toxicidad moderada a 100 mg/kg.
En estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas y perros hasta 12 meses, los principales hallazgos observados pueden atribuirse a la acción farmacológica del compuesto. El nivel sin efecto adverso fue de 0,3 mg/kg en ambas especies.
La administración oral de letrozol a ratas hembra dio como resultado disminuciones en las proporciones de apareamiento y embarazo y aumentos en la pérdida previa a la implantación.
Las investigaciones in vitro e in vivo de Ambos sobre el potencial mutagénico de letrozol no revelaron indicios de genotoxicidad.
En un estudio de carcinogenicidad en ratas de 104 semanas de duración, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento en ratas macho. En ratas hembras, se encontró una incidencia reducida de tumores mamarios benignos y malignos a todas las dosis de letrozol.
En un estudio de carcinogenicidad de ratones de 104 semanas, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento en ratones machos. En ratones hembra, se observó un aumento generalmente relacionado con la dosis en la incidencia de tumores benignos de células teca granulosas ováricas en todas las dosis de letrozol probadas. Se consideró que estos tumores están relacionados con la inhibición farmacológica de la síntesis de estrógenos y pueden deberse al aumento de la LH como resultado de la disminución del estrógeno circulante.
Letrozol fue embriotóxico y fetotóxico en ratas gestantes y conejas tras la administración oral a dosis clínicamente relevantes. En ratas que tenían fetos vivos, hubo un aumento en la incidencia de malformaciones fetales incluyendo cabeza abovedada y fusión vertebral cervical / centro. No se observó una mayor incidencia de malformaciones fetales en el conejo. No se sabe si esto fue una consecuencia indirecta de las propiedades farmacológicas (inhibición de la biosíntesis de estrógenos) o un efecto directo del fármaco.
Las observaciones preclínicas se limitaron a las asociadas a la acción farmacológica reconocida, que es la única preocupación de seguridad para el uso en humanos derivada de estudios en animales.
No aplicable.
No hay requisitos especiales para la eliminación.
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