WARNHINWEISE
Herzversagen
Im Allgemeinen sollten Betablocker bei Patienten mit offenem kongestivem Versagen vermieden werden. Bei einigen Patienten mit kompensierter Herzinsuffizienz kann es jedoch erforderlich sein, diese Mittel zu verwenden. In solchen Situationen müssen Sie vorsichtig verwendet werden.
Patienten Ohne Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte
Eine anhaltende depression des Myokards mit Betablockern kann bei einigen Patienten zu Herzversagen führen. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen einer Herzinsuffizienz sollte ein absetzen von ZIAC in Betracht gezogen werden. In einigen Fällen kann die ZIAC-Therapie fortgesetzt werden, während Herzinsuffizienz mit anderen Medikamenten behandelt wird.
Abrupte Beendigung der Therapie
Exazerbationen von angina pectoris und in einigen Fällen Myokardinfarkt oder ventrikuläre Arrhythmie wurden bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit nach abrupter Beendigung der Therapie mit Betablockern beobachtet. Solche Patienten sollten daher vor einer Unterbrechung oder einem Abbruch der Therapie ohne ärztlichen Rat gewarnt werden. Selbst bei Patienten ohne offene koronare Herzkrankheit kann es ratsam sein, die Therapie mit ZIAC (bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid) über etwa 1 Woche mit dem Patienten unter sorgfältiger Beobachtung zu verjüngen. Wenn Entzugserscheinungen auftreten, sollte die beta-Blockierer-Therapie zumindest vorübergehend wieder eingesetzt werden.
Periphere Gefäßerkrankung
Betablocker können Symptome einer arteriellen Insuffizienz bei Patienten mit peripheren Gefäßerkrankungen auslösen oder verschlimmern. Vorsicht ist bei solchen Personen geboten.
Bronchospastische Erkrankung
PATIENTEN mit BRONCHOSPASTISCHER LUNGENERKRANKUNG SOLLTEN im ALLGEMEINEN nicht ERHALTEN
BETA-BLOCKER. Wegen der relativen betaiselektivität von bisoprololfumarat,
ZIAC kann bei Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen, die dies tun, mit Vorsicht angewendet werden
nicht auf eine andere blutdrucksenkende Behandlung ansprechen oder diese nicht tolerieren können. Da
betai-Selektivität ist nicht absolut, die niedrigstmögliche Dosis von ZIAC sollte sein
verwendet. Ein beta2-agonist (Bronchodilatator) sollte zur Verfügung gestellt werden.
Größere Operation
Die chronisch verabreichte beta-blockierende Therapie sollte nicht routinemäßig vor einer größeren Operation abgebrochen werden; die beeinträchtigte Fähigkeit des Herzens, auf adrenerge reflexreize zu reagieren, kann jedoch das Risiko einer Vollnarkose und eines chirurgischen Eingriffs erhöhen.
Diabetes und Hyopglykämie
Betablocker können einige der Manifestationen von Hypoglykämie, insbesondere Tachykardie, maskieren. Nicht selektive Betablocker können insulininduzierte Hypoglykämie potenzieren und die Wiederherstellung des serumglukosespiegels verzögern. Aufgrund seiner betai-Selektivität ist dies bei bisoprololfumarat weniger wahrscheinlich. Patienten, die einer spontanen Hypoglykämie unterliegen, oder Diabetiker, die insulin oder orale hypoglykämische Mittel erhalten, sollten jedoch vor diesen Möglichkeiten gewarnt werden. Außerdem kann sich latenter diabetes mellitus manifestieren und Diabetiker, denen thiazide verabreicht werden, müssen möglicherweise Ihre insulindosis anpassen. Wegen der sehr niedrigen Dosis von HCTZ verwendet, dies kann weniger wahrscheinlich mit ZIAC.
Dies
Beta-adrenerge blockade kann klinische Anzeichen einer Hyperthyreose wie Tachykardie maskieren. Auf einen abrupten Entzug der betablockade kann eine Verschlimmerung der Symptome einer Hyperthyreose Folgen oder einen schilddrüsensturm auslösen.
Nierenerkrankung
Kumulative Wirkungen der thiazide können sich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion entwickeln
Funktion. Bei solchen Patienten können thiazide azotämie auslösen. In den Fächern
bei einer Kreatinin-clearance von weniger als 40 mL / min beträgt die plasma-Halbwertszeit von bisoprolol
Fumarat ist im Vergleich zu gesunden Probanden um das dreifache erhöht. Wenn progressiv
Nierenfunktionsstörung wird offensichtlich, ZIAC sollte abgesetzt werden (Siehe Pharmakokinetik
und Stoffwechsel).
Lebererkrankung
ZIAC sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden
oder progressiven Lebererkrankungen. Thiazide können den Flüssigkeits-und Elektrolythaushalt verändern,
was leberkoma ausfallen kann. Auch Beseitigung von bisoprololfumarat
ist bei Patienten mit Zirrhose signifikant langsamer als bei gesunden Probanden
(Siehe Pharmakokinetik und Metabolismus).
Akute Myopie und Sekundäres Engwinkelglaukom
Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann eine idiosynkratische Reaktion hervorrufen, die zu akuter vorübergehender Myopie und akutem winkelverschlussglaukom führt. Zu den Symptomen gehören das akute einsetzen einer verminderten Sehschärfe oder Augenschmerzen und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn des Arzneimittels auf. Unbehandeltes akutes winkelverschlussglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Die primäre Behandlung besteht darin, Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzubrechen. Sofortige medizinische oder chirurgische Behandlungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten engwinkelglaukoms können Sulfonamid-oder penicillinallergien in der Vorgeschichte sein.
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Elektrolyt-Und Flüssigkeitshaushalt
Obwohl die Wahrscheinlichkeit, an einer Hypokaliämie zu erkranken, aufgrund der sehr niedrigen Dosis von HCTZ1 mit ZIAC verringert ist, sollte eine periodische Bestimmung der serumelektrolyte durchgeführt werden, und Patienten sollten auf Anzeichen von Flüssigkeits-oder Elektrolytstörungen, D. H. Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose, Hypokaliämie und hypomagnesiämie, beobachtet werden. Es wurde gezeigt, dass thiazide die magnesiumausscheidung im Urin erhöhen; dies kann zu hypomagnesiämie führen.
Warnzeichen oder Symptome eines Flüssigkeits-und elektrolytungleichgewichts sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder-Krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie übelkeit und Erbrechen.
Hypokaliämie kann sich entwickeln, insbesondere bei lebhafter Diurese, wenn eine schwere Zirrhose vorliegt, bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden oder adrenocorticotropem Hormon (ACTH) oder nach längerer Therapie. Störungen bei ausreichender oraler elektrolytaufnahme tragen ebenfalls zur Hypokaliämie bei. Hypokaliämie und hypomagnesiämie können ventrikuläre Arrhythmien hervorrufen oder die Reaktion des Herzens auf die toxischen Wirkungen von digitalis sensibilisieren oder übertreiben. Hypokaliämie kann durch kaliumergänzung oder erhöhte Aufnahme von kaliumreichen Lebensmitteln vermieden oder behandelt werden.
Eine verdünnende Hyponatriämie kann bei ödematösen Patienten bei heißem Wetter auftreten; eine geeignete Therapie ist die wassereinschränkung anstelle der salzverabreichung, außer in seltenen Fällen, in denen die Hyponatriämie lebensbedrohlich ist. Bei tatsächlichem Salzabbau ist ein geeigneter Ersatz die Therapie der Wahl.
Nebenschilddrüsenerkrankung
Die calciumausscheidung wird durch thiazide verringert, und pathologische Veränderungen in den Nebenschilddrüsen mit Hyperkalzämie und hypophosphatämie wurden bei einigen Patienten unter längerer thiazidtherapie beobachtet.
Hyperurikämie
Bei bestimmten Patienten, die thiaziddiuretika erhalten, kann eine Hyperurikämie oder akute Gicht auftreten. Bisoprololfumarat allein oder in Kombination mit HCTZ wurde mit einem Anstieg der Harnsäure in Verbindung gebracht. In klinischen US-Studien war die Inzidenz von behandlungsbedingten Anstiegen der Harnsäure während der Therapie mit hctz 25 mg (25%) jedoch höher als bei B/H 6,25 mg (10%). Aufgrund der sehr niedrigen hctz-Dosis kann eine Hyperurikämie bei ZIAC weniger wahrscheinlich sein.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
ZIAC
Langzeitstudien wurden nicht mit dem bisoprololfumarat/Hydrochlorothiazid durchgeführt
Kombination.
Bisoprololfumarat
Langzeitstudien wurden mit oralem bisoprololfumarat durchgeführt, das im Futter von Mäusen (20 und 24 Monate) und Ratten (26 Monate) verabreicht wurde. Bei Mäusen mit einer Dosierung von bis zu 250 mg/kg/Tag oder Ratten mit einer Dosierung von bis zu 125 mg/kg/Tag wurden keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial festgestellt. Auf der Basis des Körpergewichts betragen diese Dosen das 625-bzw. 312-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) von 20 mg oder 0, 4 mg/kg/Tag, basierend auf 50 kg Individuen; auf der Basis der Körperoberfläche sind diese Dosen 59-mal (Mäuse) und 64-mal (Ratten) die MRHD.
Hydrochlorothiazid
Zweijährige fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, durchgeführt unter der Schirmherrschaft von
das National Toxicology Program (NTP) behandelte Mäuse und Ratten mit Dosen von Hydrochlorothiazid
bis zu 600 bzw. 100 mg / kg / Tag. Auf einer körpergewichtsbasis, diese Dosen
sind 2400 mal (bei Mäusen) und 400 mal (bei Ratten) die MRHD von Hydrochlorothiazid
(12.5 mg / Tag) in ZIAC (bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid). Auf einem Körper
Oberfläche basis, diese Dosen sind 226 mal (in Mäusen) und 82 mal (in Ratten)
der MRHD. Diese Studien deckten keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial von Hydrochlorothiazid auf
bei Ratten oder weiblichen Mäusen gab es jedoch eindeutige Hinweise auf hepatokarzinogenität
bei männlichen Mäusen.
Mutagenese
ZIAC
Das Mutagene Potenzial der bisoprololfumarat / Hydrochlorothiazid-Kombination
wurde im mikrobiellen mutagenitätstest (Ames), der punktmutation, ausgewertet
und chromosomale aberration assays in chinesischen hamster V79 Zellen, und die mikronucleus
test bei Mäusen. Es gab keine Hinweise auf Mutagene Potenzial in diesen in vitro
und in vivo - assays.
Bisoprololfumarat
Das Mutagene Potenzial von bisoprololfumarat wurde im mikrobiellen
mutagenitätstest (Ames), die punktmutation und chromosomenaberrationstests
in chinesischen hamster V79 Zellen, die ungeplante DNA Synthese test, die mikronucleus
test an Mäusen und der Zytogenetik-assay an Ratten. Es gab keine Hinweise auf mutagen
Potenzial in diesen in vitro und in vivo - assays.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid war in in vitro - assays unter Verwendung von Stämmen nicht genotoxisch
TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538 von Salmonella typhimurium
(der Ames-test); im chinesischen Hamster-Eierstock (CHO) test auf chromosomenaberrationen;
oder in in vivo assays mit Maus Keimzelle Chromosomen, chinesische hamster
Knochenmark-Chromosomen und das Drosophila-Geschlecht - linked rezessive letal trait gene. Positive Testergebnisse wurden in der in vitro CHO-Schwester erhalten
Chromatidaustauschtest (clastogenität) und in der mauslymphomzelle (mutagenität)
assays mit Konzentrationen von Hydrochlorothiazid von 43-1300 & Mikro; g/mL.
Positive Testergebnisse wurden auch in den Aspergillus nidulanserhalten
nicht-disjunktionstest unter Verwendung einer nicht spezifizierten Konzentration von Hydrochlorothiazid.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
ZIAC
Reproduktionsstudien an Ratten zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität mit den bisoprololfumarat / Hydrochlorothiazid-kombinationsdosen, die bis zu 30 mg/kg/Tag bisoprololfumarat in Kombination mit 75 mg/kg/Tag Hydrochlorothiazid enthielten. Auf körpergewichtsbasis betragen diese Dosen das 75-bzw. 300-fache der MRHD von bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid. Auf einer Körperoberfläche basis, diese Studie Dosen sind 15 und 62 mal, beziehungsweise, MRHD.
Bisoprololfumarat
Reproduktionsstudien an Ratten zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität bei Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag bisoprololfumarat oder das 375-bzw. 77-fache der MRHD auf der Grundlage des Körpergewichts bzw. der Körperoberfläche.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität von Mäusen und Ratten beiderlei Geschlechts in Studien, in denen diese Arten über Ihre Ernährung Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag bzw. vor der Paarung und während der Schwangerschaft ausgesetzt waren Schwangerschaft. Entsprechende Vielfache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosen sind 400 (Mäuse) und 16 (Ratten) auf der Grundlage des Körpergewichts und 38 (Mäuse) und 3,3 (Ratten) auf der Grundlage der Körperoberfläche.
Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen-Schwangerschaftskategorie C
ZIAC
Bei Ratten war die bisoprololfumarat / Hydrochlorothiazid-Kombination (B / H) in Dosen bis zu 51 nicht teratogen.4 mg/kg/Tag bisoprololfumarat in Kombination mit 128.6 mg/kg/Tag Hydrochlorothiazid. Bisoprololfumarat-und hydrochlorothiaziddosen, die in der rattenstudie verwendet werden, sind als Vielfache der MRHD in der Kombination 129 - bzw. 514-mal größer auf körpergewichtsbasis und 26-bzw. 106-mal größer auf der Grundlage der Körperoberfläche. Die arzneimittelkombination war maternotoxisch (vermindertes Körpergewicht und Nahrungsaufnahme) bei B5.7/H14.3 (mg / kg / Tag) und höher und fetotoxisch (erhöhte späte resorptionen) bei B17.1/H42.9 (mg/kg/Tag) und höher. Maternotoxicity war bei 14/57-fache der MRHD von B/H, jeweils auf der basis des Körpergewichts, und 3/12-fache der MRHD von B/H Dosen, die jeweils auf der basis der Körperoberfläche. Fetotoxizität war bei 43/172-facher MRHD von B/H auf körpergewichtsbasis bzw. 9/35-facher MRHD von B/H-Dosen auf der Grundlage der Körperoberfläche vorhanden. Bei Kaninchen war die B/H-Kombination bei Dosen von B10/H25 (mg/kg/Tag) nicht teratogen). Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid, die in der kaninchenstudie verwendet wurden, waren bei 25/100-facher B/H-MRHD auf körpergewichtsbasis bzw. 10/40-facher B/H-MRHD auf der Grundlage der Körperoberfläche nicht teratogen. Die Wirkstoffkombination war maternotoxisch (vermindertes Körpergewicht) bei B1 / H2.5 (mg / kg / Tag) und höher und fetotoxisch (erhöhte resorptionen) bei B10 / H25 (mg / kg/Tag). Die vielfachen der MRHD für die B/H-Kombination, die maternotoxisch waren, sind jeweils 2.5/10 (auf der Grundlage des Körpergewichts) und 1/4 (auf der Grundlage der Körperoberfläche) und für fetotoxizität waren jeweils 25/100 (auf der Grundlage des Körpergewichts) und 10/40 (auf der Grundlage der Körperoberfläche).
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit ZIAC bei schwangeren Frauen. ZIAC (bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid) sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Bisoprololfumarat
Bei Ratten war bisoprololfumarat in Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag, die 375-bzw. 77-fache MRHD auf der Grundlage des Körpergewichts bzw. der Körperoberfläche betrugen, nicht teratogen. Bisoprololfumarat war bei 50 mg/kg/Tag fetotoxisch (erhöhte späte Resorption) und maternotoxisch (verminderte Nahrungsaufnahme und körpergewichtszunahme) bei 150 mg / kg / Tag. Die fetotoxizität bei Ratten trat bei 125-facher MRHD auf körpergewichtsbasis und 26-facher MRHD auf der Grundlage der Körperoberfläche auf. Die maternotoxizität trat beim 375-fachen der MRHD auf körpergewichtsbasis und beim 77-fachen der MRHD auf der Grundlage der Körperoberfläche auf. Bei Kaninchen war bisoprololfumarat in Dosen bis zu 12 nicht teratogen.5 mg / kg / Tag, das ist 31 und 12 mal die MRHD basierend auf Körpergewicht und Körperoberfläche, beziehungsweise, aber war embryolethal (erhöhte frühe resorptionen) bei 12.5 mg/kg/Tag.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wurde schwangeren Mäusen und Ratten während der jeweiligen Perioden der hauptorganogenese in Dosen von bis zu 3000 bzw.. Bei diesen Dosen, die ein Vielfaches der MRHD sind, entspricht dies 12.000 für Mäuse und 4000 für Ratten, basierend auf dem Körpergewicht, und 1129 für Mäuse und 824 für Ratten, basierend auf der Körperoberfläche, es gab keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus. Es gibt jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Da tiervermehrungsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen Vorhersagen, sollte dieses Medikament nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Nichtteratogene Wirkungen
Thiazide überqueren die plazentaschranke und erscheinen im Nabelschnurblut. Die Anwendung von thiaziden bei schwangeren erfordert, dass der erwartete nutzen gegen mögliche Gefahren für den Fötus abgewogen wird. Diese Gefahren umfassen fetale oder neonatale Gelbsucht, Pankreatitis, Thrombozytopenie und möglicherweise andere Nebenwirkungen, die beim Erwachsenen aufgetreten sind.
Stillende Mütter
Bisoprololfumarat allein oder in Kombination mit HCTZ wurde bei stillenden Müttern nicht untersucht. Thiazide werden in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Kleine Mengen bisoprololfumarat ( < 2% der Dosis) in der Milch laktierender Ratten nachgewiesen wurden. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von ZIAC bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
In klinischen Studien waren mindestens 270 Patienten, die mit bisoprololfumarat plus HCTZ behandelt wurden, 60 Jahre oder älter. HCTZ hat die blutdrucksenkende Wirkung von bisoprolol bei älteren hypertensiven Patienten signifikant erhöht. Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.