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Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 16.03.2022
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ZEPOSIA ist zur Behandlung von rezidivierenden Formen der Multiplen Sklerose (MS) indiziert, einschließlich klinisch isolierter Syndrom, rezidivierender Remitting-Krankheit und aktiver sekundärer progressiver Krankheit bei Erwachsenen.
Bewertungen vor der ersten Dosis von ZEPOSIA
Bewerten Sie vor Beginn der Behandlung mit ZEPOSIA Folgendes:
Vollständige Blutzahl
Erhalten Sie eine aktuelle (d. H.innerhalb der letzten 6 Monate oder nach Absetzen der vorherigen MS-Therapie) vollständiges Blutbild (CBC) einschließlich Lymphozytenzahl .
Herzbewertung
Besorgen Sie sich ein Elektrokardiogramm (EKG), um festzustellen, ob bereits bestehende Leitungsanomalien vorliegen. Bei Patienten mit bestimmten bereits bestehenden Erkrankungen sollte ein Kardiologe um Rat gefragt werden .
Leberfunktionstests
Erhalten Sie aktuelle (d. H.innerhalb der letzten 6 Monate) Transaminase- und Bilirubinspiegel .
Ophthalmologische Bewertung
Erhalten Sie bei Patienten mit Uveitis oder Makulaödem in der Vorgeschichte eine Bewertung des Fundus einschließlich der Makula .
Aktuelle oder frühere Medikamente
- Wenn Patienten antineoplastische, immunsuppressive oder immunmodulierende Therapien einnehmen oder wenn in der Vergangenheit zuvor diese Arzneimittel angewendet wurden, sollten Sie mögliche unbeabsichtigte additive immunsuppressive Wirkungen in Betracht ziehen, bevor Sie mit der Behandlung mit ZEPOSIA beginnen .
- Bestimmen Sie, ob Patienten Medikamente einnehmen, die die Herzfrequenz oder die atrioventrikuläre Leitung verlangsamen könnten .
Impfungen
Testen Sie Patienten vor Beginn der ZEPOSIA auf Antikörper gegen das Varizellen-Zoster-Virus (VZV). Vor Beginn der Behandlung mit ZEPOSIA wird eine VZV-Impfung von Antikörper-negativen Patienten empfohlen . Wenn abgeschwächte Lebendimpfstoffimpfungen erforderlich sind, mindestens 1 Monat vor Beginn von ZEPOSIA verabreichen
Dosierungsinformationen
Wartungsdosierung
Nach der anfänglichen Titration beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von ZEPOSIA 0,92 mg, die ab Tag 8 einmal täglich oral eingenommen wird.
ZEPOSIA-Kapseln sollten ganz geschluckt werden und können mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Behandlungsbeginn
Initiieren Sie ZEPOSIA mit einer 7-tägigen Titration, wie in Tabelle 1 gezeigt .
Tabelle 1: Dosierungs-Titrationsregime
Tage 1-4 | 0,23 mg einmal täglich |
Tage 5-7 | 0,46 mg einmal täglich |
Tag 8 und danach | 0,92 mg einmal täglich |
Wiedereingliederung von ZEPOSIA nach Behandlungsunterbrechung
Wenn während der ersten 2 Wochen der Behandlung eine Dosis ZEPOSIA versäumt wird, beginnen Sie die Behandlung mit dem Titrationsprogramm erneut .
Wenn nach den ersten zwei Wochen der Behandlung eine Dosis ZEPOSIA versäumt wird, setzen Sie die Behandlung wie geplant fort.
ZEPOSIA ist bei Patienten kontraindiziert, die:
- In den letzten 6 Monaten gab es einen Myokardinfarkt, eine instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall, einen vorübergehenden ischämischen Anfall (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, oder eine Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV
- Haben Sie das Vorhandensein eines atrioventrikulären Blocks (AV) des Typs II des zweiten Grades oder dritten Grades, eines Sick-Sinus-Syndroms oder eines Sinoatrialblocks, es sei denn, der Patient hat einen funktionierenden Herzschrittmacher
- Haben Sie schwere unbehandelte Schlafapnoe
- Nehmen Sie einen Monoaminoxidase (MAO) -Inhibitor ein
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Infektionen
Infektionsrisiko
ZEPOSIA bewirkt eine mittlere Verringerung der peripheren Blutlymphozytenzahl auf 45% der Grundwerte aufgrund der reversiblen Sequestrierung von Lymphozyten in lymphoiden Geweben . ZEPOSIA kann daher die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen, von denen einige schwerwiegender Natur sind. Bei Patienten, die ZEPOSIA erhielten, traten lebensbedrohliche und seltene tödliche Infektionen auf
Erhalten Sie eine aktuelle (d. H.innerhalb von 6 Monaten oder nach Absetzen der vorherigen MS-Therapie) vollständiges Blutbild (CBC) einschließlich Lymphozytenzahl vor Beginn der ZEPOSIA .
Verzögern Sie den Beginn von ZEPOSIA bei Patienten mit einer aktiven Infektion, bis die Infektion abgeklungen ist.
In Studie 1 und Studie 2 war die Gesamtinfektionsrate und die Rate schwerer Infektionen bei mit ZEPOSIA behandelten Patienten ähnlich wie bei Patienten, die Interferon (IFN) Beta-1a erhielten (35% gegenüber 34% und 1% gegenüber 0,8%). beziehungsweise). ZEPOSIA erhöhte das Risiko von Virusinfektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen und Herpes zoster .
Der Anteil der Patienten mit Lymphozyten beträgt weniger als 0,2 x 109/ L betrug 3,3%. Diese Werte kehrten im Allgemeinen auf mehr als 0,2 x 10 zurück9/ L, während die Patienten mit ZEPOSIA behandelt wurden. Nach Absetzen von ZEPOSIA 0,92 mg betrug die mediane Zeit für die Rückkehr peripherer Blutlymphozyten in den Normalbereich 30 Tage, wobei ungefähr 90% der Patienten innerhalb von 3 Monaten im Normalbereich lagen .
Erwägen Sie eine Unterbrechung der Behandlung mit ZEPOSIA, wenn ein Patient eine schwere Infektion entwickelt.
Da die Eliminierung von ZEPOSIA nach Absetzen bis zu 3 Monate dauern kann, sollten Sie die Überwachung auf Infektionen während dieses Zeitraums fortsetzen.
Herpes-Virus-Infektion
In Studie 1 und Studie 2 wurde Herpes zoster bei 0,6% der mit ZEPOSIA 0,92 mg behandelten Patienten und bei 0,2% der Patienten, die IFN Beta-1a erhielten, als Nebenwirkung gemeldet. Herpes-simplex-Enzephalitis und Varizellen-Zoster-Meningitis wurden mit Sphingosin-1-phosphat (S1P) -Rezeptormodulatoren berichtet. Patienten ohne eine vom medizinischen Fachpersonal bestätigte Vorgeschichte von Varizellen (Hühnerpocken) oder ohne Dokumentation einer vollständigen Impfung gegen das Varizellen-Zoster-Virus (VZV) sollten vor Beginn von ZEPOSIA auf Antikörper gegen VZV getestet werden .
Kryptokokken-Infektion
Fälle von tödlicher Kryptokokken-Meningitis (CM) und disseminierten Kryptokokken-Infektionen wurden mit S1P-Rezeptormodulatoren berichtet. Ärzte sollten auf klinische Symptome oder Anzeichen von CM achten. Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer Kryptokokkeninfektion sollten sich einer sofortigen diagnostischen Bewertung und Behandlung unterziehen. Die Behandlung mit ZEPOSIA sollte ausgesetzt werden, bis eine Kryptokokkeninfektion ausgeschlossen wurde. Wenn CM diagnostiziert wird, sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
Die progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) ist eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das JC-Virus (JCV) verursacht wird und typischerweise bei Patienten mit Immunkompromiss auftritt und normalerweise zum Tod oder zu einer schweren Behinderung führt. Typische Symptome im Zusammenhang mit PML sind vielfältig, Fortschritte über Tage bis Wochen und umfassen fortschreitende Schwäche auf einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit der Gliedmaßen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkens, Gedächtnisses und der Orientierung, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen.
PML wurde bei Patienten berichtet, die mit S1P-Rezeptormodulatoren und anderen Multiple-Sklerose-Therapien (MS) behandelt wurden, und wurde mit einigen Risikofaktoren in Verbindung gebracht (z.immungeschwächte Patienten, Polytherapie mit Immunsuppressiva). Ärzte sollten wachsam sein auf klinische Symptome oder MRT-Befunde, die auf PML hinweisen können. MRT-Befunde können vor klinischen Anzeichen oder Symptomen erkennbar sein. Bei Verdacht auf PML sollte die Behandlung mit ZEPOSIA ausgesetzt werden, bis PML durch eine geeignete diagnostische Bewertung ausgeschlossen wurde.
Wenn PML bestätigt wird, sollte die Behandlung mit ZEPOSIA abgebrochen werden.
Vorherige und gleichzeitige Behandlung mit antineoplastischen, immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien
In klinischen Studien sollten Patienten, die ZEPOSIA erhielten, nicht gleichzeitig mit antineoplastischen, nicht-kortikosteroidalen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien zur Behandlung von MS behandelt werden. Die gleichzeitige Anwendung von ZEPOSIA mit einer dieser Therapien dürfte das Risiko einer Immunsuppression erhöhen. Anti-neoplastische, immunmodulierende oder immunsuppressive Therapien (einschließlich Kortikosteroide) sollten wegen des Risikos additiver Immunsystemeffekte während einer solchen Therapie mit Vorsicht angewendet werden. Berücksichtigen Sie beim Wechsel von immunsuppressiven Medikamenten zu ZEPOSIA die Dauer ihrer Wirkung und ihre Wirkungsweise, um unbeabsichtigte additive immunsuppressive Wirkungen zu vermeiden.
Impfungen
Patienten ohne von einem medizinischen Fachpersonal bestätigte Anamnese von Windpocken oder ohne Dokumentation einer vollständigen Impfung gegen VZV sollten vor Beginn von ZEPOSIA auf Antikörper gegen VZV getestet werden. Vor Beginn der Behandlung mit ZEPOSIA wird eine vollständige Impfung für Antikörper-negative Patienten mit Varizellen-Impfstoff empfohlen, Anschließend sollte der Beginn der Behandlung mit ZEPOSIA um 4 Wochen verschoben werden, damit die vollständige Wirkung der Impfung auftreten kann.
Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten vor, die ZEPOSIA einnehmen. Impfungen können bei Verabreichung während der ZEPOSIA-Behandlung weniger wirksam sein.
Wenn leben abgeschwächt Impfungen sind erforderlich, mindestens 1 Monat vor Beginn von ZEPOSIA verabreichen. Vermeiden Sie die Verwendung von Lebendigkeit abgeschwächt Impfstoffe während und für 3 Monate nach der Behandlung mit ZEPOSIA .
Bradyarrhythmie und atrioventrikuläre Leitungsverzögerungen
Da die Einleitung von ZEPOSIA zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und zu Verzögerungen bei der atrioventrikulären Leitung führen kann, sollte ein Aufwärtstitrationsschema verwendet werden, um die Erhaltungsdosis von ZEPOSIA zu erreichen .
ZEPOSIA wurde bei Patienten mit: nicht untersucht
- Ein Myokardinfarkt, eine instabile Angina, ein Schlaganfall, eine TIA oder eine dekompensierte Herzinsuffizienz, die innerhalb der letzten 6 Monate einen Krankenhausaufenthalt erfordert
- Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III / IV
- Herzleitungs- oder Rhythmusstörungen, einschließlich Sick-Sinus-Syndrom, signifikante QT-Verlängerung (QTcF> 450 ms bei Männern,> 470 ms bei Frauen), Risikofaktoren für QT-Verlängerung oder andere Leitungsstörungen oder Herzerkrankungen, die nach Ansicht der Der behandelnde Prüfer könnte die Gesundheit des Patienten gefährden
- Andere bereits bestehende stabile Herzerkrankungen ohne Genehmigung eines Kardiologen
- Schwere unbehandelte Schlafapnoe
- Eine Ruheherzfrequenz von weniger als 55 Schlägen pro Minute (bpm) zu Studienbeginn
Reduzierung der Herzfrequenz
Die Einleitung von ZEPOSIA kann zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz führen. In Studie 1 und Studie 2 trat nach der Anfangsdosis von ZEPOSIA 0,23 mg die größte mittlere Abnahme der Herzfrequenz von 1,2 Schlägen pro Minute gegenüber dem Ausgangswert in Stunde 5 am Tag 1 auf und kehrte in Stunde 6 zum nahen Ausgangswert zurück. Bei fortgesetzter Hochtitration trat am 8. Tag der maximale Herzfrequenzeffekt von Ozanimod auf. Der Nutzen der Durchführung einer Herzüberwachung in der ersten Dosis bei Einleitung von ZEPOSIA bei Patienten mit ähnlichen Merkmalen wie in den klinischen Studien zu ZEPOSIA ist unklar. Herzfrequenzen unter 40 Schlägen pro Minute wurden nicht beobachtet. Die Einleitung von ZEPOSIA ohne Titration kann zu einer stärkeren Abnahme der Herzfrequenz führen .
In Studie 1 und Studie 2 wurde am Tag des Behandlungsbeginns bei 0,6% der mit ZEPOSIA behandelten Patienten über Bradykardie berichtet, verglichen mit keinem Patienten, der IFN Beta-1a erhielt. Nach Tag 1 betrug die Inzidenz von Bradykardie bei mit ZEPOSIA behandelten Patienten 0,8% im Vergleich zu 0,7% der Patienten, die IFN Beta-1a erhielten.
Atrioventrikuläre Leitungsverzögerungen
Die Einleitung von ZEPOSIA kann zu vorübergehenden Verzögerungen der atrioventrikulären Leitung führen. Bei Expositionen von ZEPOSIA, die höher als die empfohlene Dosierung ohne Dosistitration waren, wurden bei gesunden Probanden atrioventrikuläre Blöcke vom Typ 1 ersten und zweiten Grades beobachtet. In Studie 1 und Studie 2 mit Dosistitration wurden atrioventrikuläre Blöcke zweiten oder dritten Grades jedoch bei mit ZEPOSIA behandelten Patienten nicht berichtet
Wenn eine Behandlung mit ZEPOSIA in Betracht gezogen wird, sollte ein Kardiologe um Rat gefragt werden:
- Mit signifikanter QT-Verlängerung (QTcF> 450 ms bei Männern,> 470 ms bei Frauen)
- Bei Arrhythmien, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse 1a oder III erfordern
- Mit ischämischer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Herzstillstand oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, zerebrovaskulärer Erkrankung und unkontrollierter Hypertonie
- Mit einer Vorgeschichte von Mobitz Typ II zweiten Grades oder höherem AV-Block, Sick-Sinus-Syndrom oder sinoatrialem Herzblock
Leberverletzung
Bei Patienten, die ZEPOSIA erhalten, kann es zu Erhöhungen der Aminotransferasen kommen
Erhalten Sie Transaminase- und Bilirubinspiegel, falls diese nicht kürzlich verfügbar sind (d. H.innerhalb von 6 Monaten) vor Einleitung von ZEPOSIA .
In Studie 1 und Studie 2 traten bei 1,6% der mit ZEPOSIA 0,92 mg behandelten Patienten und 1,3% der Patienten, die IFN Beta-1a erhielten, Erhöhungen der ALT auf das Fünffache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder höher auf. Erhöhungen der 3-fachen ULN oder höher traten bei 5,5% der mit ZEPOSIA behandelten Patienten und 3,1% der Patienten auf, die IFN Beta-1a erhielten. Die mediane Zeit bis zu einer dreifachen Erhöhung der ULN betrug 6 Monate. Die Mehrheit (79%) der Patienten setzte die Behandlung mit ZEPOSIA fort, wobei die Werte innerhalb von ungefähr 2-4 Wochen auf weniger als das Dreifache der ULN zurückkehrten.
In klinischen Studien wurde ZEPOSIA wegen einer bestätigten Erhöhung um das Fünffache der ULN abgesetzt. Insgesamt betrug die Abbruchrate aufgrund von Erhöhungen der Leberenzyme 1,1% der mit ZEPOSIA 0,92 mg behandelten Patienten und 0,8% der Patienten, die IFN Beta-1a erhielten.
Bei Patienten, bei denen Symptome auftreten, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen, wie unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder Gelbsucht und / oder dunkler Urin, sollten Leberenzyme überprüft und ZEPOSIA abgesetzt werden, wenn eine signifikante Leberschädigung bestätigt wird.
Personen mit einer AST oder ALT von mehr als dem 1,5-fachen der ULN wurden von Studie 1 und Studie 2 ausgeschlossen. Obwohl es keine Daten gibt, die belegen, dass Patienten mit bereits bestehenden Lebererkrankungen bei der Einnahme von ZEPOSIA ein erhöhtes Risiko haben, erhöhte Leberfunktionstestwerte zu entwickeln, ist bei der Anwendung von ZEPOSIA bei Patienten mit einer signifikanten Lebererkrankung in der Vorgeschichte Vorsicht geboten.
Fetales Risiko
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Basierend auf Tierversuchen kann ZEPOSIA fetalen Schaden verursachen . Da es ungefähr 3 Monate dauert, um ZEPOSIA aus dem Körper zu entfernen, sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft während der Behandlung und 3 Monate nach Absetzen von ZEPOSIA zu vermeiden .
Erhöhter Blutdruck
In Studie 1 und Studie 2 hatten Patienten, die mit ZEPOSIA behandelt wurden, einen durchschnittlichen Anstieg des systolischen Drucks über Patienten, die IFN Beta-1a erhielten, um etwa 1 bis 2 mm Hg und keinen Einfluss auf den diastolischen Druck. Der Anstieg des systolischen Drucks wurde erstmals nach ungefähr 3 Monaten Behandlung festgestellt und blieb während der gesamten Behandlung bestehen. Hypertonie wurde bei 3,9% der mit ZEPOSIA 0,92 mg behandelten Patienten und bei 2,1% der Patienten, die IFN Beta-1a erhielten, als Nebenwirkung berichtet. Zwei Patienten, die in Studie 1 mit ZEPOSIA behandelt wurden, und ein Patient, der in Studie 2 mit Interferon (IFN) Beta-1a behandelt wurde, erlebten eine hypertensive Krise, die nicht eindeutig durch ein Begleitmedikament beeinflusst wurde. Der Blutdruck sollte während der Behandlung mit ZEPOSIA überwacht und angemessen behandelt werden.
Bestimmte Lebensmittel, die sehr hohe Mengen enthalten können (d. H.Mehr als 150 mg) Tyramin können aufgrund der möglichen Tyramin-Wechselwirkung bei Patienten, die ZEPOSIA einnehmen, selbst in den empfohlenen Dosen eine schwere Hypertonie verursachen. Aufgrund einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Tyramin sollte den Patienten geraten werden, während der Einnahme von ZEPOSIA Lebensmittel mit einer sehr großen Menge Tyramin zu vermeiden
Atemwege
Dosisabhängige Reduzierung des absoluten erzwungenen Ablaufvolumens über 1 Sekunde (FEV1) wurden bei Patienten beobachtet, die bereits 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit ZEPOSIA behandelt wurden. In gepoolten Analysen von Studie 1 und Studie 2 ist der Rückgang der absoluten FEV1 von Grund auf bei mit ZEPOSIA behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten, die IFN Beta-1a erhielten, betrug nach 12 Monaten 60 ml (95% CI: -100, -20). Der mittlere Unterschied in Prozent prognostizierte FEV1 Nach 12 Monaten betrug zwischen mit ZEPOSIA behandelten Patienten und Patienten, die IFN Beta-1a erhielten, 1,9% (95% CI: -2,9, -0,8). Dosisabhängige Reduzierung der erzwungenen Vitalkapazität (FVC) (absoluter Wert und% vorhergesagt) wurden auch im dritten Monat in gepoolten Analysen gesehen, in denen mit ZEPOSIA behandelte Patienten mit Patienten verglichen wurden, die IFN beta1a erhielten (60 ml, 95% CI (-110, -10) 1,4%, 95% CI: (-2.6, -0,2) zu anderen Zeitpunkten wurden jedoch keine signifikanten Reduzierungen festgestellt. Es liegen nicht genügend Informationen vor, um die Reversibilität des Rückgangs der FEV zu bestimmen1 oder FVC nach Absetzen des Arzneimittels. Ein Patient brach ZEPOSIA wegen Atemnot ab. Eine spirrometrische Bewertung der Atemfunktion sollte während der Therapie mit ZEPOSIA durchgeführt werden, sofern dies klinisch angezeigt ist.
Makulaödem
S1P-Modulatoren, einschließlich ZEPOSIA, wurden mit einem erhöhten Risiko für Makulaödeme in Verbindung gebracht.
In Studie 1 und Studie 2 wurde bei 0,3% der mit ZEPOSIA behandelten Patienten und bei 0,3% der Patienten, die IFN Beta-1a erhielten, ein Makulaödem beobachtet.
Eine ophthalmologische Bewertung des Fundus einschließlich der Makula wird bei allen Patienten jederzeit empfohlen, wenn sich das Sehvermögen während der Einnahme von ZEPOSIA ändert
Die Fortsetzung der ZEPOSIA-Therapie bei Patienten mit Makulaödem wurde nicht bewertet. Bei der Entscheidung, ob ZEPOSIA abgesetzt werden soll oder nicht, müssen die potenziellen Vorteile und Risiken für den einzelnen Patienten berücksichtigt werden.
Makulaödem bei Patienten mit Uveitis oder Diabetes mellitus in der Vorgeschichte
Patienten mit Uveitis in der Vorgeschichte und Patienten mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte haben während der ZEPOSIA-Therapie ein erhöhtes Risiko für Makulaödem. Die Inzidenz von Makulaödemen ist auch bei MS-Patienten mit Uveitis in der Vorgeschichte erhöht. Zusätzlich zur Untersuchung des Fundus einschließlich der Makula sollten MS-Patienten mit Diabetes mellitus oder Uveitis in der Vorgeschichte regelmäßig Nachuntersuchungen durchführen.
Posterior Reversible Encephalopathy Syndrom
Bei Patienten, die einen S1P-Rezeptormodulator erhielten, wurden seltene Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. In kontrollierten klinischen Studien mit ZEPOSIA wurde ein Fall von PRES gemeldet. Sollte ein mit ZEPOSIA behandelter Patient unerwartete neurologische oder psychiatrische Symptome / Anzeichen entwickeln (z. kognitive Defizite, Verhaltensänderungen, kortikale Sehstörungen, oder andere neurologische kortikale Symptome / Anzeichen) jedes Symptom / Zeichen, das auf einen Anstieg des Hirndrucks hindeutet, oder beschleunigte neurologische Verschlechterung, Der Arzt sollte unverzüglich eine vollständige körperliche und neurologische Untersuchung planen und eine MRT in Betracht ziehen. Die Symptome von PRES sind normalerweise reversibel, können sich jedoch zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer Gehirnblutung entwickeln. Eine Verzögerung der Diagnose und Behandlung kann zu dauerhaften neurologischen Folgen führen. Bei Verdacht auf PRES sollte die Behandlung mit ZEPOSIA abgebrochen werden.
Unbeabsichtigte additive immunsuppressive Wirkungen aus der vorherigen Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulierenden Arzneimitteln
Beim Wechsel von Arzneimitteln mit verlängerter Immunwirkung müssen die Halbwertszeit und die Wirkungsweise dieser Arzneimittel berücksichtigt werden, um unbeabsichtigte additive immunsuppressive Wirkungen zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer Reaktivierung von Krankheiten zu minimieren, wenn ZEPOSIA eingeleitet wird
Die Einleitung einer Behandlung mit ZEPOSIA nach Behandlung mit Alemtuzumab wird nicht empfohlen .
Schwere Zunahme der Behinderung nach dem Stoppen von ZEPOSIA
Eine starke Verschlimmerung der Krankheit, einschließlich des Rückpralls der Krankheit, wurde nach Absetzen eines S1P-Rezeptormodulators selten berichtet. Die Möglichkeit einer schweren Verschlimmerung der Krankheit sollte nach Absetzen der ZEPOSIA-Behandlung in Betracht gezogen werden. Patienten sollten nach Absetzen von ZEPOSIA auf einen starken Anstieg der Behinderung untersucht und bei Bedarf eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.
Immunsystemeffekte nach dem Stoppen von ZEPOSIA
Nach Absetzen von ZEPOSIA betrug die mediane Zeit für die Rückkehr peripherer Blutlymphozyten in den normalen Bereich 30 Tage, wobei ungefähr 90% der Patienten innerhalb von 3 Monaten im normalen Bereich lagen . Die Verwendung von Immunsuppressiva innerhalb dieses Zeitraums kann zu einer additiven Wirkung auf das Immunsystem führen. Daher ist bei der Einleitung anderer Arzneimittel 4 Wochen nach der letzten ZEPOSIA-Dosis Vorsicht geboten .
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (Medikamentenhandbuch).
Infektionsrisiko
Informieren Sie die Patienten darüber, dass sie bei der Einnahme von ZEPOSIA und 3 Monate nach dem Absetzen möglicherweise häufiger Infektionen bekommen, von denen einige lebensbedrohlich sein können, und dass sie sich an ihren Arzt wenden sollten, wenn sie Infektionssymptome entwickeln . Informieren Sie die Patienten darüber, dass die vorherige oder gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, die das Immunsystem unterdrücken, das Infektionsrisiko erhöhen kann. Informieren Sie die Patienten über einige Impfstoffe, die Lebendviren enthalten (abgeschwächte Lebendimpfstoffe) sollte während der Behandlung mit ZEPOSIA vermieden werden. Wenn Impfungen geplant sind, mindestens 1 Monat vor Beginn von ZEPOSIA verabreichen. Vermeiden Sie die Verwendung abgeschwächter Lebendimpfstoffe während und für 3 Monate nach der Behandlung mit ZEPOSIA. Patienten ohne eine vom medizinischen Fachpersonal bestätigte Vorgeschichte von Windpocken oder ohne Dokumentation eines vollständigen Impfverlaufs gegen VZV sollten getestet werden Antikörper gegen VZV vor Beginn von ZEPOSIA .
Herzeffekte
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass der Beginn der ZEPOSIA-Behandlung zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz führen kann. Informieren Sie die Patienten, dass eine Dosistitration erforderlich ist, um diesen Effekt zu verringern. Informieren Sie die Patienten darüber, dass die Dosistitration auch erforderlich ist, wenn eine Dosis während der ersten 14 Behandlungstage 1 Tag oder länger versäumt wird .
Leberverletzung
Informieren Sie die Patienten, dass ZEPOSIA die Leberenzyme erhöhen kann. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass sie sich an ihren Arzt wenden sollten, wenn sie unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder Gelbsucht und / oder dunklen Urin haben .
Schwangerschaft und fetales Risiko
Informieren Sie die Patienten, dass ZEPOSIA aufgrund von Tierversuchen fetale Schäden verursachen kann. Besprechen Sie mit Frauen im gebärfähigen Alter, ob sie schwanger sind, schwanger sind oder versuchen, schwanger zu werden. Informieren Sie Frauen im gebärfähigen Alter über die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit ZEPOSIA und für 3 Monate nach Beendigung von ZEPOSIA. Weisen Sie eine Patientin an, ihren Arzt unverzüglich zu informieren, wenn sie schwanger ist oder eine Schwangerschaft plant .
Atemwege
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass sie sich an ihren Arzt wenden sollten, wenn sie einen neuen Beginn oder eine sich verschlimmernde Atemnot erleben .
Makulaödem
Informieren Sie die Patienten darüber, dass ZEPOSIA ein Makulaödem verursachen kann und dass sie sich an ihren Arzt wenden sollten, wenn sich ihre Sehkraft ändert. Informieren Sie Patienten mit Diabetes mellitus oder Uveitis in der Vorgeschichte darüber, dass ihr Risiko für Makulaödem möglicherweise gestiegen ist .
Posterior Reversible Encephalopathy Syndrom
Weisen Sie die Patienten darauf hin, sich sofort bei ihrer Gesundheitsversorgung zu melden, um Symptome zu erkennen, bei denen plötzlich starke Kopfschmerzen, ein veränderter psychischer Status, Sehstörungen oder Anfälle auftreten. Informieren Sie die Patienten darüber, dass eine verzögerte Behandlung zu dauerhaften neurologischen Folgen führen kann .
Schwere Zunahme der Behinderung nach dem Stoppen von ZEPOSIA
Informieren Sie die Patienten darüber, dass nach Absetzen eines S1P-Rezeptormodulators wie ZEPOSIA ein schwerer Anstieg der Behinderung gemeldet wurde. Weisen Sie die Patienten auf, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie nach Absetzen von ZEPOSIA eine Verschlechterung der MS-Symptome entwickeln .
Immunsystemeffekte nach dem Stoppen von ZEPOSIA
Informieren Sie die Patienten, dass ZEPOSIA bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis weiterhin Auswirkungen hat, z. B. eine Verringerung der Auswirkungen auf die periphere Lymphozytenzahl .
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Die orale Verabreichung von Ozanimod (0, 8, 25 oder 80 mg / kg / Tag) an Tg.rasH2-Mäuse über 26 Wochen führte bei Männern und Frauen in der Mitte und in hohen getesteten Dosen zu einem Anstieg des Hämangioms und des Hämangiosarkoms (kombiniert) .
Die orale Verabreichung von Ozanimod (0, 0,2, 0,7 oder 2 mg / kg / Tag) an Ratten über 2 Jahre führte zu keinem Anstieg der Tumoren. Bei der höchsten getesteten Dosis (2 mg / kg / Tag) betrug die Plasmaexposition (AUC) für Ozanimod ungefähr das 100-fache der beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis (MRHD) von 0,92 mg / Tag. Plasma-AUCs für menschliche Hauptmetaboliten, CC112273 und CC1084037, waren ähnlich und kleiner als die beim Menschen an der MRHD
Mutagenese
Ozanimod war in einer Reihe von In-vitro- (Ames, Maus-Lymphom tk) und In-vivo- (Ratten-Mikronukleus) Tests negativ. Der Metabolit CC1122273 war in In-vitro-Tests (Ames, Chromosomenaberration in Säugetierzellen) negativ. Der Metabolit CC1084037 war in einem Ames-Assay negativ und in einem In-vitro-Chromosomenaberrationstest in menschlichen (TK6) Zellen positiv, in einem In-vivo-Rattenmikronukleus / Kometen-Assay jedoch negativ.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Die orale Verabreichung von Ozanimod (0, 0,2, 2 oder 30 mg / kg / Tag) an männliche und weibliche Ratten vor und während der Paarung und bis zum 7. Schwangerschaftstag führte zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Bei der höchsten getesteten Dosis (30 mg / kg / Tag) Plasma-Ozanimod-Exposition (AUC) war ungefähr 1600-mal so viel wie beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) (0,92 mg / Tag) Plasma-AUCs für Metaboliten, CC112273 und CC1084037, bei 30 mg / kg / Tag waren 13 und 3 mal, beziehungsweise, die beim Menschen bei der MRHD .
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikozusammenfassung
Es liegen keine ausreichenden Daten zum Entwicklungsrisiko vor, das mit der Anwendung von ZEPOSIA bei schwangeren Frauen verbunden ist. In Tierversuchen führte die Verabreichung von Ozanimod während der Schwangerschaft zu nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung, einschließlich Embryolethalität, Zunahme fetaler Missbildungen und neurologischen Verhaltensänderungen, wenn keine maternale Toxizität vorliegt. Bei Kaninchen traten bei klinisch relevanten mütterlichen Ozanimod- und Metabolitenexpositionen fetale Blutgefäßfehlbildungen auf . Es wurde gezeigt, dass der von Ozanimod (Sphingosin-1-phosphat) betroffene Rezeptor eine wichtige Rolle bei der Embryogenese spielt, einschließlich der Gefäß- und Neuralentwicklung.
In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw. 15% bis 20%. Das Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt.
Daten
Tierdaten
Die orale Verabreichung von Ozanimod (0, 0,2, 1 oder 5 mg / kg / Tag) an weibliche Ratten während der Organogenese führte zu einem deutlichen Anstieg der embryofetalen Mortalität, erhöhten fetalen Missbildungen und Skelettvariationen (abnormale / verzögerte Ossifikation) und einer Verringerung des fetalen Körpers Gewicht bei der höchsten getesteten Dosis. Es wurde keine maternale Toxizität beobachtet. Bei der No-Effect-Dosis (1 mg / kg / Tag) für nachteilige Auswirkungen auf die Embryofetalentwicklung betrug die Plasma-Ozanimod-Exposition (AUC) für Ozanimod ungefähr das 60-fache der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis (MRHD) von 0,92 mg / Tag. Plasma-AUCs für menschliche Hauptmetaboliten, CC112273 und CC1084037, waren ähnlich und kleiner als die beim Menschen an der MRHD
Die orale Verabreichung von Ozanimod (0, 0,2, 0,6 oder 2,0 mg / kg / Tag) an weibliche Kaninchen während der Organogenese führte zu einem deutlichen Anstieg der embryofetalen Mortalität bei der höchsten getesteten Dosis und zu erhöhten fetalen Missbildungen (malgeformte Blutgefäße) und Skelettvariationen bei die mittleren und hohen Dosen. Eine maternale Toxizität wurde nicht beobachtet. Bei der No-Effect-Dosis (0,2 mg / kg / Tag) für nachteilige Auswirkungen auf die Embryofetalentwicklung bei Kaninchen war die Plasma-Ozanimod-Exposition (AUC) bei der MRHD ungefähr doppelt so hoch wie beim Menschen. Plasma-AUCs für wichtige menschliche Metaboliten, CC112273 und CC1084037, waren geringer als beim Menschen bei der MRHD .
Mündliche Verabreichung von Ozanimod (0, 0,2, 0,7, oder 2 mg / kg / Tag) weibliche Ratten während der Schwangerschaft und Stillzeit führten zu einer anhaltenden Verringerung des Körpergewichts und zu langfristigen Auswirkungen auf die Fortpflanzung (verlängerter Östruszyklus) und neurobehavioral (erhöhte motorische Aktivität) Funktion bei Nachkommen bei der höchsten getesteten Dosis, was nicht mit maternaler Toxizität verbunden war. Bei der No-Effect-Dosis (0,7 mg / kg / Tag) für nachteilige Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung war die Plasma-Ozanimod-Exposition (AUC) 30-mal so hoch wie beim Menschen bei der MRHD. Plasma-AUCs für wichtige menschliche Metaboliten, CC112273 und CC1084037, waren geringer als beim Menschen bei der MRHD .
Stillzeit
Risikozusammenfassung
Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Ozanimod in der Muttermilch, zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind oder zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Nach oraler Verabreichung von Ozanimod wurden Ozanimod und / oder Metaboliten in der Milch laktierender Ratten in Mengen nachgewiesen, die höher waren als die im mütterlichen Plasma.
Die entwicklungsbedingten und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an ZEPOSIA und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind aus ZEPOSIA oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung berücksichtigt werden.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Empfängnisverhütung
Vor Beginn der ZEPOSIA-Behandlung sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das Potenzial für ein ernstes Risiko für den Fötus und die Notwendigkeit einer Empfängnisverhütung während der Behandlung mit ZEPOSIA beraten werden . Aufgrund der Zeit, die benötigt wird, um das Medikament nach Beendigung der Behandlung aus dem Körper zu entfernen, kann das potenzielle Risiko für den Fötus bestehen bleiben, und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nach Beendigung von ZEPOSIA auch 3 Monate lang eine wirksame Verhütungsmethode anwenden
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien zu ZEPOSIA umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegeln.
Leberfunktionsstörung
Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik der aktiven Metaboliten des Ozanimod-Majors ist unbekannt . Die Anwendung von ZEPOSIA bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird nicht empfohlen.
Anti-Neoplastische, immunmodulierende oder immunsuppressive Therapien
ZEPOSIA wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen, immunmodulierenden oder immunsuppressiven Therapien untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten, da während einer solchen Therapie und in den Wochen nach der Verabreichung das Risiko einer additiven Immunwirkung besteht .
Beim Wechsel von Arzneimitteln mit verlängerter Immunwirkung müssen die Halbwertszeit und die Wirkungsweise dieser Arzneimittel berücksichtigt werden, um unbeabsichtigte additive immunsuppressive Wirkungen zu vermeiden .
Aufgrund der Eigenschaften und der Dauer der immununterdrückenden Wirkung von Alemtuzumab wird ein Beginn der Behandlung mit ZEPOSIA nach Alemtuzumab nicht empfohlen.
ZEPOSIA kann im Allgemeinen unmittelbar nach Absetzen von Beta-Interferon oder Glatirameracetat begonnen werden.
Anti-Arrhythmische Medikamente, QT-verlängerende Medikamente, Medikamente, die die Herzfrequenz senken können
ZEPOSIA wurde bei Patienten, die QT-verlängernde Medikamente einnehmen, nicht untersucht.
Klasse Ia (z.Chinidin, Procainamid) und Klasse III (z.Amiodaron, Sotalol) Antiarrhythmika wurden bei Patienten mit Bradykardie mit Fällen von Torsades de Pointes in Verbindung gebracht. Wenn eine Behandlung mit ZEPOSIA in Betracht gezogen wird, sollte ein Kardiologe um Rat gefragt werden.
Aufgrund der möglichen additiven Auswirkungen auf die Herzfrequenz sollte die Behandlung mit ZEPOSIA im Allgemeinen nicht bei Patienten eingeleitet werden, die gleichzeitig mit QT-verlängernden Arzneimitteln mit bekannten arrhythmogenen Eigenschaften behandelt werden . Wenn bei Patienten mit QT-verlängernden Medikamenten ein Behandlungsbeginn mit ZEPOSIA in Betracht gezogen wird, sollte ein Kardiologe um Rat gefragt werden.
Impfung
Während und bis zu drei Monate nach Absetzen der Behandlung mit ZEPOSIA sind Impfungen möglicherweise weniger wirksam. Die Verwendung abgeschwächter Lebendimpfstoffe kann das Infektionsrisiko bergen und sollte daher während der ZEPOSIA-Behandlung und bis zu 3 Monate nach Absetzen der Behandlung mit ZEPOSIA vermieden werden .
Starke CYP2C8-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von ZEPOSIA mit starken CYP2C8-Inhibitoren erhöht die Exposition der aktiven Metaboliten von Ozanimod, was das Risiko von ZEPOSIA-Nebenwirkungen erhöhen kann. Daher die gleichzeitige Anwendung von ZEPOSIA mit starken CYP2C8-Inhibitoren (z.Gemfibrozil) wird nicht empfohlen.
Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) -Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von ZEPOSIA mit BCRP-Inhibitoren erhöht die Exposition der aktiven Metaboliten von Ozanimod, was das Risiko von ZEPOSIA-Nebenwirkungen erhöhen kann. Daher die gleichzeitige Anwendung von ZEPOSIA mit Inhibitoren von BCRP (z.Cyclosporin, Eltrombopag) wird nicht empfohlen.
Starke CYP2C8-Induktoren
gleichzeitige Anwendung von ZEPOSIA mit starken CYP2C8-Induktoren (z., Rifampin) reduziert die Exposition der aktiven Hauptmetaboliten von Ozanimod, was die Wirksamkeit von ZEPOSIA verringern kann. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von ZEPOSIA mit starken CYP2C8-Induktoren vermieden werden.
Monoaminoxidase (MAO) -Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von ZEPOSIA mit MAO-B-Inhibitoren kann die Exposition der aktiven Metaboliten von Ozanimod verringern. Zusätzlich können Metaboliten von Ozanimod MAO hemmen . Das Potenzial für eine klinische Wechselwirkung mit MAO-Inhibitoren wurde nicht untersucht. Das erhöhte Risiko einer nicht selektiven MAO-Hemmung kann jedoch zu einer hypertensiven Krise führen.
Daher die gleichzeitige Anwendung von ZEPOSIA mit MAO-Inhibitoren (z.Selegilin, Phenelzin, Linezolid) ist kontraindiziert. Zwischen dem Absetzen von ZEPOSIA und dem Beginn der Behandlung mit MAO-Hemmern sollten mindestens 14 Tage vergehen.
Adrenergische und serotonerge Drogen
Da ein aktiver Metabolit von Ozanimod MAO-B in vitro hemmt, besteht die Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen, einschließlich hypertensiver Krisen. Daher die gleichzeitige Anwendung von ZEPOSIA mit Medikamenten oder rezeptfreien Medikamenten, die Noradrenalin oder Serotonin erhöhen können (z.Opioid-Medikamente, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs), Trizykliker, Tyramin) werden nicht empfohlen. Überwachen Sie Patienten bei gleichzeitiger Anwendung auf Bluthochdruck.
Opioid Drogen
Bei gleichzeitiger Anwendung von Opioid-Medikamenten (z.Meperidin und seine Derivate, Methadon oder Tramadol) und MAOs, einschließlich selektiver MAO-B-Inhibitoren. Obwohl eine kleine Anzahl von mit ZEPOSIA behandelten Patienten gleichzeitig Opioiden ausgesetzt war, reichte diese Exposition nicht aus, um die Möglichkeit einer Nebenwirkung bei gleichzeitiger Anwendung auszuschließen.
Serotonerge Drogen
Obwohl eine kleine Anzahl von mit ZEPOSIA behandelten Patienten gleichzeitig serotonergen Medikamenten ausgesetzt war, reichte diese Exposition nicht aus, um die Möglichkeit einer Nebenwirkung bei gleichzeitiger Anwendung auszuschließen.
Sympathomimetische Medikamente
Die gleichzeitige Anwendung von ZEPOSIA mit Pseudoephedrin potenzierte die Auswirkungen auf den Blutdruck nicht . Bei alleiniger Verabreichung von ZEPOSIA ist jedoch eine hypertensive Krise aufgetreten, und es wurde über eine hypertensive Krise bei gleichzeitiger Anwendung anderer selektiver und nicht selektiver MAO-Inhibitoren (z.Rasagilin) mit sympathomimetischen Medikamenten.
Tyramin
MAO im Magen-Darm-Trakt und in der Leber (hauptsächlich Typ A) bietet Schutz vor exogenen Aminen (z., Tyramin). Wenn Tyramin intakt absorbiert würde, könnte dies zu schwerer Hypertonie führen, einschließlich einer hypertensiven Krise. Gealterte, fermentierte, gehärtete, geräucherte und eingelegte Lebensmittel, die große Mengen exogener Amine enthalten (z.Alterskäse, eingelegter Hering) kann die Freisetzung von Noradrenalin verursachen, was zu einem Blutdruckanstieg führt (Tyraminreaktion). Patienten sollten angewiesen werden, Lebensmittel mit einer großen Menge Tyramin zu vermeiden, während sie empfohlene Dosen von ZEPOSIA einnehmen .
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen sind an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
- Infektionen
- Bradyarrhythmie und atrioventrikuläre Leitungsverzögerungen
- Leberverletzung
- Fetales Risiko
- Erhöhter Blutdruck
- Atemwege
- Makulaödem
- Posterior Reversible Encephalopathy Syndrom
- Unbeabsichtigte additive immunsuppressive Wirkungen aus der vorherigen Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulierenden Arzneimitteln
- Starke Zunahme der Behinderung nach dem Stoppen von ZEPOSIA
- Immunsystemeffekte nach dem Stoppen von ZEPOSIA
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Die Sicherheit von ZEPOSIA wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, aktiven vergleichendenkontrollierten klinischen Studien bewertet, in denen 882 Patienten ZEPOSIA 0,92 mg erhielten .
In Tabelle 2 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die bei mindestens 2% der mit ZEPOSIA behandelten Patienten auftraten und größer als der Vergleich sind. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 4% der mit ZEPOSIA behandelten Patienten auftraten und größer waren als bei Patienten, die IFN Beta-1a erhielten, waren Infektionen der oberen Atemwege, Erhöhung der Lebertransaminase, orthostatische Hypotonie, Harnwegsinfektion, Rückenschmerzen und Bluthochdruck.
Tabelle 2: Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von mindestens 2% bei mit ZEPOSIA behandelten Patienten und mindestens 1% höher als IFN Beta-1aa (Gültige Studie 1 und Studie 2)
Unerwünschte Reaktionen | Studien 1 und 2 | |
ZEPOSIA 0,92 mg (n = 882)% | IFN Beta-1a 30 µg Intramuskulär einmal wöchentlich (n = 885)% | |
Infektion der oberen Atemwegeb | 26 | 23 |
Erhöhung der hepatischen Transaminasec | 10 | 5 |
Orthostatische Hypotonie | 4 | 3 |
Harnwegsinfektion | 4 | 3 |
Rückenschmerzen | 4 | 3 |
Hypertonied | 4 | 2 |
Bauchschmerzen oben | 2 | 1 |
a Daten sind keine angemessene Grundlage für den Vergleich der Raten zwischen ZEPOSIA und der aktiven Kontrolle. b Enthält die folgenden Begriffe: Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Pharyngitis, Infektion der Atemwege, Bronchitis, Rhinitis, Infektion der Atemwege viral, Infektion der oberen Atemwege des Virus, Rhinorrhoe, Tracheitis und Laryngitis. c Enthält die folgenden Begriffe: Alaninaminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Leberenzym erhöht, Leberfunktionstest abnormal und Transaminasen erhöht. d Beinhaltet Bluthochdruck, essentielle Hypertonie und orthostatische Hypertonie. |
Reduzierung der Herzfrequenz
Die Einleitung von ZEPOSIA kann zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz führen .
Atemwege
Dosisabhängige Reduzierung der absoluten FEV1 und FVC wurden bei mit ZEPOSIA behandelten Patienten beobachtet .
Bösartige Erkrankungen
In den aktiv kontrollierten Studien zu ZEPOSIA wurden Malignome wie Melanom, Basalzellkarzinom, Brustkrebs und Seminom berichtet. Ein erhöhtes Risiko für kutane Malignome wurde bei einem anderen S1P-Rezeptormodulator berichtet.
Überempfindlichkeit
Überempfindlichkeit, einschließlich Hautausschlag und Urtikaria, wurde mit ZEPOSIA in aktiv kontrollierten klinischen MS-Studien berichtet.
Keine Informationen zur Verfügung gestellt
Wirkmechanismus
Ozanimod ist ein Sphingosin-1-phosphat (S1P) -Rezeptormodulator, der mit hoher Affinität an die S1P-Rezeptoren 1 und 5 bindet. Ozanimod blockiert die Fähigkeit von Lymphozyten, aus Lymphknoten auszusteigen, und reduziert die Anzahl der Lymphozyten im peripheren Blut. Der Mechanismus, durch den Ozanimod bei Multipler Sklerose therapeutische Wirkungen ausübt, ist unbekannt, kann jedoch die Verringerung der Lymphozytenmigration in das Zentralnervensystem beinhalten.
Pharmakodynamik
Reduktion der Blutlymphozytenzahlen
In aktiv kontrollierten klinischen MS-Studien verringerten sich die mittleren Lymphozytenzahlen nach 3 Monaten auf ungefähr 45% des Ausgangswerts (ungefähre mittlere Lymphozytenzahlen im Blut 0,8 x 10)9/ L) und niedrige Lymphozytenzahlen wurden während der Behandlung mit ZEPOSIA aufrechterhalten .
Nach Absetzen von ZEPOSIA 0,92 mg betrug die mediane Zeit für die Rückkehr peripherer Blutlymphozyten in den normalen Bereich 30 Tage, wobei ungefähr 90% der Patienten innerhalb von 3 Monaten im normalen Bereich lagen.
Reduzierung der Herzfrequenz
ZEPOSIA kann zu Beginn der Dosierung eine vorübergehende Abnahme der Herzfrequenz verursachen . Ein Aufwärtstitrationsplan von ZEPOSIA 0,23 mg, gefolgt von Dosen von 0,46 mg und 0,92 mg, schwächt das Ausmaß der Herzfrequenzreduzierung ab .
Arzneimittelwechselwirkungsstudien
Sympathomimetische Mittel
Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Herzfrequenz oder dem Blutdruck beobachtet, wenn ZEPOSIA 1,84 mg täglich (zweifache der empfohlenen Dosierung) über 28 Tage zusammen mit einer Einzeldosis von 60 mg Pseudoephedrin (einem sympathomimetischen Mittel) im Vergleich zu Pseudoephedrin allein verabreicht wurde.
Beta Blocker oder Calcium Channel Blocker
Die Wirkung der gleichzeitigen Verabreichung der Erhaltungsdosis von ZEPOSIA, Propranolol oder Diltiazem oder der Verabreichung sowohl mit einem Betablocker als auch mit einem Kalziumkanalblocker zusammen wurde nicht untersucht.
Lungenfunktion
Dosisabhängige Reduzierung der FEV1 und FVC wurden bei mit ZEPOSIA behandelten Patienten beobachtet .
Herzelektrophysiologie
Nach einem 14-tägigen Titrationsprogramm von einmal täglich 0,23 mg Ozanimod für 4 Tage, 0,46 mg für 3 Tage, 0,92 mg für 3 Tage, und 1,84 mg (2-fache der maximal zugelassenen empfohlenen Dosis) für 4 Tage bei gesunden Probanden, ZEPOSIA verlängerte das QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmaß .
Pharmakokinetik
Die stationären Expositionsparameter von Ozanimod und seinem aktiven Hauptmetaboliten CC112273 sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Expositionsparameter von Ozanimod und seinem Hauptstoffwechsela
Parameter | Ozanimod | CC112273 |
Cmax, ss | 0,244 ng / ml (31,8%) | 6,98 ng / ml (42,7%) |
AUCtau, ss | 4,46 ng * h / ml (31,8%) | 143,77 ng * h / ml (39,2%) |
Dosisproportionalität | Cmax und AUC nehmen proportional über den Ozanimod-Dosisbereich von 0,46 mg bis 0,92 mg zu. | |
Zeit für Steady State | 102 Stunden (28,2%)b | 45 Tage (45%) |
Akkumulationsverhältnis | 2,40 (21,1%) b | 16 (101%) |
a Mittelwert (Variationskoeffizient (CV%)) nach Ozanimod 0,92 mg einmal täglich bei rezidivierenden MS-Patienten, sofern nicht anders angegeben. b Bei gesunden Probanden. Cmax, ss = maximal beobachtete Plasmakonzentration im stationären Zustand, AUCtau, ss = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve während eines Dosierungsintervalls im stationären Zustand |
Absorption
Der Tmax von Ozanimod beträgt ungefähr 6-8 Stunden.
Wirkung von Lebensmitteln
Nach Verabreichung von ZEPOSIA mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Cmax und AUC von Ozanimod beobachtet.
Verteilung
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (CV%) von Ozanimod (Vz / F) beträgt 5590 l (27%). Die Bindung von ozanimod, CC112273 und CC1084037 an humane Plasmaproteine beträgt ungefähr 98,2%, 99,8% bzw. 99,3%.
Beseitigung
Die mittlere (CV%) Plasma-Halbwertszeit (t½) von Ozanimod beträgt ungefähr 21 Stunden (15%). Die mittlere (CV%) effektive Halbwertszeit (t½) von CC112273 und seinem direkten Wechselmetaboliten CC1084037 betrug bei rezidivierenden MS-Patienten ungefähr 11 Tage (104%). Die mittlere (CV%) scheinbare orale Clearance für Ozanimod betrug ungefähr 192 l / h (37%).
Stoffwechsel
Ozanimod wird durch mehrere Enzyme metabolisiert, um zirkulierende aktive Hauptmetaboliten zu bilden (z.CC112273 und CC1084037) und kleinere aktive Metaboliten (z., RP101988, RP101075 und RP101509) mit ähnlicher Aktivität und Selektivität für S1P1 und S1P5. Ozanimod wird durch ALDH / ADH zu Carboxylatmetabolit RP101988 und durch CYP3A4 zu RP101075 metabolisiert. RP101075 wird dann entweder durch NAT-2 zu RP101442 oder durch MAO-B zu CC112273 metabolisiert. CC112273 wird dann durch CYP2C8 zu RP101509 metabolisiert oder zu CC1084037 reduziert. CC1084037 wird durch AKR 1C1 / 1C2 und / oder 3β- und 11β-HSD zu CC112273 metabolisiert. Die Umwandlung zwischen CC112273 und CC1084037 begünstigt CC112273. Ungefähr 94% der zirkulierenden gesamten aktiven Arzneimittelexposition werden beim Menschen durch Ozanimod (6%), CC112273 (73%) und CC1084037 (15%) dargestellt.
Ausscheidung
Nach einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Ozanimod von 0,92 mg wurden ungefähr 26% der Radioaktivität im Urin und 37% im Kot zurückgewonnen, der hauptsächlich aus inaktiven Metaboliten bestand.
Spezifische Populationen
Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Ozanimod und CC112273 nach Geschlecht beobachtet. Die Auswirkung des Alters (65 Jahre und älter) oder der Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Ozanimod ist unbekannt .
Rassen- oder ethnische Gruppen
In einer speziellen japanischen PK-Überbrückungsstudie waren die Ozanimod-Expositionen (Cmax und AUCtau) nach wiederholter Dosierung von 0,96 mg ZEPOSIA unverändert, und die CC112273-Expositionen (Cmax und AUCtau) waren bei japanischen Probanden (N = 10) im Vergleich zu kaukasischen Probanden (N = 12). Diese Unterschiede werden als klinisch nicht sinnvoll angesehen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
In einer speziellen Studie zur Nierenfunktionsstörung waren die Expositionen (AUClast) für Ozanimod und CC112273 nach einer oralen Einzeldosis von 0,23 mg ZEPOSIA bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (N = 8) im Vergleich zu etwa 27% höher bzw. 23% niedriger Patienten mit normaler Nierenfunktion (N = 8). Basierend auf dieser Studie hat eine Nierenfunktionsstörung keine klinisch wichtigen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ozanimod oder CC112273.
Raucher
PopulationspK-Analysen zeigten, dass die CC112273-Steady-State-Exposition (AUC) bei Rauchern um etwa 50% niedriger war als bei Nichtrauchern. Die klinischen Auswirkungen des Rauchens auf die Behandlung mit Ozanimod bei Patienten mit RMS sind nicht bekannt.
Arzneimittelwechselwirkungsstudien
Klinische Studien
Starke CYP3A- und P-gp-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol (P-gp und starker CYP3A-Inhibitor) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Ozanimod und seinen aktiven Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 beobachtet.
Starke CYP2C8-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Ozanimod mit Gemfibrozil (einem starken CYP2C8-Inhibitor) erhöhte die Exposition (AUC) der aktiven Metaboliten CC112273 und CC1084037 um ungefähr 47% bzw. 69%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Gemfibrozil wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der AUC von Ozanimod beobachtet .
BCRP-Inhibitor
Die gleichzeitige Anwendung von Ozanimod mit Cyclosporin (BCRP-Inhibitor) hatte keinen Einfluss auf die Ozanimod-Exposition, verdoppelte jedoch die Exposition der geringfügigen aktiven Metaboliten RP101988 und RP101075 (dem direkten Vorläufer des aktiven Hauptmetaboliten CC112273). Die gleichzeitige Anwendung von Ozanimod mit BCRP-Inhibitoren kann auch die Exposition von CC112273 und CC1084037 erhöhen .
Starke CYP2C8-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Rifampin (einem starken Induktor von CYP3A und P-gp und einem moderaten Induktor von CYP2C8) 600 mg einmal täglich im Steady-State und eine Einzeldosis von ZEPOSIA 0,92 mg reduzierten die Exposition (AUC) für Ozanimod, CC112273 und CC1084037 um ungefähr 24%, 60. Die Wirkung auf CC112273 und CC1084037 wird hauptsächlich durch die Induktion von CYP2C8 verursacht .
Monoaminoxidasehemmer
Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, in denen das Arzneimittelwechselwirkungspotential von Ozanimod mit MAO-Inhibitoren bewertet wurde .
Orale Verhütungsmittel
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ozanimod wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von oralem Kontrazeptivum beobachtet, das Ethinylestradiol und Norethindron enthielt.
In-Vitro-Studien
Cytochrom P450 (CYP) -Enzyme: Ozanimod, CC112273, CC1084037 und andere Metaboliten hemmen die CYPs 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 und 3A nicht und induzieren keine CYPs 1A2, 2B
In vitro hemmten CC112273 und CC1084037 MAO-B (IC50-Werte von 5,72 nM bzw. 58 nM) mit einer mehr als 1000-fachen Selektivität gegenüber Monoaminoxidase A (MAO-A).
Transportersysteme: Ozanimod, CC112273, CC1084037 und andere Metaboliten hemmen P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2-K nicht. CC112273 und CC1084037 hemmen BCRP nicht in klinisch relevanten Konzentrationen.
Klinische Studien
Die Wirksamkeit von ZEPOSIA wurde in 2 randomisierten, doppelblinden, doppelwandigen, parallel-gruppen-fähigen, aktiven vergleichenden kontrollierten klinischen Studien mit ähnlichem Design bei Patienten mit rezidivierenden Formen von MS (Studie 1 (NCT02294058) und Studie 2 (NCT02047734) nachgewiesen )). Patienten in Studie 1 wurden behandelt, bis der zuletzt eingeschriebene Patient 1 Jahr Behandlung abgeschlossen hatte. Patienten in Studie 2 wurden 24 Monate lang behandelt. Beide Studien umfassten Patienten, bei denen innerhalb des Vorjahres mindestens ein Rückfall aufgetreten war, oder 1 Rückfall innerhalb der letzten 2 Jahre mit Hinweisen auf mindestens eine Gadoliniumverbesserung (Gde) Läsion im Vorjahr, und hatte eine erweiterte Behindertenstatusskala (EDSS) Punktzahl von 0 bis 5,0 zu Studienbeginn. Patienten mit primär progressiver MS wurden ausgeschlossen.
Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder einmal täglich oral verabreichte ZEPOSIA 0,92 mg, beginnend mit einer Dosistitration, oder Interferon (IFN) Beta-1a, den aktiven Vergleicher, 30 µg, der einmal wöchentlich intramuskulär verabreicht wurde. Neurologische Bewertungen wurden zu Studienbeginn alle 3 Monate und zum Zeitpunkt eines vermuteten Rückfalls durchgeführt. Gehirn-MRT-Scans wurden zu Studienbeginn durchgeführt, 6 Monate (Studie 1), 1 Jahr (Studien 1 und 2) und 2 Jahre (Studie 2).
Der primäre Endpunkt von Studie 1 und Studie 2 war die annualisierte Rückfallrate (ARR) über den Behandlungszeitraum (Studie 1) und 24 Monate (Studie 2). Zusätzliche Ergebnismaßnahmen waren: 1) die Anzahl neuer oder vergrößernder hyperintensiver MRT T2-Läsionen über 12 und 24 Monate, 2) die Anzahl der MRT T1 Gadolinium-verbessernden (Gd +) Läsionen nach 12 und 24 Monaten, und 3) die Zeit bis zur bestätigten Fortschreiten der Behinderung, definiert als mindestens ein 1-Punkt-Anstieg gegenüber dem Basis-EDSS, der nach 3 Monaten und nach 6 Monaten bestätigt wurde. Das bestätigte Fortschreiten der Behinderung wurde in einer gepoolten Analyse der Studien 1 und 2 bewertet.
In Studie 1 wurden insgesamt 895 Patienten randomisiert und erhielten ZEPOSIA (n = 447) oder IFN Beta-1a (n = 448). Von diesen Patienten schlossen 94%, die ZEPOSIA erhielten, und 92%, die IFN Beta-1a erhielten, die Studie ab. Das Durchschnittsalter betrug 35,4 Jahre, 99,8% waren Weiße und 65% waren weiblich. Die mittlere Zeit seit dem Einsetzen der MS-Symptome betrug 6,9 Jahre, und der mittlere EDSS-Score zu Studienbeginn betrug 2,5; 31% waren mit einer Nichtsteroidtherapie bei MS behandelt worden. Zu Studienbeginn, Die mittlere Anzahl von Rückfällen im Vorjahr betrug 1,3 und 48% der Patienten hatten eine oder mehrere T1 Gd-verbessernde Läsionen (Mittelwert 1,8) auf ihrem Grund-MRT-Scan.
In Studie 2 wurden insgesamt 874 Patienten randomisiert und erhielten ZEPOSIA (n = 433) oder IFN Beta-1a (n = 441); Von diesen Patienten schlossen 90%, die ZEPOSIA erhielten, und 85%, die IFN Beta-1a erhielten, die Studie ab. Das Durchschnittsalter betrug 35,6 Jahre, 98% waren Weiße und 68% waren Frauen. Die mittlere Zeit seit Beginn der MS-Symptome betrug 6,6 Jahre, und der mittlere EDSS-Score zu Studienbeginn betrug 2,5; 29% der Patienten waren mit einer Nichtsteroidtherapie bei MS behandelt worden. Zu Studienbeginn, Die mittlere Anzahl von Rückfällen im Vorjahr betrug 1,3 und 43% der Patienten hatten eine oder mehrere T1 Gd-verbessernde Läsionen (Mittelwert 1,7).
Die ARR war bei Patienten, die mit ZEPOSIA 0,92 mg behandelt wurden, statistisch signifikant niedriger als bei Patienten, die IFN Beta-1a 30 µg IM erhielten. Die Anzahl neuer oder vergrößernder T2-Läsionen und die Anzahl der GdE-Läsionen waren bei Patienten, die mit ZEPOSIA 0,92 mg behandelt wurden, statistisch signifikant niedriger als in Patienten, die IFN Beta-1a erhielten.
Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied in der drei- und sechsmonatigen bestätigten Behinderungsprogression zwischen mit ZEPOSIA und IFN Beta-1a behandelten Patienten über 2 Jahre.
Die Ergebnisse für Studie 1 und Studie 2 sind in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4: Klinische und MRT-Endpunkte aus Studie 1 und Studie 2
Endpunkte | Studie 1 | Studie 2 | ||
ZEPOSIA 0,92 mg (n = 447)% | IFN Beta-1a 30 µg (n = 448)% | ZEPOSIA 0,92 mg (n = 433)% | IFN Beta-1a 30 µg (n = 441)% | |
Klinische Endpunkte | ||||
Annualisierte Rückfallrate (primärer Endpunkt) | 0,181a | 0,350 a | 0,172 | 0,276 |
Relative Reduktion | 48% (p <0,0001) | 38% (p <0,0001) | ||
Prozentsatz der Patienten ohne Rückfallb | 78% | 66% | 76% | 64% |
Anteil der Patienten mit 3-monatiger bestätigter Behinderungc, d | 7,6% ZEPOSIA vs. 7,8% IFN Beta-1a | |||
Gefahrenverhältnis | 0,95 (p = 0,77)e | |||
MRT-Endpunkte | ||||
Mittlere Anzahl neuer oder vergrößernder T2-Hyperintensivläsionen pro MRTf | 1,47 | 2,84 | 1,84 | 3.18 |
Relative Reduktion | 48% (p <0,0001) | 42% (p <0,0001) | ||
Mittlere Anzahl von T1 Gd-verbessernden Läsioneng | 0,16 | 0,43 | 0,18 | 0,37 |
Relative Reduktion | 63% (p <0,0001) | 53% (p = 0,0006) | ||
a Durch den Behandlungszeitraum (mittlere Dauer 13,6 Monate). b Über den Behandlungszeitraum für Studie 1 und über 24 Monate für Studie 2. cDas Fortschreiten der Behinderung, definiert als 1-Punkt-Anstieg der erweiterten Skala für den Behinderungsstatus (EDSS), wurde 3 Monate oder 6 Monate später bestätigt. d Potenzielle geplante gepoolte Analyse der Studien 1 und 2. e Nicht statistisch signifikant. f Über 12 Monate für Studie 1 und über 24 Monate für Studie 2. g 12 Monate für Studie 1 und 24 Monate für Studie 2. |
Ein ähnlicher Effekt von ZEPOSIA auf die ARR im Vergleich zu IFN Beta-1a wurde in explorativen Untergruppen beobachtet, die durch Geschlecht, Alter, vorherige nichtsteroidale Therapie für MS und Grundlinienaktivität definiert waren.
Dosierungsformen und Stärken
ZEPOSIA ist als Kapseln in den folgenden Dosierungsstärken erhältlich:
- Ozanimod 0,23 mg: hellgrauer undurchsichtiger Körper / hellgraue undurchsichtige Kappe mit schwarzer Tinte „OZA“ auf der Kappe und „0,23 mg“ auf dem Körper
- Ozanimod 0,46 mg: hellgrauer undurchsichtiger Körper / orangefarbene undurchsichtige Kappe mit schwarzer Tinte „OZA“ auf der Kappe und „0,46 mg“ auf dem Körper
- Ozanimod 0,92 mg: orangefarbener undurchsichtiger Körper / orangefarbene undurchsichtige Kappe mit schwarzer Tinte „OZA“ auf der Kappe und „0,92 mg“ auf dem Körper
Lagerung und Handhabung
ZEPOSIA ist als Kapseln in den folgenden Dosierungsstärken erhältlich:
- Ozanimod 0,23 mg: hellgrauer undurchsichtiger Körper / hellgraue undurchsichtige Kappe mit schwarzer Tinte „OZA“ auf der Kappe und „0,23 mg“ auf dem Körper
- Ozanimod 0,46 mg: hellgrauer undurchsichtiger Körper / orangefarbene undurchsichtige Kappe mit schwarzer Tinte „OZA“ auf der Kappe und „0,46 mg“ auf dem Körper
- Ozanimod 0,92 mg: orangefarbener undurchsichtiger Körper / orangefarbene undurchsichtige Kappe mit schwarzer Tinte „OZA“ auf der Kappe und „0,92 mg“ auf dem Körper
Kapseln werden in den folgenden Stärken und Paketkonfigurationen geliefert:
Paketkonfiguration | Tablettenstärke | NDC-Nummer |
Flaschen mit 30 Stück | 0,92 mg | 59572-820-30 |
7-Tage-Starterpaket | 7-Kapseln-Starterpackung mit: (4) 0,23 mg Kapseln und (3) 0,46 mg Kapseln | 59572-810-07 |
Starter Kit (7-Tage-Starterpackung und Flasche mit 0,92 mg und 30 Zählern) | 37-Kapseln-Starter-Kit mit: | 59572-890-91 |
eine 7-Kapseln-Starterpackung mit: (4) 0,23 mg Kapseln und (3) 0,46 mg Kapseln und | 59572-890-07 | |
eine Flasche mit (30) 0,92 mg Kapseln | 59572-890-30 |
Lagerung
Bei 20 ° C bis 25 ° C lagern; Ausflüge zwischen 15 ° C und 30 ° C (59 ° F bis 86 ° F) .
Hergestellt für: Celgene Corporation Summit, NJ 07901. Überarbeitet: März 2020