Зенхейл

Behandlung von Asthma

Зенхейл ist zur Behandlung von Asthma bei Patienten ab 12 Jahren indiziert.

Langwirksame Beta2-adrenerge Agonisten wie Formoterol, einer der Wirkstoffe in Зенхейл, erhöhen das Risiko eines asthmabedingten Todes. Die verfügbaren Daten aus kontrollierten klinischen Studien legen nahe, dass LABA das Risiko eines asthmabedingten Krankenhausaufenthaltes bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten erhöht. Deshalb, bei der Behandlung von Asthmapatienten, Зенхейл sollte nur bei Patienten angewendet werden, die mit einem Langzeitmedikament zur Asthmakontrolle nicht ausreichend kontrolliert werden, wie ein inhaliertes Kortikosteroid oder dessen Schwere der Erkrankung eindeutig den Beginn der Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid und LABA rechtfertigt. Sobald die Asthmakontrolle erreicht und aufrechterhalten ist, den Patienten in regelmäßigen Abständen untersuchen und die Therapie beenden (z.B.Зенхейл) nach Möglichkeit ohne Verlust der Asthmakontrolle absetzen und den Patienten mit einem Langzeitmedikament zur Asthmakontrolle wie einem inhalativen Kortikosteroid versorgen. Verwenden Sie Зенхейл nicht für Patienten, deren Asthma bei inhalativen Kortikosteroiden mit niedriger oder mittlerer Dosis angemessen kontrolliert wird.

Wichtige Nutzungsbeschränkung

• Зенхейл ist NICHT zur Linderung von akutem Bronchospasmus indiziert.

Verwaltungsinformationen

Зенхейл sollte zweimal täglich (morgens und abends) auf oral inhalativem Weg als zwei Inhalationen verabreicht werden (siehe Gebrauchsanweisung des Patienten im Medikamentenhandbuch). Vor jedem Einatmen gut schütteln. Nach jeder Dosis sollte dem Patienten geraten werden, seinen Mund ohne Schlucken mit Wasser zu spülen.

Die Kappe vom Mundstück des Aktuators sollte vor der Verwendung von Зенхейл entfernt werden.

Зенхейл sollte vor der ersten Verwendung vorbereitet werden, indem 4 Testsprays vom Gesicht weg in die Luft freigesetzt werden und vor jedem Spray gut zittern. In Fällen, in denen der Inhalator länger als 5 Tage nicht verwendet wurde, entleeren Sie den Inhalator erneut, indem Sie 4 Testsprays vom Gesicht weg in die Luft abgeben und vor jedem Spray gut zittern.

Der Зенхейл-Kanister sollte nur mit dem Зенхейл-Aktuator verwendet werden. Der Зенхейл-Aktuator darf mit keinem anderen Inhalationsmedikament angewendet werden. Aktuatoren aus anderen Produkten sollten nicht mit dem Kanister Зенхейл verwendet werden.

Empfohlene Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die Dosierung beträgt entweder 2 Inhalationen zweimal täglich von Зенхейл 100 µg / 5 µg oder Зенхейл 200 µg / 5 µg. Die empfohlene Höchstdosis beträgt zwei Inhalationen von Зенхейл 200 µg / 5 µg zweimal täglich (maximale Tagesdosis 800 µg / 20 µg).

Berücksichtigen Sie bei der Auswahl der Ausgangsdosisstärke von Зенхейл die Schwere der Erkrankung der Patienten, basierend auf ihrer vorherigen Asthmatherapie, einschließlich der inhalativen Kortikosteroiddosis, sowie die derzeitige Kontrolle der Asthmasymptome und das Risiko einer zukünftigen Verschlimmerung durch die Patienten.

Der maximale Nutzen darf nach Beginn der Behandlung 1 Woche oder länger nicht erreicht werden. Bei einzelnen Patienten kann es zu einer variablen Zeit bis zum Einsetzen und zum Grad der Symptomlinderung kommen. Bei Patienten, die nach 2-wöchiger Therapie mit zwei Inhalationen von Зенхейл 100 µg / 5 µg zweimal täglich (morgens und abends) nicht ausreichend ansprechen, erhöht sich die Dosierung auf zwei Inhalationen von Зенхейл 200 µg / 5 µg zweimal täglich (morgens und abends) kann zusätzliche Asthmakontrolle bieten.

Verwenden Sie nicht mehr als zwei Inhalationen zweimal täglich der verschriebenen Stärke von Зенхейл, da bei einigen Patienten mit höherer Formoterol-Dosen häufiger Nebenwirkungen auftreten. Wenn zwischen den Dosen Symptome auftreten, sollte ein inhalativer kurz wirkender Beta2-Agonist zur sofortigen Linderung eingenommen werden.

Wenn ein zuvor wirksames Dosierungsschema von Зенхейл keine angemessene Kontrolle über Asthma bietet, sollte das therapeutische Schema neu bewertet und zusätzliche therapeutische Optionen, z.Es sollte erwogen werden, die aktuelle Stärke von Зенхейл durch eine höhere Stärke zu ersetzen, zusätzliches inhaliertes Kortikosteroid hinzuzufügen oder orale Kortikosteroide einzuleiten.

Status Asthmaticus

Зенхейл ist bei der primären Behandlung des Status Asthmaticus oder anderer akuter Asthmatiken kontraindiziert, bei denen intensive Maßnahmen erforderlich sind.

Überempfindlichkeit

Зенхейл ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Mometasonfuroat, Formoterolfumarat oder einen der Inhaltsstoffe von Зенхейл kontraindiziert.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Asthma-verwandter Tod

Langwirksames Beta₂-adrenerge Agonisten wie Formoterol, einer der Wirkstoffe in Зенхейл, erhöhen das Risiko eines asthmabedingten Todes. Derzeit verfügbare Daten reichen nicht aus, um festzustellen, ob die gleichzeitige Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden oder anderen Langzeit-Asthma-Kontrollmedikamenten das erhöhte Risiko eines asthmabedingten Todes durch LABA verringert. Die verfügbaren Daten aus kontrollierten klinischen Studien legen nahe, dass LABA das Risiko eines asthmabedingten Krankenhausaufenthaltes bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten erhöht. Deshalb, bei der Behandlung von Asthmapatienten, Ärzte sollten Зенхейл nur für Patienten mit Asthma verschreiben, die mit einem Langzeitmedikament zur Asthmakontrolle nicht ausreichend kontrolliert werden, wie ein inhaliertes Kortikosteroid oder dessen Schwere der Erkrankung eindeutig den Beginn der Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid und LABA rechtfertigt. Sobald die Asthmakontrolle erreicht und aufrechterhalten ist, den Patienten in regelmäßigen Abständen untersuchen und die Therapie beenden (z.B.Зенхейл) nach Möglichkeit ohne Verlust der Asthmakontrolle absetzen und den Patienten mit einem Langzeitmedikament zur Asthmakontrolle wie einem inhalativen Kortikosteroid versorgen. Verwenden Sie Зенхейл nicht für Patienten, deren Asthma bei inhalativen Kortikosteroiden mit niedriger oder mittlerer Dosis angemessen kontrolliert wird.

Eine 28-wöchige, placebokontrollierte US-Studie, in der die Sicherheit von Salmeterol mit Placebo verglichen wurde, die jeweils der üblichen Asthmatherapie hinzugefügt wurde, zeigte einen Anstieg der asthmabedingten Todesfälle bei Patienten, die Salmeterol erhielten (13 / 13.176 bei Patienten, die mit Salmeterol behandelt wurden, vs. 3 / 13.179 bei mit Placebo behandelten Patienten; RR 4,37, 95% CI 1,25, 15,34). Dieser Befund mit Salmeterol wird als Klasseneffekt der LABAs angesehen, einschließlich Formoterol, einem der Wirkstoffe in Зенхейл. Es wurde keine Studie durchgeführt, die ausreicht, um festzustellen, ob die Rate des asthmabedingten Todes mit Зенхейл erhöht ist.

Klinische Studien mit Formoterol deuteten auf eine höhere Inzidenz schwerer Asthma-Exazerbationen bei Patienten hin, die Formoterolfumarat erhielten, als bei Patienten, die Placebo erhielten. Die Größen dieser Studien reichten nicht aus, um die Unterschiede bei den schwerwiegenden Asthma-Exazerbationsraten zwischen den Behandlungsgruppen genau zu quantifizieren.

Verschlechterung von Krankheiten und akuten Episoden

Зенхейл sollte bei Patienten nicht während sich schnell verschlechternder oder möglicherweise lebensbedrohlicher Asthma-Episoden eingeleitet werden. Зенхейл wurde bei Patienten mit akut verschlechterndem Asthma nicht untersucht. Die Initiierung von Зенхейл in dieser Einstellung ist nicht angemessen.

Zunehmende Verwendung von inhaliertem, kurz wirkendem Beta₂-agonisten ist ein Marker für eine Verschlechterung des Asthmas. In dieser Situation erfordert der Patient eine sofortige Neubewertung mit einer Neubewertung des Behandlungsschemas, wobei die mögliche Notwendigkeit, die aktuelle Stärke von Зенхейл durch eine höhere Stärke zu ersetzen, zusätzliches inhaliertes Kortikosteroid hinzuzufügen oder systemische Kortikosteroide auszulösen, besonders berücksichtigt wird. Patienten sollten nicht zweimal täglich (morgens und abends) mehr als 2 Inhalationen von Зенхейл verwenden.

Зенхейл ist nicht zur Linderung akuter Symptome angezeigt, d.h.als Rettungstherapie zur Behandlung von akuten Bronchospasmus-Episoden. Eine inhalative, kurz wirkende Beta₂-agonist, nicht Зенхейл, sollte verwendet werden, um akute Symptome wie Atemnot zu lindern. Bei der Verschreibung von Зенхейл muss der Arzt dem Patienten auch ein inhaliertes, kurz wirkendes Beta zur Verfügung stellen₂-agonist (z.Albuterol) zur Behandlung von akuten Symptomen trotz regelmäßiger zweimal täglicher (morgens und abends) Anwendung von Зенхейл.

Zu Beginn der Behandlung mit Зенхейл, Patienten, die orales oder inhaliertes, kurz wirkendes Beta eingenommen haben₂-agonisten regelmäßig (z.4 mal am Tag) sollte angewiesen werden, den regelmäßigen Gebrauch dieser Medikamente einzustellen.

Übermäßige Verwendung von Зенхейл und Verwendung mit anderen langwirksamen Beta₂-Agonisten

Wie bei anderen inhalativen Arzneimitteln, die Beta enthalten₂-adrenerge Mittel, Зенхейл sollte nicht häufiger als empfohlen, in höheren Dosen als empfohlen oder in Verbindung mit anderen Medikamenten, die lang wirkendes Beta enthalten, angewendet werden₂-agonisten, da eine Überdosis resultieren kann. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Effekte und Todesfälle wurden im Zusammenhang mit übermäßigem Gebrauch von inhalativen Sympathomimetika berichtet. Patienten, die Зенхейл verwenden, sollten kein zusätzliches lang wirkendes Beta verwenden₂-agonist (z.Salmeterol, Formoterolfumarat, Arformoteroltartrat) aus irgendeinem Grund, einschließlich der Vorbeugung von durch Bewegung induziertem Bronchospasmus (EIB) oder der Behandlung von Asthma.

Lokale Effekte

In klinischen Studien trat bei Patienten, die mit Зенхейл behandelt wurden, die Entwicklung lokalisierter Infektionen des Mundes und des Rachens mit Candida albicans auf. Wenn sich eine oropharyngeale Candidiasis entwickelt, sollte sie mit einer geeigneten lokalen oder systemischen Behandlung behandelt werden (d. H., orale) Antimykotika-Therapie während der Behandlung mit Зенхейл-Therapie, aber manchmal muss die Therapie mit Зенхейл möglicherweise unterbrochen werden. Weisen Sie die Patienten an, den Mund nach dem Einatmen von Зенхейл abzuspülen.

Immunsuppression

Personen, die Medikamente einnehmen, die das Immunsystem unterdrücken, sind anfälliger für Infektionen als gesunde Personen.

Windpocken und Masern können beispielsweise bei anfälligen Kindern oder Erwachsenen, die Kortikosteroide verwenden, einen schwerwiegenderen oder sogar tödlicheren Verlauf haben. Bei solchen Kindern oder Erwachsenen, die diese Krankheiten nicht hatten oder nicht richtig immunisiert sind, sollte besonders darauf geachtet werden, eine Exposition zu vermeiden. Wie sich Dosis, Route und Dauer der Kortikosteroidverabreichung auf das Risiko einer disseminierten Infektion auswirken, ist nicht bekannt. Der Beitrag der Grunderkrankung und / oder der vorherigen Kortikosteroidbehandlung zum Risiko ist ebenfalls nicht bekannt. Bei Exposition gegenüber Windpocken kann eine Prophylaxe mit Varizellen-Zoster-Immunglobulin (VZIG) oder gepooltem intravenösem Immunglobulin (IVIG) angezeigt sein. Bei Exposition gegenüber Masern kann eine Prophylaxe mit gepooltem intramuskulärem Immunglobulin (IG) angezeigt sein. (Sehen die jeweiligen Paketeinsätze für vollständige VZIG- und IG-Verschreibungsinformationen) Wenn sich Windpocken entwickeln, kann eine Behandlung mit antiviralen Mitteln in Betracht gezogen werden.

Зенхейл sollte bei Patienten mit aktiver oder ruhig auftretender Tuberkulose-Infektion der Atemwege, unbehandelten systemischen Pilz-, bakteriellen, viralen oder parasitären Infektionen mit Vorsicht angewendet werden. oder Augenherpes simplex.

Übertragen von Patienten aus der systemischen Kortikosteroidtherapie

Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die von systemisch aktiven Kortikosteroiden auf Зенхейл übertragen werden, da bei Asthmatikern während und nach der Übertragung von systemischen Kortikosteroiden auf weniger systemisch verfügbare inhalative Kortikosteroide Todesfälle aufgrund von Nebenniereninsuffizienz aufgetreten sind. Nach dem Entzug aus systemischen Kortikosteroiden sind einige Monate erforderlich, um die Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Adrenale (HPA) wiederherzustellen.

Patienten, die zuvor 20 mg oder mehr Prednison (oder ein gleichwertiges Produkt) pro Tag eingenommen haben, sind möglicherweise am anfälligsten, insbesondere wenn ihre systemischen Kortikosteroide fast vollständig zurückgezogen wurden. Während dieser Zeit der HPA-Unterdrückung können Patienten Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz aufweisen, wenn sie einem Trauma, einer Operation oder einer Infektion (insbesondere Gastroenteritis) oder anderen mit schwerem Elektrolytverlust verbundenen Zuständen ausgesetzt sind. Obwohl Зенхейл die Kontrolle von Asthmasymptomen während dieser Episoden verbessern kann, liefert es in empfohlenen Dosen weniger als normale physiologische Mengen an Kortikosteroid systemisch und liefert NICHT die Mineralokortikoidaktivität, die zur Bewältigung dieser Notfälle erforderlich ist.

Während von Stress oder schwerem Asthmaanfall sollten Patienten, die aus systemischen Kortikosteroiden zurückgezogen wurden, angewiesen werden, orale Kortikosteroide (in großen Dosen) sofort wieder aufzunehmen und ihre Ärzte zur weiteren Unterweisung zu kontaktieren. Diese Patienten sollten auch angewiesen werden, einen medizinischen Personalausweis mitzuführen, aus dem hervorgeht, dass sie in Zeiten von Stress oder schwerem Asthmaanfall möglicherweise zusätzliche systemische Kortikosteroide benötigen.

Patienten, die systemische Kortikosteroide benötigen, sollten nach der Übertragung auf Зенхейл langsam von der systemischen Anwendung von Kortikosteroiden entwöhnt werden. Lungenfunktion (FEV₁ oder PEF), Beta-Agonisten-Anwendung und Asthmasymptome sollten während des Entzugs systemischer Kortikosteroide sorgfältig überwacht werden. Zusätzlich zur Überwachung von Asthmaschildern und -symptomen sollten Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz wie Müdigkeit, Mattigkeit, Schwäche, Übelkeit und Erbrechen sowie Hypotonie untersucht werden.

Die Übertragung von Patienten von einer systemischen Kortikosteroidtherapie auf Зенхейл kann allergische Zustände entlarven, die zuvor durch die systemische Kortikosteroidtherapie unterdrückt wurden, z.Rhinitis, Bindehautentzündung, Ekzeme, Arthritis und eosinophile Zustände.

Während des Entzugs aus oralen Kortikosteroiden können bei einigen Patienten Symptome eines systemisch aktiven Kortikosteroidentzugs auftreten, z.Gelenk- und / oder Muskelschmerzen, Mattigkeit und Depression trotz Aufrechterhaltung oder sogar Verbesserung der Atemfunktion.

Hyperkortizismus und Nebennierenunterdrückung

Mometasonfuroat, ein Bestandteil von Зенхейл, hilft häufig bei der Kontrolle von Asthmasymptomen mit geringerer Unterdrückung der HPA-Funktion als therapeutisch äquivalente orale Dosen von Prednison. Da Mometasonfuroat in den Kreislauf aufgenommen wird und in höheren Dosen systemisch aktiv sein kann, können die vorteilhaften Wirkungen von Зенхейл bei der Minimierung der HPA-Dysfunktion nur erwartet werden, wenn die empfohlenen Dosierungen nicht überschritten werden und einzelne Patienten auf die niedrigste wirksame Dosis titriert werden.

Aufgrund der Möglichkeit einer systemischen Absorption inhalativer Kortikosteroide sollten mit Зенхейл behandelte Patienten sorgfältig auf Anzeichen systemischer Kortikosteroidwirkungen untersucht werden. Bei der postoperativen oder stressigen Beobachtung von Patienten ist besondere Vorsicht geboten, um Anzeichen einer unzureichenden Nebennierenreaktion zu erhalten.

Es ist möglich, dass systemische Kortikosteroidwirkungen wie Hyperkortizismus und Nebennierenunterdrückung (einschließlich Nebennierenkrise) bei einer kleinen Anzahl von Patienten auftreten, insbesondere wenn Mometasonfuroat über längere Zeiträume in höheren als den empfohlenen Dosen verabreicht wird. Wenn solche Effekte auftreten, sollte die Dosierung von Зенхейл langsam reduziert werden, was mit den anerkannten Verfahren zur Reduzierung systemischer Kortikosteroide und zur Behandlung von Asthmasymptomen vereinbar ist.

Wechselwirkungen mit starken Cytochrom P450 3A4-Inhibitoren

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Зенхейл mit Ketoconazol und anderen bekannten starken CYP3A4-Inhibitoren (z.Ritonavir, Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Saquinavir, Telithromycin), da nachteilige Auswirkungen im Zusammenhang mit einer erhöhten systemischen Exposition gegenüber Mometasonfuroat auftreten können.

Paradoxe Bronchospasmus- und Upper Airway-Symptome

Зенхейл kann ein inhalationsinduziertes Bronchospasmus mit einer sofortigen Zunahme des Keuchens nach einer lebensbedrohlichen Dosierung hervorrufen. Wenn ein inhalationsinduzierter Bronchospasmus auftritt, sollte er sofort mit einem inhalierten, kurz wirkenden Bronchodilatator behandelt werden. Зенхейл sollte sofort abgesetzt und eine alternative Therapie eingeleitet werden.

Sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach Verabreichung von Зенхейл können sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wie Fälle von Urtikaria, Spülung, allergischer Dermatitis und Bronchospasmus zeigen.

Auswirkungen auf das kardiovaskuläre und zentrale Nervensystem

Eine übermäßige beta-adrenerge Stimulation wurde mit Anfällen, Angina pectoris, Bluthochdruck oder Hypotonie, Tachykardie mit Raten von bis zu 200 Schlägen / min, Arrhythmien, Nervosität, Kopfschmerzen, Zittern, Herzklopfen, Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit, Unwohlsein und Schlaflosigkeit in Verbindung gebracht. Daher sollte Зенхейл bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere Koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck, mit Vorsicht angewendet werden.

Formoterolfumarat, ein Bestandteil von Зенхейл, kann bei einigen Patienten einen klinisch signifikanten kardiovaskulären Effekt hervorrufen, gemessen anhand der Pulsfrequenz, des Blutdrucks und / oder der Symptome. Obwohl solche Effekte nach Verabreichung von Зенхейл in empfohlenen Dosen ungewöhnlich sind, muss das Medikament möglicherweise abgesetzt werden, wenn sie auftreten. Darüber hinaus wurde berichtet, dass Beta-Agonisten EKG-Änderungen hervorrufen, wie z. B. Abflachung der T-Welle, Verlängerung des QTc-Intervalls und Depression des ST-Segments. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt. Todesfälle wurden im Zusammenhang mit dem übermäßigen Konsum von inhalativen Sympathomimetika gemeldet.

Reduktion der Knochenmineraldichte

Bei langfristiger Verabreichung von Produkten, die inhalative Kortikosteroide enthalten, einschließlich Mometasonfuroat, einem der Bestandteile von Зенхейл, wurde eine Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) beobachtet. Die klinische Bedeutung kleiner Veränderungen der BMD im Hinblick auf langfristige Ergebnisse wie Frakturen ist unbekannt. Patienten mit Hauptrisikofaktoren für einen verringerten Knochenmineralgehalt, wie z. B. anhaltende Immobilisierung, Osteoporose in der Familienanamnese oder chronischer Konsum von Medikamenten, die die Knochenmasse reduzieren können (z.Antikonvulsiva und Kortikosteroide) sollten überwacht und mit festgelegten Pflegestandards behandelt werden.

In einer 2-jährigen Doppelblindstudie an 103 männlichen und weiblichen Asthmapatienten im Alter von 18 bis 50 Jahren, die zuvor unter Bronchodilatator-Therapie (Baseline FEV) durchgeführt wurden₁ 85% -88% vorhergesagt) führte die Behandlung mit 200 µg Trockenpulverinhalator mit Mometasonfuroat zweimal täglich zu einer signifikanten Verringerung der BMD der Lendenwirbelsäule (LS) am Ende des Behandlungszeitraums im Vergleich zu Placebo. Die mittlere Veränderung von Baseline zu Endpoint in der BMD der Lendenwirbelsäule betrug -0,015 (-1,43%) für die Mometasonfuroatgruppe im Vergleich zu 0,002 (0,25%) für die Placebo-Gruppe. In einer weiteren 2-jährigen Doppelblindstudie an 87 männlichen und weiblichen Asthmapatienten im Alter von 18 bis 50 Jahren, die zuvor unter Bronchodilatator-Therapie (Baseline FEV) durchgeführt wurden₁ 82% -83% vorhergesagt) zeigte die Behandlung mit 400 µg Mometasonfuroat zweimal täglich keine statistisch signifikanten Veränderungen der BMD der Lendenwirbelsäule am Ende des Behandlungszeitraums im Vergleich zu Placebo. Die mittlere Veränderung von Baseline zu Endpoint in der BMD der Lendenwirbelsäule betrug -0,018 (-1,57%) für die Mometasonfuroatgruppe im Vergleich zu -0,006 (-0,43%) für die Placebogruppe.

Auswirkung auf das Wachstum

Oral inhalative Kortikosteroide, einschließlich Зенхейл, können bei Verabreichung an pädiatrische Patienten eine Verringerung der Wachstumsgeschwindigkeit verursachen. Überwachen Sie das Wachstum von pädiatrischen Patienten, die Зенхейл routinemäßig erhalten (z.über die Stadiometrie). Um die systemischen Wirkungen oral inhalierter Kortikosteroide, einschließlich Зенхейл, zu minimieren, titrieren Sie die Dosis jedes Patienten auf die niedrigste Dosierung, die seine Symptome wirksam kontrolliert.

Glaukom und Katarakte

Nach der Verwendung der Langzeitverabreichung von inhalativen Kortikosteroiden, einschließlich Mometasonfuroat, einem Bestandteil von Зенхейл, wurde über Glaukom, erhöhten Augeninnendruck und Katarakte berichtet. Daher ist eine genaue Überwachung bei Patienten mit einer Änderung des Sehvermögens oder mit einer Vorgeschichte von erhöhtem Augeninnendruck, Glaukom und / oder Katarakten erforderlich.

Bestehende Bedingungen

Зенхейл sollte wie andere Medikamente, die sympathomimetische Amine enthalten, bei Patienten mit Aneurysma, Phäochromozytom, Krampfstörungen oder Thyrootoxikose mit Vorsicht angewendet werden. und bei Patienten, die ungewöhnlich auf sympathomimetische Amine ansprechen. Dosen des verwandten Beta₂Es wurde berichtet, dass -agonist Albuterol bei intravenöser Verabreichung bereits bestehenden Diabetes mellitus und Ketoazidose verschlimmert.

Hypokaliämie und Hyperglykämie

Beta₂-agonistische Medikamente können bei einigen Patienten eine signifikante Hypokaliämie hervorrufen, möglicherweise durch intrazelluläres Rangieren, was zu nachteiligen kardiovaskulären Effekten führen kann. Die Abnahme des Serumkaliums ist normalerweise vorübergehend und erfordert keine Ergänzung. Klinisch signifikante Veränderungen des Blutzuckers und / oder des Serumkaliums wurden in klinischen Studien mit Зенхейл in empfohlenen Dosen selten beobachtet.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide).

Asthma-verwandter Tod

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Formoterol, einer der Wirkstoffe in Зенхейл, das Risiko eines asthmabedingten Todes erhöht. Bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten kann Formoterol das Risiko eines asthmabedingten Krankenhausaufenthaltes erhöhen. Sie sollten auch darüber informiert werden, dass die Daten nicht ausreichen, um festzustellen, ob die gleichzeitige Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden, der anderen Komponente von Зенхейл oder einer anderen langfristigen Asthmatherapie dieses Risiko verringert oder beseitigt.

Nicht für akute Symptome

Зенхейл ist nicht angezeigt, um akute Asthmasymptome zu lindern, und zusätzliche Dosen sollten für diesen Zweck nicht verwendet werden. Akute Symptome sollten mit einem inhalativen, kurz wirkenden Beta behandelt werden₂-agonist (der Gesundheitsdienstleister sollte dem Patienten solche Medikamente verschreiben und den Patienten in die Anwendung einweisen).

Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie eines der folgenden Symptome haben:

• Wenn sich ihre Symptome verschlimmern
• Signifikante Abnahme der Lungenfunktion, wie vom Arzt beschrieben
• Wenn sie mehr Inhalationen einer kurz wirkenden Beta benötigen₂-agonist als gewöhnlich

Patienten sollten angewiesen werden, die Dosis oder Häufigkeit von Зенхейл nicht zu erhöhen. Die tägliche Dosierung von Зенхейл sollte zwei Inhalationen zweimal täglich nicht überschreiten. Wenn sie eine Dosis vergessen haben, sollten sie angewiesen werden, ihre nächste Dosis gleichzeitig mit der üblichen Dosis einzunehmen. Зенхейл bietet Bronchodilatation für bis zu 12 Stunden.

Die Patienten sollten die Зенхейл-Therapie ohne Anleitung von Arzt / Anbieter nicht abbrechen oder reduzieren, da die Symptome nach Absetzen erneut auftreten können.

Verwenden Sie keine zusätzliche langwirksame Beta₂-Agonisten

Wenn Patienten Зенхейл verschrieben werden, andere langwirksame Beta₂-agonisten sollten nicht benutzt werden.

Mit der Kortikosteroidtherapie verbundene Risiken

Lokale Effekte: Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei einigen Patienten lokalisierte Infektionen mit Candida albicans im Mund und im Rachen auftraten. Wenn sich eine oropharyngeale Candidiasis entwickelt, sollte sie mit einer geeigneten lokalen oder systemischen Behandlung behandelt werden (d. H., orale) Antimykotika-Therapie, während die Зенхейл-Therapie fortgesetzt wird. Manchmal muss die Therapie mit Зенхейл jedoch unter strenger ärztlicher Aufsicht vorübergehend unterbrochen werden. Es wird empfohlen, den Mund nach dem Einatmen zu spülen.

Immunsuppression: Patienten, die immunsuppressive Dosen von Kortikosteroiden erhalten, sollten gewarnt werden, eine Exposition gegenüber Windpocken oder Masern zu vermeiden und, falls sie ausgesetzt sind, unverzüglich ihren Arzt zu konsultieren. Die Patienten sollten über eine mögliche Verschlechterung bestehender Tuberkulose-, Pilz-, Bakterien-, Virus- oder parasitärer Infektionen oder Augenherpes simplex informiert werden.

Hyperkortizismus und Nebennierenunterdrückung: Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Зенхейл systemische Kortikosteroidwirkungen von Hyperkortizismus und Nebennierenunterdrückung verursachen kann. Zusätzlich sollten die Patienten angewiesen werden, dass während und nach der Übertragung von systemischen Kortikosteroiden Todesfälle aufgrund von Nebenniereninsuffizienz aufgetreten sind. Patienten sollten sich bei der Übertragung auf Зенхейл langsam von systemischen Kortikosteroiden verjüngen.

Verringerung der Knochenmineraldichte: Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine verminderte BMD sollten darauf hingewiesen werden, dass die Verwendung von Kortikosteroiden ein zusätzliches Risiko darstellen kann, und sie sollten überwacht und gegebenenfalls für diese Erkrankung behandelt werden.

Reduzierte Wachstumsgeschwindigkeit: Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass oral inhalative Kortikosteroide, ein Bestandteil von Зенхейл, bei Verabreichung an pädiatrische Patienten eine Verringerung der Wachstumsgeschwindigkeit verursachen können. Ärzte sollten das Wachstum von pädiatrischen Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, auf jedem Weg genau verfolgen.

Glaukom und Katarakte: Die langfristige Anwendung inhalativer Kortikosteroide kann das Risiko einiger Augenprobleme (Glaukom oder Katarakte) erhöhen. Regelmäßige Augenuntersuchungen sollten in Betracht gezogen werden.

Risiken im Zusammenhang mit der Beta-Agonisten-Therapie

Die Patienten sollten über die Behandlung mit Beta informiert werden₂-agonisten können zu unerwünschten Ereignissen führen, zu denen Herzklopfen, Brustschmerzen, schnelle Herzfrequenz, Zittern oder Nervosität gehören.

Gebrauchsanweisung

Die Patienten sollten in Bezug auf Folgendes unterrichtet werden:

• Lesen Sie die Medikamentenhandbuch Befolgen Sie vor Gebrauch die Gebrauchsanweisung sorgfältig.
• Die Patienten sollten daran erinnert werden:
  • Entfernen Sie die Kappe vor Gebrauch vom Mundstück des Stellantriebs.
  • Entfernen Sie den Kanister nicht vom Aktuator.
  • Inhalator nicht in Wasser waschen. Das Mundstück sollte nach 7 Tagen Gebrauch mit einem trockenen Wischtuch gereinigt werden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Mometasonfuroat: In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie an Sprague Dawley®-Ratten zeigte Mometasonfuroat keinen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von Tumoren bei Inhalationsdosen bis zu 67 µg / kg (ungefähr das 14-fache der MRHD auf AUC-Basis). In einer 19-monatigen Kanzerogenitätsstudie an Schweizer CD-1-Mäusen zeigte Mometasonfuroat keinen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von Tumoren bei Inhalationsdosen bis zu 160 µg / kg (ungefähr das 9-fache der MRHD auf AUC-Basis).

Mometasonfuroat erhöhte die Chromosomenaberrationen in einem in vitro Eierstockzelltest des chinesischen Hamsters, hatte diesen Effekt jedoch nicht in einem in vitro Lungenzelltest des chinesischen Hamsters. Mometasonfuroat war im Ames-Test oder im Maus-Lymphom-Assay nicht mutagen und in einem nicht klastogen in vivo Maus-Mikronukleus-Assay, ein Chromosomenaberrationstest für Rattenknochenmark oder ein chromosomaler Aberrationstest für männliche Keimzellen. Mometasonfuroat induzierte auch keine außerplanmäßige DNA-Synthese in vivo in Rattenhepatozyten.

In Reproduktionsstudien an Ratten wurde eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit nicht durch subkutane Dosen von bis zu 15 µg / kg (ungefähr das 8-fache der MRHD auf AUC-Basis) erzeugt.

Formoterolfumarat: Das krebserzeugende Potenzial von Formoterolfumarat wurde in 2-Jahres-Trinkwasser- und Ernährungsstudien sowohl an Ratten als auch an Mäusen bewertet. Bei Ratten war die Inzidenz von Ovarialleiomyomen in Dosen von 15 mg / kg und mehr in der Trinkwasserstudie und bei 20 mg / kg in der Ernährungsstudie erhöht, jedoch nicht bei Nahrungsdosen von bis zu 5 mg / kg (AUC-Exposition ungefähr) 265 mal Exposition des Menschen bei der MRHD). In der Ernährungsstudie war die Inzidenz gutartiger Ovarial-Theca-Zell-Tumoren bei Dosen von 0,5 mg / kg und mehr erhöht (AUC-Exposition bei der niedrigen Dosis von 0,5 mg / kg betrug ungefähr das 27-fache der Exposition des Menschen bei der MRHD). Dieser Befund wurde weder in der Trinkwasserstudie noch bei Mäusen beobachtet (siehe unten).

Bei Mäusen war die Inzidenz von Nebennieren-Subkapseladenomen und Karzinomen bei Männern in Dosen von 69 mg / kg und mehr in der Trinkwasserstudie erhöht, jedoch nicht in Dosen von bis zu 50 mg / kg (AUC-Exposition ungefähr 350-mal Exposition des Menschen bei der MRHD) in der Ernährungsstudie. Die Inzidenz von Hepatokarzinomen war in der Ernährungsstudie bei Dosen von 20 und 50 mg / kg bei Frauen und 50 mg / kg bei Männern erhöht, jedoch nicht bei Dosen von bis zu 5 mg / kg bei Männern oder Frauen (AUC-Exposition ungefähr 35) mal Exposition des Menschen bei der MRHD). Auch in der Ernährungsstudie war die Inzidenz von Uterusleiomyomen und Leiomyosarkomen bei Dosen von 2 mg / kg und mehr erhöht (AUC-Exposition bei einer niedrigen Dosis von 2 mg / kg betrug ungefähr das 14-fache der Exposition des Menschen bei der MRHD). In ähnlicher Weise wurde bei anderen Beta-Agonisten-Medikamenten ein Anstieg der Leiomyome des weiblichen Genitaltrakts von Nagetieren nachgewiesen.

Formoterolfumarat war in den folgenden Tests nicht mutagen oder klastogen: Mutagenitätstests in Bakterien- und Säugetierzellen, Chromosomenanalysen in Säugetierzellen, außerplanmäßige DNA-Synthese-Reparaturtests in Rattenhepatozyten und menschlichen Fibroblasten, Transformationstest in Säugetierfibroblasten und Mikronukleus-Tests bei Mäusen und Ratten.

Reproduktionsstudien an Ratten ergaben keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bei oralen Dosen von bis zu 3 mg / kg (ungefähr das 1200-fache der MRHD auf mcg / m²-Basis).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Зенхейл: Teratogene Effekte

Schwangerschaftskategorie C

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zu Зенхейл, nur Mometasonfuroat oder Formoterolfumarat nur bei schwangeren Frauen. Tierreproduktionsstudien von Mometasonfuroat und Formoterol bei Mäusen, Ratten und / oder Kaninchen ergaben Hinweise auf Teratogenität sowie andere entwicklungstoxische Wirkungen. Da Tierreproduktionsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte Зенхейл während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Mometasonfuroat: Teratogene Wirkungen

Bei Verabreichung an trächtige Mäuse, Ratten und Kaninchen erhöhte Mometasonfuroat die fetalen Missbildungen und verringerte das fetale Wachstum (gemessen durch geringere fetale Gewichte und / oder verzögerte Ossifikation). Dystokie und verwandte Komplikationen wurden auch beobachtet, wenn Ratten spät in der Trächtigkeit Mometasonfuroat verabreicht wurde. Die Erfahrung mit oralen Kortikosteroiden legt jedoch nahe, dass Nagetiere anfälliger für teratogene Wirkungen durch Kortikosteroid-Exposition sind als Menschen.

In einer Mausreproduktionsstudie, subkutanes Mometasonfuroat erzeugte einen Gaumenspalten bei ungefähr einem Drittel der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen (MRHD) auf mcg / m²-Basis und verringerte das fetale Überleben zu ungefähr dem Zeitpunkt der MRHD. Bei ungefähr einem Zehntel der MRHD wurde auf mcg / m²-Basis keine Toxizität beobachtet.

In einer Rattenreproduktionsstudie erzeugte Mometasonfuroat Nabelbruch bei topischen Hautdosen, die ungefähr das 6-fache der MRHD auf mcg / m²-Basis betrugen, und Verzögerungen bei der Ossifikation bei ungefähr dem 3-fachen der MRHD auf mcg / m²-Basis.

In einer anderen Studie erhielten Ratten während der Schwangerschaft oder spät in der Schwangerschaft subkutane Dosen von Mometasonfuroat. Behandelte Tiere hatten eine längere und schwierige Wehen, weniger Lebendgeburten, ein geringeres Geburtsgewicht und ein verringertes Überleben der frühen Welpen bei einer Dosis, die ungefähr das 8-fache der MRHD auf einer Fläche unter der Kurve (AUC) betrug. Ähnliche Effekte wurden bei ungefähr dem 4-fachen MRHD auf AUC-Basis nicht beobachtet.

Bei Kaninchen verursachte Mometasonfuroat mehrere Missbildungen (z., gebogene Vorderpfoten, Gallenblasenagenese, Nabelbruch, Hydrozephalie) bei topischen Hautdosen, die ungefähr das Dreifache der MRHD auf mcg / m²-Basis betragen. In einer oralen Studie erhöhte Mometasonfuroat die Resorptionen und verursachte Gaumenspalten- und / oder Kopffehlbildungen (Hydrozephalie und gewölbter Kopf) in einer Dosis, die unter der auf AUC basierenden MRHD lag. Bei einer Dosis von ungefähr dem Zweifachen der MRHD basierend auf AUC wurden die meisten Würfe abgebrochen oder resorbiert.

Nicht teratogene Wirkungen

Hypoadrenalismus kann bei Säuglingen auftreten, die von Frauen geboren wurden, die während der Schwangerschaft Kortikosteroide erhalten. Säuglinge, die von Müttern geboren wurden, die während der Schwangerschaft erhebliche Kortikosteroiddosen einnehmen, sollten auf Anzeichen von Hypoadrenalismus überwacht werden.

Formoterolfumarat: Teratogene Wirkungen

Während der Organogenese verabreichtes Formoterolfumarat verursachte bei Ratten oder Kaninchen nach oraler Verabreichung keine Missbildungen. Bei Verabreichung an Ratten während der gesamten Organogenese verzögerten orale Dosen von ungefähr dem 80-fachen der MRHD auf mcg / m²-Basis und über der verzögerten Ossifikation des Fötus und Dosen von ungefähr dem 2400-fachen der MRHD auf mcg / m²-Basis und über dem verringerten Gewicht des Fötus. Es wurde gezeigt, dass Formoterolfumarat bei oralen Dosen, die ungefähr das 2400-fache der MRHD auf mcg / m²-Basis und darüber bei Ratten, die das Medikament im späten Stadium der Schwangerschaft erhalten, eine Totgeburt und eine Neugeborenensterblichkeit verursacht. Diese Effekte wurden jedoch nicht in einer Dosis von ungefähr dem 80-fachen der MRHD auf mcg / m²-Basis erzeugt.

In einem anderen Testlabor wurde gezeigt, dass Formoterol bei Ratten und Kaninchen teratogen ist. Nabelbruch, eine Fehlbildung, wurde bei Rattenfeten in oralen Dosen beobachtet, die ungefähr 1200-mal und größer als die MRHD auf mcg / m²-Basis waren. Brachygnathia, eine Skelettfehlbildung, wurde bei Rattenfeten in einer oralen Dosis beobachtet, die ungefähr das 6100-fache der MRHD auf µg / m²-Basis betrug. In einer anderen Studie an Ratten wurden bei Inhalationsdosen bis zum 500-fachen der MRHD auf mcg / m²-Basis keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Subkapselzysten in der Leber wurden bei Kaninchenfeten in einer oralen Dosis beobachtet, die ungefähr das 49.000-fache der MRHD auf mcg / m²-Basis betrug. Bei oralen Dosen bis zum 3000-fachen der MRHD auf µg / m²-Basis wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet.

Arbeit und Lieferung

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien am Menschen, die die Auswirkungen von Зенхейл während der Wehen und Entbindung untersucht haben.

Da Beta-Agonisten möglicherweise die Kontraktilität der Gebärmutter beeinträchtigen, sollte Зенхейл während der Wehen nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Stillende Mütter

Зенхейл: Es ist nicht bekannt, ob Зенхейл in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn Зенхейл einer stillenden Frau verabreicht wird.

Da es keine Daten aus gut kontrollierten Humanstudien zur Verwendung von Зенхейл bei stillenden Müttern gibt, die auf Daten für die einzelnen Komponenten basieren, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung von entschieden werden, ob die Krankenpflege abgebrochen oder Зенхейл eingestellt werden soll Зенхейл an die Mutter. 

Mometasonfuroat: Es ist nicht bekannt, ob Mometasonfuroat in die Muttermilch übergeht. Andere Kortikosteroide werden jedoch in die Muttermilch ausgeschieden.

Formoterolfumarat: In Fortpflanzungsstudien an Ratten wurde Formoterol in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Formoterol in die Muttermilch übergeht.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Зенхейл wurde bei Patienten ab 12 Jahren in 3 klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 52 Wochen nachgewiesen. In den drei klinischen Studien wurden 101 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Зенхейл behandelt. Patienten in dieser Altersgruppe zeigten ähnliche Wirksamkeitsergebnisse wie Patienten ab 18 Jahren. Es gab keine offensichtlichen Unterschiede in der Art oder Häufigkeit der in dieser Altersgruppe berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Vergleich zu Patienten ab 18 Jahren. Ähnliche Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse wurden bei weiteren 22 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren beobachtet, die in einer anderen klinischen Studie mit Зенхейл behandelt wurden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Зенхейл wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht nachgewiesen.

Kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, dass inhalative Kortikosteroide bei pädiatrischen Patienten eine Verringerung der Wachstumsgeschwindigkeit verursachen können. In diesen Studien betrug die mittlere Verringerung der Wachstumsgeschwindigkeit ungefähr 1 cm pro Jahr (Bereich 0,3 bis 1,8 pro Jahr) und scheint von der Dosis und der Expositionsdauer abzuhängen. Dieser Effekt wurde beobachtet, wenn keine Labornachweise für eine Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Adrenal-Achse (HPA) vorliegen, was darauf hindeutet, dass die Wachstumsgeschwindigkeit ein empfindlicherer Indikator für die systemische Kortikosteroid-Exposition bei pädiatrischen Patienten ist als einige häufig verwendete Tests der HPA-Achsenfunktion. Die langfristigen Auswirkungen dieser Verringerung der Wachstumsgeschwindigkeit, die mit oral inhalierten Kortikosteroiden verbunden sind, einschließlich des Einflusses auf die endgültige Körpergröße des Erwachsenen, sind unbekannt. Das Potenzial für ein Aufholwachstum nach Absetzen der Behandlung mit oral inhalierten Kortikosteroiden wurde nicht ausreichend untersucht.

Das Wachstum von Kindern und Jugendlichen, die oral inhalative Kortikosteroide erhalten, einschließlich Зенхейл, sollte routinemäßig überwacht werden (z., v

Die Verwendung von LABA kann Folgendes bewirken:

• Schwerwiegende asthmabedingte Ereignisse - Krankenhausaufenthalte, Intubationen und Tod.
• Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf- und Zentralnervensystem.

Die systemische und lokale Verwendung von Kortikosteroiden kann Folgendes bewirken:

• Candida albicans Infektion
• Immunsuppression
• Hyperkortizismus und Nebennierenunterdrückung
• Wachstumseffekte in der Pädiatrie
• Glaukom und Katarakte

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Erfahrung in klinischen Studien

Die nachstehend beschriebenen Sicherheitsdaten basieren auf 3 klinischen Studien, in denen 1913 Patienten ab 12 Jahren mit Asthma randomisiert wurden, darunter 679 Patienten, die 12 bis 26 Wochen lang Зенхейл ausgesetzt waren, und 271 Patienten, die 1 Jahr lang exponiert waren. Зенхейл wurde in zwei placebokontrollierten und aktiv kontrollierten Studien (n = 781 bzw. n = 728) und in einer 52-wöchigen Langzeit-Sicherheitsstudie (n = 404) untersucht. In den 12 bis 26-wöchigen klinischen Studien war die Bevölkerung 12 bis 84 Jahre alt, 41% männlich und 59% weiblich, 73% Kaukasier, 27% Nichtkaukasier. Die Patienten erhielten zweimal täglich zwei Inhalationen von Зенхейл (100 µg / 5 µg oder 200 µg / 5 µg), Mometasonfuroat-MDI (100 µg oder 200 µg), Formoterol MDI (5 µg) oder Placebo. In der 52-wöchigen 52-wöchigen Sicherheitsstudie für aktive Komparatoren war die Bevölkerung 12 bis 75 Jahre alt, hatte Asthma, 37% Männer und 63% Frauen, 47% Kaukasier, 53% Nichtkaukasier und erhielt zweimal täglich zwei Inhalationen von Зенхейл 100 µg / 5 / 2000 mc.

Die Inzidenz von behandlungsbedingten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Зенхейл in Tabelle 2 basiert auf gepoolten Daten aus 2 klinischen Studien mit einer Dauer von 12 bis 26 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die zweimal täglich mit zwei Inhalationen von Зенхейл behandelt wurden (100 µg / 5 µg oder 200 µg / 5 µg) Mometason furoate MDI (100 µg oder 200 µg) Formoterol MDI (5mcg) oder Placebo.

Tabelle 2: Behandlungsfördernde Nebenwirkungen in Зенхейл-Gruppen, die bei einer Inzidenz von ≥ 3% und häufiger als Placebo auftreten

Orale Candidiasis wurde in klinischen Studien mit einer Inzidenz von 0,7% bei Patienten mit Зенхейл 100 µg / 5 µg, 0,8% bei Patienten mit Зенхейл 200 µg / 5 µg und 0,5% in der Placebogruppe berichtet.

Langfristige Erfahrung in klinischen Studien

In einer Langzeit-Sicherheitsstudie bei Patienten ab 12 Jahren, die 52 Wochen lang mit Зенхейл 100 µg / 5 µg (n = 141) behandelt wurden, wurden 200 µg / 5 µg (n = 130) oder ein aktiver Vergleich (n = 133), die im Allgemeinen beobachteten Sicherheitsergebnisse waren ähnlich wie 2. Es wurden keine asthmabedingten Todesfälle beobachtet. Dysphonie wurde in der Langzeitbehandlungsstudie mit einer höheren Häufigkeit bei einer berichteten Inzidenz von 7/141 (5%) Patienten beobachtet, die Зенхейл 100 µg / 5 µg und 5/130 (3,8%) Patienten erhielten, die Зенхейл 200 µg / 5 mcg. Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Blutchemie, Hämatologie oder EKG beobachtet.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Verwendung von Зенхейл nach der Zulassung oder bei inhaliertem Mometasonfuroat oder inhaliertem Formoterolfumarat nach der Zulassung gemeldet. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.

Herzerkrankungen: Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, z.Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen, Tachyarrhythmie Störungen des Immunsystems: unmittelbare und verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktion, Angioödem, schwerer Hypotonie, Hautausschlag, Juckreiz

Untersuchungen: Elektrokardiogramm QT verlängert, Blutdruck erhöht (einschließlich Bluthochdruck)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hypokaliämie, Hyperglykämie

Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Asthma-Verschlimmerung, einschließlich Husten, Atemnot, Keuchen und Bronchospasmus

Zeichen und Symptome

Зенхейл: Зенхейл enthält sowohl Mometasonfuroat als auch Formoterolfumarat; Daher gelten die mit einer Überdosierung für die einzelnen nachstehend beschriebenen Komponenten verbundenen Risiken für Зенхейл.

Mometasonfuroat: Chronische Überdosierung kann zu Anzeichen / Symptomen von Hyperkortizismus führen. Orale Einzeldosen von bis zu 8000 µg Mometasonfuroat wurden an menschlichen Freiwilligen untersucht, ohne dass Nebenwirkungen gemeldet wurden.

Formoterolfumarat: Die erwarteten Anzeichen und Symptome bei Überdosierung von Formoterol sind solche einer übermäßigen beta-adrenergen Stimulation und / oder des Auftretens oder der Übertreibung eines der folgenden Anzeichen und Symptome: Angina, Hypertonie oder Hypotonie, Tachykardie mit Raten von bis zu 200 Schlägen / min.Arrhythmien, Nervosität, Kopfschmerzen, Zittern, Krampfanfälle, Muskelkrämpfe, Mundtrockenheit, Herzklopfen, Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit, Unwohlsein, Hypokaliämie, Hyperglykämie und Schlaflosigkeit. Es kann auch eine metabolische Azidose auftreten. Herzstillstand und sogar Tod können mit einer Überdosis Formoterol verbunden sein.

Die minimale akute letale Inhalationsdosis von Formoterolfumarat bei Ratten beträgt 156 mg / kg (ungefähr das 63.000-fache der MRHD auf mcg / m²-Basis). Die mittleren tödlichen oralen Dosen bei chinesischen Hamstern, Ratten und Mäusen liefern noch höhere Vielfache der MRHD

Behandlung

Зенхейл: Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus dem Absetzen von Зенхейл zusammen mit der Einführung einer geeigneten symptomatischen und / oder unterstützenden Therapie. Die vernünftige Verwendung eines kardioselektiven Beta-Rezeptor-Blockers kann in Betracht gezogen werden, wenn man bedenkt, dass solche Medikamente Bronchospasmus hervorrufen können. Es gibt nicht genügend Beweise, um festzustellen, ob die Dialyse bei einer Überdosierung von Зенхейл von Vorteil ist. Bei Überdosierung wird eine Herzüberwachung empfohlen.

Herz-Kreislauf-Effekte

Зенхейл: In einer Einzeldosis, doppelblinde placebokontrollierte Crossover-Studie bei 25 Patienten mit Asthma, Einzeldosisbehandlung von 10 µg Formoterolfumarat in Kombination mit 400 µg Mometasonfuroat, das über Зенхейл 200 µg / 5 µg geliefert wurde, wurde mit Formoterolfumarat 10 µg MDI verglichen, Formoterolfumarat 12 µg Trockenpulverinhalator (DPI; Nenndosis von Formoterolfumarat, abgegeben 10 µg) oder Placebo. Der Bronchodilationsgrad 12 Stunden nach der Dosierung mit Зенхейл war ähnlich wie bei Formoterolfumarat, das allein über MDI oder DPI abgegeben wurde

Vor der Dosierung und nach der Dosis wurden EKGs und Blutproben für Glukose und Kalium erhalten. Es wurde kein Abwärtstrend bei Serumkalium beobachtet, und die Werte lagen im normalen Bereich und schienen über alle Behandlungen über den Zeitraum von 12 Stunden hinweg ähnlich zu sein. Der mittlere Blutzucker schien für jeden Zeitpunkt in allen Gruppen ähnlich zu sein. Es gab keine Hinweise auf eine signifikante Hypokaliämie oder Hyperglykämie als Reaktion auf die Behandlung mit Formoterol.

Mit Зенхейл wurden in der Studie keine relevanten Änderungen der Herzfrequenz oder Änderungen der EKG-Daten beobachtet. Kein Patient hatte während der Behandlung eine QTcB (QTc korrigiert durch Bazetts Formel) ≥ 500 ms.

In einer Einzeldosis-Crossover-Studie mit 24 gesunden Probanden wurde die Einzeldosis von Formoterolfumarat 10, 20 oder 40 µg in Kombination mit 400 µg über Зенхейл abgegebenem Mometasonfuroat auf Sicherheit bewertet (EKG, Kalium- und Glukoseveränderungen im Blut). EKGs und Blutproben für Glukose und Kalium wurden zu Studienbeginn und nach der Dosis erhalten. Der Rückgang des mittleren Serumkaliums war in allen drei Behandlungsgruppen (ungefähr 0,3 mmol / l) ähnlich und die Werte lagen im normalen Bereich. Es wurden keine klinisch signifikanten Erhöhungen der mittleren Blutzuckerwerte oder der Herzfrequenz beobachtet. Während der Behandlung hatten keine Probanden eine QTcB> 500 ms.

In drei aktiv- und placebokontrollierten Studien (Studiendauer zwischen 12, 26 und 52 Wochen) wurden 1913 Patienten ab 12 Jahren mit Asthma untersucht. Bei Patienten, die Зенхейл erhielten, wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Kalium- und Glukosewerte, Vitalfunktionen oder EKG-Parameter beobachtet.

HPA-Achseneffekte

Die Auswirkungen von inhaliertem Mometasonfuroat, das über Зенхейл verabreicht wurde, auf die Nebennierenfunktion wurden in zwei klinischen Studien bei Patienten mit Asthma bewertet. Die HPA-Achsenfunktion wurde durch eine 24-Stunden-Augas-Cortisol-AUC bewertet. Obwohl beide Studien ein offenes Design haben und eine geringe Anzahl von Probanden pro Behandlungsarm enthalten, Die Ergebnisse dieser Studien zusammen zeigten eine Unterdrückung der 24-Stunden-AUC von Plasma-Cortisol für Зенхейл 200 µg / 5 µg im Vergleich zu Placebo im Einklang mit den bekannten systemischen Wirkungen von inhaliertem Kortikosteroid.

In einer 42-tägigen, offenen, placebokontrollierten und aktiv kontrollierten Studie wurden 60 Patienten mit Asthma ab 18 Jahren randomisiert und erhielten zweimal täglich zwei Inhalationen von 1 der folgenden Behandlungen: Зенхейл 100 µg / 5 µg, Зенхейл 200 µg / 5 µg, Flucasal. Am Tag 42 war die mittlere Veränderung gegenüber der Plasma-Cortisol-AUC (0-24 Stunden) im Vergleich zu Placebo für die Зенхейл 100 µg / 5 µg (n = 13), Зенхейл 200 µg / 5 mcgat (n = 15).

In einer 52-wöchigen offenen Sicherheitsstudie wurde eine Primäranalyse der 24-Stunden-AUC des Plasma-Cortisols bei 57 Patienten mit Asthma durchgeführt, die zweimal täglich 2 Inhalationen von Зенхейл 100 µg / 5 µg, Зенхейл 200 µg / 5 mcg, Fluticaseterpropina propionat. In Woche 52 betrug die mittlere Plasma-Cortisol-AUC (0-24 Stunden) 2,2%, 29,6%, 16,7% und 32,2% weniger als zu Studienbeginn für die Зенхейл 100 µg / 5 µg (n = 18), Зенхейл 2 mcina 2.

Andere Mometasonprodukte

HPA-Achseneffekte

Die mögliche Wirkung von Mometasonfuroat über einen Trockenpulverinhalator (DPI) auf die HPA-Achse wurde in einer 29-tägigen Studie bewertet. Insgesamt 64 erwachsene Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma wurden randomisiert in eine von 4 Behandlungsgruppen eingeteilt: Mometasonfuroat DPI 440 µg zweimal täglich, Mometasonfuroat DPI 880 µg zweimal täglich, orales Prednison 10 mg einmal täglich oder Placebo. Die 30-minütige Cortisolkonzentration nach Cosyntropin-Stimulation am Tag 29 betrug 23,2 µg / dl für die zweimal tägliche Gruppe Mometasonfuroat DPI 440 µg und 20,8 µg / dl für die zweimal tägliche Gruppe Mometasonfuroat DPI 880 µg, verglichen mit 14,5 µg / dl für die orale Prednison-10-mg-Gruppe und 25 µg / dl für die Placebo-Gruppe. Der Unterschied zwischen Mometasonfuroat DPI 880 µg zweimal täglich (doppelt so viel wie empfohlen) und Placebo war statistisch signifikant.

Absorption

Mometasonfuroat: Gesunde Probanden: Die systemischen Expositionen gegenüber Mometasonfuroat von Зенхейл gegenüber über DPI geliefertem Mometasonfuroat wurden verglichen. Nach oraler Inhalation von Einzeldosen und Mehrfachdosen des Зенхейл wurde Mometasonfuroat bei gesunden Probanden mit mittleren Tmax-Werten im Bereich von 0,50 bis 4 Stunden absorbiert. Nach einmaliger Verabreichung einer höheren als der empfohlenen Dosis von Зенхейл (4 Inhalationen von Зенхейл 200 µg / 5 µg) bei gesunden Probanden, das arithmetische Mittel (CV%) Cmax und AUC(0-12 Stunden) Werte für MF waren 67,8 (49) pg / ml und 650 (51) pg • hr / ml, Die entsprechenden Schätzungen nach 5 Tagen BID-Dosierung von Зенхейл 800 µg / 20 µg betrugen 241 (36) pg / ml und 2200 (35) pg • h / ml. Die Exposition gegenüber Mometasonfuroat nahm mit zunehmender inhalativer Dosis von Зенхейл 100 µg / 5 µg auf 200 µg / 5 µg zu. Studien unter oraler Dosierung eines markierten und nicht markierten Arzneimittels haben gezeigt, dass die orale systemische Bioverfügbarkeit von Mometasonfuroat vernachlässigbar ist (<1%).

Die obige Studie zeigte, dass die systemische Exposition gegenüber Mometasonfuroat (basierend auf AUC) an Tag 1 bzw. Tag 5 nach Verabreichung von Зенхейл im Vergleich zu Mometasonfuroat über einen DPI ungefähr 52% bzw. 25% niedriger war

Asthmapatienten: Nach oraler Inhalation von Einzeldosen und Mehrfachdosen des Зенхейл wurde Mometasonfuroat bei Asthmapatienten mit mittleren Tmax-Werten im Bereich von 1 bis 2 Stunden absorbiert. Nach einmaliger Verabreichung von Зенхейл 400 µg / 10 µg, das arithmetische Mittel (CV%) Cmax und AUC(0-12 Stunden) Werte für MF waren 20 (88) pg / ml und 170 (94) pg • hr / ml, während die entsprechenden Schätzungen nach BID-Dosierung von Зенхейл 400 µg / 10 µg im Steady-State 60 betrugen (36) pg / ml und 577 (40) pg • h / ml .

Formoterolfumarat: Gesunde Probanden: Wenn Зенхейл gesunden Probanden verabreicht wurde, wurde Formoterol mit mittleren Tmax-Werten im Bereich von 0,167 bis 0,5 Stunden absorbiert. In einer Einzeldosisstudie mit Зенхейл 400 µg / 10 µg bei gesunden Probanden betrugen die arithmetischen mittleren (CV%) Cmax und AUC für Formoterol 15 (50) pmol / L bzw. 81 (51) pmol * h / l. Über den Dosisbereich von 10 bis 40 µg für Formoterol von Зенхейл war die Exposition gegenüber Formoterol dosisproportional.

Asthmapatienten: Wenn Зенхейл an Patienten mit Asthma verabreicht wurde, wurde Formoterol mit mittleren Tmax-Werten im Bereich von 0,58 bis 1,97 Stunden absorbiert. In einer Einzeldosisstudie mit Зенхейл 400 µg / 10 µg bei Patienten mit Asthma betrugen das arithmetische Mittel (CV%) Cmax und AUC (0-12 h) für Formoterol 22 (29) pmol / l bzw. 125 (42) pmol * h / l. Nach Mehrfachdosisverabreichung von Зенхейл 400 µg / 10 µg betrugen das stationäre arithmetische Mittel (CV%) Cmax und AUC (0-12 h) für Formoterol 41 (59) pmol / l und 226 (54) pmol * h / L ...

Verteilung

Mometasonfuroat: Basierend auf der Studie, in der eine inhalative Dosis von 1000 µg tritiiertem Mometasonfuroat-Inhalationspulver beim Menschen verwendet wurde, wurde keine nennenswerte Ansammlung von Mometasonfuroat in den roten Blutkörperchen gefunden. Nach einer intravenösen Dosis von 400 µg Mometasonfuroat zeigten die Plasmakonzentrationen einen zweiphasigen Rückgang mit einem mittleren Steady-State-Verteilungsvolumen von 152 Litern. Das in vitro Es wurde berichtet, dass die Proteinbindung für Mometasonfuroat 98% bis 99% betrug (in einem Konzentrationsbereich von 5 bis 500 ng / ml).

Formoterolfumarat: Die Bindung von Formoterol an menschliche Plasmaproteine in vitro war 61% bis 64% bei Konzentrationen von 0,1 bis 100 ng / ml. Bindung an Humanserumalbumin in vitro betrug 31% bis 38% über einen Bereich von 5 bis 500 ng / ml. Die zur Beurteilung der Plasmaproteinbindung verwendeten Formoterolkonzentrationen waren höher als die im Plasma nach Inhalation einer einzelnen Dosis von 120 µg erreichten.

Stoffwechsel

Mometasonfuroat: Studien haben gezeigt, dass Mometasonfuroat in der Leber aller untersuchten Arten hauptsächlich und umfassend metabolisiert wird und einen umfassenden Metabolismus für mehrere Metaboliten durchläuft. In-vitro-Studien haben die primäre Rolle des menschlichen Leberzytochroms P-450 3A4 (CYP3A4) im Metabolismus dieser Verbindung bestätigt, es wurden jedoch keine Hauptmetaboliten identifiziert. Die menschliche Leber CYP3A4 metabolisiert Mometasonfuroat zu 6-beta-Hydroxymometasonfuroat.

Formoterolfumarat: Formoterol wird hauptsächlich durch direkte Glucuronidierung entweder in der phenolischen oder aliphatischen Hydroxylgruppe und O-Demethylierung metabolisiert, gefolgt von Glucuronidkonjugation in beiden phenolischen Hydroxylgruppen. Kleinere Wege beinhalten die Sulfatkonjugation von Formoterol und die Deformylierung, gefolgt von einer Sulfatkonjugation. Der bekannteste Weg beinhaltet die direkte Konjugation an der phenolischen Hydroxylgruppe. Der zweite Hauptpfad beinhaltet die O-Demethylierung, gefolgt von einer Konjugation in der phenolischen 2'-Hydroxylgruppe. Vier Cytochrom P450-Isozyme (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 und CYP2A6) sind an der Odemethylierung von Formoterol beteiligt. Formoterol hemmte keine CYP450-Enzyme in therapeutisch relevanten Konzentrationen. Bei einigen Patienten kann es zu einem Mangel an CYP2D6 oder 2C19 oder beidem kommen. Ob ein Mangel an einem oder beiden dieser Isozyme zu einer erhöhten systemischen Exposition gegenüber Formoterol oder systemischen Nebenwirkungen führt, wurde nicht ausreichend untersucht.

Ausscheidung

Mometasonfuroat: Nach einer intravenösen Dosierung wurde eine terminale Halbwertszeit von etwa 5 Stunden angegeben. Nach der inhalativen Dosis von tritiertem 1000-mcg-Mometasonfuroat wird die Radioaktivität hauptsächlich im Kot (ein Mittelwert von 74%) und in geringem Maße im Urin (ein Mittelwert von 8%) bis zu 7 Tagen ausgeschieden. Mit unverändertem Mometasonfuroat im Urin war keine Radioaktivität verbunden. Absorbiertes Mometasonfuroat wird unabhängig von der Dosis mit einer Geschwindigkeit von ca. 12,5 ml / min / kg aus dem Plasma entfernt. Die wirksame t½ für Mometasonfuroat nach Inhalation mit Зенхейл betrug 25 Stunden bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Asthma.

Formoterolfumarat: Nach oraler Verabreichung von 80 µg radioaktiv markiertem Formoterolfumarat an 2 gesunde Probanden wurden 59% bis 62% der Radioaktivität über einen Zeitraum von 104 Stunden im Urin und 32% bis 34% im Kot eliminiert. In einer oralen Inhalationsstudie mit Зенхейл betrug die renale Clearance von Formoterol aus dem Blut 217 ml / min. In Einzeldosisstudien lagen die mittleren t½-Werte für Formoterol im Plasma 9,1 Stunden und 10,8 Stunden aus den Urinausscheidungsdaten. Die Akkumulation von Formoterol im Plasma nach Mehrfachdosisverabreichung stimmte mit dem erwarteten Anstieg bei einem Arzneimittel mit einer terminalen t½ von 9 bis 11 Stunden überein.

Nach inhalativen Einzeldosen im Bereich von 10 bis 40 µg bis zu gesunden Probanden aus dem MFF MDI wurden 6,2% bis 6,8% der Formoterol-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die (R, R) und (S, S) -Enantiomere machten 37% bzw. 63% des im Urin gewonnenen Formoterols aus. Aus den bei gesunden Probanden gemessenen Urinausscheidungsraten wurden die mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeiten für die (R, R) und (S, S) -Enantiomere mit 13 bzw. 9,5 Stunden bestimmt. Der relative Anteil der beiden Enantiomere blieb über den untersuchten Dosisbereich konstant.