Komposition:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 23.03.2022
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Unrezerstörbares oder metastasiertes Melanom
Зелбораф® ist zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF V600E-Mutation indiziert, wie durch einen FDA-zugelassenen Test nachgewiesen.
Nutzungsbeschränkung
Зелбораф ist nicht zur Behandlung von Patienten mit wildem BRAF-Melanom indiziert.
Erdheim-Chester-Krankheit
Зелбораф® ist zur Behandlung von Patienten mit Erdheim-Chester-Krankheit (ECD) mit BRAF V600-Mutation indiziert.
Patientenauswahl zur Behandlung des Melanoms
Bestätigen Sie das Vorhandensein einer BRAF V600E-Mutation in Melanomtumorproben vor Beginn der Behandlung mit Зелбораф. Informationen zu von der FDA zugelassenen Tests zum Nachweis von BRAF V600-Mutationen im Melanom finden Sie unter http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
Empfohlene Dosis
Die empfohlene Dosis von Зелбораф beträgt 960 mg (vier 240 mg Tabletten) oral alle 12 Stunden mit oder ohne Mahlzeit. Eine vergessene Dosis kann bis zu 4 Stunden vor der nächsten Dosis eingenommen werden.
Behandeln Sie Patienten mit Зелбораф, bis ein Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Nehmen Sie keine zusätzliche Dosis ein, wenn nach Зелбораф-Verabreichung Erbrechen auftritt, sondern fahren Sie mit der nächsten geplanten Dosis fort.
Die Tabletten nicht zerdrücken oder kauen.
Dosisänderungen
Für neue primäre kutane Malignome
Es werden keine Dosisänderungen empfohlen.
Für andere unerwünschte Reaktionen
Stellen Sie Зелбораф dauerhaft für eine der folgenden Optionen ein:
- Nebenwirkung Grad 4, erstes Auftreten (falls klinisch angemessen) oder zweites Auftreten
- QTc-Verlängerung> 500 ms und erhöht um> 60 ms gegenüber den Vorbehandlungswerten
Halten Sie Зелбораф für unerträgliche Nebenwirkungen der Klasse 2 von NCI-CTCAE (v4.0) oder höher zurück.
Starten Sie nach der Erholung auf Grad 0–1 Зелбораф in einer reduzierten Dosis wie folgt neu:
- 720 mg zweimal täglich für das erste Auftreten unerträglicher Nebenwirkungen 2. oder 3. Grades
- 480 mg zweimal täglich für das zweite Auftreten von Nebenwirkungen der 2. Klasse (falls unerträglich) oder 3. Grades oder für das erste Auftreten von Nebenwirkungen der 4. Klasse (falls klinisch angemessen)
Nicht zweimal täglich auf unter 480 mg reduzieren.
Dosisänderung für starke CYP3A4-Induktoren
Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren während der Behandlung mit Зелбораф. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Induktors unvermeidbar ist, erhöhen Sie die tolerierte Dosis von Зелбораф um 240 mg (eine Tablette). Setzen Sie nach zweiwöchigem Absetzen eines starken CYP3A4-Induktors die Зелбораф-Dosis fort, die vor Beginn des starken CYP3A4-Induktors eingenommen wurde.
Keiner.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion
VORSICHTSMASSNAHMEN
Neue primäre bösartige Erkrankungen
Hautmalignitäten
Das kutane Plattenepithelkarzinom, das Keratoacanthom und das Melanom traten bei Patienten, die Зелбораф erhielten, häufiger auf als im Kontrollarm in Studie 1. Die Inzidenz von kutanen Plattenepithelkarzinomen (cuSCC) und Keratoacanthomen im Arm Зелбораф betrug 24% im Vergleich zu <1% im Dacarbazinarm. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von cusCC betrug 7 bis 8 Wochen; Ungefähr 33% der Patienten, die während der Einnahme von Зелбораф ein cusCC entwickelten, traten zwischen den Ereignissen von 6 Wochen mindestens einmal zusätzlich auf. Mögliche Risikofaktoren im Zusammenhang mit cusCC, die in klinischen Studien unter Verwendung von Зелбораф beobachtet wurden, waren Alter (≥ 65 Jahre), vorheriger Hautkrebs und chronische Sonneneinstrahlung.
In Studie 4 betrug die Inzidenz von CusCC und / oder Keratoacanthomen bei Patienten mit ECD 40,9% (9/22). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von cusCC bei Patienten mit mindestens einem Auftreten betrug 12,1 Wochen.
In Studie 1 trat bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom bei 2,1% (7/336) der Patienten, die Зелбораф erhielten, ein neues malignes Primärmelanom auf, verglichen mit keinem der Patienten, die Dacarbazin erhielten.
Führen Sie dermatologische Bewertungen vor Beginn der Therapie und alle 2 Monate während der Therapie durch. Verwalten Sie verdächtige Hautläsionen mit Exzision und dermatopathologischer Bewertung. Betrachten Sie die dermatologische Überwachung für 6 Monate nach Absetzen von Зелбораф.
Nicht-Kutan-Plattenepithelkarzinom
Bei Patienten, die Зелбораф erhalten, können nicht kutane Plattenepithelkarzinome (nicht cusCC) von Kopf und Hals auftreten. Überwachen Sie Patienten, die Зелбораф erhalten, genau auf Anzeichen oder Symptome eines neuen Nicht-CUSCC
Andere bösartige Erkrankungen
Basierend auf dem Wirkungsmechanismus kann Зелбораф bösartige Erkrankungen im Zusammenhang mit der Aktivierung von RAS durch Mutation oder andere Mechanismen fördern. Überwachen Sie Patienten, die Зелбораф erhalten, genau auf Anzeichen oder Symptome anderer bösartiger Erkrankungen.
Fälle von myeloischen Neoplasmen bei Patienten mit ECD wurden beobachtet, auch bei Patienten, die Зелбораф erhalten haben. Es wird empfohlen, das vollständige Blutbild bei ECD-Patienten mit gleichzeitig bestehenden myeloischen Malignitäten zu überwachen.
Tumorwerbung beim BRAF Wild-Type-Melanom
In vitro Experimente haben eine paradoxe Aktivierung der MAP-Kinase-Signalisierung und eine erhöhte Zellproliferation in BRAF-Wildtypzellen gezeigt, die BRAF-Inhibitoren ausgesetzt sind. Bestätigen Sie den Nachweis einer BRAF V600E-Mutation in Tumorproben vor Beginn von Зелбораф.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Anaphylaxie und andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen können während der Behandlung und bei erneuter Einleitung der Behandlung mit Зелбораф auftreten. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen umfassten generalisierten Hautausschlag und Erythem, Hypotonie und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom). Bei Patienten mit schwerer Überempfindlichkeitsreaktion wird Зелбораф dauerhaft abgesetzt.
Dermatologische Reaktionen
Bei Patienten, die Зелбораф erhalten, können schwere dermatologische Reaktionen auftreten, einschließlich des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse. Bei Patienten mit schwerer dermatologischer Reaktion dauerhaft Зелбораф absetzen.
QT-Verlängerung
Eine konzentrationsabhängige QT-Verlängerung trat in einer unkontrollierten, offenen QT-Unterstudie bei zuvor behandelten Patienten mit mutationspositivem metastasiertem Melanom BRAF V600E auf. Eine QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien führen, einschließlich Torsade de Pointes.
Beginnen Sie die Behandlung nicht bei Patienten mit nicht korrigierbaren Elektrolytanomalien, QTc> 500 ms oder langem QT-Syndrom oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern. Bewerten Sie vor und nach dem Beginn der Behandlung oder nach einer Dosisanpassung von Зелбораф für die QTc-Verlängerung EKG und Elektrolyte (einschließlich Kalium, Magnesium und Kalzium) nach 15 Tagen, monatlich in den ersten 3 Monaten und danach alle 3 Monate oder öfter als klinisch angezeigt.
Halten Sie Зелбораф bei Patienten mit QTc> 500 ms (Grad 3) zurück. Starten Sie nach der Erholung auf QTc ≤ 500 ms (Grad ≤ 2) mit einer reduzierten Dosis neu. Unterbrechen Sie die Behandlung dauerhaft Зелбораф, wenn das QTc-Intervall> 500 ms bleibt und> 60 ms von den Vorbehandlungswerten nach Kontrolle der Herzrisikofaktoren für die QT-Verlängerung erhöht wird (z.Elektrolytanomalien, Herzinsuffizienz und Bradyarrhythmien).
Hepatotoxizität
Bei Зелбораф kann eine Leberschädigung auftreten, die zu einer funktionellen Leberfunktionsstörung führt, einschließlich Koagulopathie oder anderer Organfunktionsstörungen. Überwachen Sie Transaminasen, alkalische Phosphatase und Bilirubin vor Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung oder wie klinisch angezeigt. Verwalten Sie Laboranomalien mit Dosisreduktion, Behandlungsunterbrechung oder Behandlungsabbruch.
Gleichzeitige Verabreichung mit Ipilimumab
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Зелбораф in Kombination mit Ipilimumab wurde nicht nachgewiesen. In einer Dosisfindungsstudie trat bei der Mehrheit der Patienten, die gleichzeitig Ipilimumab (3 mg / kg) und Vemurafenib (960 mg BID oder 720 mg BID) erhielten, ein Anstieg der Transaminasen und Bilirubin Grad 3 auf.
Lichtempfindlichkeit
Bei Patienten, die mit Зелбораф behandelt wurden, kann eine leichte bis schwere Lichtempfindlichkeit auftreten. Weisen Sie die Patienten darauf hin, Sonneneinstrahlung zu vermeiden, Schutzkleidung zu tragen und im Freien ein breites Spektrum an UVA / UVB-Sonnenschutz- und Lippenbalsam (SPF ≥ 30) zu verwenden.
Dosisänderungen des Instituts für unerträgliche Lichtempfindlichkeit 2. Grades oder höher.
Ophthalmologische Reaktionen
Uveitis, verschwommenes Sehen und Photophobie können bei Patienten auftreten, die mit Зелбораф behandelt wurden. In Studie 1 trat bei 2,1% (7/336) der Patienten, die Зелбораф erhielten, eine Uveitis einschließlich Iritis auf, verglichen mit keinem Patienten im Dacarbazinarm. Zur Behandlung von Uveitis kann eine Behandlung mit Steroid- und mydriatischen Augentropfen erforderlich sein. Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Uveitis.
Embryo-Fetal-Toxizität
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Зелбораф bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, während der Behandlung mit Зелбораф und 2 Wochen nach der endgültigen Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
Strahlungssensibilisierung und Strahlungsrückruf
Bei Patienten, die vor, während oder nach der Behandlung mit Vemurafenib mit Strahlung behandelt wurden, wurde über Strahlungssensibilisierung und Rückruf berichtet, in einigen Fällen über schwere, kutane und viszerale Organe. Bei Patienten mit Beteiligung an viszeralen Organen wurden tödliche Fälle berichtet..
Überwachen Sie Patienten genau, wenn Vemurafenib gleichzeitig oder nacheinander mit einer Bestrahlung verabreicht wird.
Nierenversagen
Nierenversagen, einschließlich akuter interstitieller Nephritis und akuter tubulärer Nekrose, kann mit Зелбораф auftreten. In Versuch 1, bei Patienten mit metastasiertem Melanom, 26% der mit Зелбораф behandelten Patienten und 5% der mit Dacarbazin behandelten Patienten zeigten Kreatininerhöhungen vom Grad 1-2 [größer als 1 und bis zu 3 mal Obergrenze des Normalwerts (ULN) 1,2% der mit Зелбораф behandelten Patienten und 1,1% der mit Dacarbazin behandelten Patienten zeigten Kreatinin-Erhöhungen 3.-4. Grades (mehr als das Dreifache der ULN).
In Studie 4 traten bei Patienten mit ECD 86% (19/22) der Patienten Kreatininanstiege Grad 1/2 und 9,1% (2/22) der Patienten Kreatininanstiege Grad 3 auf.
Messen Sie das Serumkreatinin vor Beginn von Зелбораф und regelmäßig während der Behandlung.
Dupuytrens Vertrag und Plantar Fascial Fibromatosis
Dupuytrens Kontraktur und Plantarfaszienfibromatose wurden mit Зелбораф berichtet. Die Mehrzahl der Fälle war leicht bis mittelschwer, aber es wurden auch schwerwiegende, behindernde Fälle von Dupuytren-Kontrakturen gemeldet.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (Medikamentenhandbuch).
Gesundheitsdienstleister sollten Patienten über die potenziellen Vorteile und Risiken von Зелбораф informieren und ihre Patienten anweisen, den Medikationsleitfaden zu lesen, bevor sie mit der Зелбораф-Therapie beginnen. Informieren Sie die Patienten über Folgendes:
- Der Nachweis einer BRAF V600E-Mutation in der Tumorprobe mit einem von der FDA zugelassenen Test ist erforderlich, um Patienten mit Melanom zu identifizieren, für die eine Behandlung mit Зелбораф angezeigt ist.
- Зелбораф erhöht das Risiko, neue primäre kutane Malignitäten zu entwickeln. Informieren Sie die Patienten darüber, wie wichtig es ist, ihren Arzt sofort zu kontaktieren, um Veränderungen in ihrer Haut zu erfahren.
- Anaphylaxie und andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen können während der Behandlung und nach erneuter Behandlung mit Зелбораф auftreten. Weisen Sie die Patienten an, die Einnahme von Зелбораф abzubrechen und sofort einen Arzt aufzusuchen, um Symptome einer Anaphylaxie oder Überempfindlichkeit zu erkennen.
- Bei Patienten, die Зелбораф erhalten, können schwere dermatologische Reaktionen auftreten. Weisen Sie die Patienten an, die Einnahme von Зелбораф abzubrechen und sich bei schweren dermatologischen Reaktionen an ihren Arzt zu wenden.
- Зелбораф kann das QT-Intervall verlängern, was zu ventrikulären Arrhythmien führen kann. Informieren Sie die Patienten über die Bedeutung der Überwachung ihrer Elektrolyte und die elektrische Aktivität ihres Herzens (über ein EKG) während der Behandlung mit Зелбораф.
- Bei Зелбораф kann eine Leberschädigung auftreten, die zu einer funktionellen Leberfunktionsstörung führt, einschließlich Koagulopathie oder anderer Organfunktionsstörungen. Informieren Sie die Patienten über die Bedeutung der Laborüberwachung ihrer Leber während der Behandlung mit Зелбораф und wenden Sie sich an ihren Arzt, um relevante Symptome zu erhalten.
- Зелбораф kann leichte bis schwere Lichtempfindlichkeit verursachen. Weisen Sie die Patienten darauf hin, Sonneneinstrahlung zu vermeiden, Schutzkleidung zu tragen und im Freien ein breites Spektrum an UVA / UVB-Sonnenschutz- und Lippenbalsam (SPF ≥ 30) zu verwenden, um vor Sonnenbrand zu schützen.
- Ophthalmologische Reaktionen können bei Patienten auftreten, die mit Зелбораф behandelt wurden. Weisen Sie die Patienten an, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, um ophthalmologische Symptome zu bekommen.
Embryo-Fetal-Toxizität
- Informieren Sie schwangere Frauen und Frauen über das Fortpflanzungspotential des potenziellen Risikos für einen Fötus.
- Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, während der Behandlung mit Зелбораф und 2 Wochen nach der endgültigen Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
- Weibliche Patienten empfehlen, sich sofort mit einer bekannten oder vermuteten Schwangerschaft an ihren Arzt zu wenden.
Stillzeit
- Weisen Sie eine Frau an, während der Behandlung mit Зелбораф und 2 Wochen nach der endgültigen Dosis nicht zu stillen.
- Strahlungssensibilisierung und Rückruf können bei Patienten auftreten, die vor, während oder nach der Behandlung mit Зелбораф mit Strahlung behandelt wurden. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt zu informieren, wenn sie eine Strahlentherapie erhalten haben oder planen.
- Nierenversagen kann bei Patienten auftreten, die mit Зелбораф behandelt wurden. Informieren Sie die Patienten über die Bedeutung der Überwachung von Serumkreatinin vor und während der Behandlung mit Зелбораф.
- Weisen Sie die Patienten an, sich an ihren Arzt zu wenden, um Symptome der Dupuytren-Kontraktur oder der Plantarfaszienfibromatose zu erkennen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um das krebserzeugende Potenzial von Vemurafenib zu bewerten. Зелбораф erhöhte die Entwicklung von kutanen Plattenepithelkarzinomen bei Patienten in klinischen Studien.
Vemurafenib verursachte beim Testen keine genetischen Schäden in vitro Assays (bakterielle Mutation [AMES Assay], humane Lymphozyten-Chromosomenaberration) oder in der in vivo Rattenknochenmark-Mikronukleus-Test.
An Tieren wurden keine spezifischen Studien mit Vemurafenib durchgeführt, um die Auswirkung auf die Fruchtbarkeit zu bewerten; dennoch, In toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe an Ratten in Dosen von bis zu 450 mg / kg / Tag wurden bei Fortpflanzungsorganen bei Männern und Frauen keine histopathologischen Befunde festgestellt (ungefähr das 0,6- und 1,6-fache der Exposition des Menschen basierend auf der AUC bei Männern und Frauen, beziehungsweise) und Hunde in Dosen von bis zu 450 mg / kg / Tag (ungefähr das 0,3-fache der klinischen Exposition des Menschen basierend auf der AUC sowohl bei Männern als auch bei Frauen, beziehungsweise).
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikozusammenfassung
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Зелбораф bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Es liegen keine Daten zur Verwendung von Зелбораф bei schwangeren Frauen zur Bestimmung des arzneimittelassoziierten Risikos vor. Es wurde jedoch über eine Plazentatransfer von Vemurafenib auf einen Fötus berichtet. Die Exposition gegenüber Vemurafenib konnte bei Tieren nicht in Mengen erreicht werden, die ausreichten, um die potenzielle Toxizität bei schwangeren Frauen vollständig zu beheben. Informieren Sie schwangere Frauen über den möglichen Schaden eines Fötus.
Die geschätzten Hintergrundrisiken schwerwiegender Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population (en) sind unbekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.
Daten
Tierdaten
Vemurafenib zeigte keine Hinweise auf Entwicklungstoxizität bei Rattenfeten in Dosen von bis zu 250 mg / kg / Tag (ungefähr das 1,3-fache der klinischen Exposition bei 960 mg zweimal täglich basierend auf der AUC) oder Kaninchenfeten in Dosen von bis zu 450 mg / kg / Tag (ungefähr das 0,6-fache der klinischen Exposition bei 960 mg zweimal täglich basierend auf der AUC). Die fetalen Arzneimittelspiegel betrugen 3–5% der mütterlichen Spiegel, was darauf hinweist, dass Vemurafenib das Potenzial hat, von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen zu werden.
Stillzeit
Es liegen keine Informationen zum Vorhandensein von Vemurafenib in der Muttermilch, zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind oder zu den Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling, einschließlich Malignität, schwerer dermatologischer Reaktionen, QT-Verlängerung, Hepatotoxizität, Lichtempfindlichkeit und ophthalmologischer Toxizität, empfehlen Frauen, während der Behandlung mit Зелбораф und 2 Wochen nach der Enddosis nicht zu stillen .
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Empfängnisverhütung
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Зелбораф bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, während der Behandlung mit Зелбораф und 2 Wochen nach der endgültigen Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Зелбораф bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. Vemurafenib wurde bei 6 jugendlichen Patienten im Alter von 15 bis 17 Jahren mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF V600-Mutation untersucht. Eine maximal tolerierte Dosis wurde mit Dosen bis zu 960 mg Vemurafenib zweimal täglich nicht erreicht. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Die Steady-State-Exposition von Vemurafenib bei diesen 6 jugendlichen Patienten war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit Зелбораф umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden.
Leberfunktionsstörung
Es wurde keine formelle klinische Studie durchgeführt, um die Wirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Vemurafenib zu bewerten. Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird aufgrund einer populationspharmakokinetischen Analyse keine Dosisanpassung empfohlen.
Die geeignete Dosis von Зелбораф wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht nachgewiesen.
Nierenfunktionsstörung
Es wurde keine formale klinische Studie durchgeführt, um die Wirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Vemurafenib zu bewerten. Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird aufgrund einer populationspharmakokinetischen Analyse keine Dosisanpassung empfohlen. Die geeignete Dosis von Зелбораф wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht festgelegt.
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:
- Neue primäre bösartige Erkrankungen
- Überempfindlichkeitsreaktionen
- Dermatologische Reaktionen
- QT-Verlängerung
- Hepatotoxizität
- Lichtempfindlichkeit
- Ophthalmologische Reaktionen
- Rückruf von Strahlungssensibilisierung und Strahlung
- Nierenversagen
- Dupuytrens Vertrag und Plantar Fascial Fibromatosis
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und können die in einer breiteren Patientenpopulation in der klinischen Praxis beobachteten Raten möglicherweise nicht vorhersagen.
Nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom mit BRAF V600E-Mutation In diesem Abschnitt werden unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) beschrieben, die aus Analysen von Versuch 1 und Versuch 2 identifiziert wurden. Studie 1 randomisiert (1: 1) 675 behandlungsnaive Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom erhalten zweimal täglich Зелбораф 960 mg oral oder 1000 mg Dacarbazin / m2 alle 3 Wochen intravenös. In Studie 2 wurden 132 Patienten mit metastasiertem Melanom und Versagen mindestens einer vorherigen systemischen Therapie zweimal täglich mit Зелбораф 960 mg oral behandelt.
Tabelle 1 zeigt Nebenwirkungen, die bei mindestens 10% der mit Зелбораф behandelten Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom berichtet wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade (≥ 30% in beiden Studien) bei mit Зелбораф behandelten Patienten waren Arthralgie, Hautausschlag, Alopezie, Müdigkeit, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Übelkeit, Juckreiz und Hautpapillom. Die häufigsten (≥ 5%) Nebenwirkungen 3. Grades waren CusCC und Hautausschlag. Die Inzidenz von Nebenwirkungen 4. Grades betrug in beiden Studien ≤ 4%.
Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse, die zu einem dauerhaften Absetzen der Studienmedikamente in Studie 1 führten, betrug 7% für den Arm Зелбораф und 4% für den Arm des Dacarbazins. In Studie 2 betrug die Inzidenz unerwünschter Ereignisse, die zum dauerhaften Absetzen der Studienmedikamente führten, 3% bei mit Зелбораф behandelten Patienten. Die mediane Dauer der Studienbehandlung betrug 4,2 Monate für Зелбораф und 0,8 Monate für Dacarbazin in Versuch 1 und 5,7 Monate für Зелбораф in Versuch 2.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei ≥ 10% der mit Зелбораф * behandelten Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom gemeldet wurden
ADRs | Studie 1: Behandlungsnaive Patienten | Studie 2: Patienten mit einem Ausfall mindestens einer vorherigen systemischen Therapie | ||||
Зелбораф n = 336 | Dacarbazin n = 287 | Зелбораф n = 132 | ||||
Alle Klassen (%) | Klasse 3a (%) | Alle Klassen (%) | Klasse 3 (%) | Alle Klassen (%) | Klasse 3a (%) | |
Haut- und Unterhautstörungen | ||||||
Hautausschlag | 37 | 8 | 2 | 0 | 52 | 7 |
Lichtempfindlichkeitsreaktion | 33 | 3 | 4 | 0 | 49 | 3 |
Alopezie | 45 | <1 | 2 | 0 | 36 | 0 |
Pruritus | 23 | 1 | 1 | 0 | 30 | 2 |
Hyperkeratose | 24 | 1 | <1 | 0 | 28 | 0 |
Hautausschlag makulo-papulär | 9 | 2 | <1 | 0 | 21 | 6 |
Aktinische Keratose | 8 | 0 | 3 | 0 | 17 | 0 |
Trockene Haut | 19 | 0 | 1 | 0 | 16 | 0 |
Hautausschlag papulös | 5 | <1 | 0 | 0 | 13 | 0 |
Erythem | 14 | 2 | 0 | 8 | 0 | |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||||||
Arthralgie | 53 | 4 | 3 | <1 | 67 | 8 |
Myalgie | 13 | <1 | 1 | 0 | 24 | <1 |
Schmerzen in den Extremitäten | 18 | <1 | 6 | 2 | 9 | 0 |
Muskel-Skelett-Schmerzen | 8 | 0 | 4 | <1 | 11 | 0 |
Rückenschmerzen | 8 | <1 | 5 | <1 | 11 | <1 |
Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle | ||||||
Müdigkeit | 38 | 2 | 33 | 2 | 54 | 4 |
Ödem peripher | 17 | <1 | 5 | 0 | 23 | 0 |
Pyrexie | 19 | <1 | 9 | <1 | 17 | 2 |
Asthenie | 11 | <1 | 9 | <1 | 2 | 0 |
Gastrointestinale Störungen | ||||||
Übelkeit | 35 | 2 | 43 | 2 | 37 | 2 |
Durchfall | 28 | <1 | 13 | <1 | 29 | <1 |
Erbrechen | 18 | 1 | 26 | 1 | 26 | 2 |
Verstopfung | 12 | <1 | 24 | 0 | 16 | 0 |
Störungen des Nervensystems | ||||||
Kopfschmerzen | 23 | <1 | 10 | 0 | 27 | 0 |
Dysgeusie | 14 | 0 | 3 | 0 | 11 | 0 |
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (einschließlich Zysten und Polypen) | ||||||
Hautpapillom | 21 | <1 | 0 | 0 | 30 | 0 |
Haut-SCC†# | 24 | 22 | <1 | <1 | 24 | 24 |
Seborrheic Keratosis | 10 | <1 | 1 | 0 | 14 | 0 |
Untersuchungen | ||||||
Gamma-Glutamyltransferase erhöht | 5 | 3 | 1 | 0 | 15 | 6 |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||||||
Verminderter Appetit | 18 | 0 | 8 | <1 | 21 | 0 |
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums | ||||||
Husten | 8 | 0 | 7 | 0 | 12 | 0 |
Verletzungen, Vergiftungen und prozedurale Komplikationen | ||||||
Sonnenbrand | 10 | 0 | 0 | 0 | 14 | 0 |
* Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die unter Verwendung von MedDRA gemeldet und unter Verwendung von NCI-CTC-AE v 4.0 (NCI-Kriterien für gemeinsame Toxizität) zur Bewertung der Toxizität bewertet wurden. a Nebenwirkungen 4. Grades, die auf Gamma-Glutamyltransferase beschränkt sind, nahmen zu (<1% in Versuch 1 und 4% in Versuch 2). † Beinhaltet sowohl das Plattenepithelkarzinom der Haut als auch das Keratoacanthom. # Fälle von kutanem Plattenepithelkarzinom mussten als Grad 3 pro Protokoll gemeldet werden. |
Klinisch relevante Nebenwirkungen, die bei <10% der in den Phase-2- und Phase-3-Studien mit Зелбораф behandelten Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom berichtet wurden, umfassen:
Haut und subkutane Gewebestörungen: Palmar-Plantar-Erythrodysästhesiesyndrom, Keratose-Pilaris, Panniculitis, Erythema nodosum, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthritis, Dupuytrens Kontraktur
Störungen des Nervensystems: Neuropathie peripher, VIIth Nervenlähmung
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (einschließlich Zysten und Polypen): Basalzellkarzinom, oropharyngeales Plattenepithelkarzinom
Infektionen und Befall: Follikulitis
Augenerkrankungen: Netzhautvenenverschluss
Gefäßerkrankungen: Vaskulitis
Herzerkrankungen: Vorhofflimmern
Tabelle 2 zeigt die Inzidenz sich verschlechternder Leberlaboranomalien in Studie 1, zusammengefasst als der Anteil der Patienten, bei denen eine Verschiebung vom Ausgangswert zum Grad 3 oder 4 auftrat.
Tabelle 2: Wechsel von der Grundlinie zu Leberlaboranomalien 3/4 in Versuch 1 *
Parameter | Wechsel von der Grundlinie zur 3./4 | |
Зелбораф (%) | Dacarbazin (%) | |
GGT | 11.5 | 8.6 |
AST | 0,9 | 0,4 |
ALT | 2.8 | 1.9 |
Alkalische Phosphatase | 2.9 | 0,4 |
Bilirubin | 1.9 | 0 |
* Für ALT, alkalische Phosphatase und Bilirubin gab es in keinem der Behandlungsarme Patienten mit einer Änderung des Grades 4. |
Erdheim-Chester-Krankheit (ECD)
In diesem Abschnitt werden Nebenwirkungen beschrieben, die aus Analysen von Versuch 4 identifiziert wurden. In Studie 4 erhielten 22 Patienten mit mutationspositiver ECD BRAF V600 zweimal täglich Зелбораф 960 mg.
Die mittlere Behandlungsdauer für ECD-Patienten in dieser Studie betrug 14,2 Monate. Tabelle 3 zeigt Nebenwirkungen, die bei mindestens 20% der mit Зелбораф behandelten mutationpositiven ECD-Patienten des BRAF V600 berichtet wurden.
In Studie 4 waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 50%) bei Patienten mit mutationpositiver BRAF V600-ECD, die mit Зелбораф behandelt wurden, Arthralgie, Hautausschlag makulopapulös, Alopezie, Müdigkeit, verlängertes QT-Intervall des Elektrokardiogramms und Hautpapillom. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10%) Grad ≥ 3 waren Plattenepithelkarzinome der Haut, Bluthochdruck, Makulopapulöser Ausschlag und Arthralgie.
Die Inzidenz von Nebenwirkungen, die zum dauerhaften Absetzen der Studienmedikation führten, betrug 32%.
Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei ≥ 20% der mit Зелбораф * behandelten ECD-Patienten gemeldet wurden
Studie 4: Patienten mit ECD | ||
n = 22 | ||
Körpersystem Unerwünschte Reaktionen | Alle Klassen (%) | Klasse 3-4 (%) |
Haut- und Unterhautstörungen | ||
Hautausschlag makulo-papulär | 59 | 18 |
Alopezie | 55 | - |
Hyperkeratose | 50 | 5 |
Trockene Haut | 45 | - |
Lichtempfindlichkeitsreaktion | 41 | - |
Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom | 41 | - |
Pruritus | 36 | - |
Aktinische Keratose | 32 | 5 |
Keratosis pilaris | 32 | - |
Hautausschlag papulös | 23 | - |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||
Arthralgie | 82 | 14 |
Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle | ||
Müdigkeit | 55 | 5 |
Gastrointestinale Störungen | ||
Durchfall | 50 | - |
Übelkeit | 32 | - |
Erbrechen | 23 | - |
Störungen des Nervensystems | ||
Periphere sensorische Neuropathie | 36 | - |
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (inkl. Zysten und Polypen) | ||
Hautpapillom | 55 | - |
Seborrhoische Keratose | 41 | - |
SCC der Haut # | 36 | 36 |
Melanozytischer Nevus | 23 | - |
Herzerkrankungen | ||
Elektrokardiogramm QT Intervall verlängert | 55 | 5 |
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums | ||
Husten | 36 | - |
Gefäßerkrankungen | ||
Hypertonie | 36 | 23 |
Verletzungen, Vergiftungen und prozedurale Komplikationen | ||
Sonnenbrand | 23 | - |
* Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, bewertet unter Verwendung von NCI-CTCAE v 4.0 (NCI-Kriterien für die gemeinsame Toxizität) zur Bewertung der Toxizität. # Fälle von kutanem Plattenepithelkarzinom mussten als Grad 3 pro Protokoll gemeldet werden. |
Klinisch relevante Nebenwirkungen, die bei <20% der mit Зелбораф in Studie 4 behandelten ECD-Patienten berichtet wurden, umfassen:
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (einschließlich Zysten und Polypen): Keratoacanthoma
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Dupuytrens Vertrag
Tabelle 4 zeigt die Inzidenz sich verschlechternder Leberlaboranomalien in Studie 4, zusammengefasst als der Anteil der ECD-Patienten, bei denen eine Verschiebung vom Ausgangswert zum Grad 3 oder 4 auftrat.
Tabelle 4: Wechsel von den Anomalien des Leberlabors vom Ausgangswert zum 3. Grad in Versuch 4
Wechsel von der Grundlinie zur 3. Klasse | |
Parameter | Vemurafenib (%) |
AST | 0 |
ALT | 9.1 |
Alkalische Phosphatase | 4.5 |
Bilirubin | 0 |
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Зелбораф nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (inkl. Zysten und Polypen): Fortschreiten der bereits bestehenden chronischen myelomonozytischen Leukämie mit NRAS-Mutation.
Haut- und Unterhautstörungen: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom).
Störung des Blut- und Lymphsystems: Neutropenie
Verletzungen, Vergiftungen und prozedurale Komplikationen: Strahlungssensibilisierung und Rückruf.
Magen-Darm-Erkrankungen: Pankreatitis
Nieren- und Harnwegserkrankungen: Akute interstitielle Nephritis, akute tubuläre Nekrose.
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Dupuytrens Kontraktur und Plantarfaszenzfibromatose .
Es gibt keine Informationen zur Überdosierung von Зелбораф.
Herzelektrophysiologie
In einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie an 132 Patienten mit mutationpositivem metastasiertem Melanom BRAF V600E zeigten Patienten, denen zweimal täglich 960 mg Vemurafenib oral verabreicht wurden, keine großen Veränderungen des mittleren QTc-Intervalls (d. H.,> 20 ms) ab dem Ausgangswert. Vemurafenib ist mit einer konzentrationsabhängigen QTc-Intervallverlängerung verbunden. Die größte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im ersten Behandlungsmonat trat 2 Stunden nach der Dosis am Tag 15 auf - ein Anstieg von 12,8 ms (obere Grenze des zweiseitigen 90% -Konfidenzintervalls von 14,9 ms). In den ersten 6 Monaten der Behandlung trat die größte beobachtete mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert an einem Zeitpunkt vor der Dosis auf - einem Anstieg von 15,1 ms (obere Grenze des zweiseitigen 90% -Konfidenzintervalls von 17,7 ms).
Die Pharmakokinetik von Vemurafenib wurde bei Patienten mit BRAF-mutationspositivem metastasiertem Melanom nach 15 Tagen mit 960 mg zweimal täglich mit einer Dosierung im Abstand von ungefähr 12 Stunden bestimmt. Die populationspharmakokinetische Analyse bündelte Daten von 458 Patienten. Im Steady-State zeigt Vemurafenib eine lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich von 240 mg bis 960 mg.
Absorption
Die Bioverfügbarkeit von Vemurafenib wurde nicht bestimmt. Der mittlere Tmax betrug ungefähr 3 Stunden nach mehreren Dosen.
Der mittlere (± SD) Cmax und AUC0-12 betrug 62 ± 17 μg / ml bzw. 601 ± 170 μg * h / ml. Die mittlere Schätzung des Akkumulationsverhältnisses aus der populationspharmakokinetischen Analyse für das zweimal tägliche Regime beträgt 7,4, wobei der stationäre Zustand bei ungefähr 15 bis 22 Tagen erreicht wird.
In klinischen Studien wurde Vemurafenib ohne Rücksicht auf Lebensmittel verabreicht. Eine Lebensmittelwirkungsstudie hat gezeigt, dass eine Einzeldosis von Vemurafenib, die mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde, die AUC um das Fünffache erhöhte, die Cmax um das 2,5-fache erhöhte und die Tmax im Vergleich zum nüchternen Zustand um ungefähr 4 Stunden verzögerte.
Eine QTc-Verlängerung kann bei erhöhten Expositionen auftreten, da Vemurafenib mit einer konzentrationsabhängigen QTc-Intervallverlängerung verbunden ist.
Verteilung
Vemurafenib ist stark (> 99%) an humane Albumin- und Alpha-1-Säureglykoprotein-Plasmaproteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen der Bevölkerung wird auf 106 l geschätzt (mit 66% Variabilität zwischen den Patienten).
Stoffwechsel
Nach oraler Verabreichung von 960 mg von 14C-Vemurafenib, mittlere Daten zeigten, dass Vemurafenib und seine Metaboliten über 48 Stunden 95% bzw. 5% der Komponenten im Plasma ausmachten.
Beseitigung
Nach oraler Verabreichung von 960 mg von 14C-Vemurafenib, ungefähr 94% der radioaktiven Dosis wurden im Kot und ungefähr 1% im Urin zurückgewonnen. Die scheinbare Clearance der Population wird auf 31 l / Tag geschätzt (mit 32% Variabilität zwischen den Patienten). Die mittlere Eliminationshalbwertszeitschätzung für Vemurafenib beträgt 57 Stunden (der 5. und 95. Perzentilbereich beträgt 30 bis 120 Stunden).