Komposition:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 26.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
Tablette: 240 mg.
Lagerung und Handhabung
ZELBORAF (Vemurafenib) wird als 240 mg Filmtabletten mit einseitig geprägtem VEM geliefert. Das Folgende Verpackungskonfigurationen sind verfügbar:
NDC 50242-090-01 Einzelflasche mit 120 Stück
NDC 50242-090-02 Einzelflasche mit 112 Stück
Lagerung und Stabilität
Bei Raumtemperatur von 20 ° C bis 25 ° C lagern; Ausflüge zwischen 15 ° C und 30 ° C (59 ° F und 86 ° F), siehe USP Controlled Room Temperature. Im Originalbehälter aufbewahren mit fest geschlossenem Deckel.
Entsorgung nicht verwendeter / expirierter Arzneimittel
Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte sein minimiert. Arzneimittel dürfen nicht über Abwasser und Entsorgung durch Hausmüll entsorgt werden sollte vermieden werden. Verwenden Sie etablierte „Sammelsysteme“, falls an Ihrem Standort verfügbar.
Vertrieb durch: Genentech USA, Inc., Mitglied der Roche Group, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080-4990. Überarbeitet: November 2017
Unrezerstörbares oder metastasiertes Melanom
ZELBORAF® ist zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit indiziert BRAF V600E-Mutation, wie durch einen FDA-zugelassenen Test nachgewiesen.
Nutzungsbeschränkung
ZELBORAF ist nicht zur Behandlung von Patienten mit Wildtyp-BRAF-Melanom indiziert .
Erdheim-Chester-Krankheit
ZELBORAF® ist zur Behandlung von Patienten mit Erdheim-Chester-Krankheit (ECD) mit BRAF indiziert V600-Mutation.
Patientenauswahl zur Behandlung des Melanoms
Bestätigen Sie das Vorhandensein einer BRAF V600E-Mutation in Melanomtumorproben vor Beginn von Behandlung mit ZELBORAF. Informationen zu von der FDA zugelassenen Tests für Der Nachweis von BRAF V600-Mutationen im Melanom ist unter verfügbar http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
Empfohlene Dosis
Die empfohlene Dosis von ZELBORAF beträgt 960 mg (vier 240 mg Tabletten) oral alle 12 Stunden mit oder ohne Mahlzeit. Eine vergessene Dosis kann bis zu 4 Stunden vor der nächsten Dosis eingenommen werden.
Behandeln Sie Patienten mit ZELBORAF, bis ein Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Nehmen Sie keine zusätzliche Dosis ein, wenn nach der Verabreichung von ZELBORAF Erbrechen auftritt, sondern fahren Sie mit der fort nächste geplante Dosis.
Die Tabletten nicht zerdrücken oder kauen.
Dosisänderungen
Für neue primäre kutane Malignome
Es werden keine Dosisänderungen empfohlen.
Für andere unerwünschte Reaktionen
Stellen Sie ZELBORAF dauerhaft für eine der folgenden Aufgaben ein:
- Nebenwirkung Grad 4, erstes Auftreten (falls klinisch angemessen) oder zweites Auftreten
- QTc-Verlängerung> 500 ms und erhöht um> 60 ms gegenüber den Vorbehandlungswerten
Halten Sie ZELBORAF für unerträgliche Nebenwirkungen vom Grad 2 oder höher von NCI-CTCAE (v4.0) zurück.
Starten Sie ZELBORAF nach der Erholung auf Grad 0–1 in einer reduzierten Dosis wie folgt neu:
- 720 mg zweimal täglich für das erste Auftreten unerträglicher Nebenwirkungen 2. oder 3. Grades
- 480 mg zweimal täglich für das zweite Auftreten von Nebenwirkungen der Klasse 2 (falls unerträglich) oder 3. Grades oder für das erste Auftreten einer Nebenwirkung vom Grad 4 (falls klinisch angemessen)
Nicht zweimal täglich auf unter 480 mg reduzieren.
Dosisänderung für starke CYP3A4-Induktoren
Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren während der Behandlung mit ZELBORAF. Bei gleichzeitiger Anwendung eines starken CYP3A4-Induktors Erhöhen Sie die tolerierte Dosis von ZELBORAF um 240 mg (eine Tablette). Nach Absetzen von Setzen Sie die ZELBORAF-Dosis, die vor Beginn der Einnahme eingenommen wurde, zwei Wochen lang als starker CYP3A4-Induktor fort starker CYP3A4-Induktor.
Keiner.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion
VORSICHTSMASSNAHMEN
Neue primäre bösartige Erkrankungen
Hautmalignitäten
Das kutane Plattenepithelkarzinom, das Keratoacanthom und das Melanom traten bei höherer Inzidenz in auf Patienten, die ZELBORAF erhalten, im Vergleich zu Patienten im Kontrollarm in Studie 1. Die Inzidenz von Haut Plattenepithelkarzinome (CusCC) und Keratoakanthome im ZELBORAF-Arm betrugen 24% im Vergleich zu <1% im Dacarbazinarm. Die mittlere Zeit bis zum ersten Auftreten von cusCC war 7 bis 8 Wochen; ungefähr 33% der Patienten, die während der Aufnahme einen cusCC entwickelten ZELBORAF trat mindestens ein zusätzliches Auftreten mit einer mittleren Zeit zwischen den Vorkommen von 6 auf Wochen. Mögliche Risikofaktoren im Zusammenhang mit cusCC, die in klinischen Studien mit ZELBORAF beobachtet wurden, waren enthalten Alter (≥ 65 Jahre), vorheriger Hautkrebs und chronische Sonneneinstrahlung.
In Studie 4 betrug die Inzidenz von CusCC und / oder Keratoacanthomen bei Patienten mit ECD 40,9% (9/22). Das Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von cusCC bei Patienten mit mindestens einem Auftreten betrug 12,1 Wochen.
In Studie 1 trat bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom ein neues primär malignes Melanom auf bei 2,1% (7/336) der Patienten, die ZELBORAF erhielten, im Vergleich zu keinem der Patienten, die Dacarbazin erhielten.
Führen Sie dermatologische Bewertungen vor Beginn der Therapie und alle 2 Monate während der Therapie durch. Verwalten Sie verdächtige Hautläsionen mit Exzision und dermatopathologischer Bewertung. Betrachten Sie dermatologisch Überwachung für 6 Monate nach Absetzen von ZELBORAF .
Nicht-Kutan-Plattenepithelkarzinom
Bei Patienten, die ein Kind erhalten, können nicht kutane Plattenepithelkarzinome (nicht cusCC) des Kopfes und des Halses auftreten ZELBORAF. Überwachen Sie Patienten, die ZELBORAF erhalten, genau auf Anzeichen oder Anzeichen Symptome von neuem Nicht-CUSCC .
Andere bösartige Erkrankungen
Basierend auf dem Wirkungsmechanismus kann ZELBORAF bösartige Erkrankungen im Zusammenhang mit der Aktivierung von RAS fördern durch Mutation oder andere Mechanismen. Überwachen Sie die Patienten, die empfangen ZELBORAF dicht auf Anzeichen oder Symptome anderer maligner Erkrankungen.
Fälle von myeloischen Neoplasmen bei Patienten mit ECD wurden beobachtet, auch bei Patienten, die haben ZELBORAF erhalten. Überwachung des vollständigen Blutbildes bei ECD-Patienten mit gleichzeitig vorhandenem Myeloid bösartige Erkrankungen werden empfohlen.
Tumorwerbung beim BRAF Wild-Type-Melanom
In vitro Experimente haben eine paradoxe Aktivierung der MAP-Kinase-Signalisierung und eine erhöhte Zelle gezeigt Proliferation in BRAF-Wildtypzellen, die BRAF-Inhibitoren ausgesetzt sind. Bestätigen Sie den Nachweis von BRAF V600E-Mutation in Tumorproben vor Beginn der ZELBORAF .
Überempfindlichkeitsreaktionen
Anaphylaxie und andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen können während der Behandlung und bei erneuter Einleitung auftreten der Behandlung mit ZELBORAF. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen umfassten generalisierten Hautausschlag und Erythem Hypotonie und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom). Dauerhaft Unterbrechen Sie ZELBORAF bei Patienten mit schwerer Überempfindlichkeitsreaktion.
Dermatologische Reaktionen
Schwere dermatologische Reaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse, können treten bei Patienten auf, die ZELBORAF erhalten. ZELBORAF bei Patienten mit a dauerhaft absetzen schwere dermatologische Reaktion.
QT-Verlängerung
Eine konzentrationsabhängige QT-Verlängerung trat in einer unkontrollierten, offenen QT-Unterstudie in auf zuvor behandelte Patienten mit mutationpositivem metastasiertem Melanom BRAF V600E. Eine QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien führen, einschließlich Torsade de Pointes.
Beginnen Sie die Behandlung nicht bei Patienten mit nicht korrigierbaren Elektrolytanomalien, QTc> 500 ms oder langer QT Syndrom oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern. Vor und Bewerten Sie nach Beginn der Behandlung oder nach Dosisanpassung von ZELBORAF bei QTc-Verlängerung EKG und Elektrolyte (einschließlich Kalium, Magnesium und Kalzium) nach 15 Tagen, monatlich während der ersten 3 Monate und danach alle 3 Monate oder häufiger wie klinisch angezeigt.
Halten Sie ZELBORAF bei Patienten mit QTc> 500 ms (Grad 3) zurück. Nach Wiederherstellung auf QTc ≤ 500 ms (Grad ≤ 2), mit einer reduzierten Dosis neu starten. Brechen Sie die ZELBORAF-Behandlung dauerhaft ab, wenn das QTc-Intervall vorliegt bleibt> 500 ms und erhöht> 60 ms von den Vorbehandlungswerten nach Kontrolle der Herzrisikofaktoren für QT-Verlängerung (z.Elektrolytanomalien, Herzinsuffizienz und Bradyarrhythmien).
Hepatotoxizität
Leberschädigung, die zu einer funktionellen Leberfunktionsstörung führt, einschließlich Koagulopathie oder anderer Organfunktionsstörungen kann mit ZELBORAF auftreten. Überwachen Sie Transaminasen, alkalische Phosphatase, und Bilirubin vor Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung oder wie klinisch angezeigt. Verwalten Laboranomalien mit Dosisreduktion, Behandlungsunterbrechung oder Behandlungsabbruch.
Gleichzeitige Verabreichung mit Ipilimumab
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZELBORAF in Kombination mit Ipilimumab wurde nicht nachgewiesen. In einer Dosisfindungsstudie erhöht sich der Grad 3 der Transaminasen und Bilirubin trat bei der Mehrzahl der Patienten auf, die gleichzeitig Ipilimumab (3 mg / kg) und Vemurafenib (960 mg) erhielten BID oder 720 mg BID).
Lichtempfindlichkeit
Bei mit ZELBORAF behandelten Patienten kann eine leichte bis schwere Lichtempfindlichkeit auftreten. Weisen Sie die Patienten an, Sonneneinstrahlung zu vermeiden, Schutzkleidung zu tragen und ein breites Spektrum UVA / UVB zu verwenden Sonnencreme und Lippenbalsam (SPF ≥ 30) im Freien.
Dosisänderungen des Instituts für unerträgliche Lichtempfindlichkeit 2. Grades oder höher.
Ophthalmologische Reaktionen
Uveitis, verschwommenes Sehen und Photophobie können bei mit ZELBORAF behandelten Patienten auftreten. In Versuch 1 Uveitis, einschließlich Iritis trat bei 2,1% (7/336) der Patienten auf, die ZELBORAF erhielten, im Vergleich zu keinen Patienten in der Dacarbazinarm. Zur Behandlung von Uveitis kann eine Behandlung mit Steroid- und mydriatischen Augentropfen erforderlich sein. Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Uveitis.
Embryo-Fetal-Toxizität
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann ZELBORAF bei Verabreichung an eine Schwangere fetale Schäden verursachen Frau. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Beraten Sie Frauen über das Fortpflanzungspotential Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit ZELBORAF und für 2 Wochen nach der endgültigen Dosis.
Strahlungssensibilisierung und Strahlungsrückruf
Strahlungssensibilisierung und in einigen Fällen schwerer Rückruf mit kutanen und viszeralen Organen waren berichtet bei Patienten, die vor, während oder nach der Behandlung mit Vemurafenib mit Strahlung behandelt wurden. Tödlich Fälle wurden bei Patienten mit Beteiligung an viszeralen Organen berichtet..
Überwachen Sie Patienten genau, wenn Vemurafenib gleichzeitig oder nacheinander mit Strahlung verabreicht wird Behandlung.
Nierenversagen
Nierenversagen, einschließlich akuter interstitieller Nephritis und akuter tubulärer Nekrose, kann bei ZELBORAF auftreten In Studie 1 wurden bei Patienten mit metastasiertem Melanom 26% der mit ZELBORAF behandelten Patienten und 5% der Patienten behandelt Bei mit Dacarbazin behandelten Patienten traten Kreatininerhöhungen 1. bis 2. Grades auf [größer als 1 und bis zu 3 Mal Obergrenze des Normalwerts (ULN)]; 1,2% der mit ZELBORAF behandelten Patienten und 1,1% des mit Dacarbazin behandelten Patienten Bei den Patienten traten Kreatininanstiege vom Grad 3-4 (größer als das Dreifache der ULN) auf.
In Studie 4 traten bei Patienten mit ECD 86% (19/22) der Patienten Kreatininanstiege Grad 1/2 und auf 9,1% (2/22) der Patienten zeigten Kreatininanstiege Grad 3.
Messen Sie das Serumkreatinin vor Beginn der ZELBORAF und regelmäßig während der Behandlung.
Dupuytrens Vertrag und Plantar Fascial Fibromatosis
Dupuytrens Kontraktur und Plantarfaszenzfibromatose wurden mit ZELBORAF berichtet. Das Die meisten Fälle waren leicht bis mittelschwer, aber auch schwerwiegende, behindernde Fälle von Dupuytren-Kontrakturen wurde gemeldet.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (Medikamentenhandbuch).
Gesundheitsdienstleister sollten Patienten über die potenziellen Vorteile und Risiken von ZELBORAF informieren und unterrichten ihre Patienten sollten den Medikationsleitfaden lesen, bevor sie mit der ZELBORAF-Therapie beginnen. Informieren Sie die Patienten über die Folgen:
- Der Nachweis einer BRAF V600E-Mutation in der Tumorprobe mit einem von der FDA zugelassenen Test ist erforderlich Patienten mit Melanom zu identifizieren, für die eine Behandlung mit ZELBORAF angezeigt ist.
- ZELBORAF erhöht das Risiko, neue primäre kutane Malignome zu entwickeln. Patienten beraten von der Wichtigkeit, ihren Gesundheitsdienstleister sofort zu kontaktieren, um Änderungen in seiner Haut vorzunehmen .
- Anaphylaxie und andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen können während der Behandlung und bei erneuter Einleitung auftreten der Behandlung mit ZELBORAF. Weisen Sie die Patienten an, die Einnahme von ZELBORAF abzubrechen und zu suchen sofortige ärztliche Behandlung für Symptome einer Anaphylaxie oder Überempfindlichkeit.
- Bei Patienten, die ZELBORAF erhalten, können schwere dermatologische Reaktionen auftreten. Weisen Sie die Patienten auf, aufzuhören Einnahme von ZELBORAF und Kontaktaufnahme mit ihrem Gesundheitsdienstleister wegen schwerer dermatologischer Reaktionen.
- ZELBORAF kann das QT-Intervall verlängern, was zu ventrikulären Arrhythmien führen kann. Patienten beraten der Bedeutung der Überwachung ihrer Elektrolyte und der elektrischen Aktivität ihres Herzens (über an EKG) während der ZELBORAF-Behandlung.
- Leberschädigung, die zu einer funktionellen Leberfunktionsstörung führt, einschließlich Koagulopathie oder einem anderen Organ Funktionsstörungen können bei ZELBORAF auftreten. Informieren Sie die Patienten über die Bedeutung des Labors Überwachung ihrer Leber während der ZELBORAF-Behandlung und Kontaktaufnahme mit ihrem Gesundheitsdienstleister für relevante Symptome.
- ZELBORAF kann leichte bis schwere Lichtempfindlichkeit verursachen. Weisen Sie die Patienten darauf hin, Sonneneinstrahlung und Verschleiß zu vermeiden Schutzkleidung und verwenden Sie ein breites Spektrum UVA / UVB Sonnenschutz und Lippenbalsam (SPF ≥ 30), wenn im Freien zum Schutz vor Sonnenbrand.
- Ophthalmologische Reaktionen können bei mit ZELBORAF behandelten Patienten auftreten. Weisen Sie die Patienten auf Kontakt ihr Gesundheitsdienstleister sofort für ophthalmologische Symptome.
Embryo-Fetal-Toxizität
- Informieren Sie schwangere Frauen und Frauen über das Fortpflanzungspotential des potenziellen Risikos für einen Fötus.
- Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, um während der Behandlung mit eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden ZELBORAF und für 2 Wochen nach der endgültigen Dosis.
- Weibliche Patienten raten, sich sofort mit einem bekannten oder vermuteten Patienten an ihren Gesundheitsdienstleister zu wenden Schwangerschaft.
Stillzeit
- Weisen Sie eine Frau an, während der Behandlung mit ZELBORAF und 2 Wochen nach dem Finale nicht zu stillen Dosis.
- Strahlungssensibilisierung und Rückruf können bei Patienten auftreten, die vor, während oder mit Strahlung behandelt wurden nach der Behandlung mit ZELBORAF. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt zu informieren, wenn sie dies tun hatten oder planen eine Strahlentherapie.
- Bei mit ZELBORAF behandelten Patienten kann ein Nierenversagen auftreten. Informieren Sie die Patienten über die Bedeutung von Überwachung von Serumkreatinin vor und während der ZELBORAF-Behandlung.
- Weisen Sie die Patienten an, sich an ihren Arzt zu wenden, um Symptome der Dupuytren-Kontraktur oder zu erkennen Plantarfaszienfibromatose.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um das krebserzeugende Potenzial von Vemurafenib zu bewerten. ZELBORAF erhöhte die Entwicklung von kutanen Plattenepithelkarzinomen bei Patienten in klinischen Studien.
Vemurafenib verursachte beim Testen keine genetischen Schäden in vitro Assays (bakterielle Mutation [AMES Assay], humane Lymphozytenchromosomenaberration) oder in der in vivo Rattenknochenmark-Mikronukleus-Test.
Es wurden keine spezifischen Studien mit Vemurafenib an Tieren durchgeführt, um die Wirkung auf die Fruchtbarkeit zu bewerten Dennoch wurden bei Männern und Frauen bei den Fortpflanzungsorganen keine histopathologischen Befunde festgestellt Toxikologische Studien mit wiederholter Gabe an Ratten in Dosen von bis zu 450 mg / kg / Tag (ungefähr 0,6- und 1,6-fache) Exposition des Menschen basierend auf der AUC bei Männern bzw. Frauen) und Hunden in Dosen von bis zu 450 mg / kg / Tag (ungefähr das 0,3-fache der klinischen Exposition des Menschen basierend auf der AUC sowohl bei Männern als auch bei Frauen beziehungsweise).
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikozusammenfassung
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann ZELBORAF bei Verabreichung an eine Schwangere fetale Schäden verursachen Frau. Es liegen keine Daten zur Verwendung von ZELBORAF in vor schwangere Frauen zur Bestimmung des arzneimittelassoziierten Risikos; Plazentatransfer von Vemurafenib zu einem Fötus wurde gemeldet. Die Exposition gegenüber Vemurafenib konnte bei Tieren nicht in Mengen erreicht werden, die bis vollständig ausreichten seine potenzielle Toxizität bei schwangeren Frauen ansprechen. Informieren Sie schwangere Frauen über den möglichen Schaden eines Fötus.
Die geschätzten Hintergrundrisiken für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population (en) sind unbekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Die Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2-4% bzw. 15-20%.
Daten
Tierdaten
Vemurafenib zeigte keine Hinweise auf Entwicklungstoxizität bei Rattenfeten in Dosen von bis zu 250 mg / kg / Tag (ungefähr das 1,3-fache der klinischen Exposition bei 960 mg zweimal täglich basierend auf AUC) oder Kaninchenfeten bei Dosen bis zu 450 mg / kg / Tag (ungefähr das 0,6-fache der klinischen Exposition bei 960 mg zweimal täglich, basierend auf AUC). Die fetalen Arzneimittelspiegel betrugen 3–5% der mütterlichen Spiegel, was darauf hinweist, dass Vemurafenib das Potenzial dazu hat von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen.
Stillzeit
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Vemurafenib in der Muttermilch und die Auswirkungen auf die Muttermilch vor gestilltes Kind oder Auswirkungen auf die Milchproduktion. Wegen des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen in a gestilltes Kind, einschließlich Malignität, schwere dermatologische Reaktionen, QT-Verlängerung, Hepatotoxizität, Lichtempfindlichkeit und ophthalmologische Toxizität raten Frauen, dies nicht zu tun Stillen während der Behandlung mit ZELBORAF und für 2 Wochen nach der endgültigen Dosis.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Empfängnisverhütung
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann ZELBORAF bei Verabreichung an eine Schwangere fetale Schäden verursachen Frau. Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, um es effektiv zu nutzen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit ZELBORAF und für 2 Wochen nach der endgültigen Dosis.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZELBORAF bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. Vemurafenib wurde bei 6 jugendlichen Patienten im Alter von 15 bis 17 Jahren mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit untersucht BRAF V600 Mutation. Eine maximal tolerierte Dosis wurde mit Dosen bis zu 960 mg Vemurafenib nicht erreicht zweimal täglich. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Vemurafenib Steady-State-Exposition bei diesen 6 Jugendlichen Patienten waren im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien zu ZELBORAF umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren bestimmen, ob sie anders reagieren als jüngere Probanden.
Leberfunktionsstörung
Es wurde keine formelle klinische Studie durchgeführt, um die Wirkung einer Leberfunktionsstörung auf die zu bewerten Pharmakokinetik von Vemurafenib. Bei Patienten mit leichten und mittelschweren Erkrankungen wird keine Dosisanpassung empfohlen Leberfunktionsstörung basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
Die geeignete Dosis von ZELBORAF wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht festgelegt.
Nierenfunktionsstörung
Es wurde keine formale klinische Studie durchgeführt, um die Wirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die zu bewerten Pharmakokinetik von Vemurafenib. Bei Patienten mit leichten und mittelschweren Erkrankungen wird keine Dosisanpassung empfohlen Nierenfunktionsstörung basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse. Das Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde keine geeignete Dosis von ZELBORAF festgelegt.
SEITENWIRKUNGEN
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:
- Neue primäre bösartige Erkrankungen
- Überempfindlichkeitsreaktionen
- Dermatologische Reaktionen
- QT-Verlängerung
- Hepatotoxizität
- Lichtempfindlichkeit
- Ophthalmologische Reaktionen
- Rückruf von Strahlungssensibilisierung und Strahlung
- Nierenversagen
- Dupuytrens Vertrag und Plantar Fascial Fibromatosis
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, werden in beobachtete Nebenwirkungsraten beobachtet Die klinischen Studien eines Arzneimittels können nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels und verglichen werden kann die in einer breiteren Patientenpopulation in der klinischen Praxis beobachteten Raten möglicherweise nicht vorhersagen.
Nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom mit BRAF V600E-Mutation In diesem Abschnitt wird das unerwünschte Medikament beschrieben Reaktionen (UAW), die aus Analysen von Versuch 1 und Versuch 2 identifiziert wurden. Versuch 1 randomisierte (1: 1) 675 behandlungsnaive Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom zu erhalten ZELBORAF 960 mg oral zweimal täglich oder Dacarbazin 1000 mg / m2 alle 3 Wochen intravenös. In Versuch 2 132 Patienten mit metastasiertem Melanom und Versagen von mindestens einer vorherigen systemischen Therapie wurden behandelt mit ZELBORAF 960 mg oral zweimal täglich.
Tabelle 1 zeigt Nebenwirkungen, die bei mindestens 10% der nicht resezierbaren oder metastasierten Melanompatienten berichtet wurden behandelt mit ZELBORAF. Die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade (≥ 30% in beiden Studien) in Mit ZELBORAF behandelte Patienten waren Arthralgie, Hautausschlag, Alopezie, Müdigkeit, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Übelkeit Juckreiz und Hautpapillom. Die häufigsten (≥ 5%) Nebenwirkungen 3. Grades waren CusCC und Hautausschlag. Die Inzidenz von Nebenwirkungen 4. Grades betrug in beiden Studien ≤ 4%.
Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse, die in Versuch 1 zum dauerhaften Absetzen der Studienmedikamente führten, war 7% für den ZELBORAF-Arm und 4% für den Dacarbazin-Arm. In Versuch 2 die Inzidenz unerwünschter Ereignisse Das Ergebnis eines dauerhaften Abbruchs der Studienmedikamente betrug 3% bei mit ZELBORAF behandelten Patienten. Das Die mediane Dauer der Studienbehandlung betrug 4,2 Monate für ZELBORAF und 0,8 Monate für Dacarbazin in der Studie 1 und 5,7 Monate für ZELBORAF in Versuch 2.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei ≥ 10% der Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom gemeldet wurden
Behandelt mit ZELBORAF *
ADRs | Studie 1: Behandlungsnaive Patienten | Studie 2: Patienten mit Versagen von at Am wenigsten eine vorherige systemische Therapie | ||||
ZELBORAF n = 336 |
Dacarbazin n = 287 |
ZELBORAF n = 132 |
||||
Alle Klassen (%) |
Klasse 3a (%) |
Alle Klassen (%) |
Klasse 3 (%) |
Alle Klassen (%) |
Klasse 3a (%) |
|
Haut und Unterhautgewebe Störungen | ||||||
Hautausschlag | 37 | 8 | 2 | 0 | 52 | 7 |
Lichtempfindlichkeitsreaktion | 33 | 3 | 4 | 0 | 49 | 3 |
Alopezie | 45 | <1 | 2 | 0 | 36 | 0 |
Pruritus | 23 | 1 | 1 | 0 | 30 | 2 |
Hyperkeratose | 24 | 1 | <1 | 0 | 28 | 0 |
Hautausschlag makulo-papulär | 9 | 2 | <1 | 0 | 21 | 6 |
Aktinische Keratose | 8 | 0 | 3 | 0 | 17 | 0 |
Trockene Haut | 19 | 0 | 1 | 0 | 16 | 0 |
Hautausschlag papulös | 5 | <1 | 0 | 0 | 13 | 0 |
Erythem | 14 | 2 | 0 | 8 | 0 | |
Bewegungsapparat und Bindegewebsstörungen | ||||||
Arthralgie | 53 | 4 | 3 | <1 | 67 | 8 |
Myalgie | 13 | <1 | 1 | 0 | 24 | <1 |
Schmerzen in den Extremitäten | 18 | <1 | 6 | 2 | 9 | 0 |
Muskel-Skelett-Schmerzen | 8 | 0 | 4 | <1 | 11 | 0 |
Rückenschmerzen | 8 | <1 | 5 | <1 | 11 | <1 |
Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort | ||||||
Müdigkeit | 38 | 2 | 33 | 2 | 54 | 4 |
Ödem peripher | 17 | <1 | 5 | 0 | 23 | 0 |
Pyrexie | 19 | <1 | 9 | <1 | 17 | 2 |
Asthenie | 11 | <1 | 9 | <1 | 2 | 0 |
Gastrointestinale Störungen | ||||||
Übelkeit | 35 | 2 | 43 | 2 | 37 | 2 |
Durchfall | 28 | <1 | 13 | <1 | 29 | <1 |
Erbrechen | 18 | 1 | 26 | 1 | 26 | 2 |
Verstopfung | 12 | <1 | 24 | 0 | 16 | 0 |
Störungen des Nervensystems | ||||||
Kopfschmerzen | 23 | <1 | 10 | 0 | 27 | 0 |
Dysgeusie | 14 | 0 | 3 | 0 | 11 | 0 |
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (einschließlich Zysten und Polypen) | ||||||
Hautpapillom | 21 | <1 | 0 | 0 | 30 | 0 |
Haut-SCC†# | 24 | 22 | <1 | <1 | 24 | 24 |
Seborrheic Keratosis | 10 | <1 | 1 | 0 | 14 | 0 |
Untersuchungen | ||||||
Gamma-Glutamyltransferase erhöht | 5 | 3 | 1 | 0 | 15 | 6 |
Stoffwechsel und Ernährung Störungen | ||||||
Verminderter Appetit | 18 | 0 | 8 | <1 | 21 | 0 |
Atemwege, Brust und mediastinale Störungen | ||||||
Husten | 8 | 0 | 7 | 0 | 12 | 0 |
Verletzung, Vergiftung und prozedurale Komplikationen | ||||||
Sonnenbrand | 10 | 0 | 0 | 0 | 14 | 0 |
* Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die unter Verwendung von MedDRA gemeldet und unter Verwendung von NCI-CTC-AE v 4.0 (NCI-Kriterien für gemeinsame Toxizität) für bewertet wurden
Bewertung der Toxizität. a Nebenwirkungen 4. Grades, die auf Gamma-Glutamyltransferase beschränkt sind, nahmen zu (<1% in Versuch 1 und 4% in Versuch 2). † Beinhaltet sowohl das Plattenepithelkarzinom der Haut als auch das Keratoacanthom. # Fälle von kutanem Plattenepithelkarzinom mussten als Grad 3 pro Protokoll gemeldet werden. |
Klinisch relevante Nebenwirkungen, die bei <10% der nicht resezierbaren oder metastasierten Melanompatienten berichtet wurden behandelt mit ZELBORAF in den Phase-2- und Phase-3-Studien umfassen:
Haut und subkutane Gewebestörungen: Palmar-Plantar-Erythrodysästhesiesyndrom, Keratosis pilaris, Panniculitis, Erythema nodosum, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthritis, Dupuytrens Kontraktur
Störungen des Nervensystems: Neuropathie peripher, VIIth Nervenlähmung
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (einschließlich Zysten und Polypen): Basalzellkarzinom, oropharyngeales Plattenepithelkarzinom
Infektionen und Befall: Follikulitis
Augenerkrankungen: Netzhautvenenverschluss
Gefäßerkrankungen: Vaskulitis
Herzerkrankungen: Vorhofflimmern
Tabelle 2 zeigt die Inzidenz sich verschlechternder Leberlaboranomalien in Studie 1, zusammengefasst als die Anteil der Patienten, bei denen eine Verschiebung vom Ausgangswert zum 3. oder 4. Grades auftrat.
Tabelle 2: Wechsel von der Grundlinie zu Leberlaboranomalien 3/4 in Versuch 1 *
Parameter | Wechsel von der Grundlinie zur 3./4 | |
ZELBORAF (%) | Dacarbazin (%) | |
GGT | 11.5 | 8.6 |
AST | 0,9 | 0,4 |
ALT | 2.8 | 1.9 |
Alkalische Phosphatase | 2.9 | 0,4 |
Bilirubin | 1.9 | 0 |
* Für ALT, alkalische Phosphatase und Bilirubin gab es in keinem der Behandlungsarme Patienten mit einer Änderung des Grades 4. |
Erdheim-Chester-Krankheit (ECD)
In diesem Abschnitt werden Nebenwirkungen beschrieben, die aus Analysen von Versuch 4 identifiziert wurden. Im In Studie 4 erhielten 22 Patienten mit mutationspositiver ECD BRAF V600 zweimal täglich ZELBORAF 960 mg.
Die mittlere Behandlungsdauer für ECD-Patienten in dieser Studie betrug 14,2 Monate. Tabelle 3 zeigt nachteilig Reaktionen, die bei mindestens 20% der mit ZELBORAF behandelten mutationpositiven ECD-Patienten des BRAF V600 berichtet wurden
In Studie 4 wurden die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 50%) bei Patienten mit BRAF V600-Mutationspositiv berichtet Mit ZELBORAF behandelte ECD waren Arthralgie, makulopapulöser Ausschlag, Alopezie, Müdigkeit Elektrokardiogramm QT Intervall verlängert und Hautpapillom. Der häufigste (≥ 10%) Grad ≥ 3 Nebenwirkungen waren Plattenepithelkarzinom der Haut, Bluthochdruck, makulopapulöser Hautausschlag und Arthralgie.
Die Inzidenz von Nebenwirkungen, die zum dauerhaften Absetzen der Studienmedikation führten, betrug 32%.
Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei ≥ 20% der mit ZELBORAF * behandelten ECD-Patienten gemeldet wurden
Studie 4: Patienten mit ECD | ||
n = 22 | ||
Körpersystem
Unerwünschte Reaktionen |
Alle Klassen (%) | Klasse 3-4 (%) |
Haut- und Unterhautstörungen | ||
Hautausschlag makulo-papulär | 59 | 18 |
Alopezie | 55 | - |
Hyperkeratose | 50 | 5 |
Trockene Haut | 45 | - |
Lichtempfindlichkeitsreaktion | 41 | - |
Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom | 41 | - |
Pruritus | 36 | - |
Aktinische Keratose | 32 | 5 |
Keratosis pilaris | 32 | - |
Hautausschlag papulös | 23 | - |
Bewegungsapparat und Bindegewebe Störungen | ||
Arthralgie | 82 | 14 |
Allgemeine Störungen und Verabreichungsstelle Bedingungen | ||
Müdigkeit | 55 | 5 |
Gastrointestinale Störungen | ||
Durchfall | 50 | - |
Übelkeit | 32 | - |
Erbrechen | 23 | - |
Störungen des Nervensystems | ||
Periphere sensorische Neuropathie | 36 | - |
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (inkl. Zysten und Polypen) | ||
Hautpapillom | 55 | - |
Seborrhoische Keratose | 41 | - |
SCC der Haut # | 36 | 36 |
Melanozytischer Nevus | 23 | - |
Herzerkrankungen | ||
Elektrokardiogramm QT Intervall verlängert | 55 | 5 |
Atemwege, Brust und Mediastinal Störungen | ||
Husten | 36 | - |
Gefäßerkrankungen | ||
Hypertonie | 36 | 23 |
Verletzung, Vergiftung und Verfahren Komplikationen | ||
Sonnenbrand | 23 | - |
* Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, bewertet unter Verwendung von NCI-CTCAE v 4.0 (NCI-Kriterien für die gemeinsame Toxizität) zur Bewertung der Toxizität. # Fälle von kutanem Plattenepithelkarzinom mussten als Grad 3 pro Protokoll gemeldet werden. |
Klinisch relevante Nebenwirkungen, die bei <20% der mit ZELBORAF in Studie 4 behandelten ECD-Patienten berichtet wurden einschließen:
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (einschließlich Zysten und Polypen): Keratoacanthoma
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Dupuytrens Vertrag
Tabelle 4 zeigt die Inzidenz sich verschlechternder Leberlaboranomalien in Studie 4, zusammengefasst als die Anteil der ECD-Patienten, bei denen eine Verschiebung vom Ausgangswert zum 3. oder 4. Grades auftrat.
Tabelle 4: Wechsel von den Anomalien des Leberlabors vom Ausgangswert zum 3. Grad in Versuch 4
Wechsel von der Grundlinie zur 3. Klasse | |
Parameter | Vemurafenib (%) |
AST | 0 |
ALT | 9.1 |
Alkalische Phosphatase | 4.5 |
Bilirubin | 0 |
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von ZELBORAF nach der Zulassung festgestellt. Weil Diese Reaktionen werden freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet, das ist nicht immer möglich Schätzen Sie zuverlässig ihre Häufigkeit oder stellen Sie einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition her.
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (inkl. Zysten und Polypen): Fortschreiten bereits bestehender chronischer myelomonozytische Leukämie mit NRAS-Mutation.
Haut- und Unterhautstörungen: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS Syndrom).
Störung des Blut- und Lymphsystems: Neutropenie
Verletzungen, Vergiftungen und prozedurale Komplikationen: Strahlungssensibilisierung und Rückruf.
Magen-Darm-Erkrankungen: Pankreatitis
Nieren- und Harnwegserkrankungen: Akute interstitielle Nephritis, akute tubuläre Nekrose.
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Dupuytrens Kontraktur und Plantarfaszenzfibromatose .
Drogeninteraktionen
Wirkung starker CYP3A4-Inhibitoren oder Induktoren auf Vemurafenib
Starke CYP3A4-Inhibitoren
Vemurafenib ist ein Substrat von CYP3A4; Daher kann die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren erfolgen Erhöhen Sie die Vemurafenib-Plasmakonzentrationen und können Sie zu einer erhöhten Toxizität führen. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von ZELBORAF mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z., Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Voriconazol) und ersetzen Sie diese Medikamente nach Möglichkeit durch alternative Medikamente .
Starke CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von ZELBORAF mit Rifampin, einem starken CYP3A4-Induktor, verringerte das Vemurafenib-Plasma Konzentrationen und kann zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von ZELBORAF mit starken CYP3A4-Induktoren (z., Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin) und ersetzen Sie diese Medikamente durch alternative Medikamente wenn möglich. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Induktors unvermeidbar ist, erhöhen Sie die Dosis von ZELBORAF um 240 mg (eine Tablette) als toleriert.
Wirkung von Vemurafenib auf CYP1A2-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von ZELBORAF mit Tizanidin, einem empfindlichen CYP1A2-Substrat, erhöhte Tizanidin systemische Exposition um das 4,7-fache. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von ZELBORAF mit eng veränderten Medikamenten therapeutisches Fenster, das überwiegend durch CYP1A2 metabolisiert wird. Wenn Eine gleichzeitige Anwendung kann nicht vermieden werden, überwacht die Toxizitäten genau und erwägt eine Dosisreduktion von gleichzeitig CYP1A2-Substrate.
Gleichzeitiges Ipilimumab
Bei der Mehrzahl der Patienten, die gleichzeitig erhielten, trat ein Anstieg der Transaminasen und Bilirubin auf ipilimumab und ZELBORAF .
Wirkung von Vemurafenib auf P-gp-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von ZELBORAF mit Digoxin, einem empfindlichen P-Glykoprotein (P-gp) -Substrat, nahm zu Digoxin systemische Exposition um das 1,8-fache. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von P-gp-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie eng sind therapeutische Indizes. Wenn die Verwendung dieser Medikamente unvermeidbar ist, sollten Sie eine Dosisreduktion der P-gp-Substrate in Betracht ziehen mit engen therapeutischen Indizes.
Risikozusammenfassung
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann ZELBORAF bei Verabreichung an eine Schwangere fetale Schäden verursachen Frau. Es liegen keine Daten zur Verwendung von ZELBORAF in vor schwangere Frauen zur Bestimmung des arzneimittelassoziierten Risikos; Plazentatransfer von Vemurafenib zu einem Fötus wurde gemeldet. Die Exposition gegenüber Vemurafenib konnte bei Tieren nicht in Mengen erreicht werden, die bis vollständig ausreichten seine potenzielle Toxizität bei schwangeren Frauen ansprechen. Informieren Sie schwangere Frauen über den möglichen Schaden eines Fötus.
Die geschätzten Hintergrundrisiken für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population (en) sind unbekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Die Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2-4% bzw. 15-20%.
Daten
Tierdaten
Vemurafenib zeigte keine Hinweise auf Entwicklungstoxizität bei Rattenfeten in Dosen von bis zu 250 mg / kg / Tag (ungefähr das 1,3-fache der klinischen Exposition bei 960 mg zweimal täglich basierend auf AUC) oder Kaninchenfeten bei Dosen bis zu 450 mg / kg / Tag (ungefähr das 0,6-fache der klinischen Exposition bei 960 mg zweimal täglich, basierend auf AUC). Die fetalen Arzneimittelspiegel betrugen 3–5% der mütterlichen Spiegel, was darauf hinweist, dass Vemurafenib das Potenzial dazu hat von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen.
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:
- Neue primäre bösartige Erkrankungen
- Überempfindlichkeitsreaktionen
- Dermatologische Reaktionen
- QT-Verlängerung
- Hepatotoxizität
- Lichtempfindlichkeit
- Ophthalmologische Reaktionen
- Rückruf von Strahlungssensibilisierung und Strahlung
- Nierenversagen
- Dupuytrens Vertrag und Plantar Fascial Fibromatosis
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, werden in beobachtete Nebenwirkungsraten beobachtet Die klinischen Studien eines Arzneimittels können nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels und verglichen werden kann die in einer breiteren Patientenpopulation in der klinischen Praxis beobachteten Raten möglicherweise nicht vorhersagen.
Nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom mit BRAF V600E-Mutation In diesem Abschnitt wird das unerwünschte Medikament beschrieben Reaktionen (UAW), die aus Analysen von Versuch 1 und Versuch 2 identifiziert wurden. Versuch 1 randomisierte (1: 1) 675 behandlungsnaive Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom zu erhalten ZELBORAF 960 mg oral zweimal täglich oder Dacarbazin 1000 mg / m2 alle 3 Wochen intravenös. In Versuch 2 132 Patienten mit metastasiertem Melanom und Versagen von mindestens einer vorherigen systemischen Therapie wurden behandelt mit ZELBORAF 960 mg oral zweimal täglich.
Tabelle 1 zeigt Nebenwirkungen, die bei mindestens 10% der nicht resezierbaren oder metastasierten Melanompatienten berichtet wurden behandelt mit ZELBORAF. Die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade (≥ 30% in beiden Studien) in Mit ZELBORAF behandelte Patienten waren Arthralgie, Hautausschlag, Alopezie, Müdigkeit, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Übelkeit Juckreiz und Hautpapillom. Die häufigsten (≥ 5%) Nebenwirkungen 3. Grades waren CusCC und Hautausschlag. Die Inzidenz von Nebenwirkungen 4. Grades betrug in beiden Studien ≤ 4%.
Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse, die in Versuch 1 zum dauerhaften Absetzen der Studienmedikamente führten, war 7% für den ZELBORAF-Arm und 4% für den Dacarbazin-Arm. In Versuch 2 die Inzidenz unerwünschter Ereignisse Das Ergebnis eines dauerhaften Abbruchs der Studienmedikamente betrug 3% bei mit ZELBORAF behandelten Patienten. Das Die mediane Dauer der Studienbehandlung betrug 4,2 Monate für ZELBORAF und 0,8 Monate für Dacarbazin in der Studie 1 und 5,7 Monate für ZELBORAF in Versuch 2.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei ≥ 10% der Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom gemeldet wurden
Behandelt mit ZELBORAF *
ADRs | Studie 1: Behandlungsnaive Patienten | Studie 2: Patienten mit Versagen von at Am wenigsten eine vorherige systemische Therapie | ||||
ZELBORAF n = 336 |
Dacarbazin n = 287 |
ZELBORAF n = 132 |
||||
Alle Klassen (%) |
Klasse 3a (%) |
Alle Klassen (%) |
Klasse 3 (%) |
Alle Klassen (%) |
Klasse 3a (%) |
|
Haut und Unterhautgewebe Störungen | ||||||
Hautausschlag | 37 | 8 | 2 | 0 | 52 | 7 |
Lichtempfindlichkeitsreaktion | 33 | 3 | 4 | 0 | 49 | 3 |
Alopezie | 45 | <1 | 2 | 0 | 36 | 0 |
Pruritus | 23 | 1 | 1 | 0 | 30 | 2 |
Hyperkeratose | 24 | 1 | <1 | 0 | 28 | 0 |
Hautausschlag makulo-papulär | 9 | 2 | <1 | 0 | 21 | 6 |
Aktinische Keratose | 8 | 0 | 3 | 0 | 17 | 0 |
Trockene Haut | 19 | 0 | 1 | 0 | 16 | 0 |
Hautausschlag papulös | 5 | <1 | 0 | 0 | 13 | 0 |
Erythem | 14 | 2 | 0 | 8 | 0 | |
Bewegungsapparat und Bindegewebsstörungen | ||||||
Arthralgie | 53 | 4 | 3 | <1 | 67 | 8 |
Myalgie | 13 | <1 | 1 | 0 | 24 | <1 |
Schmerzen in den Extremitäten | 18 | <1 | 6 | 2 | 9 | 0 |
Muskel-Skelett-Schmerzen | 8 | 0 | 4 | <1 | 11 | 0 |
Rückenschmerzen | 8 | <1 | 5 | <1 | 11 | <1 |
Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort | ||||||
Müdigkeit | 38 | 2 | 33 | 2 | 54 | 4 |
Ödem peripher | 17 | <1 | 5 | 0 | 23 | 0 |
Pyrexie | 19 | <1 | 9 | <1 | 17 | 2 |
Asthenie | 11 | <1 | 9 | <1 | 2 | 0 |
Gastrointestinale Störungen | ||||||
Übelkeit | 35 | 2 | 43 | 2 | 37 | 2 |
Durchfall | 28 | <1 | 13 | <1 | 29 | <1 |
Erbrechen | 18 | 1 | 26 | 1 | 26 | 2 |
Verstopfung | 12 | <1 | 24 | 0 | 16 | 0 |
Störungen des Nervensystems | ||||||
Kopfschmerzen | 23 | <1 | 10 | 0 | 27 | 0 |
Dysgeusie | 14 | 0 | 3 | 0 | 11 | 0 |
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (einschließlich Zysten und Polypen) | ||||||
Hautpapillom | 21 | <1 | 0 | 0 | 30 | 0 |
Haut-SCC†# | 24 | 22 | <1 | <1 | 24 | 24 |
Seborrheic Keratosis | 10 | <1 | 1 | 0 | 14 | 0 |
Untersuchungen | ||||||
Gamma-Glutamyltransferase erhöht | 5 | 3 | 1 | 0 | 15 | 6 |
Stoffwechsel und Ernährung Störungen | ||||||
Verminderter Appetit | 18 | 0 | 8 | <1 | 21 | 0 |
Atemwege, Brust und mediastinale Störungen | ||||||
Husten | 8 | 0 | 7 | 0 | 12 | 0 |
Verletzung, Vergiftung und prozedurale Komplikationen | ||||||
Sonnenbrand | 10 | 0 | 0 | 0 | 14 | 0 |
* Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die unter Verwendung von MedDRA gemeldet und unter Verwendung von NCI-CTC-AE v 4.0 (NCI-Kriterien für gemeinsame Toxizität) für bewertet wurden
Bewertung der Toxizität. a Nebenwirkungen 4. Grades, die auf Gamma-Glutamyltransferase beschränkt sind, nahmen zu (<1% in Versuch 1 und 4% in Versuch 2). † Beinhaltet sowohl das Plattenepithelkarzinom der Haut als auch das Keratoacanthom. # Fälle von kutanem Plattenepithelkarzinom mussten als Grad 3 pro Protokoll gemeldet werden. |
Klinisch relevante Nebenwirkungen, die bei <10% der nicht resezierbaren oder metastasierten Melanompatienten berichtet wurden behandelt mit ZELBORAF in den Phase-2- und Phase-3-Studien umfassen:
Haut und subkutane Gewebestörungen: Palmar-Plantar-Erythrodysästhesiesyndrom, Keratosis pilaris, Panniculitis, Erythema nodosum, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthritis, Dupuytrens Kontraktur
Störungen des Nervensystems: Neuropathie peripher, VIIth Nervenlähmung
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (einschließlich Zysten und Polypen): Basalzellkarzinom, oropharyngeales Plattenepithelkarzinom
Infektionen und Befall: Follikulitis
Augenerkrankungen: Netzhautvenenverschluss
Gefäßerkrankungen: Vaskulitis
Herzerkrankungen: Vorhofflimmern
Tabelle 2 zeigt die Inzidenz sich verschlechternder Leberlaboranomalien in Studie 1, zusammengefasst als die Anteil der Patienten, bei denen eine Verschiebung vom Ausgangswert zum 3. oder 4. Grades auftrat.
Tabelle 2: Wechsel von der Grundlinie zu Leberlaboranomalien 3/4 in Versuch 1 *
Parameter | Wechsel von der Grundlinie zur 3./4 | |
ZELBORAF (%) | Dacarbazin (%) | |
GGT | 11.5 | 8.6 |
AST | 0,9 | 0,4 |
ALT | 2.8 | 1.9 |
Alkalische Phosphatase | 2.9 | 0,4 |
Bilirubin | 1.9 | 0 |
* Für ALT, alkalische Phosphatase und Bilirubin gab es in keinem der Behandlungsarme Patienten mit einer Änderung des Grades 4. |
Erdheim-Chester-Krankheit (ECD)
In diesem Abschnitt werden Nebenwirkungen beschrieben, die aus Analysen von Versuch 4 identifiziert wurden. Im In Studie 4 erhielten 22 Patienten mit mutationspositiver ECD BRAF V600 zweimal täglich ZELBORAF 960 mg.
Die mittlere Behandlungsdauer für ECD-Patienten in dieser Studie betrug 14,2 Monate. Tabelle 3 zeigt nachteilig Reaktionen, die bei mindestens 20% der mit ZELBORAF behandelten mutationpositiven ECD-Patienten des BRAF V600 berichtet wurden
In Studie 4 wurden die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 50%) bei Patienten mit BRAF V600-Mutationspositiv berichtet Mit ZELBORAF behandelte ECD waren Arthralgie, makulopapulöser Ausschlag, Alopezie, Müdigkeit Elektrokardiogramm QT Intervall verlängert und Hautpapillom. Der häufigste (≥ 10%) Grad ≥ 3 Nebenwirkungen waren Plattenepithelkarzinom der Haut, Bluthochdruck, makulopapulöser Hautausschlag und Arthralgie.
Die Inzidenz von Nebenwirkungen, die zum dauerhaften Absetzen der Studienmedikation führten, betrug 32%.
Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei ≥ 20% der mit ZELBORAF * behandelten ECD-Patienten gemeldet wurden
Studie 4: Patienten mit ECD | ||
n = 22 | ||
Körpersystem
Unerwünschte Reaktionen |
Alle Klassen (%) | Klasse 3-4 (%) |
Haut- und Unterhautstörungen | ||
Hautausschlag makulo-papulär | 59 | 18 |
Alopezie | 55 | - |
Hyperkeratose | 50 | 5 |
Trockene Haut | 45 | - |
Lichtempfindlichkeitsreaktion | 41 | - |
Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom | 41 | - |
Pruritus | 36 | - |
Aktinische Keratose | 32 | 5 |
Keratosis pilaris | 32 | - |
Hautausschlag papulös | 23 | - |
Bewegungsapparat und Bindegewebe Störungen | ||
Arthralgie | 82 | 14 |
Allgemeine Störungen und Verabreichungsstelle Bedingungen | ||
Müdigkeit | 55 | 5 |
Gastrointestinale Störungen | ||
Durchfall | 50 | - |
Übelkeit | 32 | - |
Erbrechen | 23 | - |
Störungen des Nervensystems | ||
Periphere sensorische Neuropathie | 36 | - |
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (inkl. Zysten und Polypen) | ||
Hautpapillom | 55 | - |
Seborrhoische Keratose | 41 | - |
SCC der Haut # | 36 | 36 |
Melanozytischer Nevus | 23 | - |
Herzerkrankungen | ||
Elektrokardiogramm QT Intervall verlängert | 55 | 5 |
Atemwege, Brust und Mediastinal Störungen | ||
Husten | 36 | - |
Gefäßerkrankungen | ||
Hypertonie | 36 | 23 |
Verletzung, Vergiftung und Verfahren Komplikationen | ||
Sonnenbrand | 23 | - |
* Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, bewertet unter Verwendung von NCI-CTCAE v 4.0 (NCI-Kriterien für die gemeinsame Toxizität) zur Bewertung der Toxizität. # Fälle von kutanem Plattenepithelkarzinom mussten als Grad 3 pro Protokoll gemeldet werden. |
Klinisch relevante Nebenwirkungen, die bei <20% der mit ZELBORAF in Studie 4 behandelten ECD-Patienten berichtet wurden einschließen:
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (einschließlich Zysten und Polypen): Keratoacanthoma
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Dupuytrens Vertrag
Tabelle 4 zeigt die Inzidenz sich verschlechternder Leberlaboranomalien in Studie 4, zusammengefasst als die Anteil der ECD-Patienten, bei denen eine Verschiebung vom Ausgangswert zum 3. oder 4. Grades auftrat.
Tabelle 4: Wechsel von den Anomalien des Leberlabors vom Ausgangswert zum 3. Grad in Versuch 4
Wechsel von der Grundlinie zur 3. Klasse | |
Parameter | Vemurafenib (%) |
AST | 0 |
ALT | 9.1 |
Alkalische Phosphatase | 4.5 |
Bilirubin | 0 |
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von ZELBORAF nach der Zulassung festgestellt. Weil Diese Reaktionen werden freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet, das ist nicht immer möglich Schätzen Sie zuverlässig ihre Häufigkeit oder stellen Sie einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition her.
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (inkl. Zysten und Polypen): Fortschreiten bereits bestehender chronischer myelomonozytische Leukämie mit NRAS-Mutation.
Haut- und Unterhautstörungen: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS Syndrom).
Störung des Blut- und Lymphsystems: Neutropenie
Verletzungen, Vergiftungen und prozedurale Komplikationen: Strahlungssensibilisierung und Rückruf.
Magen-Darm-Erkrankungen: Pankreatitis
Nieren- und Harnwegserkrankungen: Akute interstitielle Nephritis, akute tubuläre Nekrose.
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Dupuytrens Kontraktur und Plantarfaszenzfibromatose .
Es gibt keine Informationen zur Überdosierung von ZELBORAF
Herzelektrophysiologie
In einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie an 132 Patienten mit mutationspositivem BRAF V600E metastasiertes Melanom, bei Patienten, denen zweimal täglich 960 mg Vemurafenib oral verabreicht wurden, trat keine große Erfahrung auf Änderungen des mittleren QTc-Intervalls (d.h.,> 20 ms) ab dem Ausgangswert. Vemurafenib ist konzentrationsabhängig assoziiert QTc-Intervallverlängerung. Die größte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im ersten Behandlungsmonat trat 2 Stunden nach der Dosis am Tag 15 auf - ein Anstieg von 12,8 ms (obere Grenze der zweiseitigen 90%) Konfidenzintervall von 14,9 ms). In den ersten 6 Monaten der Behandlung war die größte beobachtete mittlere Veränderung von Die Grundlinie trat an einem Zeitpunkt vor der Dosis auf - einem Anstieg von 15,1 ms (obere Grenze der zweiseitigen 90%) Konfidenzintervall von 17,7 ms).
Die Pharmakokinetik von Vemurafenib wurde bei Patienten mit BRAF-mutationspositivem Metastas bestimmt Melanom nach 15 Tagen mit 960 mg zweimal täglich mit einer Dosierung im Abstand von ungefähr 12 Stunden. Das Die populationspharmakokinetische Analyse bündelte Daten von 458 Patienten. Im Steady-State zeigt Vemurafenib lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich von 240 mg bis 960 mg.
Absorption
Die Bioverfügbarkeit von Vemurafenib wurde nicht bestimmt. Der mittlere Tmax betrug ungefähr 3 Stunden nach mehreren Dosen.
Der mittlere (± SD) Cmax und AUC0-12 betrug 62 ± 17 μg / ml bzw. 601 ± 170 μg * h / ml. Der Median Die Schätzung des Akkumulationsverhältnisses aus der populationspharmakokinetischen Analyse für das zweimal tägliche Regime beträgt 7,4 mit stationärem Zustand von ungefähr 15 bis 22 Tagen erreicht.
In klinischen Studien wurde Vemurafenib ohne Rücksicht auf Lebensmittel verabreicht. Eine Food-Effekt-Studie hat zeigte, dass eine Einzeldosis von Vemurafenib, die mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde, die AUC um erhöhte ungefähr 5-fach, erhöhte Cmax um das 2,5-fache und verzögerte Tmax um ungefähr 4 Stunden im Vergleich in den nüchternen Zustand.
Eine QTc-Verlängerung kann bei erhöhten Expositionen auftreten, mit denen Vemurafenib verbunden ist konzentrationsabhängige QTc-Intervallverlängerung.
Verteilung
Vemurafenib ist stark (> 99%) an humane Albumin- und Alpha-1-Säureglykoprotein-Plasmaproteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen der Bevölkerung wird auf 106 l geschätzt (mit 66% Variabilität zwischen den Patienten).
Stoffwechsel
Nach oraler Verabreichung von 960 mg von 14C-Vemurafenib, mittlere Daten zeigten, dass Vemurafenib und seine Metaboliten machten über 48 Stunden 95% bzw. 5% der Komponenten im Plasma aus.
Beseitigung
Nach oraler Verabreichung von 960 mg von 14C-Vemurafenib, ungefähr 94% der radioaktiven Dosis wurde im Kot gewonnen und ungefähr 1% wurden im Urin gewonnen. Die offensichtliche Freigabe der Bevölkerung wird auf 31 l / Tag geschätzt (mit 32% Variabilität zwischen Patienten). Die mittlere Eliminationshalbwertszeitschätzung für Vemurafenib beträgt 57 Stunden (der 5. und 95. Perzentilbereich beträgt 30 bis 120 Stunden).