Wetlia

Neovaskularisation (Feuchte Form) die altersbedingte Makula-Degeneration;

reduzierte Sehschärfe, verursacht durch макулярным ödem infolge einer Okklusion der Venen der Netzhaut (zentralvene oder Ihrer äste );

reduzierte Sehschärfe, verursacht durch zuckerkranken макулярным Schwellung;

reduzierte Sehschärfe, verursacht durch миопической хориоидальной неоваскуляризацией.

Dickdarmkrebs (Erwachsene Patienten), resistent gegen оксалиплатинсодержащей Chemotherapie oder Progressive nach Ihrer Anwendung (das Medikament Wetlia_® in Kombination mit dem Regime mit Irinotecan, Fluorouracil, Calciumfolinat FOLFIRI).

metastasierter Darmkrebs (Erwachsene Patienten), oxaliplatin-resistent gegen Chemotherapie oder progressiv nach der Anwendung (zaltrap_® in Kombination mit Irinotecan, Fluorouracil, Calciumfolinat FOLFIRI).

Intravitreal. Wetlia_® Ist nur zur Verabreichung in den Glaskörper bestimmt.

Der Inhalt der Flasche sollte nur für eine Injektion verwendet werden.

Wetlia _® sollte nur von einem Arzt verabreicht werden, der über die entsprechende Qualifikation und Erfahrung mit intravitrealen Injektionen verfügt.

Neovaskuläre (Feuchte Form) AMD (Feuchte Form)

Die empfohlene Dosis von Wetlia _® beträgt 2 mg aflibercept, was 50 µl Lösung entspricht.

Die Behandlung mit Wetlia _® beginnt mit der Einführung von 3 aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen, dann führen Sie 1 Injektion alle 2 Monate durch. Eine Kontrolle zwischen den Injektionen ist nicht erforderlich.

Nach 12 Monaten der Behandlung mit Wetlia _® das Intervall zwischen den Injektionen kann aufgrund der Ergebnisse der änderung der Sehschärfe und anatomischen Indikatoren erhöht werden; bei der Behandlung im Modus " behandeln und erhöhen das Intervall» die Intervalle zwischen den Dosen des Medikaments allmählich erhöht, um eine stabile Sehschärfe und/oder anatomischen Indikatoren zu erhalten, aber die Daten, um die Länge solcher Intervalle. Im Falle einer Verschlechterung der Sehschärfe und anatomischen Indikatoren sollten die Intervalle zwischen den Injektionen entsprechend reduziert werden. In diesem Fall sollte der behandelnde Arzt einen Zeitplan für Kontrolluntersuchungen erstellen, die häufiger als Injektionen sein können.

Makulaödem, das sich durch OTSV oder OTSV entwickelt

Die empfohlene Dosis von Wetlia _® beträgt 2 mg aflibercept, was 50 µl Lösung entspricht.

Nach der ersten Injektion wird die Behandlung monatlich durchgeführt. Das Intervall zwischen 2 Injektionen sollte mindestens 1 Monat betragen.

Wenn nach einer kontinuierlichen Behandlung keine Verbesserung der Sehschärfe und der anatomischen Parameter beobachtet wird, sollte die Behandlung mit Wetlia_® abgebrochen werden.

Die monatlichen Injektionen werden fortgesetzt, bis die maximal mögliche Sehschärfe in Abwesenheit von Anzeichen von Krankheitsaktivität erreicht ist. Um dies zu tun, ist es notwendig, 3 oder mehr aufeinanderfolgende monatliche Injektionen durchzuführen.

Die Therapie kann im Modus «Behandlung und Verlängerung des Intervalls» mit einer allmählichen Erhöhung des Intervalls zwischen den Injektionen fortgesetzt werden, um eine stabile Sehschärfe und anatomische Parameter zu erhalten, aber die Daten, die die Dauer der Intervalle festlegen können, sind nicht ausreichend. Im Falle einer Verschlechterung der Sehschärfe und anatomischen Indikatoren sollten die Intervalle zwischen den Injektionen entsprechend reduziert werden.

Die überwachung und Auswahl des behandlungsschemas wird vom behandelnden Arzt auf der Grundlage der individuellen Reaktion des Patienten durchgeführt. Die überwachung der Manifestationen der Krankheitsaktivität kann eine Standard-Ophthalmologische Untersuchung, funktionelle Diagnostik oder visuelle Untersuchungsmethoden (optische Kohärenztomographie oder fluoreszenzangiographie) umfassen.

DMO

Die empfohlene Dosis von Wetlia _® beträgt 2 mg aflibercept, was 50 µl Lösung entspricht.

Die Therapie mit Wetlia_® beginnt mit einer monatlichen Injektion für die ersten 5 Monate, Wonach die Injektionen alle 2 Monate durchgeführt werden. Überwachung zwischen Injektionen ist nicht erforderlich.

Nach 12 Monaten der Behandlung mit Wetlia _® das Intervall zwischen den Injektionen kann auf der Grundlage der Ergebnisse der Veränderung der Sehschärfe und anatomischen Indikatoren erhöht werden, zum Beispiel in der Therapie im Modus " behandeln und erhöhen das Intervall», in dem die Intervalle zwischen den Dosen des Medikaments allmählich erhöht werden, um eine stabile Sehschärfe und / oder anatomischen Indikatoren zu erhalten, aber die Daten, um die Länge. Im Falle einer Verschlechterung der Sehschärfe und anatomischen Indikatoren sollten die Intervalle zwischen den Injektionen entsprechend reduziert werden. In diesem Fall sollte der behandelnde Arzt einen Zeitplan für Kontrolluntersuchungen erstellen, die häufiger als Injektionen sein können.

Wenn die Ergebnisse der Sehschärfe und den anatomischen Werte zeigen keine Wirkung der Behandlung, Therapie Wetlia_® sollten abgeschafft werden.

Myopische HNV

Die empfohlene Dosis von Wetlia _®  — eine einmalige Intravitreale Injektion von 2 mg aflibercept, was 50 µl Lösung entspricht.

Wenn die Ergebnisse der Sehschärfe und anatomischen Indikatoren auf die Erhaltung der Krankheit hinweisen, können zusätzliche Dosen verabreicht werden. Rückfälle sollten als neue Manifestation der Krankheit behandelt werden.

Der Zeitplan der Kontrolluntersuchungen wird vom behandelnden Arzt erstellt. Das Intervall zwischen den beiden Dosen sollte mindestens 1 Monat betragen.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Leber-und / oder Nierenfunktion.es wurden keine speziellen Studien mit Patienten mit Leber-und/oder Niereninsuffizienz durchgeführt, die Wetlia_® erhielten. Basierend auf den verfügbaren Daten ist eine Dosisanpassung bei solchen Patienten nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Alter. die Einhaltung von besonderen Bedingungen ist nicht erforderlich. Die Erfahrung der Behandlung von Patienten über 75 Jahren mit DMO ist begrenzt.

Kinder. Sicherheit und Wirksamkeit von Wetlia_® wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Das Medikament Wetlia_® ist nicht für die Verwendung in dieser Patientengruppe indiziert.

verabreichungsmethode

Intravitreale Injektionen sollten in übereinstimmung mit den medizinischen Standards und den aktuellen Empfehlungen von einem qualifizierten Arzt durchgeführt werden, der Erfahrung mit solchen Injektionen hat. Im Allgemeinen ist es notwendig, eine ausreichende Anästhesie und aseptische Bedingungen, einschließlich der Verwendung von lokalen bakteriziden Breitspektrum (zum Beispiel Povidon-JOD auf die Haut um das Auge, Augenlid und die Oberfläche des Auges). Es wird empfohlen, die Hände des Chirurgen zu desinfizieren, sterile Handschuhe und Servietten und einen sterilen lid Expander (oder gleichwertig) zu verwenden.

Die Injektionsnadel sollte bei 3,5 verabreicht werden– 4 mm nach hinten vom Glied in die glaskörperhöhle, den horizontalen Meridian vermeiden und die Nadel in die Mitte des Augapfels führen. Das Volumen der injizierten Lösung beträgt 0,05 ml (50 µl). Die nächste Injektion wird in einem anderen Abschnitt der Sklera durchgeführt.

Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion sollte der Zustand des Patienten überwacht werden, um den IOP zu erhöhen. Angemessene überwachung kann gehören die überprüfung der Perfusion der Papille oder офтальмотонометрию. Falls erforderlich, sollten Sie sicherstellen, dass sterile Ausrüstung für paracetese verfügbar ist.

Nach der intravitrealen Injektion sollte der Patient über die Notwendigkeit, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf die Entwicklung von Endophthalmitis hinweisen können (einschließlich.Schmerzen im Auge, konjunktivale oder perikorneale Injektion, Photophobie, verschwommenes sehen).

Jede Flasche sollte nur für eine Intravitreale Injektion verwendet werden.

Die Flasche enthält eine Dosis von aflibercept, die die empfohlene Dosis von 2 mg übersteigt. das Volumen der Flasche wird nicht vollständig verwendet. Überschüssiges Volumen sollte vor der Injektion entfernt werden. Die Einführung des vollen Volumens der Flasche kann zu einer überdosierung führen. Um Luftblasen und überschüssiges Volumen des Medikaments zu entfernen, drücken Sie langsam auf den Kolben der Spritze und bewegen Sie die zylindrische Basis der kolbenkuppel auf die schwarze Markierung auf der Spritze (entspricht 50 µl, dh 2 mg aflibercept).

Nach der Injektion sollte das gesamte unbenutzte Medikament entsorgt werden.

Vor dem Gebrauch sollte die Flasche sorgfältig untersucht werden. Bei Verletzung der Integrität der Flasche, signifikante Farbänderung, Trübung, Erkennung von sichtbaren Partikeln kann das Medikament nicht verwendet werden.

Anweisungen zur Verwendung der Flasche

1. Entfernen Sie die Kunststoffkappe und desinfizieren Sie den äußeren Teil des gummikopfs der Flasche.

2. Befestigen Sie die filternadel 18G, 5 Mikron, in einem Kartonpaket an einer sterilen Spritze für 1 ml mit einer Luer-Spitze.

3. Die filternadel wird durch die Mitte des stopfs der Flasche eingeführt, bis Sie vollständig in die Flasche eindringt und Ihr Ende den Boden oder den unteren Rand der Flasche berührt.

4. Die Einhaltung der Regeln der Asepsis, wählen Sie den Inhalt der Flasche mit dem Medikament Wetlia _® in die Spritze, halten Sie die Flasche vertikal, leicht kippen, um das Medikament vollständig zu extrahieren. Um das eindringen von Luft zu verhindern, muss sichergestellt werden, dass das abgeschrägte Ende der Nadel in die Flüssigkeit eingetaucht ist. Bei der Auswahl der Lösung weiterhin die Flasche kippen, um sicherzustellen, dass das Ende der Nadel in die Flüssigkeit eingetaucht wurde.

5. Sicherstellen, dass die Kolbenstange genug zurückgezogen wird, wenn die Lösung aus der Flasche genommen wird, wird die filternadel vollständig geleert.

6. Die filternadel wird entfernt und entsorgt.

Hinweis: die filternadel wird nicht für die Intravitreale Injektion verwendet.

7. Die 30g×1/2 Zoll Injektionsnadel wird gemäß den aseptischen Regeln fest an der Spitze der Spritze mit einer Luer-Spitze befestigt.

8. Halten Sie die Spritze mit der Nadel nach oben, überprüfen Sie die Lösung auf Blasen. Wenn vorhanden, schütteln Sie die Spritze vorsichtig mit dem Finger, bis alle Blasen nach oben steigen.

9. Drücken Sie langsam auf den Kolben, so dass seine Kante die Marke 0,05 ml auf der Spritze erreicht, entfernen Sie alle Blasen und das überschüssige Volumen des Arzneimittels.

10. Die Flasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Alle unbenutzten Mengen des Arzneimittels oder Abfälle müssen entsorgt werden.

In/in , in Form einer 1-stündigen Infusion, gefolgt von der Einführung einer chemotherapeutischen RegimeFOLFIRI . Die empfohlene Dosis von Wetlia _® , in Kombination mit einem chemotherapeutischen Regime FOLFIRI, ist 4 mg / kg.

Folfiri Chemotherapie-Schema

Am ersten Tag des Zyklus !auml; gleichzeitige in/in Cefuroxim über Y-förmigen Katheter Irinotecan in einer Dosis von 180 mg/km₂ für 90 min und Kalzium-folinata (Links - und правовращающие рацематы) in einer Dosis von 400 mg/m₂ für 2 h, gefolgt von der an - /in (bolusnoe -) Einführung von Fluorouracil in einer Dosierung von 400 mg/m₂, mit anschließender kontinuierliche, auf/in-Infusion von Fluorouracil in einer Dosierung von 2400 mg/m₂ seit 46 Uhr

Chemotherapie-Zyklen werden alle 2 Wochen wiederholt.

Die Behandlung mit Wetlia_® sollte bis zum Fortschreiten der Krankheit oder der Entwicklung einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

Empfehlungen zur Korrektur der Dosierung / Verzögerung der Behandlung

Die Behandlung mit Wetlia _® sollte in den folgenden Fällen abgebrochen werden:

- Entwicklung von schweren Blutungen;

- Entwicklung der Perforation der Wände des Verdauungstraktes;

- fistelbildung;

- Entwicklung der hypertensiven Krise oder hypertensive Enzephalopathie;

- Entwicklung von arteriellen thromboembolischen Komplikationen;

- Entwicklung des nephrotischen Syndroms oder thrombotischen Mikroangiopathie;

- Entwicklung von schweren überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Bronchospasmus, Kurzatmigkeit, angioneurotisches ödem, Anaphylaxie);

- Verletzung der Wundheilung, die medizinische Intervention erfordert;

- Entwicklung des Reversible posterior Enzephalopathie-Syndroms (SOZE), auch bekannt als Reversible posterior leukoenzephalopathie (SOZL).

Mindestens 4 Wochen vor der geplanten Operation sollte die Behandlung mit Wetlia_®vorübergehend ausgesetzt werden.max. Falls erforderlich, um die überempfindlichkeitsreaktion zu stoppen, können Kortikosteroide und/oder Antihistaminika verwendet werden.max. Wenn die erneute Entwicklung einer schweren Erhöhung des BLUTDRUCKS sollte die Verwendung des Medikaments ausgesetzt werden, um die Kontrolle der Erhöhung des BLUTDRUCKS zu erreichen und in nachfolgenden Zyklen reduzieren Sie die Dosis des Medikaments Wetlia _® bis zu 2 mg / kg Proteinurie (cm. »Besondere Hinweise") sollte die Anwendung von Wetlia_® bei Proteinurie ≥2 G/Tag ausgesetzt werden, eine Wiederaufnahme der Behandlung ist möglich, nachdem die Proteinurie auf reduziert wurde < 2 G / Tag. Bei wiederholter Entwicklung der Proteinurie & ge;2 G / Tag sollte die Verwendung von Wetlia_® ausgesetzt werden, um die Proteinurie zu reduzieren <2 G/Tag und in den nachfolgenden Zyklen verringern Sie die Dosis bis 2 mg/kg Korrektur-Dosen von Chemotherapie FOLFIRI bei Ihrer Anwendung mit dem Präparat Wetlia_® Schwere Entzündung der Mundschleimhaut und Syndrom, Palmar-plantare èritrodizestezii reduzieren Sie die болюсную und Infusion Dosis von Fluorouracil auf 20% Schwerer Durchfall verringern Sie die Dosis von Irinotecan auf 15–20%. Wenn sich schwerer Durchfall wiederholt entwickelt, sollte im nächsten Zyklus zusätzlich die Bolus-und infusionsdosis von Fluorouracil um 20 reduziert werden%. Wenn schwerer Durchfall bei einer Verringerung der Dosen beider Medikamente anhält, sollte die Verwendung von FOLFIRIbeendet werden. Falls erforderlich, kann eine Behandlung mit antidiarrhöen und Auffüllung von Flüssigkeitsverlust und Elektrolyten durchgeführt werden Febrile Neutropenie und neutropenische Sepsis in nachfolgenden Zyklen sollte die Dosis von Irinotecan um 15 reduziert werden–20%. Bei wiederholter Entwicklung in nachfolgenden Zyklen sollte zusätzlich die Bolus-und infusionsdosis von Fluorouracil um 20 reduziert werden%. Die Anwendung von G-CSF kann in Betracht gezogen werden

Weitere Informationen über die Toxizität von Irinotecan, Fluorouracil und Calciumfolinat finden Sie in den Gebrauchsanweisungen.

Spezielle Patientengruppen

Kinder. Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten im Kindesalter sind nicht nachgewiesen.

In einer Studie über Sicherheit und Verträglichkeit mit einer dosiserhöhung von 21 Patienten im Alter von 2 bis 21 Jahren (Durchschnittsalter — 12,9 Jahre) mit C & oacute;lydentumoren erhielt das Medikament Wetlia_® in Dosen von 2 bis 3 mg/kg/in alle 2 Wochen. Die pharmakokinetischen Parameter des freien aflibercept wurden bei 8 dieser Patienten (im Alter von 5 bis 17 Jahren) bewertet [siehe «Pharmakokinetik», Unterabschnitt «Spezielle Patientengruppen»]. Die maximale tolerierbare Dosis in der Studie war eine Dosis von 2,5 mg/kg, die unter der sicheren und wirksamen Dosis für Erwachsene mit metastasiertem kolorektalkarzinom lag.

ältere Patienten. ältere Patienten benötigen keine Dosisanpassung von Wetlia_® .

Leberversagen. Offizielle Studien über die Verwendung von Wetlia_® bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Basierend auf klinischen Daten war die systemische Exposition von aflibercept bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberinsuffizienz ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Klinische Beweise zeigen, dass es keine Dosisanpassung von aflibercept bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberinsuffizienz erforderlich ist.

Es gibt keine Daten über die Verwendung von aflibercept bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.

Nierenversagen. Offizielle Studien über die Verwendung von Wetlia_® bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt. Basierend auf klinischen Daten war die systemische Exposition von aflibercept bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Klinische Beweise zeigen, dass es keine Korrektur der Anfangsdosis von aflibercept bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz erforderlich ist. Es gibt sehr wenige Daten über die Verwendung des Medikaments bei Patienten mit schwerem Nierenversagen, daher sollte bei der Anwendung des Medikaments bei solchen Patienten Vorsicht walten gelassen werden.

Empfehlungen zur Herstellung und Verabreichung von Lösungen

Das Medikament sollte unter der Aufsicht eines Arztes verwendet werden, der Erfahrung mit antitumorpräparaten hat.

Sie können kein unverdünntes Konzentrat eingeben. Geben Sie nicht in/in struino (weder schnell noch langsam).

Wetlia_® ist nicht für die Einführung in den Glaskörper bestimmt.

Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln sollte die verdünnte Lösung von Wetlia_® vor der Verabreichung visuell auf ungelöste Partikel oder Verfärbungen untersucht werden.

Verdünnte Lösungen Wetlia _® sollte mit kits für intravenöse Infusionen, hergestellt aus PVC, diethylhexylphthalat (dagf); PVC, ohne dagf, aber mit trioctyltrimellitat (TOTM); Polypropylen; PE, von innen PVC beschichtet; Polyurethan.

Kits für intravenöse Infusionen sollten Polyethersulfon-Filter mit einem Porendurchmesser von 0,2 µm enthalten. Filter aus Polyvinylidenfluorid (PVDF) oder Nylon dürfen nicht verwendet werden.

Wetlia _® darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden, mit Ausnahme von 0,9% Natriumchloridlösung und 5% traubenzuckerlösung.

Vorbereitung der Infusionslösung und Behandlung

Die Infusionslösung von Wetlia_® muss von einem Arzt unter aseptischen Bedingungen unter Einhaltung der Verfahren zur sicheren Handhabung des Arzneimittels vorbereitet werden.

Sie können keine Flasche mit dem Medikament verwenden, wenn ungelöste Partikel in der konzentratlösung vorhanden sind oder eine änderung in seiner Farbe vorliegt.

Infusionsbehälter aus PVC, das dagf enthält, oder Polyolefin (ohne PVC und dagf) sollten verwendet werden.

Nur für die an - / Infusion durch hyperosmolarität (1000 mosmol / kg) Konzentrat Wetlia_®.

Das Medikament ist nicht zur Injektion in den Glaskörper bestimmt.

Das Konzentrat der Zubereitung Wetlia _® muss verdünnt werden. Die erforderliche Menge an Wetlia_® - Konzentrat extrahieren und auf das erforderliche Volumen von 0,9% Natriumchloridlösung zur Injektion oder 5% Dextrose-Lösung zur Injektion verdünnen.

Die Konzentration von aflibercept in der Infusionslösung nach Verdünnung des Konzentrats von Wetlia _® sollte im Bereich von 0,6 liegen– 8 mg / ml.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung von Wetlia _® sofort verwendet werden, Ihre physikalische und Chemische Stabilität bleibt bis zu 24 Stunden bei einer Temperatur von 2 erhalten–8 °C und bis zu 8 h bei einer Temperatur von 25 °C.

Entsorgung

Die Fläschchen Wetlia _® sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Jede Menge unbenutzter Präparate, die in der Flasche verbleiben, müssen gemäß den entsprechenden Russischen Anforderungen entsorgt werden. Stechen Sie den korken der Flasche nicht erneut, nachdem die Nadel bereits in Sie eingeführt wurde.

In/in , in Form einer 1-stündigen Infusion, gefolgt von der Einführung einer chemotherapeutischen RegimeFOLFIRI . Die empfohlene Dosis des Medikaments Zaltrap _®, in Kombination mit einer chemotherapeutischen Behandlung FOLFIRI, ist 4 mg / kg.

Folfiri Chemotherapie-Schema

Am ersten Tag des Zyklus !auml; gleichzeitige in/in Cefuroxim über Y-förmigen Katheter Irinotecan in einer Dosis von 180 mg/km₂ für 90 min und Kalzium-folinata (Links - und правовращающие рацематы) in einer Dosis von 400 mg/m₂ für 2 h, gefolgt von der an - /in (bolusnoe -) Einführung von Fluorouracil in einer Dosierung von 400 mg/m₂, mit anschließender kontinuierliche, auf/in-Infusion von Fluorouracil in einer Dosierung von 2400 mg/m₂ seit 46 Uhr

Chemotherapie-Zyklen werden alle 2 Wochen wiederholt.

Die Behandlung mit Zaltrap_® sollte bis zum Fortschreiten der Krankheit oder der Entwicklung einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

Empfehlungen zur Korrektur der Dosierung / Verzögerung der Behandlung

Die Behandlung mit Zaltrap _® sollte in den folgenden Fällen abgebrochen werden:

- Entwicklung von schweren Blutungen;

- Entwicklung der Perforation der Wände des Verdauungstraktes;

- fistelbildung;

- Entwicklung der hypertensiven Krise oder hypertensive Enzephalopathie;

- Entwicklung von arteriellen thromboembolischen Komplikationen;

- Entwicklung des nephrotischen Syndroms oder thrombotischen Mikroangiopathie;

- Entwicklung von schweren überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Bronchospasmus, Kurzatmigkeit, angioneurotisches ödem, Anaphylaxie);

- Verletzung der Wundheilung, die medizinische Intervention erfordert;

- Entwicklung des Reversible posterior Enzephalopathie-Syndroms (SOZE), auch bekannt als Reversible posterior leukoenzephalopathie (SOZL).

Mindestens 4 Wochen vor der geplanten Operation sollte die Behandlung mit Zaltrap vorübergehend ausgesetzt werden _® .max. Falls erforderlich, um die überempfindlichkeitsreaktion zu stoppen, können Kortikosteroide und/oder Antihistaminika verwendet werden.max. Wenn die erneute Entwicklung von schweren Anstieg des BLUTDRUCKS sollte die Verwendung des Medikaments ausgesetzt werden, um die Kontrolle der Erhöhung des BLUTDRUCKS zu erreichen und in nachfolgenden Zyklen, um die Dosis von Zaltrap reduzieren _® bis zu 2 mg / kg Proteinurie (cm. "Besondere Hinweise") sollte die Verwendung von Zaltrap_® bei Proteinurie ≥2 G / Tag ausgesetzt werden, eine Wiederaufnahme der Behandlung ist möglich, nachdem die Proteinurie auf reduziert wurde < 2 G / Tag. Bei wiederholter Entwicklung der Proteinurie & ge;2 G / Tag sollte die Verwendung von Zaltrap_® ausgesetzt werden, um die Proteinurie zu reduzieren <2 G/Tag und in den nachfolgenden Zyklen verringern Sie die Dosis bis 2 mg/kg Korrektur-Dosen von Chemotherapie FOLFIRI bei Ihrer Anwendung mit dem Präparat Залтрап_® Schwere Entzündung der Mundschleimhaut und Syndrom, Palmar-plantare èritrodizestezii reduzieren Sie die болюсную und Infusion Dosis von Fluorouracil auf 20% Schwerer Durchfall verringern Sie die Dosis von Irinotecan auf 15–20%. Wenn sich schwerer Durchfall wiederholt entwickelt, sollte im nächsten Zyklus zusätzlich die Bolus-und infusionsdosis von Fluorouracil um 20 reduziert werden%. Wenn schwerer Durchfall bei einer Verringerung der Dosen beider Medikamente anhält, sollte die Verwendung von FOLFIRIbeendet werden. Falls erforderlich, kann eine Behandlung mit antidiarrhöen und Auffüllung von Flüssigkeitsverlust und Elektrolyten durchgeführt werden Febrile Neutropenie und neutropenische Sepsis in nachfolgenden Zyklen sollte die Dosis von Irinotecan um 15 reduziert werden–20%. Bei wiederholter Entwicklung in nachfolgenden Zyklen sollte zusätzlich die Bolus-und infusionsdosis von Fluorouracil um 20 reduziert werden%. Die Anwendung von G-CSF kann in Betracht gezogen werden

Weitere Informationen über die Toxizität von Irinotecan, Fluorouracil und Calciumfolinat finden Sie in den Gebrauchsanweisungen.

Spezielle Patientengruppen

Kinder. Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten im Kindesalter sind nicht nachgewiesen.

In einer Studie über Sicherheit und Verträglichkeit mit einer dosiserhöhung von 21 Patienten im Alter von 2 bis 21 Jahren (Durchschnittsalter — 12,9 Jahre) mit C & oacute;lydnymi Tumoren erhielt das Medikament Zaltrap _® in Dosen von 2 bis 3 mg/kg/in alle 2 Wochen. Die pharmakokinetischen Parameter des freien aflibercept wurden bei 8 dieser Patienten (im Alter von 5 bis 17 Jahren) bewertet [siehe «Pharmakokinetik», Unterabschnitt «Spezielle Patientengruppen»]. Die maximale tolerierbare Dosis in der Studie war eine Dosis von 2,5 mg/kg, die unter der sicheren und wirksamen Dosis für Erwachsene mit metastasiertem kolorektalkarzinom lag.

ältere Patienten. ältere Patienten Dosisanpassung Zaltrap_® ist nicht erforderlich.

Leberversagen. Offizielle Studien über die Verwendung des Medikaments Zaltrap_® bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Basierend auf klinischen Daten war die systemische Exposition von aflibercept bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberinsuffizienz ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Klinische Beweise zeigen, dass es keine Dosisanpassung von aflibercept bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberinsuffizienz erforderlich ist.

Es gibt keine Daten über die Verwendung von aflibercept bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.

Nierenversagen. Offizielle Studien über die Verwendung des Medikaments Zaltrap_® bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt. Basierend auf klinischen Daten war die systemische Exposition von aflibercept bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Klinische Beweise zeigen, dass es keine Korrektur der Anfangsdosis von aflibercept bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz erforderlich ist. Es gibt sehr wenige Daten über die Verwendung des Medikaments bei Patienten mit schwerem Nierenversagen, daher sollte bei der Anwendung des Medikaments bei solchen Patienten Vorsicht walten gelassen werden.

Empfehlungen zur Herstellung und Verabreichung von Lösungen

Das Medikament sollte unter der Aufsicht eines Arztes verwendet werden, der Erfahrung mit antitumorpräparaten hat.

Sie können kein unverdünntes Konzentrat eingeben. Geben Sie nicht in/in struino (weder schnell noch langsam).

Das Medikament Zaltrap_® ist nicht für die Einführung in den Glaskörper bestimmt.

Wie bei allen parenteralen Medikamenten sollte die verdünnte Lösung des Arzneimittels Zaltrap_® vor der Verabreichung visuell auf ungelöste Partikel oder Verfärbungen untersucht werden.

Verdünnte Lösungen Zaltrap _® sollte mit kits für intravenöse Infusionen, hergestellt aus PVC, enthält diethylhexylphthalat (dagf); PVC, enthält keine dagf, aber enthält trioctyltrimellitat (TOTM); Polypropylen; PE, von innen PVC beschichtet; Polyurethan.

Kits für intravenöse Infusionen sollten Polyethersulfon-Filter mit einem Porendurchmesser von 0,2 µm enthalten. Filter aus Polyvinylidenfluorid (PVDF) oder Nylon dürfen nicht verwendet werden.

Aufgrund fehlender kompatibilitätsstudien darf Zaltrap_® nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden, mit Ausnahme von 0,9% Natriumchloridlösung und 5% traubenzuckerlösung.

Vorbereitung der Infusionslösung und Behandlung

Die Infusionslösung von Zaltrap_® sollte von einem Arzt unter aseptischen Bedingungen unter Einhaltung der Verfahren zur sicheren Handhabung des Arzneimittels vorbereitet werden.

Sie können keine Flasche mit dem Medikament verwenden, wenn ungelöste Partikel in der konzentratlösung vorhanden sind oder eine änderung in seiner Farbe vorliegt.

Infusionsbehälter aus PVC, das dagf enthält, oder Polyolefin (ohne PVC und dagf) sollten verwendet werden.

Nur für die an - / Infusion durch hyperosmolarität (1000 mosmol / kg) Konzentrat des Medikaments Zaltrap_®.

Das Medikament ist nicht zur Injektion in den Glaskörper bestimmt.

Das Konzentrat des Medikaments Zaltrap _® muss verdünnt werden. Extrahieren Sie die erforderliche Menge an Konzentrat von Zaltrap _® und verdünnen Sie auf das erforderliche Volumen von 0,9% Natriumchloridlösung zur Injektion oder 5% Dextrose-Lösung zur Injektion.

Die Konzentration von aflibercept in der Infusionslösung nach Verdünnung des Konzentrates von Zaltrap _® sollte im Bereich von 0,6 liegen– 8 mg / ml.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung des Arzneimittels Zaltrap _® sofort verwendet werden, seine physikalische und Chemische Stabilität bleibt bis zu 24 Stunden bei einer Temperatur von 2 erhalten–8 °C und bis zu 8 h bei einer Temperatur von 25 °C.

Entsorgung

Flaschen des Medikaments Zaltrap _® sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Jede Menge unbenutzter Präparate, die in der Flasche verbleiben, müssen gemäß den entsprechenden Russischen Anforderungen entsorgt werden. Stechen Sie den korken der Flasche nicht erneut, nachdem die Nadel bereits in Sie eingeführt wurde.

überempfindlichkeit gegen aflibercept oder eine andere Komponente, die Teil des Medikaments ist;

aktive oder vermutete Intra-oder periokularinfektion;

aktive schwere intraokulare Entzündung;

Schwangerschaft, außer wenn der potenzielle nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fetus (siehe «Schwangerschaft und Stillzeit»);

Stillzeit, außer wenn der potenzielle nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus übersteigt (siehe "Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit");

Alter bis 18 Jahre.

mit Vorsicht: Behandlung von Patienten mit schlecht kontrolliertem Glaukom (Wetlia_® sollte nicht mit IOP ≥30 mmHg verabreicht werden."Besondere Hinweise«); Patienten mit Risikofaktoren für die Integrität des pigmentepithels der Netzhaut (siehe» Besondere Hinweise«); Patienten mit Risikofaktoren für die Integrität des pigmentepithels der Netzhaut (siehe»Besondere Hinweise").

überempfindlichkeit gegen aflibercept oder einen der Hilfsstoffe von Wetlia _® ;

schwere Blutungen;

arterielle Hypertonie, die nicht medikamentös korrigiert werden kann;

chronische Herzinsuffizienz III– Klasse IV (nach Klassifikation NYHA);

schwere Leberinsuffizienz (keine Anwendungsdaten);

Ophthalmologische Anwendung oder Einführung in den Glaskörper (aufgrund der hyperosmatischen Eigenschaften des Medikaments Wetlia _® );

Schwangerschaft;

Stillzeit;

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren (aufgrund mangelnder Erfahrung mit der Anwendung).

Kontraindikationen für die Verwendung von Irinotecan, Fluorouracil und Calciumfolinat finden Sie in den Anweisungen für Ihre Verwendung.

mit Vorsicht: schwerer Nierenversagen; arterielle Hypertonie; klinisch signifikante SSS-Erkrankungen (koronare Herzkrankheit, chronische Herzinsuffizienz I– Klasse II nach Klassifikation NYHA); Alter; allgemeiner Zustand ≥2 Punkte auf der Bewertungsskala für den Allgemeinen Zustand des Patienten ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Eastern Joint Oncology Group).

überempfindlichkeit gegen aflibercept oder einen der Hilfsstoffe von Zaltrap_® ;

schwere Blutungen;

arterielle Hypertonie, die nicht medikamentös korrigiert werden kann;

chronische Herzinsuffizienz III– Klasse IV (nach Klassifikation NYHA);

schwere Leberinsuffizienz (keine Anwendungsdaten);

Ophthalmologische Anwendung oder Einführung in den Glaskörper (aufgrund der hyperosmatischen Eigenschaften des Arzneimittels Zaltrap_® );

Schwangerschaft;

Stillzeit;

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren (aufgrund mangelnder Erfahrung mit der Anwendung).

Kontraindikationen für die Verwendung von Irinotecan, Fluorouracil und Calciumfolinat finden Sie in den Anweisungen für Ihre Verwendung.

mit Vorsicht: schwerer Nierenversagen; arterielle Hypertonie; klinisch signifikante SSS-Erkrankungen (koronare Herzkrankheit, chronische Herzinsuffizienz I– Klasse II nach Klassifikation NYHA); Alter; allgemeiner Zustand ≥2 Punkte auf der Bewertungsskala für den Allgemeinen Zustand des Patienten ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Eastern Joint Oncology Group).

3102 Patienten, die an acht Phase-III-Studien Teilnahmen, bildeten eine population nach Sicherheitsbewertung. Davon erhielten 2501 Patienten die empfohlene Dosis von 2 mg.

Schwere Auge unerwünschte Reaktionen, im untersuchten Auge aufgetreten und mit dem Verfahren der Verabreichung verbunden, wurden in weniger als 1 Fall auf 1900 Intravitreale Injektion von Wetlia_® und enthalten Blindheit, Endophthalmitis, Netzhautablösung, iatrogene traumatische Katarakte, Katarakte, Blutungen in den Glaskörper, glasablösung und erhöhte IOP (siehe «Besondere Hinweise»).

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (mindestens 5% der Patienten, behandelt mit Wetlia_®) enthalten subkonjunktivalen Blutungen (25%), verminderte Sehschärfe (11%), Augenschmerzen (10%), Katarakte (8%), erhöhte IOP (8%), glaskörperablösung (7%) und schwimmende Trübungen des Glaskörpers (7%).

Die folgenden Sicherheitsdaten umfassen alle unerwünschten Reaktionen, die in acht Phase-III-Studien bei der Behandlung von feuchten Formen von AMD, OTSVS, OTSVS, DMO und myopischen HNV mit der Möglichkeit einer kausalen Beziehung mit dem verabreichungsverfahren oder dem Arzneimittel festgestellt wurden.

Die unten aufgeführten unerwünschten Reaktionen sind entsprechend der Häufigkeit des Auftretens in klinischen Studien und mit der systemischen organklasse aufgeführt. Die Häufigkeit des Auftretens wird wie folgt definiert: sehr oft (≥1/10); oft (≥1/100 und < 1/10); selten (≥ 1/1000 und < 1/100); selten (≥ 1/10000 und <1/1000); sehr selten (<1/10000).

Innerhalb jeder Gruppe werden Nebenwirkungen in der Reihenfolge Ihrer schwere dargestellt.

seitens des Immunsystems: selten — überempfindlichkeit₁.

max.

Beschreibung einzelner unerwünschter Reaktionen

In Studien der Phase III in der feuchten Form von AMD gab es eine Zunahme der Häufigkeit von subkonjunktivalen Blutungen bei Patienten, empfangenden antithrombotika. Die Zunahme der Häufigkeit dieses Phänomens war vergleichbar bei Patienten, die Ranibizumab und Wetlia_®erhielten.

PBX sind unerwünschte Ereignisse, die möglicherweise mit der systemischen Hemmung von VEGF verbunden sind. Theoretisch besteht das Risiko von ATS, einschließlich Schlaganfall und Myokardinfarkt, nach der intravitrealen Verabreichung von VEGF-Inhibitoren.

In klinischen Studien von Wetlia _® bei Patienten mit feuchter Form von AMD, DMO, OTSVS, OVTSVS und myopischer HNV gab es eine niedrige Inzidenz von PBX. Für jede der Indikationen gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Patientengruppen, die aflibercept erhielten, und den Patienten der entsprechenden Kontrollgruppen.

Wie alle therapeutischen Proteine hat Wetlia_® ein immunogenes Potential.

₁in der postregistrierungszeit waren Berichte über überempfindlichkeitsreaktionen Ausschlag, Juckreiz, Urtikaria und in einigen Fällen enthalten — schwere anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen.

₂ Zustände, die bekanntlich mit der feuchten Form von AMD verbunden sind. Wurden nur in Studien mit einer feuchten Form von AMD beobachtet.

₃ Endophthalmitis mit einer säenden und nicht sättigenden Kultur.

max.

Die am häufigsten vorkommenden HP 3–4-TEN Grades (mit einer Frequenz von ≥5%), beobachtet auf mindestens 2% häufiger bei der Anwendung von Chemo-Schema Wetlia_®/FOLFIRI im Vergleich zu Chemo-Schema FOLFIRI, wurden folgende HP (in Reihenfolge Abnehmender Häufigkeit): Neutropenie, Durchfall, Anstieg des BLUTDRUCKS, Leukopenie, Stomatitis, Müdigkeit, Proteinurie und Asthenie.

In der Regel Beendigung der Therapie in Zusammenhang mit der Entstehung von unerwünschten Ereignissen (alle Schweregrade) beobachtet, bei 26,8% der Patienten, behandelt mit химиотерапевтическую Schema Wetlia_®/FOLFIRI, im Vergleich zu 12,1% Patienten, behandelt mit химиотерапевтическую Schema FOLFIRI. Die häufigsten HP, die bei ≥1% der Patienten, die das chemotherapeutische Schema Wetlia_®/FOLFIRI erhielten, waren: Müdigkeit/Müdigkeit, Infektionen, Durchfall, Dehydratation, erhöhter BLUTDRUCK, Stomatitis, venöse thromboembolische Komplikationen, Neutropenie und Proteinurie.

Dosisanpassung Wetlia _® (Dosisreduktion und/oder überspringen der Verabreichung) wurde in 16,7% durchgeführt. Aufschub der nachfolgenden Zyklen der Therapie über 7 Tage, beobachtet zu haben, 59,7% Patienten, behandelt mit химиотерапевтическую Schema Wetlia_®/FOLFIRI, im Vergleich zu 42,6% Patienten, behandelt mit химиотерапевтическую Schema FOLFIRI.

Der Tod aus anderen Ursachen, mit Ausnahme des Fortschreitens der Krankheit, die beobachtete innerhalb von 30 Tagen nach dem letzten Zyklus der Chemo zu untersuchenden Schaltung, erfasst wurde bei 2,6% der Patienten, behandelt mit химиотерапевтическую Schema Wetlia_®/FOLFIRI, und die 1% Patienten, behandelt mit химиотерапевтическую Schema FOLFIRI. Die Todesursache der Patienten, die das chemotherapeutische Schema Zaltra_®/FOLFIRI erhielten, waren: Infektion (in T.tsch. neutropenische Sepsis) bei 4 Patienten; Dehydration bei 2 Patienten; Hypovolämie bei 1 Patient; metabolische Enzephalopathie bei 1 Patient; Erkrankungen der Atemwege (akutes atemversagen, Aspirationspneumonie und Lungenembolie) bei 3 Patienten; Störungen des Verdauungstraktes (Blutungen aus einem Zwölffingerdarmgeschwür, Entzündung des Verdauungstraktes, vollständige Darmverschluss) bei 3 Patienten; tödliche Ergebnisse aus unbekannten Gründen bei 2 Patienten.

Nachfolgend finden Sie HP und Abweichungen von der Norm Laborparameter, beobachtet bei Patienten, empfangen von химиотерапевтическую Schema Wetlia_®/FOLFIRI mit Ihrer Teilung durch systemisch-органным Klassen in übereinstimmung mit der Klassifizierung Medizinisches Wörterbuch für regulatorische Tätigkeit MedDRA.

Die folgenden HP wurden als unerwünschte klinische Reaktionen oder Abweichungen von der laborindikatoren definiert, die eine ≥2% Bólste Frequenz (für HP aller Schweregrade) in der aflibercept-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe in einer Studie bei Patienten mit MDR. Die HP-Intensität wurde nach dem NCI CTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, die Bewertungsskala der Allgemeinen toxizitätskriterien des US National Cancer Institute) Version 3.0 klassifiziert.

Die Häufigkeit des Auftretens von HP wurde gemäß der who-Klassifikation wie folgt bestimmt: sehr oft — & ge; 10%; oft — ≥1–< 10%; selten — ≥0,1–< 1%; selten — ≥0,01–<0,1%; sehr selten — < 0,001%; Frequenz unbekannt — nach den vorliegenden Daten ist es nicht möglich, die Häufigkeit des Auftretens zu bestimmen.

Infektiöse und parasitäre Erkrankungen: sehr Häufig — Infektionen (alle Schweregrade), einschließlich Infektionen der Harnwege, nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Lungenentzündung, Infektionen an der Injektionsstelle des Katheters, zahninfektionen; oft — neutropenische Infektionen / Sepsis (alle Schweregrade,einschließlich ≥3.schwere).

seitens des Blutes und des Lymphsystems: sehr oft !auml; Leukopenie (alle Schweregrade, einschließlich ≥3-TEN Grades), Neutropenie (alle Schweregrade, einschließlich ≥3-TEN Grades), Thrombozytopenie (aller Schweregrade); oft !auml; febrile Neutropenie (alle Schweregrade, einschließlich ≥3-TEN Grades), Thrombozytopenie (≥3-TEN Grades).

seitens des Immunsystems: oft — überempfindlichkeitsreaktionen (alle Schweregrade); selten — überempfindlichkeitsreaktionen (≥3.Schweregrad).

Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung: sehr Häufig — verminderter Appetit (alle Schweregrade); oft — Dehydration (alle Schweregrade und ≥3.Schweregrad), verminderter Appetit (≥3. Schweregrad).

vom Nervensystem: sehr oft — Kopfschmerzen (alle Schweregrade); oft — Kopfschmerzen (≥3. Schweregrad); selten !mdasch; SO.

max.tsch. mit tödlichem Ausgang.

Atemwege, brustorgane und mediastinum: sehr oft — Kurzatmigkeit (alle Schweregrade), Nasenbluten (alle Schweregrade), Dysphonie (alle Schweregrade); oft — Schmerzen im Oropharynx (alle Schweregrade), Rhinorrhoe (es gab nur 1 Rhinorrhoe–2-TEN Grades); selten — Kurzatmigkeit (≥3.schwere), Nasenbluten (≥3. schwere), Dysphonie (≥3. schwere), Schmerzen im Oropharynx (≥3. schwere).

aus dem Verdauungstrakt: sehr oft — Durchfall (alle Schweregrade in T.tsch. & ge;3. Schweregrad), Stomatitis (alle Schweregrade, in T.tsch.max.tsch. & ge;3. schwere), einschließlich tödliche Perforationen der Wände des Verdauungstraktes, Blutungen aus dem Rektum (≥3. schwere), aphthöse Stomatitis (≥ 3. schwere), Schmerzen im Rektum (≥3. schwere).

von der Haut und dem subkutanen Gewebe: sehr oft — Syndrom der Palmar-plantaren erythrodisesthesia (alle Schweregrade); oft — Hyperpigmentierung der Haut (alle Schweregrade), Syndrom der Palmar-plantaren erythrodisesthesia (≥3.schwere).

auf Seiten der Nieren und der Harnwege: sehr oft — Proteinurie (nach kombinierten klinischen und Labordaten) (alle Schweregrade), erhöhte Konzentration von Kreatinin im Serum (alle Schweregrade); oft — Proteinurie (≥3. Schweregrad); selten — nephrotisches Syndrom. Bei 611 Patienten mit Proteinurie und erhöhtem BLUTDRUCK wurde eine thrombotische Mikroangiopathie mit einer chemotherapeutischen Behandlung von Wetlia_®/FOLFIRI diagnostiziert.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Injektionsstelle: sehr Häufig — asthenische Zustände (alle Schweregrade), Müdigkeit (alle Schweregrade, einschließlich ≥3. Schweregrad); oft — asthenische Zustände (≥3. Schweregrad); selten — Verletzung der Wundheilung (Abweichung der Ränder der Wunde, Insolvenz der anastomosen) (alle Schweregrade, einschließlich ≥3.Schweregrad).

Labor-und Instrumentendaten: sehr Häufig — erhöhte Aktivität ACT, alt (alle Schweregrade), Abnahme des Körpergewichts (alle Schweregrade); oft — erhöhte Aktivität ACT, alt (≥3.schwere), Abnahme des Körpergewichts (≥3. schwere).

HP-Häufigkeit bei speziellen Patientengruppen

Alter. bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) war die Häufigkeit von Durchfall, Schwindel, Asthenie, Gewichtsverlust und Dehydrierung um mehr als 5% höher als bei jüngeren Patienten. Ältere Patienten sollten auf die Entwicklung von Durchfall und/oder einer möglichen Dehydratation sorgfältig überwacht werden.

Nierenversagen.bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion leichten Grades zum Zeitpunkt des Beginns der Anwendung von Wetlia_®die Häufigkeit von HP war vergleichbar mit denen bei Patienten ohne Nierenfunktion zum Zeitpunkt des Beginns der Anwendung von Wetlia_®. Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung war das auftreten von HP nicht seitens der Nieren im Allgemeinen vergleichbar mit denen bei Patienten ohne Nierenversagen, mit Ausnahme > 10% überschreitung der Häufigkeit der Dehydratation (alle Schweregrade).

Immunogenität. wie bei allen anderen proteinarzneimitteln besteht bei aflibercept ein potenzielles Risiko für Immunogenität. Im Allgemeinen wurde nach den Ergebnissen aller klinischen krebsstudien bei keinem der Patienten ein hoher Antikörpertiter gegen aflibercept nachgewiesen.

postmarketing-Anwendung

aus dem Herzen: die Häufigkeit ist unbekannt —Herzinsuffizienz, reduzierte Fraktion des linken Ventrikels.

Muskel-Skelett-und Bindegewebe: die Häufigkeit ist unbekannt — Osteonekrose des Kiefers. Bei Patienten, Host афлиберцепт, gemeldeten Fälle von osteonekroza Kiefer, insbesondere bei Patienten, die bestimmte Risikofaktoren für osteonekroza Kiefer, wie die Anwendung von Bisphosphonat und/oder invasive Zahnbehandlungen.

max.

Die am häufigsten vorkommenden HP 3–4-TEN Grades (mit einer Frequenz von ≥5%), beobachtet auf mindestens 2% häufiger bei der Anwendung von Chemo-Schema Залтрап_®/FOLFIRI im Vergleich zu Chemo-Schema FOLFIRI, wurden folgende HP (in Reihenfolge Abnehmender Häufigkeit): Neutropenie, Durchfall, Anstieg des BLUTDRUCKS, Leukopenie, Stomatitis, Müdigkeit, Proteinurie und Asthenie.

In der Regel Beendigung der Therapie in Zusammenhang mit der Entstehung von unerwünschten Ereignissen (alle Schweregrade) beobachtet, bei 26,8% der Patienten, behandelt mit химиотерапевтическую Schema Залтрап_®/FOLFIRI, im Vergleich zu 12,1% Patienten, behandelt mit химиотерапевтическую Schema FOLFIRI. Die häufigsten HP, die für die Ablehnung der Therapie bei ≥1% der Patienten, die chemotherapeutische Schema Zaltrap_®/FOLFIRI, waren: Müdigkeit/Müdigkeit, Infektionen, Durchfall, Dehydratation, erhöhter BLUTDRUCK, Stomatitis, venöse thromboembolische Komplikationen, Neutropenie und Proteinurie.

Korrektur der Dosis von Zaltrap _® (Dosisreduktion und/oder überspringen der Verabreichung) wurde bei 16,7% durchgeführt. Aufschub der nachfolgenden Zyklen der Therapie über 7 Tage, beobachtet zu haben, 59,7% Patienten, behandelt mit химиотерапевтическую Schema Залтрап_®/FOLFIRI, im Vergleich zu 42,6% Patienten, behandelt mit химиотерапевтическую Schema FOLFIRI.

Der Tod aus anderen Ursachen, mit Ausnahme des Fortschreitens der Krankheit, die beobachtete innerhalb von 30 Tagen nach dem letzten Zyklus der Chemo zu untersuchenden Schaltung, erfasst wurde bei 2,6% der Patienten, behandelt mit химиотерапевтическую Schema Залтрап_®/FOLFIRI, und die 1% Patienten, behandelt mit химиотерапевтическую Schema FOLFIRI. Die Todesursache der Patienten, die das chemotherapeutische Schema Zaltra_®/FOLFIRI erhielten, waren: Infektion (in T.tsch. neutropenische Sepsis) bei 4 Patienten; Dehydration bei 2 Patienten; Hypovolämie bei 1 Patient; metabolische Enzephalopathie bei 1 Patient; Erkrankungen der Atemwege (akutes atemversagen, Aspirationspneumonie und Lungenembolie) bei 3 Patienten; Störungen des Verdauungstraktes (Blutungen aus einem Zwölffingerdarmgeschwür, Entzündung des Verdauungstraktes, vollständige Darmverschluss) bei 3 Patienten; tödliche Ergebnisse aus unbekannten Gründen bei 2 Patienten.

Nachfolgend finden Sie HP und Abweichungen von der Norm Laborparameter, beobachtet bei Patienten, empfangen von химиотерапевтическую Schema Залтрап_®/FOLFIRI mit Ihrer Teilung durch systemisch-органным Klassen in übereinstimmung mit der Klassifizierung Medizinisches Wörterbuch für regulatorische Tätigkeit MedDRA.

Die folgenden HP wurden als unerwünschte klinische Reaktionen oder Abweichungen von der laborindikatoren definiert, die eine ≥2% Bólste Frequenz (für HP aller Schweregrade) in der aflibercept-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe in einer Studie bei Patienten mit MDR. Die HP-Intensität wurde nach dem NCI CTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, die Bewertungsskala der Allgemeinen toxizitätskriterien des US National Cancer Institute) Version 3.0 klassifiziert.

Die Häufigkeit des Auftretens von HP wurde gemäß der who-Klassifikation wie folgt bestimmt: sehr oft — & ge; 10%; oft — ≥1–< 10%; selten — ≥0,1–< 1%; selten — ≥0,01–<0,1%; sehr selten — < 0,001%; Frequenz unbekannt — nach den vorliegenden Daten ist es nicht möglich, die Häufigkeit des Auftretens zu bestimmen.

Infektiöse und parasitäre Erkrankungen: sehr Häufig — Infektionen (alle Schweregrade), einschließlich Infektionen der Harnwege, nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Lungenentzündung, Infektionen an der Injektionsstelle des Katheters, zahninfektionen; oft — neutropenische Infektionen / Sepsis (alle Schweregrade,einschließlich ≥3.schwere).

seitens des Blutes und des Lymphsystems: sehr oft !auml; Leukopenie (alle Schweregrade, einschließlich ≥3-TEN Grades), Neutropenie (alle Schweregrade, einschließlich ≥3-TEN Grades), Thrombozytopenie (aller Schweregrade); oft !auml; febrile Neutropenie (alle Schweregrade, einschließlich ≥3-TEN Grades), Thrombozytopenie (≥3-TEN Grades).

seitens des Immunsystems: oft — überempfindlichkeitsreaktionen (alle Schweregrade); selten — überempfindlichkeitsreaktionen (≥3.Schweregrad).

Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung: sehr Häufig — verminderter Appetit (alle Schweregrade); oft — Dehydration (alle Schweregrade und ≥3.Schweregrad), verminderter Appetit (≥3. Schweregrad).

vom Nervensystem: sehr oft — Kopfschmerzen (alle Schweregrade); oft — Kopfschmerzen (≥3. Schweregrad); selten !mdasch; SO.

max.tsch. mit tödlichem Ausgang.

Atemwege, brustorgane und mediastinum: sehr oft — Kurzatmigkeit (alle Schweregrade), Nasenbluten (alle Schweregrade), Dysphonie (alle Schweregrade); oft — Schmerzen im Oropharynx (alle Schweregrade), Rhinorrhoe (es gab nur 1 Rhinorrhoe–2-TEN Grades); selten — Kurzatmigkeit (≥3.schwere), Nasenbluten (≥3. schwere), Dysphonie (≥3. schwere), Schmerzen im Oropharynx (≥3. schwere).

aus dem Verdauungstrakt: sehr oft — Durchfall (alle Schweregrade in T.tsch. & ge;3. Schweregrad), Stomatitis (alle Schweregrade, in T.tsch.max.tsch. & ge;3. schwere), einschließlich tödliche Perforationen der Wände des Verdauungstraktes, Blutungen aus dem Rektum (≥3. schwere), aphthöse Stomatitis (≥ 3. schwere), Schmerzen im Rektum (≥3. schwere).

von der Haut und dem subkutanen Gewebe: sehr oft — Syndrom der Palmar-plantaren erythrodisesthesia (alle Schweregrade); oft — Hyperpigmentierung der Haut (alle Schweregrade), Syndrom der Palmar-plantaren erythrodisesthesia (≥3.schwere).

auf Seiten der Nieren und der Harnwege: sehr oft — Proteinurie (nach kombinierten klinischen und Labordaten) (alle Schweregrade), erhöhte Konzentration von Kreatinin im Serum (alle Schweregrade); oft — Proteinurie (≥3. Schweregrad); selten — nephrotisches Syndrom. Ein Patient mit Proteinurie und Anstieg des BLUTDRUCKS von 611 Patienten, die Behandlung durch Chemo-Schema Залтрап_®/FOLFIRI, wurde die Diagnose trombotičeskoj Mikroangiopathie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Injektionsstelle: sehr Häufig — asthenische Zustände (alle Schweregrade), Müdigkeit (alle Schweregrade, einschließlich ≥3. Schweregrad); oft — asthenische Zustände (≥3. Schweregrad); selten — Verletzung der Wundheilung (Abweichung der Ränder der Wunde, Insolvenz der anastomosen) (alle Schweregrade, einschließlich ≥3.Schweregrad).

Labor-und Instrumentendaten: sehr Häufig — erhöhte Aktivität ACT, alt (alle Schweregrade), Abnahme des Körpergewichts (alle Schweregrade); oft — erhöhte Aktivität ACT, alt (≥3.schwere), Abnahme des Körpergewichts (≥3. schwere).

HP-Häufigkeit bei speziellen Patientengruppen

Alter. bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) war die Häufigkeit von Durchfall, Schwindel, Asthenie, Gewichtsverlust und Dehydrierung um mehr als 5% höher als bei jüngeren Patienten. Ältere Patienten sollten auf die Entwicklung von Durchfall und/oder einer möglichen Dehydratation sorgfältig überwacht werden.

Nierenversagen.bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion leichter Grad zum Zeitpunkt des Beginns des Medikaments Zaltrap_®die Häufigkeit von HP war vergleichbar mit denen bei Patienten ohne Nierenfunktion zum Zeitpunkt des Beginns des Medikaments Zaltrap_®. Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung war das auftreten von HP nicht seitens der Nieren im Allgemeinen vergleichbar mit denen bei Patienten ohne Nierenversagen, mit Ausnahme > 10% überschreitung der Häufigkeit der Dehydratation (alle Schweregrade).

Immunogenität. wie bei allen anderen proteinarzneimitteln besteht bei aflibercept ein potenzielles Risiko für Immunogenität. Im Allgemeinen wurde nach den Ergebnissen aller klinischen krebsstudien bei keinem der Patienten ein hoher Antikörpertiter gegen aflibercept nachgewiesen.

postmarketing-Anwendung

aus dem Herzen: die Häufigkeit ist unbekannt —Herzinsuffizienz, reduzierte Fraktion des linken Ventrikels.

Muskel-Skelett-und Bindegewebe: die Häufigkeit ist unbekannt — Osteonekrose des Kiefers. Bei Patienten, Host афлиберцепт, gemeldeten Fälle von osteonekroza Kiefer, insbesondere bei Patienten, die bestimmte Risikofaktoren für osteonekroza Kiefer, wie die Anwendung von Bisphosphonat und/oder invasive Zahnbehandlungen.

Symptome: in klinischen Studien wurden Dosen bis zu 4 mg in Abständen von 1 Monat, es gab einzelne Fälle von überdosierung bei der Anwendung der Dosis von 8 mg. eine Überdosierung mit der Einführung des größeren Volumens der Lösung führt zu erhöhten IOP.

Behandlung: im Falle einer überdosierung sollte IOP überwacht werden, falls erforderlich, sollte der behandelnde Arzt eine adäquate Therapie zur Korrektur beginnen.

Informationen über die Sicherheit der Einnahme von Wetlia_® in Dosen von mehr als 7 mg/kg 1 mal in 2 Wochen oder 9 mg/kg 1 mal in 3 Wochen gibt es keine.

Symptome: die häufigsten HP, die bei diesen dosierungsschemata beobachtet wurden, waren ähnlich wie HP, die bei der Verwendung des Medikaments in therapeutischen Dosen beobachtet wurden.

Behandlung: eine unterstützende Therapie ist erforderlich, insbesondere die überwachung und Behandlung von BLUTDRUCKERHÖHUNGEN und Proteinurie. Es gibt kein spezifisches Antidot von Wetlia_®. Der Patient muss unter strenger ärztlicher Aufsicht sein, um HP zu identifizieren und zu überwachen, die im Abschnitt «Nebenwirkungen»beschrieben werden.

Informationen über die Sicherheit der Einnahme von Zaltrup_® in Dosen, mehr als 7 mg/kg 1 mal in 2 Wochen oder 9 mg/kg 1 mal in 3 Wochen, es gibt keine.

Symptome: die häufigsten HP, die bei diesen dosierungsschemata beobachtet wurden, waren ähnlich wie HP, die bei der Verwendung des Medikaments in therapeutischen Dosen beobachtet wurden.

Behandlung: eine unterstützende Therapie ist erforderlich, insbesondere die überwachung und Behandlung von BLUTDRUCKERHÖHUNGEN und Proteinurie. Ein spezifisches Antidot des Medikaments Zaltrap_® fehlt. Der Patient muss unter strenger ärztlicher Aufsicht sein, um HP zu identifizieren und zu überwachen, die im Abschnitt «Nebenwirkungen»beschrieben werden.

Aflibercept — es ist ein rekombinantes hybridprotein, das aus Fragmenten der extrazellulären Domänen der menschlichen VEGF-1-Rezeptoren (VEGFR-1) und -2 (VEGFR-2) besteht, die mit dem FC-Fragment des menschlichen IgG (IgG1) verbunden sind.

Aflibercept wird von den Zellen K1 des Eierstocks des chinesischen Hamsters (Yakh; CHO) durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt.

Aflibercept wirkt als löslicher Trap-rezeptor, der den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und den plazentären Wachstumsfaktor (PIGF) mit einer höheren Affinität als Ihre natürlichen Rezeptoren verbindet und somit die Bindung und Aktivierung dieser verwandten VEGF-Rezeptoren hemmen kann.

Wirkungsmechanismus

VEGF-A und PIGF sind Mitglieder der VEGF-Familie von angiogenen Faktoren, die eine starke Mitogene, chemotaktische Wirkung auf Endothelzellen haben und die gefäßpermeabilität erhöhen. VEGF wirkt über zwei Arten von Tyrosinkinase-Rezeptoren, VEGFR-1 und VEGFR-2, die auf der Oberfläche von Endothelzellen vertreten sind. PIGF bindet nur an VEGFR-1, die auch auf der Oberfläche der weißen Blutkörperchen vorhanden sind. Übermäßige Aktivierung von VEGF - a dieser Rezeptoren kann zu pathologischer Neovaskularisation und übermäßiger vaskulärer Permeabilität führen. In diesen Prozessen kann PIGF Synergien mit VEGF-A zeigen und auch die Infiltration von weißen Blutkörperchen und vaskuläre Entzündung stimulieren.

Pharmakodynamische Effekte

Neovaskuläre (Feuchte Form) altersbedingte Makuladegeneration (AMD) — Feuchte Form der AMD

Die Feuchte Form von AMD ist durch eine pathologische neovaskularisierung der chorioidea gekennzeichnet. Sickern Blut und Flüssigkeiten aus pathologisch неоваскуляризированной chorioidea verursachen Verdickung der zentralen Zone der Netzhaut (ЦЗС) oder Schwellung und/oder Blutungen in der Netzhaut/субретинальное Raum, was zu einer verminderten Sehschärfe.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Wetlia _® bei feuchter AMD-Form wurde in zwei randomisierten multizentrischen doppelblindstudien mit aktiver Kontrolle bewertet — VIEW1 und VIEW2. In diesen Studien wurden 2412 Patienten in einem Verhältnis von 1:1:1:1 randomisiert, um Wetlia_® (1817 Patienten) oder Ranibizumab in den folgenden Regimen zu erhalten.

1) Wetlia_® 2 mg alle 8 Wochen nach 3 ersten monatlichen Injektionen (Wetlia_® 2q8).

2) Wetlia _®2 mg alle 4 Wochen (wetlia_® 2q4).

3) Wetlia_® 0,5 mg alle 4 Wochen (Wetlia_® 0,5q4).

4) Ranibizumab 0,5 mg alle 4 Wochen (Ranibizumab 0,5q4).

Patienten zwischen 49 und 99 Jahren wurden in die Studien einbezogen, das Durchschnittsalter Betrug 76 Jahre. Etwa 89% der Patienten (1616 von 1817), die in Wetlia_® - Gruppen randomisiert wurden, waren 65 Jahre oder älter, etwa 63% (1139 von 1817) — 75 Jahre oder älter.

Im zweiten Jahr der Forschung Patienten weiterhin Medikamente in der gleichen Dosis erhalten, die Ihnen ursprünglich zugewiesen wurde, aber in einer modifizierten Dosierung, die nach dem Protokoll, basierend auf den Ergebnissen der Veränderung der Sehschärfe und anatomischen Indikatoren, wobei das maximale Intervall zwischen den Injektionen war nicht mehr als 12 Wochen.

In beiden Studien war der primäre Endpunkt der Wirksamkeit der Anteil der protokollkonformenpatienten, die eine erreichte Sehschärfe hatten, was einen Verlust von weniger als 15 Buchstaben auf der Skala von ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, Eine Studie zur frühen Behandlung der diabetischen Retinopathie) in der 52.

In einer Studie VIEW1 auf 52 Wochen erreichten Verbesserung der Sehschärfe wurde bei 95,1% der Patienten, empfangen das Medikament Wetlia_® 2 mg alle 8 Wochen nach dem ursprünglichen 3 monatliche Injektionen, verglichen mit 94,4% Patienten, Behandlung mit Ranibizumab 0,5 mg alle 4 Wochen.

In einer Studie VIEW2 auf 52 Wochen erreichten Verbesserung der Sehschärfe wurde bei 95,6% der Patienten, empfangen das Medikament Wetlia_® 2 mg alle 8 Wochen nach dem ursprünglichen 3 monatliche Injektionen, verglichen mit 94,4% Patienten, Behandlung mit Ranibizumab 0,5 mg alle 4 Wochen.

In beiden Studien wurde gezeigt, dass Wetlia_® Und Ranibizumab, die alle 4 Wochen in einer Dosis von 0,5 mg verwendet wurden, in klinischer Wirksamkeit vergleichbar sind.

Eine detaillierte Beschreibung der Ergebnisse der Analyse der kombinierten Daten beider Studien finden Sie in Tabelle 1.

Tabelle 1

max

Bei Patienten mit Wetlia_® (1 Injektion pro Monat für 3 aufeinanderfolgende Monate, dann 1 Injektion alle 2 Monate), die Dicke der zentralen Zone der Netzhaut (TSC) und die Durchschnittliche Größe der pathologischen Neovaskularisation reduziert kurz nach Beginn der Behandlung, was den Ergebnissen entspricht, bei der Anwendung von Ranibizumab in einer Dosis von 0,5 mg jeden Monat.

Die erreichte Verringerung der Größe der Zone der pathologischen Neovaskularisation und TSCS blieb im zweiten Jahr der Forschung bis zur letzten Bewertung auf 96-TEN Woche stabil, mit 2– 4% der Patienten benötigten alle Injektionen auf monatlicher Basis und ein Drittel der Patienten — mindestens 1 Injektion mit einem behandlungsintervall von 1 Monat. In beiden Studien wurde eine Abnahme der pathologischen neovaskularisierungszone in allen Gruppen mit unterschiedlichen dosierungsschemata festgestellt.

Makulaödem, das sich durch die Okklusion der zentralen Vene der Netzhaut (OTSV) oder Ihrer äste (otsv) entwickelt

Bei OTSVS und OTSVS entwickelt sich eine retinale Ischämie, die ein Signal für die Freisetzung von VEGF ist, was wiederum zur Destabilisierung dichter Kontakte führt und die Proliferation von Endothelzellen stimuliert. Erhöhte Expression von VEGF ist mit Komplikationen wie Verletzung der hämatophthalmischen Barriere, Schwellung der Netzhaut aufgrund erhöhter gefäßpermeabilität, Neovaskularisation verbunden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Wetlia_® wurde in zwei randomisierten multizentrischen doppelblind-kontrollierten Studien vonCOPERNICUS undGALILEO mit 358 Patienten mit Makulaödem, die durch OTSV entwickelt wurden, bewertet. In beiden Studien wurden die Patienten in einem Verhältnis von 3:2 randomisiert, um 2 mg Wetlia_® alle 4 Wochen (217 Patienten) (Wetlia_® 2q4) oder in einer Kontrollgruppe zu erhalten, um simulierte Injektionen alle 4 Wochen zu erhalten.

Die Studien umfassten Patienten zwischen 22 und 89 Jahren, das Durchschnittsalter lag bei 64 Jahren. In Studien in der Indikation ОЦВС etwa 52% der Patienten (112 von 217), in der Gruppe der randomisierten Medikaments Wetlia_®, waren 65 Jahre alt oder älter und ungefähr 18% (38 von 217) — 75 Jahre oder älter.

Nach 6 aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen erhielten die Patienten weiterhin Behandlung nur, wenn Sie die vordefinierten Kriterien für die Fortsetzung der Therapie erfüllten, mit Ausnahme der Patienten der Kontrollgruppe in der Studie GALILEO, die weiterhin simulierte Injektionen bis zur 52. Ab diesem Zeitpunkt wurde die Therapie für alle Patienten durchgeführt, wenn Sie vordefinierte Kriterien erfüllten.

In beiden Studien war der primäre Endpunkt der Wirksamkeit der Anteil der Patienten, bei denen die mkosis nach 24 Wochen im Vergleich zum Ausgangszustand um mindestens 15 Buchstaben zugenommen hatte. Der sekundäre Endpunkt war eine Veränderung der Sehschärfe in der 24.Woche im Vergleich zum Ausgangszustand.

Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistisch signifikant zugunsten des Medikaments Wetlia_® in beiden Studien. Die Verbesserung der mkoz wurde nach 3 Monaten mit anschließender Stabilisierung der Sehschärfe und TSC bis zum 6.Monat erreicht. Statistisch signifikante Unterschiede blieben bis zur 52. Woche bestehen.

Eine detaillierte Beschreibung der Analyseergebnisse beider Studien finden Sie in Tabelle 2 und Abbildung 1.

Tabelle 2

max

₁ In der StudieCOPERNICUS konnten die Patienten der Kontrollgruppe Wetlia_® nach Bedarf (PRN ) alle 4 Wochen während der 24.bis 52. Woche, die Patienten besuchten den Arzt alle 4 Wochen.

₂ in der StudieCOPERNICUS erhielten sowohl die Kontrollgruppe als auch die Wetlia-Gruppe_® 2 mg je nach Bedarf (PRN ) alle 4 Wochen 52 bis 96 Wochen: die Patienten mussten jedes Quartal einen Arzt aufsuchen, konnten aber bei Bedarf alle 4 Wochen einen Termin vereinbaren.

₃ In der StudieGALILEO von 52.bis 68. Woche erhielten sowohl die Kontrollgruppe als auch die Wetlia-Gruppe_® 2 mg je nach Bedarf (PRN ) Alle 8 Wochen, die Patienten kamen alle 8 Wochen zwingend zur Rezeption.

Abbildung 1. Die Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfe vom Anfangszustand bis zur Woche 76/100 in verschiedenen Gruppen in den Studien COPERNICUS und GALILEO.

Die Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments Wetlia_® wurden in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie VIBRANT, включавшем 181 Patienten mit макулярным ödem entwickelt sind aufgrund ОВЦВС, einschließlich гемиретинальную ОЦВС. In dieser Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um Wetlia_® in einer Dosis von 2 mg alle 8 Wochen nach 6 ersten monatlichen Injektionen (91 Patienten) oder in einer Gruppe von Patienten zu erhalten, die ursprünglich mit Laser-photokoagulation (aktive Kontrollgruppe) behandelt wurden.

Die Studie umfasste Patienten zwischen 42 und 94 Jahren, das Durchschnittsalter lag bei 65 Jahren. In der Studie zur Indikation von OVTSVS waren etwa 58% der Patienten (53 von 91), die in die Wetlia_® - Gruppe randomisiert wurden, 65 Jahre oder älter und etwa 23% (21 von 91) — 75 Jahre oder älter.

Ab der 12. Woche konnten Patienten der aktiven Kontrollgruppe eine zusätzliche Laser-fotokoagulation erhalten, die als» rettungstherapie " bezeichnet wird, in einem minimalen Intervall von 12 Wochen. Wochen, Patienten der aktiven Kontrollgruppe, die vordefinierte Kriterien erfüllen, konnten eine «rettungstherapie» mit Wetlia_® in einer Dosis von 2 mg alle 4 Wochen für 3 Monate und dann alle 8 Wochen erhalten.

In der VIBRANT - Studie war der primäre Endpunkt der Wirksamkeit der Anteil der Patienten, bei denen die mkosis nach 24 Wochen im Vergleich zum Ausgangszustand um mindestens 15 Buchstaben gestiegen ist, dieser Indikator in Der wetlia-Gruppe_® übertraf den Wert in der aktiven Kontrollgruppe.

In der VIBRANT-Studie war der sekundäre Endpunkt eine Verbesserung der Sehschärfe bei 24 Wochen im Vergleich zum Ausgangszustand, der statistisch signifikant zugunsten des Medikaments Wetlia_®war. Die Verbesserung der Sehkraft erfolgte schnell und erreichte den maximalen Wert im 3.Monat, gefolgt von der Erhaltung der erreichten Werte bis zum 12. Monat.

Seit der 24. Woche erhielten 67 Patienten der aktiven Kontrollgruppe eine» rettungstherapie " mit Wetlia_®(aktive Kontrollgruppe/Wetlia_® 2 mg), was zu einer Verbesserung der Sehschärfe von durchschnittlich 5 Buchstaben von 24 bis 52 Wochen führte.

Eine detaillierte Beschreibung der Ergebnisse der Analyse der Studie VIBRANT finden Sie in Tabelle 3 und Abbildung 2.

Tabelle 3

max

₁das behandlungsintervall für alle Patienten der Wetlia Gruppe_® wurde im Zeitraum von 24 bis 48 Wochen auf 8 Wochen erhöht.

₂ab 24 Wochen konnten Patienten der aktiven Kontrollgruppe, die mindestens eines der vordefinierten Kriterien erfüllen, eine «rettungstherapie» mit Wetlia_® erhalten (insgesamt 67 Patienten). Festes Regime der» rettungstherapie " mit Wetlia_® in einer Dosis von 2 mg alle 4 Wochen für 3 Monate, dann Intravitreale Injektionen alle 8 Wochen.

Abbildung 2. Die Durchschnittliche Veränderung der mcosis vom Ausgangszustand bis zur 52. Woche in einer VIBRANT - Studie.

Bei Patienten, die 6 aufeinanderfolgende monatliche Injektionen von 2 mg Wetlia_® erhielten, gab es eine anhaltende, schnelle und ausgeprägte morphologische Antwort (gemessen durch die Verbesserung der durchschnittlichen TSC-Werte). In der 24. Wochen abnehmen ТЦЗС statistisch signifikant höher als solche in der Kontrollgruppe in allen drei Studien (COPERNICUS (ОЦВС): −457 Mikrometer relativ −145 Mikron, GALILEO (ОЦВС): −449 Mikron relativ −169 µm, VIBRANT (ОВЦВС): −280 Mikron relativ −128 Mikron). Woche in der Studie COPERNICUS, 76 Woche in der Studie GALILEO und 52 Woche in der Studie VIBRANT.

Diabetisches Makulaödem (DMO)

DMO ist eine Folge der diabetischen Retinopathie und zeichnet sich durch eine erhöhte gefäßpermeabilität und Schäden an den Kapillaren der Netzhaut aus, die zu einem Verlust der Sehschärfe führen können.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Wetlia_® Bei DMO-Patienten wurden in zwei randomisierten multizentrischen doppelblindstudien mit aktiver Kontrolle untersucht. Insgesamt wurden 862 Patienten randomisiert. Von diesen 576 Patienten wurden in zwei Studien (VIVID-DME undVISTA-DME) randomisiert in Wetlia-Gruppen _®. In jeder Studie wurden die Patienten zufällig in einem 1:1:1-Verhältnis in drei Gruppen eingeteilt.

1) Wetlia_® 2 mg alle 8 Wochen nach 5 monatlichen Boot-Injektionen.

2) Wetlia_® 2 mg alle 4 Wochen.

3) Laserkoagulation in der Makula (aktive Kontrolle).

Die Studien umfassten Patienten zwischen 23 und 87 Jahren, das Durchschnittsalter lag bei 63 Jahren. In Phase-III-Studien nach DMO waren etwa 47% der Patienten (268 von 576), die in Wetlia_® - Gruppen randomisiert wurden, 65 Jahre oder älter und etwa 9% (52 von 576) — 75 Jahre oder älter.

Die meisten Patienten, die an beiden Studien Teilnahmen, hatten Typ-2-Diabetes.

Woche konnten Patienten, die die vordefinierten Schwellenwerte des sehverlustes erfüllen, eine zusätzliche Therapie erhalten: Patienten in Wetlia_® - Gruppen konnten eine lasercoagulation erhalten, und Patienten in der Kontrollgruppe — Therapie mit Wetlia _® .

In beiden Studien war der primäre Endpunkt der Wirksamkeit die Durchschnittliche Veränderung der mcoz um 52 Wochen im Vergleich zum Ausgangszustand, der in den Wetlia_® 2 mg alle 8 Wochen nach 5 monatlichen Injektionen und Wetlia_® 2 mg alle 4 Wochen statistisch signifikant war und die Werte in der Kontrollgruppe übertraf. Dieser Vorteil blieb bis zur 100.

Eine detaillierte Beschreibung der Ergebnisse der Studien VIVID-DME und VISTA-DME finden Sie in Tabelle 4 und Abbildung 3.

Tabelle 4

max

₁ Nach 5 ersten monatlichen Injektionen.

Abbildung 3. Durchschnittliche Veränderung der mcoz auf der Skala von ETDRS in den Studien VIVID-DME und VISTA-DME.

In den Studien VIVID-DME und VISTA-DME erhielten 36 (9%) und 197 (43%) der Patienten jeweils eine frühere Anti-VEGF-Therapie mit einer Waschzeit von 3 Monaten oder mehr. Die Auswirkungen der Behandlung in Untergruppen von Patienten, die mit VEGF-Hemmern Vorbehandlung erhielten, waren ähnlich wie bei Patienten, die zuerst mit VEGF-Inhibitoren behandelt wurden.

Patienten mit bilateraler Läsion könnten eine Anti-VEGF-Therapie des anderen Auges erhalten, wenn der behandelnde Arzt dies für notwendig hielt. In der Studie VISTA-DME 217 (70,7%) Patienten, die Wetlia_® erhielten, wurden Wetlia_® Injektionen in beide Augen bis 100 ned durchgeführt; in der Studie VIVID-DME 97 (35,8%) Patienten, die Wetlia_® erhielten, wurden verschiedene Anti-VEGF-Injektionen in das andere Auge injiziert.

Die Parameter der Wirksamkeit und Sicherheit waren mit denen der Allgemeinen Bevölkerung vergleichbar.

Kurz nach Beginn der Therapie wurde bei Patienten, die mit Wetlia_® behandelt wurden, eine schnelle und ausgeprägte Reaktion seitens der morphologischen Parameter beobachtet (TSC, das Niveau auf der Skala der Bewertung der schwere der diabetischen Retinopathie (DRSS). In den Studien VIVID-DME und VISTA-DME die Durchschnittliche Reduzierung ТЦЗС im Vergleich zu den Benchmarks auf 52 Wochen war statistisch signifikant größer in der Gruppe der Droge Wetlia_® - Gruppe im Vergleich zur Lasertherapie: −192,4 Mikron und −183,1 Mikron in der Gruppe des Medikaments Wetlia_® 2 mg alle 8 Wochen nach 5 monatlichen Boot-Injektionen und −66,2 Mikron und −73,3 Mikron in der Gruppe der Lasertherapie bzw..

In den Studien VIVID-DMEund VISTA-DMEwurde die Verbesserung der diabetischen Retinopathie um 2 oder mehr Stufen auf einer Skala von DRSSauf vordefinierte Weise bewertet und bei 73,7% der Patienten in der Studie VIVID-DMEund bei 98,3% der Patienten in der Studie VISTA-DME festgestellt.

In einer unabhängigen Vergleichsstudie (DRCR.net Protocol T) wurde ein Dosierungsschema angewendet, das auf strengen Okt-Kriterien und sehveränderungen bei wiederholter Behandlung basiert. In der aflibercept-Gruppe (224 Patienten) war das Ergebnis dieser Behandlung durchschnittlich 9,2 Injektionen von Patienten, die mit der Anzahl der Dosen in Wetlia_® 2 mg alle 8 Wochen nach 5 monatlichen Injektionen in den Studien VIVID-DME und VISTA-DME vergleichbar waren, während die Allgemeine Wirksamkeit in der aflibercept-Gruppe in der Studie Protocol T vergleichbar war. mit Wirksamkeit in wetlia Gruppen_® 2 mg alle 8 Wochen nach 5 monatlichen Boot-Injektionen in den Studien Vivid-DME und Vista-DME. In der Studie Protocol T gab es eine Verbesserung von durchschnittlich 13,3 Buchstaben, bei 42% verbesserte sich die Sehkraft um mindestens 15 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangszustand. Augen-und Systemsicherheit profile (einschließlich arterielle thromboembolische Ereignisse (PBX) waren vergleichbar mit denen in den Studien VIVID-DME und VISTA-DME.

Myopische chorioide Neovaskularisation (myopische HNV)

Myopische HNV ist eine häufige Ursache für Sehverlust bei Erwachsenen mit pathologischer Myopie. Es manifestiert sich durch das auftreten von «lackrissen», die eine Folge von bruchmembranrissen sind, und stellt das sehbedrohlichste Phänomen bei pathologischer Myopie dar.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Wetlia _® bei bisher nicht behandelten Patienten mit myopischer CHF wurde in einer randomisierten multizentrischen doppelblinden kontrollierten Studie MYRRORbewertet. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert, um 2 mg Wetlia_® intravitreal zu erhalten oder um simulierte Injektionen einmal zu Beginn der Studie mit zusätzlichen Injektionen zu erhalten, wenn die Krankheit oder ein Rückfall bis zur 24.. Woche erhielten Patienten, die simulierte Injektionen erhielten, die erste Dosis von Wetlia _® . Patienten beider Gruppen könnten dann zusätzliche Injektionen erhalten, wenn die Krankheit oder ein Rückfall bestehen bleiben.

Insgesamt wurden 121 Patienten behandelt und auf die Wirksamkeit bewertet, von denen 90 Patienten Wetlia_®erhielten. Die Studie umfasste Patienten zwischen 27 und 83 Jahren, das Durchschnittsalter Betrug 58 Jahre. In der Studie zur Indikation von myopischer CHF waren etwa 36% (33 von 91) der Patienten, die in Die wetlia-Gruppe_® randomisiert wurden, 65 Jahre oder älter und etwa 10% (9 von 91) — 75 Jahre oder älter.

Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistisch signifikant für Wetlia_® für den primären Endpunkt (Veränderung der mkoz) und die Bestätigung für den sekundären Endpunkt (der Anteil der Patienten, bei denen mkoz um mindestens 15 Buchstaben gestiegen ist) für 24-TEN Woche im Vergleich zum Ausgangszustand. Die Unterschiede an beiden Endpunkten blieben bis zur 48.Woche bestehen.

Eine detaillierte Beschreibung der Ergebnisse der MYRROR - Studie finden Sie in Tabelle 5 und Abbildung 4.

Tabelle 5

max

Abbildung 4. Die Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfe vom Anfangszustand bis zur 48. Woche in den Behandlungsgruppen in der Studie MYRROR .

In einer Studie MYRROR bei Patienten, empfangenden Therapie Wetlia_® (1 Injektion am Anfang der Therapie, mit zusätzlichen Injektionen im Falle der Bewahrung der Erkrankung oder Rezidiv), ТЦЗС sank kurz nach Beginn der Behandlung auf 24 Wochen war statistisch signifikant besser als in der Gruppe des Medikaments Wetlia_® (−und 79 −4 Mikron Gruppe des Medikaments Wetlia_® 2 mg und in der Kontrollgruppe entsprechend) und hielt bis zur 48 Wochen. Zudem fiel die Durchschnittliche Niederlage des HSV aus.

Aflibercept — ist ein rekombinantes Hybrid-Protein, das aus VEGF (Vascular endothelial growth factor, endothelial vaskuläre Wachstumsfaktoren) - teilen der extrazellulären rezeptordomänen VEGF-1 und VEGF-2 besteht, die mit der Domäne Fc (Fragment, das zur Kristallisation fähig ist) des menschlichen IgG₁ verbunden sind.

Aflibercept wird mit rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung des expressionssystems der chinesischen Hamster-eierstockzellen (SNO) K-1 hergestellt.

Афлиберцепт ist химерным Glykoproteine mit einem Molekulargewicht von 97 kDa, гликозилирование Protein fügt 15% bis zum Allgemeinen molekularen Masse, wodurch die molare Masse афлиберцепта beträgt 115 kDa.

Der endotheliale gefäßwachstumsfaktor a (VEGF-A) , der endotheliale gefäßwachstumsfaktor B(VEGF-B) und der plazentale Wachstumsfaktor (PLGF) gehören zu denVEGF , einer Familie angiogener Faktoren, die als starke Mitogene, chemotaktische und vaskuläre Permeabilität beeinflussende Faktoren für Endothelzellen wirken können. Die Wirkung von VEGF-A erfolgt über zwei rezeptor-tyrosinkinasen — VEGFR-1 und VEGFR-2 auf der Oberfläche von Endothelzellen. PLGF und VEGF-B binden nur an die rezeptor-Tyrosinkinase VEGFR -1, die neben der Oberfläche der Endothelzellen auch auf der Oberfläche der weißen Blutkörperchen vorhanden ist. Eine übermäßige Aktivierung dieser VEGF-A - Rezeptoren kann zu einer pathologischen Neovaskularisation und einer erhöhten gefäßpermeabilität führen. PLGF ist auch für die Entwicklung der pathologischen Neovaskularisation und Infiltration des Tumors durch Entzündungszellen relevant.

Aflibercept wirkt wie ein löslicher Trap-rezeptor, der mit VEGF-A mehr Affinität als die nativen VEGF-A-Rezeptoren bindet und außerdem auch mit verwandten Liganden VEGF-B und PLGFbindet. Aflibercept bindet an menschliche VEGF-A, VEGF-Bund PLGF, um stabile inerte komplexe zu bilden, die keine biologische Aktivität haben. Als Falle für Liganden verhindert aflibercept die Bindung von endogenen Liganden an die entsprechenden Rezeptoren und blockiert dadurch die übertragung von Signalen durch diese Rezeptoren.

Aflibercept blockiert die Aktivierung von VEGF - Rezeptoren und die Proliferation von Endothelzellen, wodurch die Bildung neuer Gefäße unterdrückt wird, die die Tumoren mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen.

Aflibercept bindet anVEGF-A des Menschen (die gleichgewichtskonstante der Dissoziation (CD) !auml; 0,5 пмоля für VEGF-A165 und 0,36 пмоля für VEGF-A121); mit PLGF Menschen (Kd 39 пмоля für PLGF-2); mit VEGF-B Menschen (CD 1,92 pmol) mit der Bildung eines stabilen inerten Komplexes, die nicht über die biologische Aktivität, nachgebend Definition.

Die Verwendung von aflibercept bei Mäusen mit xenotransplantierten oder allotransplantierten Tumoren hemmte das Wachstum verschiedener Arten von adenokarzinomen.

Bei Patienten mit metastasierendem Dickdarmkrebs (metastasierendem Darmkrebs Behandlung), die zuvor durchgeführt wurde оксалиплатинсодержащая Chemotherapie (mit einer Einführung von bevacizumab oder ohne Vorherige Verabreichung von bevacizumab), химиотерапевтическая Schema Wetlia_®/FOLFIRI (Fluorouracil, Irinotecan, Calcium folinate) zeigte eine statistisch signifikante Erhöhung der Lebenserwartung im Vergleich zu Chemo-Schema FOLFIRI.

Aflibercept — ist ein rekombinantes Hybrid-Protein, das aus VEGF (Vascular endothelial growth factor, endothelial vaskuläre Wachstumsfaktoren) - teilen der extrazellulären rezeptordomänen VEGF-1 und VEGF-2 besteht, die mit der Domäne Fc (Fragment, das zur Kristallisation fähig ist) des menschlichen IgG₁ verbunden sind.

Aflibercept wird mit rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung des expressionssystems der chinesischen Hamster-eierstockzellen (SNO) K-1 hergestellt.

Афлиберцепт ist химерным Glykoproteine mit einem Molekulargewicht von 97 kDa, гликозилирование Protein fügt 15% bis zum Allgemeinen molekularen Masse, wodurch die molare Masse афлиберцепта beträgt 115 kDa.

Der endotheliale gefäßwachstumsfaktor a (VEGF-A) , der endotheliale gefäßwachstumsfaktor B(VEGF-B) und der plazentale Wachstumsfaktor (PLGF) gehören zu denVEGF , einer Familie angiogener Faktoren, die als starke Mitogene, chemotaktische und vaskuläre Permeabilität beeinflussende Faktoren für Endothelzellen wirken können. Die Wirkung von VEGF-A erfolgt über zwei rezeptor-tyrosinkinasen — VEGFR-1 und VEGFR-2 auf der Oberfläche von Endothelzellen. PLGF und VEGF-B binden nur an die rezeptor-Tyrosinkinase VEGFR -1, die neben der Oberfläche der Endothelzellen auch auf der Oberfläche der weißen Blutkörperchen vorhanden ist. Eine übermäßige Aktivierung dieser VEGF-A - Rezeptoren kann zu einer pathologischen Neovaskularisation und einer erhöhten gefäßpermeabilität führen. PLGF ist auch für die Entwicklung der pathologischen Neovaskularisation und Infiltration des Tumors durch Entzündungszellen relevant.

Aflibercept wirkt wie ein löslicher Trap-rezeptor, der mit VEGF-A mehr Affinität als die nativen VEGF-A-Rezeptoren bindet und außerdem auch mit verwandten Liganden VEGF-B und PLGFbindet. Aflibercept bindet an menschliche VEGF-A, VEGF-Bund PLGF, um stabile inerte komplexe zu bilden, die keine biologische Aktivität haben. Als Falle für Liganden verhindert aflibercept die Bindung von endogenen Liganden an die entsprechenden Rezeptoren und blockiert dadurch die übertragung von Signalen durch diese Rezeptoren.

Aflibercept blockiert die Aktivierung von VEGF - Rezeptoren und die Proliferation von Endothelzellen, wodurch die Bildung neuer Gefäße unterdrückt wird, die die Tumoren mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen.

Aflibercept bindet anVEGF-A des Menschen (die gleichgewichtskonstante der Dissoziation (CD) !auml; 0,5 пмоля für VEGF-A165 und 0,36 пмоля für VEGF-A121); mit PLGF Menschen (Kd 39 пмоля für PLGF-2); mit VEGF-B Menschen (CD 1,92 pmol) mit der Bildung eines stabilen inerten Komplexes, die nicht über die biologische Aktivität, nachgebend Definition.

Die Verwendung von aflibercept bei Mäusen mit xenotransplantierten oder allotransplantierten Tumoren hemmte das Wachstum verschiedener Arten von adenokarzinomen.

Bei Patienten mit metastasierendem Dickdarmkrebs (metastasierendem Darmkrebs Behandlung), die zuvor durchgeführt wurde оксалиплатинсодержащая Chemotherapie (mit einer Einführung von bevacizumab oder ohne Vorherige Verabreichung von bevacizumab), химиотерапевтическая Schema Залтрап_®/FOLFIRI (Fluorouracil, Irinotecan, Calcium folinate) zeigte eine statistisch signifikante Erhöhung der Lebenserwartung im Vergleich zu Chemo-Schema FOLFIRI.

Wetlia_® wird direkt in den Glaskörper injiziert, um eine lokale Wirkung zu erzielen.

Absaugung. nach intravitrealer Verabreichung wird aflibercept langsam in den systemischen Blutkreislauf absorbiert, wo es hauptsächlich als inaktiver stabiler Komplex mit VEGF gefunden wird; nur der freie aflibercept kann endogenes VEGF binden.

In der Studie der Pharmakokinetik mit häufigen Probenahme bei 6 Patienten mit neovaskulärer feuchter Form von AMD Plasma C_max freien aflibercept (systemische C_max) für 1– 3 Tage nach der intravitrealen Injektion 2 mg-Dosen waren niedrig, durchschnittlich etwa 0,02 µg / ml (Bereich von 0 bis 0,054), und waren nach 2 Wochen nach der Injektion bei fast allen Patienten nicht nachweisbar. Aflibercept kumuliert nicht im Blutplasma mit intravitrealer Verabreichung alle 4 Wochen.

Verteilung. Mittlere Plasma C_max freie aflibercept bei etwa 50– 500 mal niedriger als die zur Hemmung der biologischen Aktivität von VEGF im systemischen Blutkreislauf erforderlichen Konzentrationen um 50% bei Tiermodellen, bei denen nach erreichen der Konzentration von freiem aflibercept im systemischen Blutkreislauf etwa 10 µg/ml BLUTDRUCKÄNDERUNGEN beobachtet wurden, kehrte der Druck auf normale Werte zurück, wenn die Konzentration unter 1 µg / ml abnahm. Es wird erwartet, dass die Durchschnittliche Plasmakonzentration von freien афлиберцепта nach Intravitreale Injektion benötigt 2 mg афлиберцепта Patienten wird mehr als 100 mal niedriger als die Konzentration афлиберцепта, die für die Bindung der Hälfte der systemischen VEGF (2,91 µg/ml) bei gesunden Probanden. Daher ist die Entwicklung von systemischen pharmakodynamischen Effekten wie BP-Veränderungen unwahrscheinlich.

Wert der durchschnittlichen C_max freie афлиберцепта im Plasma entsprechend den Ergebnissen einer zusätzlichen pharmakokinetischen Studien an Patienten mit ОЦВС, ОВЦВС, DMO und миопической ODA befand sich im Bereich von 0,03 bis 0,05 µg/ml, Einzelwerte nicht überschritten 0,14 µg/ml. Anschließend die Plasmakonzentrationen von freien афлиберцепта sanken auf Werte unterhalb oder nahe an der unteren Grenze der quantitativen Bestimmung, in der Regel innerhalb von 1 Woche. Nach 4 Wochen vor der nächsten Anwendung bei allen Patienten waren die Konzentrationen nicht nachweisbar.

Stoffwechsel. da das Medikament Wetlia _®  — ein proteinpräparat, es wurden keine Studien über seinen Stoffwechsel durchgeführt.

Ableitung. Freier aflibercept bindet an VEGF, um einen stabilen inerten Komplex zu bilden. Es wird erwartet, dass wie andere große Proteine sowohl der freie als auch der gebundene aflibercept durch proteolytischen Katabolismus aus dem Körper ausgeschieden werden.

Verschiedene Patientengruppen

Alter. die Einhaltung von besonderen Bedingungen ist nicht erforderlich. Die Erfahrung der Anwendung bei Patienten mit DMO über 75 Jahre ist begrenzt.

Kinder. Wetlia_® wird bei dieser Patientengruppe nicht als Feuchte Form von AMD, OTSVS, OTSVS, DMO und myopic XNV verwendet.

Eingeschränkte Nierenfunktion.es wurden keine speziellen Studien mit Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt, die Wetlia_® erhielten.

Die Analyse der pharmakokinetischen Daten der StudieVIEW2 zeigte, dass 40% der Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (24% — leichter Grad, 15% — moderate Grad und 1% — schwere) nach intravitrealer Verabreichung alle 4 oder 8 Wochen wurden keine Unterschiede in den Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs festgestellt.

Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten mit ICV in einer Studie von GALILEO, DMO in einer Studie von VIVID-DME und mit myopischer CNV in einer Studie von MYRRORerhalten.

Absorption. In präklinischen Forschungen, die auf den Modellen von Tumoren, die biologisch aktive Dosis афлиберцепта korreliert mit Dosen, die bei der Erstellung und Konzentrationen im systemischen Blut zirkulierenden freien афлиберцепта, höher als die Konzentration im systemischen Blut zirkulierenden афлиберцепта, die mit VEGF. Die Konzentrationen des im systemischen Blutkreislauf mit VEGF verbundenen aflibercept erhöhen die Dosis, bis der größte Teil des VEGF nicht verbunden ist. Eine weitere Erhöhung der Dosis von aflibercept führt zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Konzentration des freien aflibercept im systemischen Blutkreislauf und nur zu einem leichten weiteren Anstieg der Konzentration des mit VEGF aflibercept verbundenen.

Bei Patienten, die das Medikament Wetlia_® wird in einer Dosis von 4 mg/kg/alle 2 Wochen, in denen der Platz hat überschüssige Konzentration von zirkulierenden freien афлиберцепта Konzentration über афлиберцепта, die mit VEGF.

Bei der empfohlenen Dosis von 4 mg / kg 1 einmal in 2 Wochen die Konzentration von freien aflibercept, in der Nähe der Werte von C_ss, während des zweiten Zyklus der Behandlung fast ohne Akkumulation erreicht (akkumulationsfaktor 1,2 im Gleichgewicht, im Vergleich zu der Konzentration von freien aflibercept bei der ersten Verabreichung).

Verteilung. V _ss der freie afliberzept beträgt 8 L.

Stoffwechsel. da aflibercept ein Protein ist, wurden keine Studien über seinen Stoffwechsel durchgeführt. Es wird erwartet, dass aflibercept in kleine Peptide und einzelne Aminosäuren zerlegt wird.

Eliminierung. der freie aflibercept, der im systemischen Blutkreislauf Zirkuliert, bindet hauptsächlich an dieVEGF -Familie, um stabile inaktive komplexe zu bilden. Es wird erwartet, dass, wie andere große Proteine, die mit VEGF und dem freien aflibercept verbunden sind, allmählich aus dem systemischen Blutkreislauf durch andere biologische Mechanismen wie proteolytischen Katabolismus ausgeschieden werden.

Bei Dosen von mehr als 2 mg/kg war die freie Bodenfreiheit von aflibercept 1 L/Tag mit dem letzten T_1/2 6 Tage.

Hochmolekulare Proteine werden nicht von den Nieren ausgeschieden, daher wird erwartet, dass die renale Ausscheidung von aflibercept minimal ist.

Linearität / Nichtlinearität der Eliminierung. aufgrund der gezielten Bindung von aflibercept an sein Ziel (endogenerVEGF ) zeigte freier aflibercept bei Dosen unter 2 mg/kg eine schnelle (nichtlineare) Abnahme seiner Konzentrationen im systemischen Blutfluss, offenbar verbunden mit seiner hochaffinen Bindung an den endogenenVEGF . Im Dosisbereich von 2 bis 9 mg / kg wird die clearance des freien aflibercept Linear, offenbar aufgrund von ungesättigten biologischen ausscheidungsmechanismen wie proteinkatabolismus.

Spezielle Patientengruppen

Kinder. wenn an - / in der Einführung des Medikaments Wetlia _® in Dosen von 2, 2,5, 3 mg/kg alle 2 Wochen. 8 Patienten im Kindesalter mit C & oacute;lydentumoren (im Alter von 5 bis 17 Jahren), die Durchschnittliche T_1/2 freie aflibercept, nach der ersten Dosis bestimmt, war ungefähr 4 Tage (von 3 bis 6 Tage).

ältere Patienten. Alter hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von aflibercept.

Geschlecht. Trotz der Unterschiede in der clearance von freien aflibercept und V_d bei Männern und Frauen, gab es keine geschlechtsbezogenen Unterschiede in seiner systemischen Exposition bei der Anwendung in einer Dosis von 4 mg / kg.

Body Mass Index.das Körpergewicht beeinflusste die clearance von freiem aflibercept und V _d, so dass Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 100 kg die systemische Exposition von aflibercept um 29% erhöhten.

Rassenzugehörigkeit. Rasse und ethnische Zugehörigkeit hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von aflibercept.

Leberversagen. Offizielle Studien über die Verwendung von Wetlia_® bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Bei Patienten mit leichter (Gesamt - Bilirubin-Konzentration im Blut & Le; 1,5 HCN bei allen Werten der ACT-Aktivität) und mittlerer (Gesamt-Bilirubin-Konzentration im Blut >1,5– 3 HCN mit irgendwelchen Werten der Aktivität ACT) Leberinsuffizienz wurde keine änderung der clearance von aflibercept nachgewiesen. Keine Daten zur Pharmakokinetik von aflibercept bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin-Konzentration im Blut > 3 VH bei beliebigen ACT-aktivitätswerten).

Nierenversagen. Offizielle Studien über die Verwendung von Wetlia_® bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Es wurden keine Unterschiede in der systemischen Exposition (AUC) des freien aflibercept bei Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlicher schwere bei der Anwendung von Wetlia _® in einer Dosis von 4 mg / kg gefunden.

Absorption. In präklinischen Forschungen, die auf den Modellen von Tumoren, die biologisch aktive Dosis афлиберцепта korreliert mit Dosen, die bei der Erstellung und Konzentrationen im systemischen Blut zirkulierenden freien афлиберцепта, höher als die Konzentration im systemischen Blut zirkulierenden афлиберцепта, die mit VEGF. Die Konzentrationen des im systemischen Blutkreislauf mit VEGF verbundenen aflibercept erhöhen die Dosis, bis der größte Teil des VEGF nicht verbunden ist. Eine weitere Erhöhung der Dosis von aflibercept führt zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Konzentration des freien aflibercept im systemischen Blutkreislauf und nur zu einem leichten weiteren Anstieg der Konzentration des mit VEGF aflibercept verbundenen.

Bei Patienten, die das Medikament Залтрап_® wird in einer Dosis von 4 mg/kg/alle 2 Wochen, in denen der Platz hat überschüssige Konzentration von zirkulierenden freien афлиберцепта Konzentration über афлиберцепта, die mit VEGF.

Bei der empfohlenen Dosis von 4 mg / kg 1 einmal in 2 Wochen die Konzentration von freien aflibercept, in der Nähe der Werte von C_ss, während des zweiten Zyklus der Behandlung fast ohne Akkumulation erreicht (akkumulationsfaktor 1,2 im Gleichgewicht, im Vergleich zu der Konzentration von freien aflibercept bei der ersten Verabreichung).

Verteilung. V _ss der freie afliberzept beträgt 8 L.

Stoffwechsel. da aflibercept ein Protein ist, wurden keine Studien über seinen Stoffwechsel durchgeführt. Es wird erwartet, dass aflibercept in kleine Peptide und einzelne Aminosäuren zerlegt wird.

Eliminierung. der freie aflibercept, der im systemischen Blutkreislauf Zirkuliert, bindet hauptsächlich an dieVEGF -Familie, um stabile inaktive komplexe zu bilden. Es wird erwartet, dass, wie andere große Proteine, die mit VEGF und dem freien aflibercept verbunden sind, allmählich aus dem systemischen Blutkreislauf durch andere biologische Mechanismen wie proteolytischen Katabolismus ausgeschieden werden.

Bei Dosen von mehr als 2 mg/kg war die freie Bodenfreiheit von aflibercept 1 L/Tag mit dem letzten T_1/2 6 Tage.

Hochmolekulare Proteine werden nicht von den Nieren ausgeschieden, daher wird erwartet, dass die renale Ausscheidung von aflibercept minimal ist.

Linearität / Nichtlinearität der Eliminierung. aufgrund der gezielten Bindung von aflibercept an sein Ziel (endogenerVEGF ) zeigte freier aflibercept bei Dosen unter 2 mg/kg eine schnelle (nichtlineare) Abnahme seiner Konzentrationen im systemischen Blutfluss, offenbar verbunden mit seiner hochaffinen Bindung an den endogenenVEGF . Im Dosisbereich von 2 bis 9 mg / kg wird die clearance des freien aflibercept Linear, offenbar aufgrund von ungesättigten biologischen ausscheidungsmechanismen wie proteinkatabolismus.

Spezielle Patientengruppen

Kinder. mit an - / in der Einführung des Medikaments Zaltrap _® in Dosen von 2, 2,5, 3 mg/kg alle 2 Wochen. 8 Patienten im Kindesalter mit C & oacute;lydentumoren (im Alter von 5 bis 17 Jahren), die Durchschnittliche T_1/2 freie aflibercept, nach der ersten Dosis bestimmt, war ungefähr 4 Tage (von 3 bis 6 Tage).

ältere Patienten. Alter hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von aflibercept.

Geschlecht. Trotz der Unterschiede in der clearance von freien aflibercept und V_d bei Männern und Frauen, gab es keine geschlechtsbezogenen Unterschiede in seiner systemischen Exposition bei der Anwendung in einer Dosis von 4 mg / kg.

Body Mass Index.das Körpergewicht beeinflusste die clearance von freiem aflibercept und V _d, so dass Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 100 kg die systemische Exposition von aflibercept um 29% erhöhten.

Rassenzugehörigkeit. Rasse und ethnische Zugehörigkeit hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von aflibercept.

Leberversagen. Offizielle Studien über die Verwendung des Medikaments Zaltrap_® bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Bei Patienten mit leichter (Gesamt - Bilirubin-Konzentration im Blut & Le; 1,5 HCN bei allen Werten der ACT-Aktivität) und mittlerer (Gesamt-Bilirubin-Konzentration im Blut >1,5– 3 HCN mit irgendwelchen Werten der Aktivität ACT) Leberinsuffizienz wurde keine änderung der clearance von aflibercept nachgewiesen. Keine Daten zur Pharmakokinetik von aflibercept bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin-Konzentration im Blut > 3 VH bei beliebigen ACT-aktivitätswerten).

Nierenversagen. Offizielle Studien über die Verwendung des Medikaments Zaltrap_® bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Es wurden keine Unterschiede in der systemischen Exposition (AUC) des freien aflibercept bei Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlicher schwere bei der Anwendung des Medikaments Zaltrup _® in einer Dosis von 4 mg / kg gefunden.

Studien bezüglich Wechselwirkungen durchgeführt.

die Kombinierte Anwendung der photodynamischen Therapie mit verteporphin und Wetlia_® wurde nicht untersucht, daher ist das Sicherheitsprofil unbekannt.

Offizielle Studien über Wechselwirkungen mit Wetlia_® wurden nicht durchgeführt.

In vergleichenden Studien die Konzentration von freien und verwandten aflibercept in Kombination mit anderen Medikamenten waren ähnlich wie die Konzentration von aflibercept in Monotherapie, was darauf hinweist, dass diese Kombinationen (oxaliplatin, Cisplatin, Fluorouracil, Irinotecan, Docetaxel, pemetrexed, Gemcitabin und erlotinib) nicht die Pharmakokinetik von aflibercept beeinflussen.

Aflibercept hatte wiederum keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Irinotecan, Fluorouracil, oxaliplatin, Cisplatin, Docetaxel, pemetrexed, Gemcitabin und erlotinib.

Offizielle Studien über arzneimittelwechselwirkungen mit dem Medikament Zaltrap_® wurden nicht durchgeführt.

In vergleichenden Studien die Konzentration von freien und verwandten aflibercept in Kombination mit anderen Medikamenten waren ähnlich wie die Konzentration von aflibercept in Monotherapie, was darauf hinweist, dass diese Kombinationen (oxaliplatin, Cisplatin, Fluorouracil, Irinotecan, Docetaxel, pemetrexed, Gemcitabin und erlotinib) nicht die Pharmakokinetik von aflibercept beeinflussen.

Aflibercept hatte wiederum keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Irinotecan, Fluorouracil, oxaliplatin, Cisplatin, Docetaxel, pemetrexed, Gemcitabin und erlotinib.