Verapamil Hydrochloride

Verelan® PM (Verapamilhydrochlorid-Kapseln mit verlängerter Freisetzung) zur oralen Anwendung ist zur Behandlung von Bluthochdruck zur Senkung des Blutdrucks indiziert. Eine Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, hauptsächlich Stokes und Myokardinfarkte. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen einschließlich dieses Arzneimittels beobachtet.

Die Kontrolle des Bluthochdrucks sollte Teil eines umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich gegebenenfalls Lipidkontrolle, Diabetesmanagement, antithrombotischer Therapie, Raucherentwöhnung, Bewegung und begrenzter Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als ein Medikament, um Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und Management finden Sie in veröffentlichten Richtlinien, z. B. im Gemeinsamen Nationalen Ausschuss für Prävention, Erkennung, Bewertung und Behandlung von Bluthochdruck (JNC) des Nationalen Programms zur Aufklärung über Bluthochdruck.

Zahlreiche blutdrucksenkende Medikamente, aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, wurden in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt, um die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zu verringern, und es kann geschlossen werden, dass es sich um eine Blutdrucksenkung handelt, und keine andere pharmakologische Eigenschaft der Medikamente, das ist weitgehend für diese Vorteile verantwortlich. Der größte und beständigste kardiovaskuläre Ergebnisvorteil war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber auch regelmäßig wurde eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität beobachtet.

Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck führt zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren Blutdrucken höher, so dass selbst eine bescheidene Verringerung der schweren Hypertonie einen erheblichen Nutzen bringen kann. Die relative Risikominderung durch Blutdrucksenkung ist in Populationen mit unterschiedlichem absoluten Risiko ähnlich, Daher ist der absolute Nutzen bei Patienten mit höherem Risiko unabhängig von ihrer Hypertonie größer (zum Beispiel, Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämie) und von solchen Patienten wird erwartet, dass sie von einer aggressiveren Behandlung eines niedrigeren Blutdruckziels profitieren.

Einige blutdrucksenkende Medikamente haben bei schwarzen Patienten geringere Blutdruckeffekte (als Monotherapie), und viele blutdrucksenkende Medikamente haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z.bei Angina, Herzinsuffizienz oder diabetischer Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können die Auswahl der Therapie leiten.

2) Zur Behandlung und Prophylaxe von Angina pectoris (einschließlich Angina varianten).

3) Die Behandlung und Prophylaxe von paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie und die Verringerung der ventrikulären Rate bei Vorhofflimmern / Flattern. Verapamilhydrochlorid sollte bei Patienten mit Wolff-Parkinson-White-Syndrom nicht gegen Vorhofflimmern / Flattern angewendet werden.

CALAN-Tabletten sind zur Behandlung der folgenden Substanzen indiziert:

Angina

1. Angina in Ruhe einschließlich:
   • Vasospastic (Prinzmetals Variante) Angina
   • Instabile (Crescendo, Pre-Infarction) Angina
2. Chronisch stabile Angina (klassische, mit Anstrengung verbundene Angina)

Arrhythmien

1. In Verbindung mit Digitalis zur Kontrolle der ventrikulären Rate in Ruhe und während des Stresses bei Patienten mit chronischem Vorhofflattern und / oder Vorhofflimmern (siehe WARNHINWEISE: Zubehör-Bypass-Trakt)
2. Prophylaxe wiederholter paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie

Wesentliche Hypertonie

CALAN ist zur Behandlung von Bluthochdruck indiziert, um den Blutdruck zu senken. Eine Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, hauptsächlich Schlaganfälle und Myokardinfarkte. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen einschließlich dieses Arzneimittels beobachtet.

Die Kontrolle des Bluthochdrucks sollte Teil eines umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich gegebenenfalls Lipidkontrolle, Diabetesmanagement, antithrombotischer Therapie, Raucherentwöhnung, Bewegung und begrenzter Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als ein Medikament, um Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und Management finden Sie in veröffentlichten Richtlinien, z. B. im Gemeinsamen Nationalen Ausschuss für Prävention, Erkennung, Bewertung und Behandlung von Bluthochdruck (JNC) des Nationalen Programms zur Aufklärung über Bluthochdruck.

Zahlreiche blutdrucksenkende Medikamente, aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, wurden in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt, um die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zu verringern, und es kann geschlossen werden, dass es sich um eine Blutdrucksenkung handelt, und keine andere pharmakologische Eigenschaft der Medikamente, das ist weitgehend für diese Vorteile verantwortlich. Der größte und beständigste kardiovaskuläre Ergebnisvorteil war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber auch regelmäßig wurde eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität beobachtet.

Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck führt zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren Blutdrucken höher, so dass selbst eine bescheidene Verringerung der schweren Hypertonie einen erheblichen Nutzen bringen kann. Die relative Risikominderung durch Blutdrucksenkung ist in Populationen mit unterschiedlichem absoluten Risiko ähnlich, Daher ist der absolute Nutzen bei Patienten mit höherem Risiko unabhängig von ihrer Hypertonie größer (zum Beispiel, Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämie) und von solchen Patienten wird erwartet, dass sie von einer aggressiveren Behandlung eines niedrigeren Blutdruckziels profitieren.

Einige blutdrucksenkende Medikamente haben bei schwarzen Patienten geringere Blutdruckeffekte (als Monotherapie), und viele blutdrucksenkende Medikamente haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z.bei Angina, Herzinsuffizienz oder diabetischer Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können die Auswahl der Therapie leiten.

DER INHALT DES Verelan PM CAPSULE SOLLTE NICHT ZERBT ODER GEWÄHRT WERDEN. Verapamilhydrochlorid-KAPSELN SIND GANZ ODER DER GESAMTE INHALT DER KAPSEL ZU ANWENDUNG ZU SCHWEREN

Wesentliche Hypertonie

Verabreichen Sie Verapamilhydrochlorid einmal täglich vor dem Schlafengehen. In klinischen Studien wurden Dosen von 100 mg, 200 mg, 300 mg und 400 mg untersucht. Die übliche Tagesdosis von Verapamilhydrochlorid mit verlängerter Freisetzung in klinischen Studien betrug 200 mg, die einmal täglich vor dem Schlafengehen oral verabreicht wurden. In seltenen Fällen können Anfangsdosen von 100 mg pro Tag bei Patienten gerechtfertigt sein, die eine erhöhte Reaktion auf Verapamil haben [z. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, eingeschränkter Leberfunktion, älteren Menschen, Patienten mit niedrigem Gewicht usw. (siehe Verwendung in bestimmten Populationen)]. Basisaufwärtstitration auf therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit, bewertet ungefähr 24 Stunden nach der Dosierung. Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Verapamilhydrochlorid sind innerhalb der ersten Woche nach der Therapie offensichtlich.

Wenn mit 200 mg Verapamilhydrochlorid keine angemessene Reaktion erzielt wird, kann die Dosis auf folgende Weise nach oben titriert werden:

1. 300 mg jeden Abend
2. 400 mg pro Abend (2 - 200 mg)

Wenn Verapamilhydrochlorid vor dem Schlafengehen verabreicht wird, ist die Beurteilung des Blutdrucks im Büro während der Morgen- und frühen Nachmittagsstunden im Wesentlichen ein Maß für die Spitzenwirkung. Die übliche Bewertung des Trough-Effekts, die manchmal erforderlich sein könnte, um die Angemessenheit einer bestimmten Dosis von Verapamilhydrochlorid zu bewerten, würde kurz vor dem Schlafengehen erfolgen.

Sprinkling The Capsule Content On Food

Verapamilhydrochlorid-Kapseln können auch verabreicht werden, indem die Kapsel vorsichtig geöffnet und die Pellets auf einen Esslöffel Apfelmus gestreut werden. Schlucken Sie die Apfelmus sofort ohne zu kauen und folgen Sie einem Glas kaltem Wasser, um ein vollständiges Schlucken der Pellets zu gewährleisten. Die verwendete Apfelmus sollte nicht heiß sein und weich genug sein, um ohne Kauen geschluckt zu werden. Verwenden Sie sofort eine Pellet / Apfelmus-Mischung und lagern Sie sie nicht für den zukünftigen Gebrauch. Die Absorption der auf andere Lebensmittel gestreuten Pellets wurde nicht getestet. Diese Art der Verabreichung kann für Patienten von Vorteil sein, die Schwierigkeiten haben, ganze Kapseln zu schlucken. Die Unterteilung des Inhalts einer Verapamilhydrochlorid-Kapsel wird nicht empfohlen.

Posologie

Erwachsene:

Angina: 120 mg dreimal täglich werden empfohlen. 80 mg dreimal täglich können bei einigen Patienten mit Angina der Anstrengung völlig zufriedenstellend sein. Es ist unwahrscheinlich, dass weniger als 120 mg dreimal täglich bei der Angina-Variante wirksam sind.

Supraventrikuläre Tachykardien: 40-120 mg dreimal täglich, abhängig von der Schwere der Erkrankung.

Pädiatrische Bevölkerung:

Es wurde ein paradoxer Anstieg der Arrhythmierate bei Kindern festgestellt. Daher sollte Verapamilhydrochlorid nur unter fachkundiger Aufsicht angewendet werden.

Bis zu 2 Jahre: 20 mg 2-3 mal am Tag.

2 Jahre und älter: 40-120 mg 2-3 mal täglich je nach Alter und Wirksamkeit.

Ältere: Die Erwachsenendosis wird empfohlen, es sei denn, die Leber- oder Nierenfunktion ist beeinträchtigt.

Art der Verabreichung

Zur oralen Verabreichung.

Die Verapamil-Dosis muss durch Titration individualisiert werden. Die Nützlichkeit und Sicherheit von Dosierungen über 480 mg / Tag wurde nicht nachgewiesen. Daher sollte diese tägliche Dosierung nicht überschritten werden. Da die Halbwertszeit von Verapamil während der chronischen Dosierung zunimmt, kann sich die maximale Reaktion verzögern.

Angina

Klinische Studien zeigen, dass die übliche Dosis dreimal täglich 80 mg bis 120 mg beträgt. Bei Patienten, die möglicherweise verstärkt auf Verapamil ansprechen (z. B. verminderte Leberfunktion, ältere Menschen usw.), können jedoch dreimal täglich 40 mg gerechtfertigt sein. Die Aufwärtstitration sollte auf der therapeutischen Wirksamkeit und Sicherheit basieren, die ungefähr acht Stunden nach der Dosierung bewertet werden. Die Dosierung kann täglich (z. B. Patienten mit instabiler Angina pectoris) oder in wöchentlichen Intervallen erhöht werden, bis ein optimales klinisches Ansprechen erreicht ist.

Arrhythmien

Die Dosierung bei digitalisierten Patienten mit chronischem Vorhofflimmern (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN) reicht von 240 bis 320 mg / Tag geteilt (t.i.d. oder q.i.d.) Dosen. Die Dosierung zur Prophylaxe von PSVT (nicht digitalisierte Patienten) liegt zwischen 240 und 480 mg / Tag in geteilt (t.i.d. oder q.i.d.) Dosen. Im Allgemeinen sind in den ersten 48 Stunden der Therapie maximale Wirkungen für eine bestimmte Dosierung erkennbar.

Wesentliche Hypertonie

Die Dosis sollte durch Titration individualisiert werden. Die übliche anfängliche Monotherapie-Dosis in klinischen Studien betrug dreimal täglich 80 mg (240 mg / Tag). Tägliche Dosierungen von 360 und 480 mg wurden verwendet, es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass Dosierungen über 360 mg eine zusätzliche Wirkung zeigten. Bei Patienten, die auf niedrigere Dosen ansprechen könnten, wie älteren Menschen oder Menschen mit geringer Statur, sollte erwogen werden, dreimal täglich mit 40 mg zu titrieren. Die blutdrucksenkenden Wirkungen von CALAN sind innerhalb der ersten Woche nach der Therapie offensichtlich. Die Aufwärtstitration sollte auf der therapeutischen Wirksamkeit basieren und am Ende des Dosierungsintervalls bewertet werden.

Verapamil ist kontraindiziert in:

• Schwere linksventrikuläre Dysfunktion.
• Hypotonie (weniger als 90 mm Hg systolischer Druck) oder kardiogener Schock.
• Sick-Sinus-Syndrom (außer bei Patienten mit einem funktionierenden künstlichen ventrikulären Herzschrittmacher).
• AV-Block zweiten oder dritten Grades (außer bei Patienten mit einem funktionierenden künstlichen ventrikulären Schrittmacher).
• Patienten mit Vorhofflattern oder Vorhofflimmern und einem zusätzlichen Bypass-Trakt (z.Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine-Syndrom).

-

- Hypotonie (von weniger als 90 mmHg systolisch)

- atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades; krankes Sinus-Syndrom (außer bei Patienten mit einem funktionierenden künstlichen Herzschrittmacher); nicht kompensierte Herzinsuffizienz; markierte Bradykardie (weniger als 50 Schläge / Minute).

- Die Kombination mit Betablockern ist bei Patienten mit schlechter ventrikulärer Funktion kontraindiziert.

- Wolff-Parkinson-Weiß-Syndrom.

- Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft ist kontraindiziert.

- Akuter Myokardinfarkt, der durch Bradykardie, ausgeprägte Hypotonie oder linksventrikuläres Versagen kompliziert wird.

- Kombination mit Ivabradin

Verapamil HCl Tabletten sind kontraindiziert in:

1. Schwere linksventrikuläre Dysfunktion (siehe WARNHINWEISE)
2. Hypotonie (systolischer Druck unter 90 mm Hg) oder kardiogener Schock
3. Sick-Sinus-Syndrom (außer bei Patienten mit einem funktionierenden künstlichen ventrikulären Herzschrittmacher)
4. AV-Block zweiten oder dritten Grades (außer bei Patienten mit einem funktionierenden künstlichen ventrikulären Schrittmacher)
5. Patienten mit Vorhofflattern oder Vorhofflimmern und einem zusätzlichen Bypass-Trakt (z. B. Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong-Levin-Syndrom) (siehe WARNHINWEISE)
6. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Verapamilhydrochlorid

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Herzinsuffizienz

Verapamil hat einen negativen inotropen Effekt, der bei den meisten Patienten durch seine Eigenschaften der Nachlastreduktion (verminderter systemischer Gefäßwiderstand) ohne Nettobeeinträchtigung der ventrikulären Leistung ausgeglichen wird. In früheren klinischen Erfahrungen mit 4.954 Patienten, hauptsächlich mit Verapamil mit sofortiger Freisetzung, entwickelten 87 (1,8%) eine Herzinsuffizienz oder ein Lungenödem. Vermeiden Sie Verapamil bei Patienten mit schwerer linksventrikulärer Dysfunktion (z., Auswurffraktion weniger als 30% oder mittelschwere bis schwere Symptome eines Herzversagens) und bei Patienten mit einem gewissen Grad an ventrikulärer Dysfunktion, wenn sie einen beta-adrenergen Blocker erhalten. Kontrollieren Sie Patienten mit milderer ventrikulärer Dysfunktion nach Möglichkeit mit optimalen Dosen von Digitalis und / oder Diuretika, bevor die Verapamil-Behandlung begonnen wird.

Hypotonie

Gelegentlich kann die pharmakologische Wirkung von Verapamil zu einer Blutdrucksenkung unter den normalen Werten führen, was zu Schwindel oder symptomatischer Hypotonie führen kann. Bei hypertensiven Patienten ist ein Blutdruckabfall unter dem Normalwert ungewöhnlich. Die Inzidenz von Hypotonie bei 4.954 Patienten, die an klinischen Studien mit anderen Verapamilformulierungen teilnahmen, betrug 2,5%. In klinischen Studien mit Verapamilhydrochlorid entwickelten 1,7% der Patienten eine signifikante Hypotonie. Tilt Table Test (60 Grad) konnte keine orthostatische Hypotonie induzieren.

Erhöhte Leberenzyme

Es wurde über Erhöhungen von Transaminasen mit und ohne gleichzeitige Erhöhungen der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins berichtet. Solche Erhöhungen waren manchmal vorübergehend und können sogar angesichts der fortgesetzten Verapamil-Behandlung verschwinden.

Mehrere Fälle von hepatozellulären Verletzungen im Zusammenhang mit Verapamil wurden durch erneute Herausforderungen nachgewiesen. Die Hälfte davon hatte neben Erhöhungen von SGOT, SGPT und alkalischer Phosphatase klinische Symptome (Unwohlsein, Fieber und / oder Schmerzen im rechten oberen Quadranten). Eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion bei Patienten, die Verapamil erhalten, ist daher umsichtig.

Zubehör-Bypass-Trakt (Wolff-Parkinson-White oder Lown-Ganong Levine)

Einige Patienten mit paroxysmalem und / oder chronischem Vorhofflattern oder Vorhofflimmern und einem koexistierenden akzessorischen AV-Weg haben eine erhöhte Antegradleitung über den akzessorischen Weg unter Umgehung des AV-Knotens entwickelt, was nach Erhalt von intravenösem Verapamil (oder Digitalis) eine sehr schnelle ventrikuläre Reaktion oder Kammerflimmern hervorruft. Obwohl kein Risiko für das Auftreten von oralem Verapamil festgestellt wurde, können solche Patienten, die orales Verapamil erhalten, gefährdet sein, und seine Anwendung bei diesen Patienten ist kontraindiziert. Die Behandlung ist normalerweise eine DC-Kardioversion. Cardioversion wurde nach oralem Verapamil sicher und effektiv angewendet.

Atrioventrikulärer Block

Die Wirkung von Verapamil auf die AV-Leitung und den SA-Knoten kann zu einem asymptomatischen AV-Block ersten Grades und einer vorübergehenden Bradykardie führen, die manchmal von Knotenfluchtrhythmen begleitet wird. Die Verlängerung des PR-Intervalls korreliert mit den Verapamil-Plasmakonzentrationen, insbesondere während der frühen Titrationsphase der Therapie. In früheren klinischen Verapamil-Studien wurden jedoch selten (0,8%) höhere AV-Blockgrade beobachtet.

Ein markierter Block ersten Grades oder eine fortschreitende Entwicklung des AV-Blocks zweiten oder dritten Grades erfordert je nach klinischer Situation eine Verringerung der Dosierung oder in seltenen Fällen ein Absetzen von Verapamil und eine Einrichtung einer geeigneten Therapie.

Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie

Bei 120 Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie, idiopathischer hypertropher subaortaler Stenose (IHSS) (die meisten von ihnen refraktär oder intolerant gegenüber Propranolol), die eine Therapie mit Verapamil in Dosen von bis zu 720 mg / Tag erhielten, wurden verschiedene schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet. Drei Patienten starben bei Lungenödemen; Alle hatten eine schwere linksventrikuläre Abflussobstruktion und eine Vorgeschichte von linksventrikulärer Dysfunktion. Acht weitere Patienten hatten ein Lungenödem und / oder eine schwere Hypotonie; Bei den meisten dieser Patienten waren ungewöhnlich hoher (über 20 mm Hg) pulmonaler Kapillarkeildruck und eine ausgeprägte linksventrikuläre Ausflussobstruktion vorhanden. Die gleichzeitige Anwendung von Chinidin ging bei 3 der 8 Patienten (von denen 2 ein Lungenödem entwickelten) der schweren Hypotonie voraus. Sinusbradykardie trat bei 11% der Patienten auf, AV-Block zweiten Grades bei 4% und Sinusstillstand bei 2%. Es muss anerkannt werden, dass diese Gruppe von Patienten eine schwere Krankheit mit einer hohen Sterblichkeitsrate hatte. Die meisten Nebenwirkungen reagierten gut auf die Dosisreduktion und Verapamil musste nur selten abgesetzt werden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine 18-monatige Toxizitätsstudie an Ratten mit einem geringen Vielfachen (6-fach) der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis und nicht der maximal tolerierten Dosis deutete nicht auf ein tumorigenes Potenzial hin. Es gab keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial von Verapamil, das zwei Jahre lang in der Ernährung von Ratten in Dosen von 10, 35 und 120 mg / kg / Tag oder ungefähr dem 1,3-, 4,4- bzw. 15-fachen der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen (400) verabreicht wurde mg / Tag oder 8 mg / kg / Tag).

Verapamil war im Ames-Test in 5 Teststämmen bei 3 mg pro Platte mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen. Studien an weiblichen Ratten in täglichen Nahrungsdosen bis zum 6,9-fachen (55 mg / kg / Tag) der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen zeigten keine beeinträchtigte Fruchtbarkeit. Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit wurden nicht bestimmt.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C

Reproduktionsstudien wurden an Kaninchen und Ratten in oralen Dosen bis zum 1,9- (15 mg / kg / Tag) bzw. 7,5- (60 mg / kg / Tag)-fachen der oralen Tagesdosis beim Menschen durchgeführt und ergaben keine Hinweise auf Teratogenität. Bei der Ratte war dieses Vielfache der menschlichen Dosis jedoch embryozid und verzögerte das Wachstum und die Entwicklung des Fötus, wahrscheinlich aufgrund nachteiliger mütterlicher Effekte, die sich in einer verringerten Gewichtszunahme der Dämme widerspiegelten. Es wurde auch gezeigt, dass diese orale Dosis bei Ratten eine Hypotonie verursacht. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Verapamil sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Verapamil passiert die Plazentaschranke und kann bei der Entbindung im Nabelvenenblut nachgewiesen werden.

Arbeit und Lieferung

Es ist nicht bekannt, ob die Verwendung von Verapamil während der Wehen oder Entbindung unmittelbare oder verzögerte nachteilige Auswirkungen auf den Fötus hat oder ob es die Dauer der Wehen verlängert oder die Notwendigkeit einer Pinzettenabgabe oder eines anderen geburtshilflichen Eingriffs erhöht. Solche unerwünschten Erfahrungen wurden in der Literatur trotz einer langen Geschichte der Anwendung von Verapamil in Europa bei der Behandlung von kardialen Nebenwirkungen von beta-adrenergen Agonisten zur Behandlung vorzeitiger Wehen nicht berichtet.

Stillende Mütter

Verapamil wird in die Muttermilch ausgeschieden. In Studien, in denen die Verapamilkonzentration in der Muttermilch berechnet wurde, lagen die Säuglingsdosen im Stillen zwischen weniger als 0,01% und 0,1% der Verapamil-Dosis der Mutter. Erwägen Sie eine mögliche Exposition des Kindes, wenn einer stillenden Frau Verapamil verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien zu Verapamilhydrochlorid reichten nicht aus, um festzustellen, ob Probanden ab 65 Jahren anders ansprechen als jüngere Patienten. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Menschen gegenüber Verapamilhydrochlorid kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Altern kann die Pharmakokinetik von Verapamil beeinflussen. Die Eliminationshalbwertszeit kann bei älteren Menschen verlängert werden.

Verapamil wird von der Leber stark metabolisiert, und etwa 70% der verabreichten Dosis werden als Metaboliten im Urin ausgeschieden. Klinische Umstände, von denen einige bei älteren Menschen häufiger auftreten können, wie z. B. Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, sollten berücksichtigt werden. Im Allgemeinen können bei älteren Menschen niedrigere Anfangsdosen von Verapamilhydrochlorid gerechtfertigt sein.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Da Verapamil von der Leber stark metabolisiert wird, sollten niedrigere Dosierungen in Betracht gezogen und die Reaktionen auf das Medikament bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion genau überwacht werden. Eine schwere Leberfunktionsstörung verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Verapamil mit sofortiger Freisetzung auf etwa 14 bis 16 Stunden. Daher sollten diesen Patienten ungefähr 30% der Dosis verabreicht werden, die Patienten mit normaler Leberfunktion verabreicht wird. Überwachung auf abnormale Verlängerung des PR-Intervalls oder andere Anzeichen übermäßiger pharmakologischer Wirkungen.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Etwa 70% einer verabreichten Dosis von Verapamil werden als Metaboliten im Urin ausgeschieden. Überwachen Sie diese Patienten auf eine abnormale Verlängerung des PR-Intervalls oder andere Anzeichen einer Überdosierung, bis weitere Daten verfügbar sind.

abgeschwächte (verminderte) neuromuskuläre Übertragung

Es wurde berichtet, dass Verapamil die neuromuskuläre Übertragung bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie verringert und dass Verapamil die Erholung vom neuromuskulären Blockierungsmittel Vecuronium verlängert und eine Verschlechterung des Myasthenia gravis verursacht. Es kann erforderlich sein, die Dosierung von Verapamil zu verringern, wenn es Patienten mit abgeschwächter neuromuskulärer Übertragung verabreicht wird.

Verapamilhydrochlorid kann aufgrund seiner Wirkungsweise die Kontraktilität des linken Ventrikels beeinträchtigen. Der Effekt ist gering und normalerweise nicht wichtig. Herzversagen kann jedoch verschlimmert oder ausgefällt werden, wenn es vorliegt. In Fällen mit schlechter ventrikulärer Funktion sollte Verapamilhydrochlorid daher erst nach einer geeigneten Therapie bei Herzversagen wie Digitalis usw. verabreicht werden.

Verapamilhydrochlorid kann die Impulsleitung beeinflussen und sollte bei Patienten mit atrioventrikulärem Block ersten Grades mit Vorsicht angewendet werden. Die Wirkungen von Verapamilhydrochlorid und Betablockern oder anderen Arzneimitteln können sowohl in Bezug auf die Leitung als auch in Bezug auf die Kontraktion additiv sein. Daher sollte bei gleichzeitiger oder enger Zusammenarbeit Vorsicht geboten sein. Dies gilt insbesondere dann, wenn eines der Arzneimittel intravenös verabreicht wird.

Im akuten Stadium des Myokardinfarkts ist Vorsicht geboten.

Patienten mit Vorhofflimmern / Flattern und einem akzessorischen Weg (eg Das Wolff-Parkinson-White-Syndrom kann selten eine erhöhte Leitung über den anomalen Weg entwickeln, und eine ventrikuläre Tachykardie kann ausgefällt werden.

Da Verapamilhydrochlorid in der Leber weitgehend metabolisiert wird, ist bei Patienten mit Lebererkrankungen eine sorgfältige Dosistitration von Verapamilhydrochlorid erforderlich. Die Disposition von Verapamilhydrochlorid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht vollständig nachgewiesen, weshalb eine sorgfältige Überwachung des Patienten empfohlen wird. Verapamilhydrochlorid wird während der Dialyse nicht entfernt.

WARNHINWEISE

Herzinsuffizienz

Verapamil hat einen negativen inotropen Effekt, der bei den meisten Patienten durch seine Eigenschaften der Nachlastreduktion (verminderter systemischer Gefäßwiderstand) ohne Nettobeeinträchtigung der ventrikulären Leistung ausgeglichen wird. In klinischer Erfahrung mit 4.954 Patienten entwickelten 87 (1,8%) eine Herzinsuffizienz oder ein Lungenödem. Verapamil sollte bei Patienten mit schwerer linksventrikulärer Dysfunktion (z. B. Ejektionsfraktion unter 30%) oder mittelschweren bis schweren Symptomen eines Herzversagens und bei Patienten mit ventrikulärer Dysfunktion vermieden werden, wenn sie einen beta-adrenergen Blocker erhalten (siehe Drogeninteraktionen). Patienten mit milderer ventrikulärer Dysfunktion sollten nach Möglichkeit vor der Behandlung mit Verapamil mit optimalen Dosen von Digitalis und / oder Diuretika kontrolliert werden. (Beachten Sie die Wechselwirkungen mit Digoxin unter PRECAUTIONS)

Hypotonie

Gelegentlich kann die pharmakologische Wirkung von Verapamil zu einer Blutdrucksenkung unter den normalen Werten führen, was zu Schwindel oder symptomatischer Hypotonie führen kann. Die Inzidenz von Hypotonie bei 4.954 Patienten, die an klinischen Studien teilnahmen, betrug 2,5%. Bei hypertensiven Patienten ist ein Blutdruckabfall unter dem Normalwert ungewöhnlich. Tilt-Table-Tests (60 Grad) konnten keine orthostatische Hypotonie induzieren.

Erhöhte Leberenzyme

Es wurde über Erhöhungen von Transaminasen mit und ohne gleichzeitige Erhöhungen der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins berichtet. Solche Erhöhungen waren manchmal vorübergehend und können sogar bei fortgesetzter Verapamil-Behandlung verschwinden. Mehrere Fälle von hepatozellulären Verletzungen im Zusammenhang mit Verapamil wurden durch erneute Herausforderungen nachgewiesen. Die Hälfte davon hatte klinische Symptome (Unwohlsein, Fieber und / oder Schmerzen im rechten oberen Quadranten), zusätzlich zur Erhöhung von SGOT, SGPT und alkalischer Phosphatase. Eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion bei Patienten, die Verapamil erhalten, ist daher umsichtig.

Zubehör-Bypass-Trakt (Wolff-Parkinson-Weiß oder Lown-Ganong-Levine)

Einige Patienten mit paroxysmalem und / oder chronischem Vorhofflimmern oder Vorhofflattern und einem koexistierenden akzessorischen AV-Weg haben eine erhöhte Antegradleitung über den akzessorischen Weg unter Umgehung des AV-Knotens entwickelt, was nach Erhalt von intravenösem Verapamil (oder Digitalis) eine sehr schnelle ventrikuläre Reaktion oder Kammerflimmern hervorruft. Obwohl kein Risiko für dieses Auftreten bei oralem Verapamil festgestellt wurde, können solche Patienten, die orales Verapamil erhalten, gefährdet sein, und seine Anwendung bei diesen Patienten ist kontraindiziert (siehe KONTRAINDIKATIONEN). Die Behandlung ist normalerweise eine DC-Kardioversion. Cardioversion wurde nach oralem CALAN sicher und effektiv eingesetzt

Atrioventrikulärer Block

Die Wirkung von Verapamil auf die AV-Leitung und den SA-Knoten kann einen asymptomatischen AV-Block ersten Grades und eine vorübergehende Bradykardie verursachen, die manchmal von Knotenfluchtrhythmen begleitet wird. Die PR-Intervallverlängerung korreliert mit den Verapamil-Plasmakonzentrationen, insbesondere während der frühen Titrationsphase der Therapie. Höhere AV-Blockgrade wurden jedoch selten (0,8%) beobachtet. Ein markierter Block ersten Grades oder eine fortschreitende Entwicklung des AV-Blocks zweiten oder dritten Grades erfordert je nach klinischer Situation eine Verringerung der Dosierung oder in seltenen Fällen ein Absetzen der Verapamil-HCl und eine Einrichtung einer geeigneten Therapie.

Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (IHSS)

Bei 120 Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (die meisten von ihnen refraktär oder intolerant gegenüber Propranolol), die eine Therapie mit Verapamil in Dosen von bis zu 720 mg / Tag erhielten, wurden verschiedene schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet. Drei Patienten starben bei Lungenödemen; Alle hatten eine schwere linksventrikuläre Abflussobstruktion und eine Vorgeschichte linksventrikulärer Dysfunktion. Acht weitere Patienten hatten ein Lungenödem und / oder eine schwere Hypotonie; Bei den meisten dieser Patienten waren ein ungewöhnlich hoher Lungenkeildruck (über 20 mm Hg) und eine deutliche Obstruktion des linksventrikulären Abflusses vorhanden. Gleichzeitige Anwendung von Chinidin (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Drogeninteraktionen) ging der schweren Hypotonie bei 3 der 8 Patienten voraus (von denen 2 ein Lungenödem entwickelten). Sinusbradykardie trat bei 11% der Patienten auf, AV-Block zweiten Grades bei 4% und Sinusstillstand bei 2%. Es muss anerkannt werden, dass diese Gruppe von Patienten eine schwere Krankheit mit einer hohen Sterblichkeitsrate hatte. Die meisten Nebenwirkungen reagierten gut auf die Dosisreduktion und nur selten musste die Verwendung von Verapamil abgebrochen werden.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemeines

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Da Verapamil von der Leber stark metabolisiert wird, sollte es bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Eine schwere Leberfunktionsstörung verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Verapamil auf etwa 14 bis 16 Stunden. Daher sollten diesen Patienten ungefähr 30% der Dosis verabreicht werden, die Patienten mit normaler Leberfunktion verabreicht wird. Sorgfältige Überwachung auf abnormale Verlängerung des PR-Intervalls oder andere Anzeichen übermäßiger pharmakologischer Wirkungen (siehe ÜBERDOSE) sollte durchgeführt werden.

Anwendung bei Patienten mit abgeschwächterter (verminderter) neuromuskulärer Übertragung

Es wurde berichtet, dass Verapamil die neuromuskuläre Übertragung bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie verringert, die Erholung vom neuromuskulären Blockierungsmittel Vecuronium verlängert und eine Verschlechterung des Myasthenia gravis verursacht. Es kann erforderlich sein, die Dosierung von Verapamil zu verringern, wenn es Patienten mit abgeschwächter neuromuskulärer Übertragung verabreicht wird.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Etwa 70% einer verabreichten Dosis von Verapamil werden als Metaboliten im Urin ausgeschieden. Verapamil wird durch Hämodialyse nicht entfernt. Bis weitere Daten verfügbar sind, sollte Verapamil bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Diese Patienten sollten sorgfältig auf eine abnormale Verlängerung des PR-Intervalls oder andere Anzeichen einer Überdosierung überwacht werden (siehe ÜBERDOSE).

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine 18-monatige Toxizitätsstudie an Ratten mit einem geringen Vielfachen (6-fach) der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis und nicht der maximal tolerierten Dosis deutete nicht auf ein tumorigenes Potenzial hin. Es gab keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial von Verapamil, das zwei Jahre lang in der Ernährung von Ratten in Dosen von 10, 35 und 120 mg / kg / Tag oder ungefähr dem 1, 3,5- bzw. 12-fachen der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen verabreicht wurde (480 mg / Tag oder 9,6 mg / kg / Tag).

Verapamil war im Ames-Test in 5 Teststämmen bei 3 mg pro Platte mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen.

Studien an weiblichen Ratten in täglichen Nahrungsdosen bis zum 5,5-fachen (55 mg / kg / Tag) der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen zeigten keine beeinträchtigte Fruchtbarkeit. Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit wurden nicht bestimmt.

Schwangerschaft

Reproduktionsstudien wurden an Kaninchen und Ratten in oralen Dosen bis zum 1,5- (15 mg / kg / Tag) bzw. 6- (60 mg / kg / Tag) der oralen Tagesdosis beim Menschen durchgeführt und ergaben keine Hinweise auf Teratogenität. Bei der Ratte war dieses Vielfache der menschlichen Dosis jedoch embryozid und verzögerte das Wachstum und die Entwicklung des Fötus, wahrscheinlich aufgrund nachteiliger mütterlicher Effekte, die sich in einer verringerten Gewichtszunahme der Dämme widerspiegelten. Es wurde auch gezeigt, dass diese orale Dosis bei Ratten eine Hypotonie verursacht. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da Tierreproduktionsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte dieses Medikament während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist. Verapamil passiert die Plazentaschranke und kann bei der Entbindung im Nabelvenenblut nachgewiesen werden.

Arbeit und Lieferung

Es ist nicht bekannt, ob die Verwendung von Verapamil während der Wehen oder Entbindung unmittelbare oder verzögerte nachteilige Auswirkungen auf den Fötus hat oder ob es die Dauer der Wehen verlängert oder die Notwendigkeit einer Pinzettenabgabe oder eines anderen geburtshilflichen Eingriffs erhöht. Solche unerwünschten Erfahrungen wurden in der Literatur trotz einer langen Geschichte der Anwendung von Verapamil in Europa bei der Behandlung von kardialen Nebenwirkungen von beta-adrenergen Agonisten zur Behandlung vorzeitiger Wehen nicht berichtet.

Stillende Mütter

Verapamil wird in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund des Potenzials von Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aus Verapamil sollte die Stillzeit während der Verabreichung von Verapamil abgebrochen werden.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider. Die Informationen zu Nebenwirkungen aus klinischen Studien bilden jedoch eine Grundlage für die Identifizierung der unerwünschten Ereignisse, die mit dem Drogenkonsum in Zusammenhang zu stehen scheinen, und für die Annäherung der Raten.

Schwerwiegende Nebenwirkungen sind selten, wenn die Verapamil-Therapie mit einer Aufwärtsdosistitration innerhalb der empfohlenen Tagesdosis und der Gesamtdosis begonnen wird. Sehen WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN zur Diskussion von Herzinsuffizienz, Hypotonie, erhöhten Leberenzymen, AV-Block und schneller ventrikulärer Reaktion. Reversibler (nach Absetzen von Verapamil) nicht obstruktiver, paralytischer Ileus wurde selten im Zusammenhang mit der Verwendung von Verapamil berichtet.

Die folgenden Reaktionen (Tabelle 1) auf oral verabreichtes Verapamilhydrochlorid traten mit Raten von 2,0% oder mehr auf oder traten bei niedrigeren Raten auf, schienen jedoch in klinischen Studien mit Bluthochdruck arzneimittelbedingt zu sein.

Tabelle 1: Unerwünschte Ereignisse bei 2% der Verapamilhydrochlorid-Patienten in placebokontrollierten klinischen Studien

In früheren Erfahrungen mit anderen Verapamil-Formulierungen (N = 4.954) traten die folgenden Reaktionen (Tabelle 2) mit Raten von mehr als 1,0% auf oder traten mit niedrigeren Raten auf, traten jedoch in klinischen Studien bei 4.954 Patienten eindeutig arzneimittelbedingt auf.

Tabelle 2: Unerwünschte Ereignisse, die bei> 1% (oder niedrigeren Raten und eindeutig arzneimittelbedingten) von Patienten mit anderen Verapamil-Formulierungen auftreten

In klinischen Studien zur Kontrolle der ventrikulären Reaktion bei Patienten, die Digoxin einnahmen und Vorhofflattern hatten, trat bei 15% der Patienten eine ventrikuläre Rate unter 50 / min in Ruhe auf, und bei 5% der Patienten trat eine asymptomatische Hypotonie auf.

Offene Prüfungen / Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Reaktionen, berichtet mit oral verabreichtem Verapamil bei 2,0% oder weniger der Patienten, unter Bedingungen aufgetreten (Verapamil-Versuche öffnen, Postmarketing-Erfahrung [Reaktionen, die seit der ersten US-Zulassung von Verapamil Hydrochloride im Jahr 1998 hinzugefügt wurden, sind mit einem Sternchen gekennzeichnet] wo ein kausaler Zusammenhang ungewiss ist; Sie sind aufgeführt, um den Arzt auf eine mögliche Beziehung aufmerksam zu machen:

Herz-Kreislauf: Angina pectoris, atrioventrikuläre Dissoziation, EKG Abnormal *, Brustschmerzen, Claudicatio, Bluthochdruck *, Myokardinfarkt, Herzklopfen, Purpura (Vaskulitis), Synkope.

Verdauungssystem: Durchfall, Mundtrockenheit, erhöhte Leberenzyme *, Magen-Darm-Not, Zahnfleischhyperplasie.

Hemisch und lymphatisch: Ekchymose oder Blutergüsse.

Nervensystem: zerebrovaskulärer Unfall, Verwirrung, Gleichgewichtsstörungen, extrapyramidale Symptome, Schlaflosigkeit, Muskelkrämpfe, Parästhesie, psychotische Symptome, Schüttelfrost, Schläfrigkeit.

Atemwege: Atemnot.

Haut: Arthralgie und Hautausschlag, Exanthem, Haarausfall, Hyperkeratose, Makules, Schwitzen, Urtikaria, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme.

Besondere Sinne: verschwommenes Sehen, Tinnitus.

Urogenital: Gynäkomastie, Galaktorrhoe / Hyperprolaktinämie, Impotenz, vermehrtes Wasserlassen, fleckige Menstruation.

Andere: Allergie verschlimmert, Asthenie *.

Behandlung akuter kardiovaskulärer Nebenwirkungen

Die Häufigkeit kardiovaskulärer Nebenwirkungen, die eine Therapie erfordern, ist selten; Daher sind die Erfahrungen mit ihrer Behandlung begrenzt. Wenden Sie die entsprechenden Notfallmaßnahmen sofort an, wenn nach oraler Verabreichung von Verapamil eine schwere Hypotonie oder ein vollständiger AV-Block auftritt. z.B.intravenös verabreichtes Noradrenalinbitartrat, Atropinsulfat, Isoproterenol-HCl (alle in den üblichen Dosen) oder Calciumgluconat (10% ige Lösung). Verwenden Sie bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie alphaadrenerge Mittel (Phenylphrin-HCl, Metaraminolbitartrat oder Methoxamin-HCl), um den Blutdruck aufrechtzuerhalten, und Isoproterenol und vermeiden Sie Noradrenphin. Wenn weitere Unterstützung erforderlich ist, können inotrope Mittel (Dopamin-HCl oder Dobutamin-HCl) verabreicht werden. Die tatsächliche Behandlung und Dosierung hängt von der Schwere der klinischen Situation sowie dem Urteilsvermögen und der Erfahrung des behandelnden Arztes ab.

Störungen des Immunsystems: allergische Reaktionen (z. Erythem, Juckreiz, Urtikaria) werden sehr selten gesehen.

Störungen des Nervensystems: Kopfschmerzen treten selten auf, Schwindel, Parästhesie, Zittern, extrapyramidales Syndrom (z. Parkinsonismus), Dystonie.

Ohren- und Labyrinthstörungen: Schwindel, Tinnitus.

Herzerkrankungen: Bradykardische Arrhythmien wie Sinusbradykardie, Sinusstillstand mit Asystolie, AV-Block 2. und 3. Grades, Bradyarrhythmie bei Vorhofflimmern, Herzklopfen, Tachykardie, Entwicklung oder Verschlimmerung von Herzinsuffizienz, Hypotonie.

Gefäßerkrankungen: Spülung, peripheres Ödem.

Magen-Darm-Erkrankungen: Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung sind keine Seltenheit, Ileus und Bauchschmerzen / -beschwerden. Zahnfleischhyperplasie kann sehr selten auftreten, wenn das Medikament über längere Zeiträume verabreicht wird. Dies ist vollständig reversibel, wenn das Medikament abgesetzt wird.

Haut- und Unterhautstörungen: Alopezie, Knöchelödem, Quinkes Ödem, Steven-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Erythromelalgie, Purpura.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Muskelschwäche, Myalgie und Arthralgie.

Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brust: Impotenz (erektile Dysfunktion) wurde selten berichtet und Fälle von Galactorrhoe isoliert. Gynäkomastie wurde in sehr seltenen Fällen bei älteren männlichen Patienten unter längerfristiger Behandlung mit Verapamilhydrochlorid beobachtet, die in allen Fällen, in denen das Arzneimittel abgesetzt wurde, vollständig reversibel war.

Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Müdigkeit.

Untersuchungen: In sehr seltenen Fällen kann während der Behandlung mit Verapamilhydrochlorid eine reversible Beeinträchtigung der Leberfunktion auftreten, die durch einen Anstieg der Transaminasen und / oder der alkalischen Phosphatase gekennzeichnet ist, und ist höchstwahrscheinlich eine Überempfindlichkeitsreaktion.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card Scheme zu melden. Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Schwerwiegende Nebenwirkungen sind selten, wenn die CALAN-Therapie mit einer Aufwärtsdosistitration innerhalb der empfohlenen Tagesdosis und der Gesamtdosis begonnen wird. Sehen WARNHINWEISE zur Diskussion von Herzinsuffizienz, Hypotonie, erhöhten Leberenzymen, AV-Block und schneller ventrikulärer Reaktion. Reversibler (nach Absetzen von Verapamil) nicht obstruktiver, paralytischer Ileus wurde selten im Zusammenhang mit der Verwendung von Verapamil berichtet. Die folgenden Reaktionen auf oral verabreichtes Verapamil traten mit Raten von mehr als 1,0% auf oder traten mit niedrigeren Raten auf, traten jedoch in klinischen Studien bei 4.954 Patienten eindeutig arzneimittelbedingt auf:

In klinischen Studien zur Kontrolle der ventrikulären Reaktion bei digitalisierten Patienten mit Vorhofflimmern oder Flattern traten bei 15% der Patienten ventrikuläre Raten unter 50 in Ruhe auf, und bei 5% der Patienten trat eine asymptomatische Hypotonie auf.

Die folgenden Reaktionen, die bei 1,0% oder weniger der Patienten gemeldet wurden, traten unter Bedingungen (offene Studien, Marketingerfahrung) auf, bei denen ein Kausalzusammenhang ungewiss ist. Sie sind aufgeführt, um den Arzt auf eine mögliche Beziehung aufmerksam zu machen:

Herz-Kreislauf: Angina pectoris, atrioventrikuläre Dissoziation, Brustschmerzen, Claudicatio, Myokardinfarkt, Herzklopfen, Purpura (Vaskulitis), Synkope.

Verdauungssystem: Durchfall, Mundtrockenheit, Magen-Darm-Not, Zahnfleischhyperplasie.

Hämisch und lymphatisch: Ekchymose oder Blutergüsse.

Nervensystem: zerebrovaskulärer Unfall, Verwirrung, Gleichgewichtsstörungen, Schlaflosigkeit, Muskelkrämpfe, Parästhesie, psychotische Symptome, Schüttelfrost, Schläfrigkeit, extrapyramidale Symptome.

Haut: Arthralgie und Hautausschlag, Exanthem, Haarausfall, Hyperkeratose, Makules, Schwitzen, Urtikaria, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme.

Besondere Sinne: verschwommenes Sehen, Tinnitus.

Urogenital: Gynäkomastie, Galaktorrhoe / Hyperprolaktinämie, vermehrtes Wasserlassen, fleckige Menstruation, Impotenz.

Behandlung akuter kardiovaskulärer Nebenwirkungen

Die Häufigkeit kardiovaskulärer Nebenwirkungen, die eine Therapie erfordern, ist selten; Daher sind die Erfahrungen mit ihrer Behandlung begrenzt. Wenn nach oraler Verabreichung von Verapamil eine schwere Hypotonie oder ein vollständiger AV-Block auftritt, sollten sofort die entsprechenden Notfallmaßnahmen angewendet werden. z. B. intravenös verabreichtes Noradrenalinbitartrat, Atropinsulfat, Isoproterenol HCl (alle in den üblichen Dosen) oder Calciumgluconat (10% ige Lösung). Bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (IHSS) sollten alpha-adrenerge Mittel (Phenylphrin-HCl, Metaraminolbitartrat oder Methoxamin-HCl) zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks verwendet werden, und Isoproterenol und Noradrenalin sollten vermieden werden. Wenn weitere Unterstützung erforderlich ist, kann Dopamin-HCl oder Dobutamin-HCl verabreicht werden. Die tatsächliche Behandlung und Dosierung sollte von der Schwere der klinischen Situation sowie dem Urteilsvermögen und der Erfahrung des behandelnden Arztes abhängen.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosierung von Verapamilen. Behandlung ist unterstützend. Verzögerte pharmakodynamische Folgen können bei Formulierungen mit verzögerter Freisetzung auftreten und Patienten mindestens 48 Stunden lang beobachten, vorzugsweise unter kontinuierlicher Krankenhausversorgung. Gemeldete Effekte umfassen Hypotonie, Bradykardie, Herzleitungsdefekte, Arrhythmien, Hyperglykämie und verminderten Geisteszustand. Darüber hinaus gab es Literaturberichte über nicht kardiogene Lungenödeme bei Patienten, die große Überdosierungen von Verapamil (bis zu ca. 9 g) einnahmen.

Berücksichtigen Sie bei akuter Überdosierung eine gastrointestinale Dekontamination mit Kathartik und Volldarmbewässerung. Calcium, Inotrope (d.h.Isoproterenol-HCl, Dopamin-HCl und Glucagon), Atropinsulfat, Vasopressoren (d. H.Noradrenalin und Adrenalin) und Herzschmerz wurden mit variablen Ergebnissen verwendet, um Hypotonie und Myokarddepression umzukehren. In einigen gemeldeten Fällen reagierte eine Überdosierung mit Kalziumkanalblockern, die anfänglich gegen Atropin refraktär waren, besser auf diese Behandlung, wenn die Patienten große Dosen (fast 24 Stunden lang fast 1 Gramm / Stunde) Calciumchlorid erhielten.

Calciumchlorid wird Calciumgluconat vorgezogen, da es dreimal mehr Calcium pro Volumen liefert. Asystolie sollte durch die üblichen Maßnahmen einschließlich kardiopulmonaler Wiederbelebung behandelt werden. Verapamil kann durch Hämodialyse nicht entfernt werden.

Der Verlauf der Symptome bei der Vergiftung mit Verapamilhydrochlorid hängt von der eingenommenen Menge, dem Zeitpunkt der Entgiftungsmaßnahmen und der Myokardkontraktilität (altersbedingt) ab. Die Hauptsymptome sind wie folgt: Blutdruckabfall (manchmal zu Werten, die nicht nachweisbar sind) Schocksymptome, Bewusstlosigkeit, AV-Block 1. und 2. Grades (häufig als Wenckebachs Phänomen mit oder ohne Fluchtrhythmus) Gesamt-AV-Block mit vollständiger AV-Dissoziation, Fluchtrhythmus, Asystolie, Bradykardie bis zu hohem AV-Block und, Sinusarrest, Hyperglykämie, Betäubung und metabolische Azidose. Todesfälle sind infolge einer Überdosierung aufgetreten.

Die zu treffenden therapeutischen Maßnahmen hängen vom Zeitpunkt der Einnahme von Verapamilhydrochlorid sowie von Art und Schweregrad der Vergiftungssymptome ab. Bei Vergiftungen mit großen Mengen von Präparaten mit langsamer Freisetzung ist zu beachten, dass die Freisetzung des Wirkstoffs und die Absorption im Darm mehr als 48 Stunden dauern können. Verapamilhydrochloridhydrochlorid kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden. Abhängig vom Zeitpunkt der Einnahme sollte berücksichtigt werden, dass es auf der gesamten Länge des Magen-Darm-Trakts einige Klumpen unvollständig gelöster Tabletten geben kann, die als aktive Drogendepots fungieren.

Allgemeine Maßnahmen: Magenspülung mit den üblichen Vorsichtsmaßnahmen, auch später als 12 Stunden nach der Einnahme, wenn keine gastrointestinale Motilität (peristaltische Geräusche) erkennbar ist. Bei Verdacht auf eine Vergiftung durch ein Präparat mit modifizierter Freisetzung sind umfangreiche Eliminierungsmaßnahmen angezeigt, wie z. B. induziertes Erbrechen, Entfernen des Magen- und Dünndarminhalts unter Endoskopie, Darmspülung, Abführmittel und hohe Einläufe. Es gelten die üblichen intensiven Wiederbelebungsmaßnahmen wie extrathorakale Herzmassage, Atmung, Defibrillation und / oder Herzschrittmachertherapie.

Spezifische Maßnahmen: Beseitigung kardiodepressiver Wirkungen, Hypotonie oder Bradykardie. Das spezifische Gegenmittel ist Calcium, z. 10 20 ml einer intravenös verabreichten 10% igen Calciumgluconatlösung (2,25 - 4,5 mmol), die gegebenenfalls wiederholt oder als kontinuierliche Tropfinfusion verabreicht wird (z. 5mmol / Stunde).

Folgende Maßnahmen können ebenfalls erforderlich sein: Bei AV-Block 2. oder 3. Grades Sinus Bradykardie, Asystol - Atropin, Isoprenalin, Orciprenalin oder Herzschrittmachertherapie. Bei Hypotonie - Dopamin, Dobutamin, Noradrenalin (Noradrenalin). Wenn Anzeichen eines anhaltenden Myokardversagens vorliegen - Dopamin, Dobutamin, falls erforderlich, wiederholte Kalziuminjektionen.

Behandeln Sie alle Verapamil-Überdosierungen als schwerwiegend und halten Sie die Beobachtung mindestens 48 Stunden lang aufrecht (insbesondere CALAN SR), vorzugsweise unter kontinuierlicher Krankenhausversorgung. Bei der Formulierung mit verzögerter Freisetzung können verzögerte pharmakodynamische Folgen auftreten. Es ist bekannt, dass Verapamil die gastrointestinale Transitzeit verkürzt.

Die Behandlung von Überdosierungen sollte unterstützend sein. Die betaadrenerge Stimulation oder parenterale Verabreichung von Calciumlösungen kann den Calciumionenfluss über den langsamen Kanal erhöhen und wurde wirksam bei der Behandlung einer absichtlichen Überdosierung mit Verapamil eingesetzt. In einigen gemeldeten Fällen wurde eine Überdosierung mit Kalziumkanalblockern mit Hypotonie und Bradykardie in Verbindung gebracht, die zunächst gegen Atropin refraktär waren, aber auf diese Behandlung besser reagierten, wenn die Patienten große Dosen (fast 1 Gramm / Stunde für mehr als 24 Stunden) erhielten. von Calciumchlorid. Verapamil kann durch Hämodialyse nicht entfernt werden. Klinisch signifikante blutdrucksenkende Reaktionen oder ein hochgradiger AV-Block sollten mit Vasopressormitteln bzw. Herzschnähen behandelt werden. Asystolie sollte durch die üblichen Maßnahmen einschließlich kardiopulmonaler Wiederbelebung behandelt werden.

Wesentliche Hypertonie

Verapamil erzeugt seine blutdrucksenkende Wirkung durch eine Kombination von Gefäß- und Herzeffekten. Es wirkt als Vasodilatator mit Selektivität für den arteriellen Teil des peripheren Gefäßes. Infolgedessen ist der systemische Gefäßwiderstand verringert und normalerweise ohne orthostatische Hypotonie oder Reflextachykardie. Bradykardie (Rate weniger als 50 Schläge / min) ist ungewöhnlich. Während der isometrischen oder dynamischen Bewegung verändert Verapamil die systolische Herzfunktion bei Patienten mit normaler ventrikulärer Funktion nicht.

Verapamil verändert den Gesamtcalciumspiegel im Serum nicht. Ein Bericht hat jedoch vorgeschlagen, dass Kalziumspiegel über dem Normalbereich die therapeutische Wirkung von Verapamil verändern können.

Verapamil reduziert regelmäßig den systemischen Gesamtwiderstand (Nachladung), gegen den das Herz sowohl in Ruhe als auch in einem bestimmten Bewegungsniveau arbeitet, indem es periphere Arteriolen erweitert.

Elektrophysiologische Effekte

Die elektrische Aktivität über den AV-Knoten hängt in erheblichem Maße vom Transmembranzufluss von extrazellulärem Calcium durch den L-Typ-Kanal (langsam) ab. Durch Verringern des Kalziumzuflusses verlängert Verapamil die effektive Refraktärperiode innerhalb des AV-Knotens und verlangsamt die AV-Leitung in geschwindigkeitsbezogener Weise.

Der normale Sinusrhythmus wird normalerweise nicht beeinflusst, aber bei Patienten mit krankem Sinus-Syndrom kann Verapamil die Erzeugung von Sinusknotenimpulsen stören und einen Sinusstillstand oder einen Sinusblock auslösen. Atrioventrikuläre Blockade kann bei Patienten ohne bereits vorhandene Leitungsdefekte auftreten.

Verapamil verändert das normale Vorhofflugpotential oder die intraventrikuläre Leitungszeit nicht, drückt jedoch die Amplitude, die Geschwindigkeit der Depolarisation und die Leitung in niedergedrückten Vorhoffasern. Verapamil kann die antegrade effektive Refraktärperiode des akzessorischen Bypass-Trakts verkürzen. Bei Patienten mit Vorhofflattern oder Vorhofflimmern und einem nebenstehenden AV-Weg nach Verabreichung von Verapamil wurde über eine Beschleunigung der Kammerflut und / oder des Kammerflimmerns berichtet.

Verapamil hat eine Lokalanästhesiewirkung, die 1,6-mal so hoch ist wie die von Procain auf äquimolarer Basis. Es ist nicht bekannt, ob diese Aktion bei den beim Menschen verwendeten Dosen wichtig ist.

Hämodynamik

Verapamil reduziert Nachladung und Myokardkontraktilität. Bei den meisten Patienten, einschließlich Patienten mit organischer Herzerkrankung, wird der negativen inotropen Wirkung von Verapamil durch Verringerung der Nachbelastung entgegengewirkt, und der Herzindex bleibt unverändert. Während isometrischer oder dynamischer Bewegung verändert Verapamil die systolische Herzfunktion bei Patienten mit normaler ventrikulärer Funktion nicht. Bei Patienten mit schwerer linksventrikulärer Dysfunktion (z., Lungenkeildruck über 20 mm Hg oder Ejektionsfraktion unter 30%) oder bei Patienten, die beta-adrenerge Blockierungsmittel oder andere kardiodepressive Arzneimittel einnehmen, kann eine Verschlechterung der ventrikulären Funktion auftreten.

Lungenfunktion

Verapamil induziert keine Bronchokonstriktion und beeinträchtigt daher nicht die Beatmungsfunktion. Es wurde gezeigt, dass Verapamil entweder eine neutrale oder eine entspannende Wirkung auf den glatten Bronchialmuskel hat.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Kalziumkanalblocker mit direkten Herzeffekten, Phenylalkylaminderivate.

ATC-Code: C08 DA01

Verapamilhydrochloridhydrochlorid ist ein Kalziumkanalblocker und wird als Antiarrhythmikum der Klasse IV eingestuft.

Wirkmechanismus

Verapamilhydrochlorid hemmt den Eintritt von Kalzium in glatte Muskelzellen der systemischen und koronaren Arterien sowie in die Zellen des Herzmuskels und des intrakardialen Leitungssystems.

Verapamilhydrochlorid senkt den peripheren Gefäßwiderstand bei geringer oder keiner Reflextachykardie. Es wird angenommen, dass seine Wirksamkeit bei der Senkung des erhöhten systolischen und diastolischen Blutdrucks hauptsächlich auf diese Wirkungsweise zurückzuführen ist.

Die Abnahme des systemischen und koronaren Gefäßwiderstands und die sparende Wirkung auf den intrazellulären Sauerstoffverbrauch scheinen die anti-anginalen Eigenschaften des Produkts zu erklären.

Aufgrund der Auswirkung auf die Bewegung von Kalzium im intrakardialen Leitsystem reduziert Verapamilhydrochlorid die Automatik, verringert die Leitungsgeschwindigkeit und erhöht die Refraktärperiode.

Verapamil wird als racemisches Gemisch der R- und S-Enantiomere verabreicht. Die systemischen Konzentrationen von R- und S-Enantiomeren sowie die allgemeine Bioverfügbarkeit hängen vom Verabreichungsweg sowie von der Geschwindigkeit und dem Ausmaß der Freisetzung aus den Dosierungsformen ab. Bei oraler Verabreichung erfolgt eine schnelle stereoselektive Biotransformation während des ersten Durchgangs von Verapamil durch die Portalzirkulation.

Absorption

In einer Studie an 5 Probanden mit oralem Verapamil mit sofortiger Freisetzung betrug die systemische Bioverfügbarkeit für das R-Enantiomer 33% bis 65% und für das S-Enantiomer 13% bis 34%. Nach oraler Verabreichung einer sofort freisetzenden Formulierung alle 8 Stunden bei 24 Probanden betrug die relative systemische Verfügbarkeit des S-Enantiomers im Vergleich zum R-Enantiomer nach Verabreichung eines einzelnen Tages ungefähr 13% und nach Verabreichung an den stationären Zustand ungefähr 18%. Der Grad der Stereoselektivität des Metabolismus für Verapamilhydrochlorid war ähnlich dem für die sofort freisetzende Formulierung. Die R- und S-Enantiomere weisen unterschiedliche pharmakologische Aktivitätsniveaus auf. In Studien an Tieren und Menschen hat das S-Enantiomer die 8- bis 20-fache Aktivität des R-Enantiomers bei der Verlangsamung der AV-Leitung. In Tierversuchen hat das S-Enantiomer die 15- bis 50-fache Aktivität des R-Enantiomers bei der Verringerung der Myokardkontraktilität in isolierten blutdurchfluteten Hundepapillarmuskeln und die doppelte Wirkung bei der Verringerung der peripheren Resistenz. Bei isolierten Septumstreifenpräparaten von 5 Patienten war das S-Enantiomer 8-mal wirksamer als das R, um die Myokardkontraktilität zu verringern. Daten der Dosiseskalationsstudie zeigen, dass die Verapamilkonzentrationen überproportional zur Dosis ansteigen, gemessen anhand der relativen maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) oder der Bereiche unter den Kurven Plasmakonzentration und Zeit (AUC).

Der Verzehr einer fettreichen Mahlzeit kurz vor der Dosierung am Morgen hatte keinen Einfluss auf das Absorptionsgrad und einen bescheidenen Einfluss auf die Absorptionsrate von Verapamilhydrochlorid. Die Absorptionsrate wurde nicht dadurch beeinflusst, ob die Freiwilligen zwei Stunden nach der Nachtdosierung auf dem Rücken lagen oder nach der morgendlichen Dosierung vier Stunden lang nicht auf dem Rücken lagen. Die morgendliche Verabreichung von Verapamilhydrochlorid erhöhte das Absorptionsgrad von Verapamil und / oder verringerte den Metabolismus zu Norverapamil.

Wenn der Inhalt der Verapamilhydrochlorid-Kapsel durch Besprühen auf einen Esslöffel Apfelmus verabreicht wurde, wurde festgestellt, dass die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Verapamil-Absorption bei Verabreichung als intakte Kapsel mit derselben Dosis bioäquivalent sind. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Norverapamil beobachtet.

Verteilung

Obwohl bei Verapamilhydrochlorid ein Hinweis auf einen Mangel an Dosislinearität beobachtet wurde, war diese Nichtlinearität enantiomerspezifisch, wobei das R-Enantiomer den größten Grad an Nichtlinearität aufwies.

Tabelle 3: Pharmakokinetische Eigenschaften von Verapamil-Enantiomeren nach Verabreichung eskalierender Dosen von Verapamilhydrochlorid

Racemisches Verapamil wird durch Diffusion nach allmählicher Löslichkeit des wasserlöslichen Polymers aus Verapamilhydrochlorid freigesetzt. Die Lösungsrate des wasserlöslichen Polymers führt zu einer Verzögerungszeit bei der Arzneimittelfreisetzung von ungefähr 4 bis 5 Stunden. Die Arzneimittelfreisetzungsphase wird verlängert, wobei die maximale Plasmakonzentration (Cmax) ungefähr 11 Stunden nach der Verabreichung auftritt. Die Trogkonzentrationen treten ungefähr 4 Stunden nach der Dosierung vor dem Schlafengehen auf, während der Patient schläft. Bei gesunden Probanden wurde eine Steady-State-Pharmakokinetik festgestellt. Die Steady-State-Konzentration wird am 5. Tag der Dosierung erreicht.

Bei gesunden Freiwilligen, nach Verabreichung von VerelanPM (200 mg pro Tag) Die Steady-State-Pharmakokinetik der R- und S-Enantiomere von Verapamil ist wie folgt: Die mittlere Cmax des R-Isomers betrug 77,8 ng / ml und 16,8 ng / ml für das S-Isomer; AUC (0-24h) des R-Isomers betrug 1037 ng · h / ml und 195 ng · h / ml für das S-Isomer.

Im Allgemeinen ist die Bioverfügbarkeit von Verapamil bei älteren (> 65 Jahre) Probanden höher und die Halbwertszeit länger. Das schlanke Körpergewicht beeinflusst auch umgekehrt seine Pharmakokinetik. In den klinischen Studien mit Verapamilhydrochlorid konnte aufgrund der geringen Probengröße kein geschlechtsspezifischer Unterschied festgestellt werden. In der Literatur gibt es jedoch widersprüchliche Daten, die darauf hindeuten, dass die Verapamil-Clearance bei Frauen mit dem Alter stärker abnahm als bei Männern.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Oral verabreichtes Verapamil unterliegt einem umfassenden Stoffwechsel in der Leber. Verapamil wird durch O-Demethylierung (25%) und N-Dealkylierung (40%) metabolisiert und unterliegt einem präsystemischen Leberstoffwechsel mit Elimination von bis zu 80% der Dosis. Der Metabolismus wird durch hepatische Cytochrom P450 vermittelt, und Tierstudien haben gezeigt, dass die Monooxygenase das spezifische Isoenzym der P450-Familie ist. Im Urin wurden 13 Metaboliten identifiziert. Norverapamil-Enantiomere können Steady-State-Plasmakonzentrationen erreichen, die ungefähr denen der Enantiomere des Ausgangsarzneimittels entsprechen. Für Verapamilhydrochlorid erreichte das Norverapamil R-Enantiomer stationäre Plasmakonzentrationen ähnlich dem Verapamil R-Enantiomer, aber die Norverapamil S-Enantiomerkonzentrationen waren ungefähr doppelt so hoch wie die der Verapamil S-Enantiomerkonzentrationen. Die kardiovaskuläre Aktivität von Norverapamil scheint ungefähr 20% der von Verapamil zu betragen. Ungefähr 70% einer verabreichten Dosis werden innerhalb von 5 Tagen als Metaboliten im Urin und 16% oder mehr im Kot ausgeschieden. Etwa 3% bis 4% werden als unverändertes Arzneimittel in den Urin ausgeschieden.

R Verapamil ist zu 94% an Plasmaalbumin gebunden, während S Verapamil zu 88% gebunden ist. Zusätzlich ist R Verapamil zu 92% und S Verapamil zu 86% an Alpha-1-Säureglykoprotein gebunden. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz verzögert sich der Metabolismus von Verapamil mit sofortiger Freisetzung und die Eliminationshalbwertszeit verlängert sich aufgrund des umfassenden Leberstoffwechsels um bis zu 14 bis 16 Stunden. Darüber hinaus gibt es bei diesen Patienten einen verringerten First-Pass-Effekt, und Verapamil ist bioverfügbarer. Verapamil-Clearance-Werte legen nahe, dass Patienten mit Leberfunktionsstörung therapeutische Verapamil-Plasmakonzentrationen mit einem Drittel der oralen Tagesdosis erreichen können, die für Patienten mit normaler Leberfunktion erforderlich ist.

Nach vierwöchiger oraler Dosierung von Verapamil mit sofortiger Freisetzung (120 mg q.i.d.), Verapamil- und Norverapamil-Spiegel wurden in der Liquor cerebrospinalis mit einem geschätzten Verteilungskoeffizienten von 0,06 für Verapamil und 0,04 für Norverapamil festgestellt.

Geriatrische Anwendung

Die Pharmakokinetik von Verapamil GITS wurde nach 5 aufeinanderfolgenden Nächten mit 180 mg Dosierung bei 30 gesunden jungen (19-43 Jahre) gegenüber 30 gesunden älteren (65-80 Jahre) männlichen und weiblichen Probanden untersucht. Ältere Probanden hatten im Vergleich zu jüngeren Probanden einen signifikant höheren mittleren Verapamil Cmax, Cmin und AUC (0-24 Stunden). Ältere Probanden hatten mittlere AUCs, die ungefähr 1,7-2,0-mal höher waren als die jüngerer Probanden, sowie ein längeres durchschnittliches Verapamil t½ (ungefähr 20 Stunden gegenüber 13 Stunden).

Absorption

Verapamilhydrochlorid wird zu ungefähr 90% aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.

Verteilung

Verapamilhydrochlorid wirkt innerhalb von 1-2 Stunden nach oraler Verabreichung mit einer maximalen Plasmakonzentration nach 1-2 Stunden. Die Plasmakonzentrationen variieren erheblich. Verapamilhydrochlorid ist zu etwa 90% an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Verapamilhydrochlorid unterliegt einem sehr erheblichen First-Pass-Metabolismus in der Leber und die Bioverfügbarkeit beträgt nur etwa 20%. Es wird in der Leber weitgehend zu mindestens 12 Metaboliten metabolisiert, von denen gezeigt wurde, dass NorVerapamilhydrochlorid eine gewisse Aktivität aufweist.

Beseitigung

Verapamilhydrochlorid weist eine bi- oder triphasige Eliminationskinetik auf und weist nach einer oralen Einzeldosis eine terminale Plasma-Halbwertszeit von 2-8 Stunden auf. Nach wiederholten oralen Dosen steigt dieser Wert auf 4,5-12 Stunden. Etwa 70% einer Dosis werden von den Nieren in Form ihrer Metaboliten ausgeschieden, aber etwa 16% werden auch in der Galle in den Kot ausgeschieden. Weniger als 4% werden unverändert ausgeschieden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Verapamilhydrochlorid passiert die Plazenta und wird in die Muttermilch ausgeschieden.