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Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 31.03.2022
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Вентакс in 5% Dextrose-Injektionen USP sind als Ergänzung zu inhalierten Beta-2-selektiven Agonisten und systemisch verabreichten Kortikosteroiden zur Behandlung akuter Exazerbationen der Symptome und reversibler Luftstromobstruktion im Zusammenhang mit Asthma und anderen chronischen Lungenerkrankungen angezeigt z.B., Emphysem und chronische Bronchitis.
Allgemeine Überlegungen
Die Steady-State-Peak-Serum-Theophyllin-Konzentration ist eine Funktion der Dosis, des Dosierungsintervalls und der Rate der Theophyllin-Absorption und -Clearance beim einzelnen Patienten. Aufgrund der deutlichen individuellen Unterschiede in der Rate der Theophyllin-Clearance variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale Serum-Theophyllin-Konzentration im Bereich von 10 bis 20 µg / ml zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-Clearance verändern (z.400-1600 mg / Tag bei Erwachsenen <60 Jahre und 10-36 mg / kg / Tag bei Kindern im Alter von 1-9 Jahren). Für eine bestimmte Population gibt es keine einzelne Theophyllin-Dosis, die für alle Patienten sowohl sichere als auch wirksame Serumkonzentrationen bietet. Die Verabreichung der mittleren Theophyllin-Dosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische Serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten Population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen Serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Zum Beispiel, in einer Dosis von 900 mg / d bei Erwachsenen <60 Jahre oder 22 mg / kg / d bei Kindern von 1-9 Jahren, Die Steady-State-Peak-Serum-Theophyllin-Konzentration beträgt bei etwa 30% der Patienten <10 µg / ml, 10-20 µg / ml bei etwa 50% und 20-30 µg / ml bei etwa 20% der Patienten. Die Dosis von Theophyllin muss auf der Basis von Peak-Serum-Theophyllin-Konzentrationsmessungen individualisiert werden, um ein Dos e zu erreichen, das einen maximalen potenziellen Nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.
Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige Serumkonzentrationen bei langsamen Metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis langsam erhöht wird, wenn dies als klinisch angezeigt beurteilt wird, und zwar in kleinen Schritten (siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die vorherige Dosierung gut vertragen wird und in Abständen von mindestens 3 Tagen, damit die Theophyllinkonzentrationen im Serum den neuen Steady-State erreichen können. Die Dosisanpassung sollte durch eine Messung der Theophyllinkonzentration im Serum geleitet werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegekräfte anweisen, jede Dosierung, die nachteilige Auswirkungen hat, abzubrechen, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und die Therapie dann in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung fortzusetzen (siehe WARNHINWEISE).
Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert werden, gibt es keine offensichtlichen nachteiligen Auswirkungen und keine dazwischenliegenden Faktoren, die die Dosierungsanforderungen verändern könnten (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMASSNAHMEN) sollten die Theophyllinkonzentrationen im Serum in Abständen von 6 Monaten für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut kranken Patienten sollten die Serum-Theophyllin-Konzentrationen in regelmäßigen Abständen überwacht werden, z.alle 24 Stunden.
Theophyllin verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte die mg / kg-Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden.
Tabelle V enthält das Theophyllin-Dosierungstitrationsschema, das für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosis basierend auf den Theophyllin-Konzentrationen im Serum. Die Anwendung dieser allgemeinen Dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für die Anpassung des Dos-Alters dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit einem unerwartet starken Anstieg der Serum-Theophyllin-Konzentration zu verringern.
Tabelle V: Dosierungsinitiierung und Titration (als wasserfreies Theophyllin).*
A. Kleinkinder <1 Jahr alt.
1. Erstdosierung.
- Vorzeitige Neugeborene:
- <24 Tage nach dem Geburtsalter; 1,0 mg / kg alle 12 Stunden
- ≥ 24 Tage nach dem Geburtsalter; 1,5 mg / kg alle 12 Stunden
- Vollzeit Säuglinge und Säuglinge bis 52 Wochen:
- Tägliche Gesamtdosis (mg) = [(0,2 x Alter in Wochen) + 5,0] x (kg Körper Wt).
- bis zum Alter von 26 Wochen; Teilen Sie die Dosis in 3 gleiche Mengen, die in Intervallen von 8 Stunden verabreicht werden.
- > 26 Wochen alt; Teilen Sie die Dosis in 4 gleiche Mengen, die in Intervallen von 6 Stunden verabreicht werden.
2. Endgültige Dosierung.
Angepasst, um eine maximale Theophyllinkonzentration im Steady-State-Serum von 5-10 µg / ml bei Neugeborenen und 10-15 µg / ml bei älteren Säuglingen aufrechtzuerhalten (siehe Tabelle VI). Da die Zeit, die erforderlich ist, um den stationären Zustand zu erreichen, eine Funktion der theophyllinischen Halbwertszeit ist, Es können bis zu 5 Tage erforderlich sein, um bei einem vorzeitigen Neugeborenen einen stationären Zustand zu erreichen, während bei einem 6 Monate alten Säugling nur 2-3 Tage erforderlich sein können, ohne dass andere Risikofaktoren für eine beeinträchtigte Clearance vorliegen, wenn keine Ladedosis vorliegt. Wenn eine Serum-Theophyllin-Konzentration erhalten wird, bevor der stationäre Zustand erreicht ist, sollte die Erhaltungsdosis nicht erhöht werden, selbst wenn die Serum-Theophyllin-Konzentration <10 µg / ml beträgt
B. Kinder (1-15 Jahre) und Erwachsene (16-60 Jahre) ohne riskante Faktoren für eine beeinträchtigte Clearance.
Titrationsschritt | Kinder <45 kg | Kinder> 45 kg und Erwachsene |
1. Dosierung starten | 12-14 mg / kg / Tag bis maximal 300 mg / Tag geteilt Q4-6 Std. * | 300 mg / Tag geteilt Q6-8 Std. * |
2. Erhöhen Sie die Dosis nach 3 Tagen, wenn sie toleriert wird, auf: | 16 mg / kg / Tag bis maximal 400 mg / Tag geteilt Q4-6 Std. * | 400 mg / Tag geteilt Q6-8 Std. * |
3. Erhöhen Sie die Dosis nach weiteren 3 Tagen, wenn sie toleriert wird, auf: | 20 mg / kg / Tag bis maximal 600 mg / Tag geteilt Q4-6 Std. * | 600 mg / Tag geteilt Q6-8 Std. * |
C. Patienten mit Risikofaktoren für eine beeinträchtigte Clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre) und Patienten, bei denen es nicht machbar ist, Serum-Theophyllin-Konzentrationen zu überwachen
Bei Kindern im Alter von 1 bis 15 Jahren sollte die endgültige Theophyllin-Dosis 16 mg / kg / Tag bis maximal 400 mg / Tag nicht überschreiten, wenn Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-Clearance vorliegen (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen.
Bei Jugendlichen ≥ 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige Theophyllin-Dosis 400 mg / Tag in Gegenwart von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-Clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen.
D. Ladedosis für akute Bronchodilatation
Ein inhalativer Beta-2-selektiver Agonist, allein oder in Kombination mit einem systemisch verabreichten Kortikosteroid, ist die wirksamste Behandlung für akute Exazerbationen reversibler Atemwegsobstruktion. Theophyllin ist ein relativ schwacher Bronchodilatator, weniger wirksam als ein inhalierter Beta-2-selektiver Agonist und bietet keinen zusätzlichen Nutzen bei der Behandlung von akutem Bronchospasmus. Wenn kein inhalativer oder parenteraler Beta-Agonist verfügbar ist, kann eine Ladedosis eines oralen Theophyllins mit sofortiger Freisetzung als vorübergehende Maßnahme verwendet werden. Eine einzelne Dosis von 5 mg / kg Theophyllin bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Theophyllin erhalten hat, erzeugt eine durchschnittliche maximale Theophyllinkonzentration im Serum von 10 µg / ml (Bereich 5-15 µg / ml). Wenn die Dosierung von Theophyllin über die Ladedosis hinaus fortgesetzt werden soll, gelten die Richtlinien in den Abschnitten A.1.b.B.3 oder C. oben sollten verwendet und die Theophyllinkonzentration im Serum in Intervallen von 24 Stunden überwacht werden, um die endgültige Dosierung anzupassen.
* Patienten mit schnellerem Stoffwechsel, die klinisch durch höhere als die durchschnittliche Dosisanforderungen identifiziert wurden, sollten häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um Durchbruchssymptome aufgrund niedriger Talspiegel vor der nächsten Dosis zu vermeiden. Eine zuverlässig absorbierte Formulierung mit langsamer Freisetzung verringert Schwankungen und ermöglicht längere Dosierungsintervalle.
Tabelle VI: Dosisanpassung unter Führung der Serum-Theophyllin-Konzentration
Peak Serum Konzentration | Dosierungsanpassung |
<9,9 µg / ml | Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die Dosis um etwa 25%. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach drei Tagen erneut, um die Dosierung anzupassen. |
10 bis 14,9 µg / ml | Wenn die Symptome kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, halten Sie die Dosis aufrecht und überprüfen Sie die Serumkonzentration in Abständen von 6 bis 12 Monaten erneut.¶ Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie dem Behandlungsschema zusätzliche Medikamente hinzufügen. |
15-19,9 µg / ml | Betrachten Sie eine Dosisreduktion von 10%, um einen größeren Sicherheitsspielraum zu gewährleisten, selbst wenn die aktuelle Dosierung toleriert wird |
20-24,9 mcg / ml | Verringern Sie die Dosis um 25%, auch wenn keine nachteiligen Auswirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu steuern. |
25-30 µg / ml | Überspringen Sie die nächste Dosis und verringern Sie die nachfolgenden Dosen um mindestens 25%, auch wenn keine nachteiligen Auswirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu steuern. Wenn symptomatisch, prüfen Sie, ob eine Überdosierungsbehandlung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für chronische Erkrankungen) ÜBERDOSIERUNG). |
> 30 µg / ml | Überdosierung wie angegeben behandeln (siehe Empfehlungen für chronische Überdosierung). Wenn das Theophyllin anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis um mindestens 50% und überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu steuern. |
Eine Dosisreduktion und / oder eine Messung der Theophyllinkonzentration im Serum ist angezeigt, wenn nachteilige Wirkungen vorliegen, physiologische Anomalien, die die Theophyllin-Clearance verringern können (z.anhaltendes Fieber) oder ein Medikament, das mit Theophyllin interagiert, wird zugesetzt oder abgesetzt (siehe WARNHINWEISE). |
Diese Lösungen sind nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.
Allgemeine Überlegungen
Die Steady-State-Serumkonzentration Вентакс ist eine Funktion der Infusionsrate und der Geschwindigkeit der Clearance von Вентакс beim einzelnen Patienten. Aufgrund der deutlichen individuellen Unterschiede in der Clearance-Rate von Вентакс variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine Serumkonzentration von Вентакс im Bereich von 10 bis 20 µg / ml zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Clearance von Вентакс verändern. Für eine bestimmte Population gibt es keine einzelne Вентакс-Dosis, die für alle Patienten sowohl sichere als auch wirksame Serumkonzentrationen bietet. Die Verabreichung der mittleren Вентакс-Dosis, die zur Erzielung einer therapeutischen Serumkonzentration in einer bestimmten Population erforderlich ist, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen Serumkonzentrationen führen. Die Dosis von Вентакс muss auf der Grundlage von Serum-Вентакс-Konzentrationsmessungen individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen Nutzen bei minimalem Risiko von Nebenwirkungen bietet.
Wenn Вентакс als akuter Bronchodilatator verwendet wird, ist das Ziel, eine therapeutische Serumkonzentration zu erhalten, am besten mit einer intravenösen Ladedosis erreicht. Aufgrund der schnellen Verteilung in Körperflüssigkeiten hängt die Serumkonzentration (C), die aus einer anfänglichen Beladungsdosis (LD) erhalten wird, hauptsächlich mit dem Verteilungsvolumen (V) zusammen, dem scheinbaren Raum, in den das Arzneimittel diffundiert:
C = LD / V
Wenn ein mittleres Verteilungsvolumen von etwa 0,5 l / kg angenommen wird (tatsächlicher Bereich beträgt 0,3 bis 0,7 l / kg), führt jede mg / kg (ideales Körpergewicht) von Вентакс, die als Beladungsdosis über 30 Minuten verabreicht wird, zu einer durchschnittlichen Erhöhung der Serumkonzentration Вентакс.
Deshalb, bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Вентакс erhalten hat, eine Ladedosis von intravenösem Вентакс von 4,6 mg / kg, berechnet auf Basis des idealen Körpergewichts und über 30 Minuten verabreicht, im Durchschnitt, erzeugt eine maximale Serumkonzentration nach der Verteilung von 10 µg / ml mit einem Bereich von 6 bis 16 µg / ml. Wenn eine Ladedosis bei dem Patienten erforderlich wird, der bereits Вентакс erhalten hat, Eine Schätzung der Serumkonzentration basierend auf der Geschichte ist unzuverlässig, und eine sofortige Bestimmung des Serumspiegels ist angezeigt. Die Ladedosis kann dann wie folgt bestimmt werden:
D = (gewünschtes C-gemessenes C) (V)
Wobei D die Beladungsdosis ist, ist C die Serumkonzentration Вентакс und V das Verteilungsvolumen. Das mittlere Verteilungsvolumen kann mit 0,5 l / kg angenommen werden und die gewünschte Serumkonzentration sollte konservativ sein (z.B., 10 µg / ml), um die Variabilität des Verteilungsvolumens zu berücksichtigen. Eine Ladedosis sollte nicht vor Erhalt einer Serum-Вентакс-Konzentration verabreicht werden, wenn der Patient in den letzten 24 Stunden eine Вентакс erhalten hat.
Eine Serumkonzentration, die 30 Minuten nach einer intravenösen Beladungsdosis erhalten wird, kann nach Abschluss der Verteilung verwendet werden, um die Notwendigkeit und Größe nachfolgender Beladungsdosen zu bewerten, sofern dies klinisch angezeigt ist, und um die weitere Therapie voranzutreiben. Sobald mit einer Beladungsdosis (en) eine Serumkonzentration von 10 bis 15 µg / ml erreicht wurde, wird eine konstante intravenöse Infusion gestartet. Die Verabreichungsrate basiert auf mittleren pharmakokinetischen Parametern für die Population und wird berechnet, um eine angestrebte Serumkonzentration von 10 µg / ml zu erreichen (siehe Tabelle V). Zum Beispiel, bei rauchfreien Erwachsenen, Einleitung einer konstanten intravenösen Infusion von 0,4 mg / kg / h nach Abschluss der Ladedosis, im Durchschnitt, führt zu einer stationären Konzentration von 10 µg / ml mit einem Bereich von 7-26 µg / ml. Der Mittelwert und der Bereich der Steady-State-Serumkonzentrationen sind beim durchschnittlichen Kind ähnlich (Alter 1 bis 9 Jahre) erhält eine Beladungsdosis von 4,6 mg / kg Вентакс, gefolgt von einer konstanten intravenösen Infusion von 0,8 mg / kg / h. Da die Clearance zwischen Вентакс sehr unterschiedlich ist, steigen oder fallen die Serumkonzentrationen, wenn sich die Clearance des Patienten signifikant vom mittleren Populationswert unterscheidet, der zur Berechnung der anfänglichen Infusionsrate verwendet wird. Daher sollte eine zweite Serumkonzentration eine erwartete Halbwertszeit nach Beginn der konstanten Infusion erhalten werden (z.B., ungefähr 4 Stunden für Kinder im Alter von 1 bis 9 und 8 Stunden für nicht rauchende Erwachsene; sehen Tabelle I für die erwartete Halbwertszeit in zusätzlichen Patientenpopulationen), um festzustellen, ob sich die Konzentration von der Dosis nach dem Laden ansammelt oder abnimmt. Wenn der Pegel infolge einer überdurchschnittlichen Clearance abnimmt, kann eine zusätzliche Ladedosis verabreicht und / oder die Infusionsrate erhöht werden. Im Gegensatz dazu, wenn die zweite Stichprobe ein höheres Niveau zeigt, Eine Akkumulation des Arzneimittels kann angenommen werden, und die Infusionsrate sollte verringert werden, bevor die Konzentration 20 µg / ml überschreitet. Eine zusätzliche Probe wird 12 bis 24 Stunden später entnommen, um festzustellen, ob weitere Anpassungen erforderlich sind, und dann in Intervallen von 24 Stunden, um Änderungen auszugleichen, wenn sie auftreten. Diese empirische Methode, die auf mittleren pharmakokinetischen Parametern basiert, verhindert große Schwankungen der Serumkonzentration während der kritischsten Phase des Verlaufs des Patienten.
Bei Patienten mit Cor pulmonale, Herzdekompensation oder Leberfunktionsstörung oder bei Patienten, die die Clearance von Вентакс deutlich reduzieren (z.B., Cimetidin) sollte die anfängliche Infusionsrate von Вентакс 17 mg / h nicht überschreiten, es sei denn, die Serumkonzentrationen können in Abständen von 24 Stunden überwacht werden. Bei diesen Patienten können 5 Tage erforderlich sein, bevor der stationäre Zustand erreicht ist.
Вентакс verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte die mg / kg-Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält anfängliche Infusionsraten von Вентакс nach einer geeigneten Beladungsdosis, die für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen für die endgültige Dosisanpassung von Вентакс basierend auf den Serumkonzentrationen von Вентакс. Die Anwendung dieser allgemeinen Dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für Dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwartet starken Erhöhungen der Serumkonzentration zu verringern.
Tabelle V. Anfängliche Infusionsraten von Вентакс nach einer geeigneten Beladungsdosis.
Patientenpopulation | Alter | Infusionsrate Вентакс (mg / kg / h) * † |
Neugeborene | Nachgeburtliches Alter bis 24 Tage | 1 mg / kg q12h / ‡ |
Nachgeburtliches Alter über 24 Tage hinaus | 1,5 mg / kg q12h / ‡ | |
Kleinkinder | 6-52 wir eks alt | mg / kg / h = (0,008) (Alter in Wochen) + 0,21 |
Kleine Kinder | 1-9 Jahre | 0,8 |
Ältere Kinder | 9-12 ye ars | 0,7 |
Jugendliche oder Marihuana | 12-16 Jahre | 0,7 |
Jugendliche | 12-16 Jahre | 0,5§ |
Erwachsene (ansonsten gesunde Nichtraucher) | 16-60 Jahre | 0,4§ |
ElderlyCardiac Dekompensation, Cor Pulmonale, Leberfunktionsstörung, Sepsis mit Multiorganversagen oder Schock | > 60 Jahre | 0,3¶ 0,2¶ |
* Um eine Zielkonzentration von 10 µg / ml zu erreichen. Aminophyllin = Вентакс / 0,8. Verwenden Sie ein ideales Körpergewicht für fettleibige Patienten. † Bei Patienten, die andere Arzneimittel erhalten, die die Clearance Вентакс verringern, kann eine niedrigere Anfangsdosis erforderlich sein (z.B., Cimetidin). ‡ Um eine Zielkonzentration von 7,5 µg / ml für Apnoe bei Neugeborenen zu erreichen. § 900 mg / Tag nicht überschreiten, es sei denn, die Serumspiegel weisen auf die Notwendigkeit einer größeren Dosis hin. ¶ 400 mg / Tag nicht überschreiten, es sei denn, die Serumspiegel weisen auf die Notwendigkeit einer größeren Dosis hin. |
Tabelle VI. Endgültige Dosisanpassung nach Serumkonzentration Вентакс.
Peak Serum Konzentration | Dosierungsanpassung |
<9,9 µg / ml | Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die Infusionsrate um etwa 25%. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die Dosierung weiter anzupassen. |
10 bis 14,9 µg / ml | Wenn die Symptome kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, halten Sie die Infusionsrate aufrecht und überprüfen Sie die Serumkonzentration in Abständen von 24 Stunden erneut.¶ Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie dem Behandlungsschema zusätzliche Medikamente hinzufügen. |
15-19,9 mcg / m L | Betrachten Sie eine Verringerung der Infusionsrate um 10%, um einen größeren Sicherheitsspielraum zu bieten, selbst wenn die aktuelle Dosierung toleriert wird.¶ |
20-24,9 mcg / m L | Verringern Sie die Infusionsrate um 25%, auch wenn keine nachteiligen Auswirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu steuern. |
25-30 µg / ml | Stoppen Sie die Infusion bei pädiatrischen Patienten für 12 Stunden und bei Erwachsenen für 24 Stunden und verringern Sie die nachfolgende Infusionsrate um mindestens 25%, auch wenn keine nachteiligen Auswirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu steuern. Wenn symptomatisch, brechen Sie die Infusion ab und prüfen Sie, ob eine Überdosierungsbehandlung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für Chronic Überdosierung). |
> 30 mc g / ml | Stoppen Sie die Infusion und behandeln Sie die Überdosierung wie angegeben (siehe Empfehlungen für chronische Überdosierung). Wenn Вентакс anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Infusionsrate um mindestens 50% und überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um eine weitere Dosisanpassung zu steuern. |
¶ Eine Dosisreduktion und / oder eine Serum-Вентакс-Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn nachteilige Auswirkungen vorliegen. Physiologische Anomalien, die die Clearance von Вентакс verringern können, treten auf (z.B., anhaltendes Fieber) oder ein Medikament, das mit Вентакс interagiert, wird hinzugefügt oder abgesetzt (siehe WARNHINWEISE). |
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.
Allgemeine Überlegungen
Вентакс (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® ist wie andere Theophyllin-Produkte mit verlängerter Freisetzung für Patienten mit relativ kontinuierlichen oder wiederkehrenden Symptomen gedacht, die therapeutische Serumspiegel von Theophyllin aufrechterhalten müssen. Es ist nicht für Patienten gedacht, bei denen eine akute Episode von Bronchospasmus (im Zusammenhang mit Asthma, chronischer Bronchitis oder Emphysem) auftritt. Solche Patienten erfordern eine rasche Linderung der Symptome und sollten mit einer sofortigen Freisetzung oder intravenösen Theophyllinpräparation (oder anderen Bronchodilatatoren) und nicht mit Produkten mit verlängerter Freisetzung behandelt werden.
Patienten, die Theophyllin normal oder langsam metabolisieren, sind vernünftige Kandidaten für die einmal tägliche Dosierung von Вентакс (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ®. Patienten, die Theophyllin schnell metabolisieren (z.Die jungen, rauchenden und einigen nicht rauchenden Erwachsenen, die am Ende eines Dosierungsintervalls wiederholt Symptome haben, benötigen entweder erhöhte Dosen, die einmal täglich oder vorzugsweise verabreicht werden, und werden wahrscheinlich besser durch einen Zeitplan mit zweimal täglicher Dosierung kontrolliert . Bei Patienten, die erhöhte Tagesdosen benötigen, treten mit größerer Wahrscheinlichkeit relativ große Unterschiede in Bezug auf Spitzenströme auf und können Kandidaten für eine zweimal tägliche Dosierung mit Вентакс (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® sein.
Die Patienten sollten angewiesen werden, dieses Medikament jeden Morgen ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen und die verschriebene Dosis nicht zu überschreiten.
Jüngste Studien legen nahe, dass die Dosierung von Theophyllinprodukten mit verlängerter Freisetzung in der Nacht (nach dem Abendessen) zu Serumkonzentrationen von Theophyllin führt, die nicht mit denen identisch sind, die während der Wachstunden aufgezeichnet wurden, und durch frühe Trog- und verzögerte Spitzenwerte gekennzeichnet sein können. Dies scheint aufzutreten, ob das Arzneimittel als Produkt mit sofortiger Freisetzung, verlängerter Freisetzung oder intravenös verabreicht wird. Um dieses Phänomen zu vermeiden, wenn zwei Dosen pro Tag verschrieben werden, wird empfohlen, die zweite Dosis 10 bis 12 Stunden nach der Morgendosis und vor dem Abendessen zu verabreichen.
Nahrung und Haltung können zusammen mit Veränderungen im Zusammenhang mit dem zirkadianen Rhythmus die Absorptions- und / oder Clearance-Raten von Theophyllin aus nachts verabreichten Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung beeinflussen. Die genaue Beziehung dieser und anderer Faktoren zu den nächtlichen Serumkonzentrationen und die klinische Bedeutung solcher Befunde erfordern zusätzliche Untersuchungen. Daher wird dies nicht empfohlen
Вентакс (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® (bei Verwendung als einmal tägliches Produkt) wird nachts verabreicht.
Patienten, die eine relativ hohe Dosis von Theophyllin benötigen (d. H. eine Dosis von 900 mg oder mehr oder 13 mg / kg, was auch immer weniger ist) sollte nicht Вентакс nehmen (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® weniger als 1 Stunde vor einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt, da dies zu einem signifikanten Anstieg des maximalen Serumspiegels und des Ausmaßes der Absorption von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen kann (sehen VORSICHTSMASSNAHMEN, Wechselwirkungen zwischen Drogen und Lebensmitteln).
Die Steady-State-Peak-Serum-Theophyllin-Konzentration ist eine Funktion der Dosis, des Dosierungsintervalls und der Rate der Theophyllin-Absorption und -Clearance beim einzelnen Patienten. Aufgrund der deutlichen individuellen Unterschiede in der Rate der Theophyllin-Clearance variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale Serum-Theophyllin-Konzentration im Bereich von 10 bis 20 µg / ml zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-Clearance verändern (z.400-1600 mg / Tag bei Erwachsenen <60 Jahre und 10-36 mg / kg / Tag bei Kindern im Alter von 1-9 Jahren). Für eine bestimmte Population gibt es keine einzelne Theophyllin-Dosis, die für alle Patienten sowohl sichere als auch wirksame Serumkonzentrationen bietet. Die Verabreichung der mittleren Theophyllin-Dosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische Serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten Population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen Serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Zum Beispiel, in einer Dosis von 900 mg / Tag bei Erwachsenen <60 Jahre oder 22 mg / kg / Tag bei Kindern von 1-9 Jahren, Die Steady-State-Peak-Serum-Theophyllin-Konzentration beträgt bei etwa 30% der Patienten <10 µg / ml, 10-20 µg / ml bei etwa 50% und 20-30 µg / ml bei etwa 20% der Patienten. Die Dosis von Theophyllin muss auf der Grundlage von Theophyllin-Konzentrationsmessungen im Serum individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen Nutzen bei minimalem Risiko von Nebenwirkungen bietet.
Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige Serumkonzentrationen bei langsamen Metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis langsam erhöht wird, wenn dies als klinisch angezeigt beurteilt wird, und zwar in kleinen Schritten (siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die vorherige Dosierung gut vertragen wird und in Abständen von mindestens 3 Tagen, damit die Theophyllinkonzentrationen im Serum den neuen Steady-State erreichen können. Die Dosisanpassung sollte durch eine Messung der Theophyllinkonzentration im Serum geleitet werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegekräfte anweisen, jede Dosierung, die nachteilige Auswirkungen hat, abzubrechen, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und die Therapie dann in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung fortzusetzen (siehe WARNHINWEISE).
Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert werden, gibt es keine offensichtlichen nachteiligen Auswirkungen und keine dazwischenliegenden Faktoren, die die Dosierungsanforderungen verändern könnten (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMASSNAHMEN) sollten die Theophyllinkonzentrationen im Serum in Abständen von 6 Monaten für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut kranken Patienten sollten die Serum-Theophyllin-Konzentrationen in regelmäßigen Abständen überwacht werden, z.alle 24 Stunden.
Theophyllin verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte die mg / kg-Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält das Theophyllin-Dosierungstitrationsschema, das für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosis basierend auf den Theophyllin-Konzentrationen im Serum. Die Anwendung dieser allgemeinen Dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für Dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwartet starken Erhöhungen der Serum-Theophyllin-Konzentration zu verringern.
Tabelle V. Dosierungsinitiierung und Titration (als wasserfreies Theophyllin).*
A. Kinder (12-15 Jahre) und Erwachsene (16-60 Jahre) ohne Risikofaktoren für eine beeinträchtigte Clearance. | ||
Titrationsschritt | Kinder <45 kg | Kinder> 45 kg und Erwachsene |
1. Dosierung starten | 12-14 mg / kg / Tag bis maximal 300 mg / Tag geteilt Q 24 Stunden * | 300-400 mg / Tag1 geteilt Q 24 Std. * |
2. Nach 3 Tagen wenn toleriert, Dosis erhöhen auf: | 16 mg / kg / Tag bis maximal 400 mg / Tag geteilt Q 24 Std. * | 400-600 mg / Tag1 geteilt Q 24 Std. * |
3. Nach 3 weiteren Tagen wenn toleriert und wenn nötig, Dosis erhöhen auf: | 20 mg / kg / Tag bis maximal 600 mg / Tag geteilt Q 24 Std. * | Wie bei allen Theophyllin-Produkten sollten Dosen über 600 mg entsprechend dem Blutspiegel titriert werden (siehe Tabelle VI) |
1 Wenn koffeinähnliche Nebenwirkungen auftreten, sollte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen und die Dosis langsamer titriert werden (siehe NEBENWIRKUNGEN). |
B. Patienten mit Risikofaktoren für eine beeinträchtigte Clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre) und Patienten, bei denen es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen:
Bei Kindern im Alter von 12 bis 15 Jahren sollte die endgültige Theophyllin-Dosis 16 mg / kg / Tag bis maximal 400 mg / Tag nicht überschreiten, wenn Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-Clearance vorliegen (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen.
Bei Jugendlichen ≥ 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige Theophyllin-Dosis 400 mg / Tag in Gegenwart von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-Clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen.
* Patienten mit schnellerem Stoffwechsel, die klinisch durch höhere als die durchschnittliche Dosisanforderungen identifiziert wurden, sollten häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um Durchbruchssymptome aufgrund niedriger Talspiegel vor der nächsten Dosis zu vermeiden. Eine zuverlässig absorbierte Formulierung mit langsamer Freisetzung verringert Schwankungen und ermöglicht längere Dosierungsintervalle.
Tabelle VI. Dosisanpassung durch Serum-Theophyllin-Konzentration.
Peak Serum Konzentration | Dosierungsanpassung |
<9,9 µg / ml | Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die Dosis um etwa 25%. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach drei Tagen erneut, um die Dosierung anzupassen. |
10-14,9 mcg / ml | Wenn die Symptome kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, halten Sie die Dosis aufrecht und überprüfen Sie die Serumkonzentration in Abständen von 6 bis 12 Monaten erneut.¶ Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie dem Behandlungsschema zusätzliche Medikamente hinzufügen. |
15-19,9 µg / ml | Betrachten Sie eine Dosisreduktion von 10%, um einen größeren Sicherheitsspielraum zu gewährleisten, selbst wenn die aktuelle Dosierung toleriert wird.¶ |
20-24,9 mcg / ml | Verringern Sie die Dosis um 25%, auch wenn keine nachteiligen Auswirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu steuern. |
25-30 µg / ml | Überspringen Sie die nächste Dosis und verringern Sie die nachfolgenden Dosen um mindestens 25%, auch wenn keine nachteiligen Auswirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu steuern. Wenn symptomatisch, prüfen Sie, ob eine Überdosierungsbehandlung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für chronische Überdosierung). |
> 30 µg / ml | Überdosierung wie angegeben behandeln (siehe Empfehlungen für chronische Überdosierung). Wenn das Theophyllin anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis um mindestens 50% und überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu steuern. |
¶ Eine Dosisreduktion und / oder eine Messung der Theophyllinkonzentration im Serum ist angezeigt, wenn nachteilige Wirkungen vorliegen, physiologische Anomalien, die die Theophyllin-Clearance verringern können (z.anhaltendes Fieber) oder ein Medikament, das mit Theophyllin interagiert, wird zugesetzt oder abgesetzt (siehe WARNHINWEISE). |
Вентакс Elixir ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder andere Bestandteile des Produkts in der Vorgeschichte kontraindiziert.
Вентакс in 5% Dextrose-Injektionen USP ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Вентакс oder andere Komponenten im Produkt in der Vorgeschichte kontraindiziert.
Lösungen, die Dextrose enthalten, können bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Mais oder Maisprodukte kontraindiziert sein.
Вентакс (Theophyllin-wasserfreie Kapsel) ® ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder andere Bestandteile des Produkts in der Vorgeschichte kontraindiziert.
WARNHINWEISE
Gleichzeitige Krankheit
Theophyllin sollte bei Patienten mit den folgenden klinischen Erkrankungen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung der gleichzeitigen Erkrankung mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Magengeschwürkrankheit
Krampfstörungen
Herzrhythmusstörungen (ohne Bradyarrhythmien)
Bedingungen, die die Theophyllin-Clearance verringern
Es gibt mehrere leicht erkennbare Ursachen für eine verringerte Theophyllin-Clearance. Wenn die tägliche Gesamtdosis
wird in Gegenwart dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert, es kann eine schwere und möglicherweise tödliche Theophyllin-Toxizität auftreten. Die Vorteile und Risiken der Theophyllin-Anwendung und die Notwendigkeit einer intensiveren Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei Patienten mit den folgenden Risikofaktoren müssen sorgfältig berücksichtigt werden
Alter
Neugeborene (zeitlich und verfrüht)
Kinder <1 Jahr
Ältere (> 60 Jahre)
Gleichzeitige Krankheiten
Akutes Lungenödem
Herzinsuffizienz
Cor pulmonale
Fieber; ≥ 102 ° F für 24 Stunden oder länger; oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeiträume
Hypothyreose
Lebererkrankung; Zirrhose, akute Hepatitis
Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen im Alter von <3 Monaten
Sepsis mit Multiorganversagen
Schock
Einstellung des Rauchens
Arzneimittelwechselwirkungen
Zugabe eines Arzneimittels, das den Theophyllin-Metabolismus erythromycin, Tacrin hemmt, oder Absetzen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den Theophyllin-Metabolismus verbessert (z., Carbamazepin, Rifampin).
(siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen, Tabelle II).
Wenn Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorliegen
Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, Übelkeit oder Erbrechen, insbesondere repetitives Erbrechen, oder andere Anzeichen oder Symptome, die mit der Theophyllin-Toxizität vereinbar sind (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollte zusätzliche Dosen von Theophyllin zurückgehalten und die Aserum-Theophyllin-Konzentration sofort gemessen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die nachteilige Wirkungen hervorruft, und nachfolgende Dosen zurückzuhalten, bis die Symptome abgeklungen sind. Zu diesem Zeitpunkt kann der Kliniker den Patienten anweisen, das Medikament in einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Dosierungsrichtlinien, Tabelle VI).
Dosierung steigt
Eine Erhöhung der Dosis von Theophyllin sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung erfolgen, da Theophyllin unter diesen Umständen nur einen geringen zusätzlichen Nutzen für inhalative Beta-selektive Agonisten und systemisch verabreichte Kortikosteroide bietet und das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Eine maximale Theophyllinkonzentration im Steady-State-Serum sollte gemessen werden, bevor die Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome erhöht wird, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist. Vor der Erhöhung der Theophyllin-Dosis auf der Grundlage einer niedrigen Serumkonzentration sollte der Kliniker prüfen, ob die Blutprobe zu einem angemessenen Zeitpunkt in Bezug auf die Dosis erhalten wurde und ob der Patient das verschriebene Regime eingehalten hat (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests).
Da die Rate der Theophyllin-Clearance dosisabhängig sein kann (d. H.Steady-State-Serumkonzentrationen können überproportional zum Dosisanstieg ansteigen. Eine Dosiserhöhung basierend auf einer subtherapeutischen Serumkonzentrationsmessung sollte konservativ sein. Im Allgemeinen verringert eine Begrenzung der Dosiserhöhungen auf etwa 25% der vorherigen täglichen Gesamtdosis das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der Theophyllinkonzentration im Serum (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI).
VORSICHTSMASSNAHMEN
Allgemeines
Vor Beginn der Theophyllin-Therapie, vor der Erhöhung der Theophyllin-Dosis und während der Nachsorge sollte eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen Wechselwirkstoffe und physiologischen Zustände erfolgen, die die Theophyllin-Clearance verändern und eine Dosisanpassung erfordern können (siehe WARNHINWEISE). Die zu Beginn der Therapie ausgewählte Dosis von Theophyllin sollte niedrig sein und, falls toleriert, über einen Zeitraum von einer Woche oder länger langsam ansteigen, wobei die endgültige Dosis von der Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum und des klinischen Ansprechens des Patienten geleitet wird (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle V).
Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen
Messungen der Serum-Theophyllin-Konzentration sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die Serum-Theophyllin-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- Zu Beginn der Therapie als Leitfaden für die endgültige Dosisanpassung nach der Titration.
- Bevor Sie eine Dosiserhöhung vornehmen, um festzustellen, ob die Serumkonzentration bei einem Patienten, der weiterhin symptomatisch ist, subtherapeutisch ist.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorliegen.
- Wann immer es zu einer neuen Krankheit kommt, eine Verschlechterung einer chronischen Krankheit oder eine Änderung des Behandlungsschemas des Patienten, die die Theophyllin-Clearance verändern kann (z.Fieber> 102 ° F, das ≥ 24 Stunden anhält, Hepatitis oder in Tabelle II aufgeführte Arzneimittel werden zugesetzt oder abgesetzt.
Um eine Dosiserhöhung zu steuern, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten maximalen Theophyllinkonzentration im Serum erhalten werden. 1-2 Stunden nach einer Dosis im Steady-State. Bei den meisten Patienten wird der Steady-State nach 3 Tagen Dosierung erreicht, wenn keine Dosen versäumt wurden, keine zusätzlichen Dosen hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Intervallen eingenommen wurde. Eine Talspiegelkonzentration (d.h., am Ende des Dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen Dosiserhöhung führen, da die maximale Theophyllinkonzentration im Serum zwei- oder öfter höher sein kann als die Talspiegelkonzentration mit einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung. Wenn die Serumprobe mehr als zwei Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die Spitzenkonzentration widerspiegelt. Im Gegensatz dazu sollte, wenn Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorliegen, die Serumprobe so bald wie möglich entnommen, sofort analysiert und das Ergebnis dem Kliniker unverzüglich gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen ein verminderter Verdacht auf eine Serumproteinbindung besteht (z.Zirrhose, Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters), die Konzentration von ungebundenem Theophyllin sollte gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 µg / ml zu erreichen
Die Speichelkonzentrationen von Theophyllin können ohne spezielle Techniken nicht zuverlässig zur Anpassung der Dosierung verwendet werden.
Auswirkungen auf Labortests
Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungen, Theophyllin bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10 bis 20 µg / ml erhöht die Plasmaglukose geringfügig (von einem Mittelwert von 88 mg% bis 98 mg%) Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg / dl bis 6 mg / dl) freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 μeq / l bis 800 μeq / l) Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 gegenüber 160 mg / dl) HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg / dl) HDL / LDL-Verhältnis (von einem Mittelwert von 0,5 bis 0,7) und urinfreie Cortisolausscheidung (von einem Mittelwert von 44 bis 63 µg / 24 Stunden). Theophyllin bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10 bis 20 µg / ml kann auch die Serumkonzentrationen von Triiodthyronin vorübergehend senken (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng / dl nach 4 Wochen Theophyllin). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg / kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg / kg) durchgeführt. Die Ergebnisse stehen noch aus.
Theophyllin wurde in Ames salmonella untersucht in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und Eierstocktestsysteme des chinesischen Hamsters und es wurde nicht gezeigt, dass sie genotoxisch sind.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen Zuchtstudie wurde Theophyllin Paarungspaaren von B6C3F verabreicht1 Mäuse in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg / kg (ungefähr das 1,0-3,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis) beeinträchtigte Fruchtbarkeit, Dies zeigt sich in einer Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, nimmt die mittlere Anzahl von Würfen pro fruchtbarem Paar ab, und erhöht die Tragzeit bei der hohen Dosis sowie nimmt der Anteil der Welpen ab, die in der mittleren und hohen Dosis lebend geboren wurden.
In 13-wöchigen Toxizitätsstudien wurde F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen Theophyllin in oralen Dosen von 40-300 mg / kg (ungefähr das 2,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis) verabreicht. Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des Hodengewichts.
Schwangerschaft
Kategorie C: Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Zusätzlich gibt es keine Teratogenitätsstudien an Nicht-Nagetieren (z., Kaninchen). Es wurde nicht gezeigt, dass Theophyllin bei CD-1-Mäusen in oralen Dosen von bis zu 400 mg / kg teratogen ist, ungefähr das 2,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m-Basis oder bei CD-1-Ratten in oralen Dosen von bis zu 260 mg / kg, ungefähr das 3,0-fache der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis. Bei einer Dosis von 220 mg / kg wurde bei Ratten eine Embryotoxizität ohne maternale Toxizität beobachtet.
Stillende Mütter
Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht in etwa der Serumkonzentration der Mutter. Ein Säugling, der einen Liter Muttermilch mit 10 bis 20 µg / ml Theophyllin pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10 bis 20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter weist toxische Theophyllinkonzentrationen im Serum auf.
Pädiatrische Anwendung
Theophyllin ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe ANZEIGEN UND VERWENDUNG). Die Erhaltungsdosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Rate der Theophyllin-Clearance über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle V). Aufgrund der Unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter einem Jahr ist besondere Aufmerksamkeit für die Dosierungsauswahl und die häufige Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich, wenn pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe Theophyllin verschrieben wird.
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern ein signifikant höheres Risiko für eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin als jüngere Patienten. Die Theophyllin-Clearance ist bei Patienten über 60 Jahren verringert, was zu erhöhten Theophyllin-Konzentrationen im Serum als Reaktion auf eine gegebene Theophyllin-Dosis führt. Die Proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten Serum-Theophyllin-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer Überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theophyllin zu reagieren als jüngere Patienten. Aus diesen Gründen sollte die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren normalerweise 400 mg / Tag nicht überschreiten, es sei denn, der Patient ist weiterhin symptomatisch und die maximale Theophyllinkonzentration im Steady-State-Serum beträgt <10 µg / ml (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Theophyllin-Dosen über 400 mg / d sollten bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
WARNHINWEISE
Gleichzeitige Krankheit
Вентакс sollte bei Patienten mit den folgenden klinischen Erkrankungen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustands mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Magengeschwürkrankheit Krampfstörungen Herzrhythmusstörungen (ohne Bradyarrhythmien)
Bedingungen, die die Freigabe verringern
Es gibt mehrere leicht identifizierbare Ursachen für eine verringerte Freigabe. Wenn die Infusionsrate in Gegenwart dieser Risikofaktoren nicht angemessen verringert wird, kann eine schwere und möglicherweise tödliche Toxizität auftreten. Die Vorteile und Risiken der Verwendung von Вентакс und die Notwendigkeit einer intensiveren Überwachung der Serumkonzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren müssen sorgfältig berücksichtigt werden:
Alter
Neugeborene (zeitlich und verfrüht) Kinder <1 Jahr Ältere (> 60 Jahre)
Gleichzeitige Krankheiten
Akutes Lungenödem Herzinsuffizienz Cor-Pulmonale Fieber; ≥ 102 ° F für 24 Stunden oder länger; oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeiträume Hypothyreose Lebererkrankung; Zirrhose, akute Hepatitis Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen <3 Monate Sepsis mit Multiorganversagen Schock
Einstellung des Rauchens
Arzneimittelwechselwirkungen
Zugabe eines Arzneimittels, das den Stoffwechsel hemmt (z.B., Cimetidin, Erythromycin, Tacrin) oder das Stoppen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den Metabolismus verbessert (z.B., Carbamazepin, Rifampin). (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN: DROGEN-INTERAKTIONEN, Tabelle ll.)
Wenn Anzeichen oder Symptome von Вентакс Toxizität vorliegen
Wenn ein Patient, der Вентакс erhält, Übelkeit oder Erbrechen, insbesondere repetitives Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome entwickelt, die mit der Toxizität von Вентакс vereinbar sind (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollte die intravenöse Infusion gestoppt und eine Serumkonzentration von Вентакс sofort gemessen werden.
Dosierung steigt
Eine Erhöhung der intravenösen Dosis von Вентакс sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome erfolgen, es sei denn, die Steady-State-Serumkonzentration von Вентакс beträgt <10 µg / ml
Da die Clearance-Rate von Вентакс dosisabhängig sein kann (d.h., Steady-State-Serumkonzentrationen können überproportional zum Dosisanstieg ansteigen. Eine Dosiserhöhung basierend auf einer subtherapeutischen Serumkonzentrationsmessung sollte konservativ sein. Im Allgemeinen verringert eine Begrenzung des Infusionsratenanstiegs auf etwa 25% der vorherigen Infusionsrate das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der Serumkonzentration Вентакс (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Tabelle VI).
Lösungen, die Dextrose ohne Elektrolyte enthalten, sollten aufgrund der Möglichkeit einer Agglomeration von Erythrozyten nicht gleichzeitig mit Blut über dasselbe Infusionsset verabreicht werden.
Die intravenöse Verabreichung dieser Lösungen kann eine Flüssigkeitsüberladung verursachen, die zu einer Verdünnung der Serumelektrolytkonzentrationen, Überhydratation, verstopften Zuständen oder Lungenödem führt.
Weil die Dosierungen dieser Medikamente auf das Ansprechen titriert sind (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG), In 5% Dextrose Injection USP sollten keine Zusatzstoffe zu Вентакс hergestellt werden
VORSICHTSMASSNAHMEN
Allgemeines
Vor Beginn der Вентакс-Therapie und vor der Erhöhung der Вентакс-Dosis sollte eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen Wechselwirkstoffe und physiologischen Zustände erfolgen, die die Clearance von Вентакс verändern und eine Dosisanpassung erfordern können (siehe WARNHINWEISE).
Überwachung der Serumkonzentrationen
Serum Вентакс-Konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die Serumkonzentration Вентакс wie folgt gemessen werden:
- Bevor Sie eine Dosiserhöhung vornehmen, um festzustellen, ob die Serumkonzentration bei einem Patienten, der weiterhin symptomatisch ist, subtherapeutisch ist.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Вентакс-Toxizität vorliegen.
- Wann immer es zu einer neuen Krankheit kommt, Verschlechterung einer bestehenden gleichzeitigen Krankheit oder eine Änderung des Behandlungsschemas des Patienten, die die Clearance Вентакс verändern kann (z.B., Fieber> 102 ° F über ≥ 24 Stunden, Hepatitis oder in den aufgeführten Medikamenten Tabelle ll werden hinzugefügt oder eingestellt).
Bei Patienten, die in den letzten 24 Stunden kein Вентакс erhalten haben, Eine Serumkonzentration sollte 30 Minuten nach Abschluss der intravenösen Ladedosis gemessen werden, um festzustellen, ob die Serumkonzentration <10 µg / ml beträgt, was auf die Notwendigkeit einer zusätzlichen Ladedosis oder> 20 µg / ml hinweist, was darauf hinweist, dass der Beginn der Konstanten verzögert werden muss IV Infusion. Sobald die Infusion begonnen hat, sollte nach einer erwarteten Halbwertszeit eine zweite Messung durchgeführt werden (z.B., ungefähr 4 Stunden bei Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren und 8 Stunden bei nicht rauchenden Erwachsenen; sehen Tabelle I für die erwartete Halbwertszeit in zusätzlichen Patientenpopulationen). Die zweite Messung sollte mit der ersten verglichen werden, um die Richtung zu bestimmen, in die sich die Serumkonzentration geändert hat. Die Infusionsrate kann dann angepasst werden, bevor der stationäre Zustand erreicht ist, um zu verhindern, dass eine übermäßige oder subtherapeutische Вентакс-Konzentration erreicht wird.
Wenn ein Patient in den letzten 24 Stunden Вентакс erhalten hat, sollte die Serumkonzentration vor der Verabreichung einer intravenösen Ladedosis gemessen werden, um sicherzustellen, dass dies sicher ist. Wenn eine Ladedosis nicht angezeigt ist (d.h., Die Serumkonzentration Вентакс beträgt ≥ 10 µg / ml. Eine zweite Messung sollte wie oben zu gegebener Zeit nach Beginn der intravenösen Infusion durchgeführt werden. Wenn andererseits eine Ladedosis angezeigt ist (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG Zur Anleitung zur Auswahl der geeigneten Beladungsdosis sollte nach der Beladungsdosis eine zweite Blutprobe und nach Beginn der konstanten Infusion eine dritte Probe eine erwartete Halbwertszeit erhalten werden, um die Richtung zu bestimmen, in die sich die Serumkonzentration geändert hat .
Sobald die oben genannten Verfahren zur Einleitung der intravenösen Infusion von Вентакс abgeschlossen sind, sollten nachfolgende Serumproben zur Bestimmung der Вентакс-Konzentration für die Dauer der Infusion in Intervallen von 24 Stunden entnommen werden. Die Infusionsrate von Вентакс sollte je nach Serumspiegel erhöht oder verringert werden.
Wenn Anzeichen oder Symptome einer Вентакс-Toxizität vorliegen, sollte die intravenöse Infusion gestoppt und eine Serumprobe für die Вентакс-Konzentration so bald wie möglich entnommen, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Kliniker gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen ein verminderter Verdacht auf eine verminderte Serumproteinbindung besteht (z.B., Zirrhose, Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters), die Konzentration von ungebundenem Вентакс sollte gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 µg / ml zu erreichen
Speichelkonzentrationen von Вентакс können ohne spezielle Techniken nicht zuverlässig zur Dosisanpassung verwendet werden.
Klinische Bewertungen und regelmäßige Laborbestimmungen sind erforderlich, um Änderungen des Flüssigkeitshaushalts, der Elektrolytkonzentrationen und des Säure-Base-Gleichgewichts während einer längeren Therapie oder wenn der Zustand des Patienten eine solche Bewertung rechtfertigt, zu überwachen.
Verwenden Sie keinen Kunststoffbehälter in Serie.
Wenn die Verabreichung von einer Pumpvorrichtung gesteuert wird, muss darauf geachtet werden, dass die Pumpwirkung eingestellt wird, bevor der Behälter trocken läuft oder Luftembolien auftreten können.
Diese Lösungen sind zur intravenösen Verabreichung mit sterilen Geräten vorgesehen. Es wird empfohlen, die intravenöse Verabreichungsvorrichtung mindestens alle 24 Stunden auszutauschen.
Nur verwenden, wenn die Lösung klar ist und der Behälter und die Dichtungen intakt sind.
Auswirkungen auf Labortests
Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung erhöht Вентакс bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10 bis 20 µg / ml die Plasmaglukose (von einem Mittelwert von 88 mg% auf 98 mg%) und Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg / dl) leicht bis 6 mg / dl), freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 µEq / L bis 800 µEq / l, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 gegenüber 160 mg / dl), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg / dl), HDL / LDL-Verhältnis (von einem Mittelwert von 0,5 bis 0,7) und urinärfrei Cortisolausscheidung (von einem Mittelwert von 44 bis 63 63 / h). Вентакс bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10 bis 20 µg / ml kann auch die Serumkonzentrationen von Triiodthyronin vorübergehend senken (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng / dl nach 4 Wochen Вентакс). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen von Вентакс bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg / kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg / kg) durchgeführt. Die Ergebnisse stehen noch aus. Вентакс wurde in Ames salmonella untersucht in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und Eierstocktestsysteme des chinesischen Hamsters und es wurde nicht gezeigt, dass sie genotoxisch sind.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen Zuchtstudie, Вентакс, Paarungspaare von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120 verabreicht, 270 und 500 mg / kg (ungefähr das 1,0-3,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis) beeinträchtigte Fruchtbarkeit, Dies zeigt sich in einer Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, nimmt die mittlere Anzahl von Würfen pro fruchtbarem Paar ab, und erhöht die Tragzeit bei der hohen Dosis sowie nimmt der Anteil der Welpen ab, die in der mittleren und hohen Dosis lebend geboren wurden. In 13-wöchigen Toxizitätsstudien wurde F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen Вентакс in oralen Dosen von 40-300 mg / kg (ungefähr das 2,0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis) verabreicht. Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des Hodengewichts.
Pregnancy
CATEGORY C: There are no adequate and well controlled studies in pregnant women. Additionally, there are no teratogenicity studies in non-rodents (e.g., rabbits). Вентакс was not shown to be teratogenic in CD-1 mice at oral doses up to 400 mg/kg, approximately 2.0 times the human dose on a mg/m² basis or in CD-1 rats at oral doses up to 260 mg/kg, approximately 3.0 times the recommended human dose on a mg/m² basis. At a dose of 220 mg/kg, embryotoxicity was observed in rats in the absence of maternal toxicity.
Nursing Mothers
Вентакс is excreted into breast milk and may cause irritability or other signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of Вентакс in breast milk is about equivalent to the maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10-20 mcg/mL of Вентакс per day is likely to receive 10-20 mg of Вентакс per day. Serious adverse effects in the infant are unlikely unless the mother has toxic serum Вентакс concentrations.
Pediatric Use
Вентакс is safe and effective for the approved indications in pediatric patients (see INDICATIONS AND USAGE). The constant infusion rate of intravenous Вентакс must be selected with caution in pediatric patients since the rate of Вентакс clearance is highly variable across the age range of neonates to adolescents (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Table I, WARNINGS, and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V). Due to the immaturity of Вентакс metabolic pathways in pediatric patients under the age of one year, particular attention to dosage selection and frequent monitoring of serum Вентакс concentrations are required when Вентакс is prescribed to pediatric patients in this age group.
Geriatric Use
Elderly patients are at significantly greater risk of experiencing serious toxicity from Вентакс than younger patients due to pharmacokinetic and pharmacodynamic changes associated with aging. Вентакс clearance is reduced in patients greater than 60 years of age, resulting in increased serum Вентакс concentrations in response to a given Вентакс infusion rate. Protein binding may be decreased in the elderly resulting in a larger proportion of the total serum Вентакс concentration in the pharmacologically active unbound form. Elderly patients also appear to be more sensitive to the toxic effects of Вентакс after chronic overdosage than younger patients. For these reasons, the maximum infusion rate of Вентакс in patients greater than 60 years of age ordinarily should not exceed 17 mg/hr unless the patient continues to be symptomatic and the steady state serum Вентакс concentration is < 10 mcg/mL (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). Вентакс infusion rate greater than 17 mg/hr should be prescribed with caution in elderly patients.
WARNINGS
Concurrent Illness
Theophylline should be used with extreme caution in patients with the following clinical conditions due to the increased risk of exacerbation of the concurrent condition:
Active peptic ulcer disease
Seizure disorders
Cardiac arrhythmias (not including bradyarrhythmias)
Conditions That Reduce Theophylline Clearance
There are several readily identifiable causes of reduced theophylline clearance. If the total daily dose is not appropriately reduced in the presence of these risk factors, severe and potentially fatal theophylline toxicity can occur. Careful consideration must be given to the benefits and risks of theophylline use and the need for more intensive monitoring of serum theophylline concentrations in patients with the following risk factors:
Age
Neonates (term and premature)
Children < 1 year
Elderly ( > 60 years)
Concurrent Diseases
Acute pulmonary edema
Congestive heart failure
Cor-pulmonale
Fever; ≥ 102° F for 24 hours or more; or lesser temperature elevations for longer periods
Hypothyroidism
Liver disease; cirrhosis, acute hepatitis
Reduced renal function in infants < 3 months of age
Sepsis with multi-organ failure
Shock
Cessation of Smoking
Drug Interactions
Adding a drug that inhibits theophylline metabolism (e.g., cimetidine, erythromycin, tacrine) or stopping a concurrently administered drug that enhances theophylline metabolism (e.g., carbamazepine, rifampin) (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Table II).
When Signs or Symptoms of Theophylline Toxicity Are Present
Whenever a patient receiving theophylline develops nausea or vomiting, particularly repetitive vomiting, or other signs or symptoms consistent with theophylline toxicity (even if another cause may be suspected), additional doses of theophylline should be withheld and a serum theophylline concentration measured immediately. Patients should be instructed not to continue any dosage that causes adverse effects and to withhold subsequent doses until the symptoms have resolved, at which time the healthcare professional may instruct the patient to resume the drug at a lower dosage (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Dosing Guidelines, Table VI).
Dosage Increases
Increases in the dose of theophylline should not be made in response to an acute exacerbation of symptoms of chronic lung disease since theophylline provides little added benefit to inhaled Beta2 -selective agonists and systemically administered corticosteroids in this circumstance and increases the risk of adverse effects. A peak steady-state serum theophylline concentration should be measured before increasing the dose in response to persistent chronic symptoms to ascertain whether an increase in dose is safe. Before increasing the theophylline dose on the basis of a low serum concentration, the healthcare professional should consider whether the blood sample was obtained at an appropriate time in relationship to the dose and whether the patient has adhered to the prescribed regimen (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests).
As the rate of theophylline clearance may be dose-dependent (i.e., steady-state serum concentrations may increase disproportionately to the increase in dose), an increase in dose based upon a sub-therapeutic serum concentration measurement should be conservative. In general, limiting dose increases to about 25% of the previous total daily dose will reduce the risk of unintended excessive increases in serum theophylline concentration (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI).
PRECAUTIONS
General
Careful consideration of the various interacting drugs and physiologic conditions that can alter theophylline clearance and require dosage adjustment should occur prior to initiation of theophylline therapy, prior to increases in theophylline dose, and during follow up (see WARNINGS). The dose of theophylline selected for initiation of therapy should be low and, if tolerated, increased slowly over a period of a week or longer with the final dose guided by monitoring serum theophylline concentrations and the patient's clinical response (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V).
Monitoring Serum Theophylline Concentrations
Serum theophylline concentration measurements are readily available and should be used to determine whether the dosage is appropriate. Specifically, the serum theophylline concentration should be measured as follows:
- When initiating therapy to guide final dosage adjustment after titration.
- Before making a dose increase to determine whether the serum concentration is sub-therapeutic in a patient who continues to be symptomatic.
- Whenever signs or symptoms of theophylline toxicity are present.
- Whenever there is a new illness, worsening of a chronic illness or a change in the patient's treatment regimen that may alter theophylline clearance (e.g., fever > 102°F sustained for ≥ 24 hours, hepatitis, or drugs listed in Table II are added or discontinued).
To guide a dose increase, the blood sample should be obtained at the time of the expected peak serum theophylline concentration; 12 hours after a dose at steady-state (expected peak serum theophylline concentration range is between 5 –15 mcg/mL). For most patients, steady-state will be reached after 3 days of dosing when no doses have been missed, no extra doses have been added, and none of the doses have been taken at unequal intervals. A trough concentration (i.e., at the end of the dosing interval) provides no additional useful information and may lead to an inappropriate dose increase since the peak serum theophylline concentration can be two or more times greater than the trough concentration with an extended-release formulation. If the serum sample is drawn more or less than twelve (12) hours after the dose, the results must be interpreted with caution since the concentration may not be reflective of the peak concentration. In contrast, when signs or symptoms of theophylline toxicity are present, the serum sample should be obtained as soon as possible, analyzed immediately, and the result reported to the healthcare professional without delay. In patients in whom decreased serum protein binding is suspected (e.g., cirrhosis, women during the third trimester of pregnancy), the concentration of unbound theophylline should be measured and the dosage adjusted to achieve an unbound concentration of 6-12 mcg/mL Saliva concentrations of theophylline cannot be used reliably to adjust dosage without special techniques.
Effects on Laboratory Tests
As a result of its pharmacological effects, theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range modestly increases plasma glucose (from a mean of 88 mg% to 98 mg%), uric acid (from a mean of 4 mg/dL to 6 mg/dL), free fatty acids (from a mean of 451 µEq/L to 800 µEq/L, total cholesterol (from a mean of 140 vs 160 mg/dL), HDL (from a mean of 36 to 50 mg/dL), HDL/LDL ratio (from a mean of 0.5 to 0.7), and urinary free cortisol excretion (from a mean of 44 to 63 mcg/24 hr). Theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range may also transiently decrease serum concentrations of tri-iodothyronine (144 before, 131 after one week and 142 ng/dL after 4 weeks of theophylline). The clinical importance of these changes should be weighed against the potential therapeutic benefit of theophylline in individual patients.
Carcinogenesis, Mutagenesis, and Impairment of Fertility
Long term carcinogenicity studies have been carried out in mice (oral doses 30-150 mg/kg) and rats (oral doses 5-75 mg/kg). Results are pending.
Theophylline has been studied in Ames salmonella, in vivo and in vitro cytogenetics, micronucleus and Chinese hamster ovary test systems and has not been shown to be genotoxic.
In a 14 week continuous breeding study, theophylline, administered to mating pairs of B6C3F1 mice at oral doses of 120, 270 and 500 mg/kg (approximately 1.0-3.0 times the human dose on a mg/m2 basis) impaired fertility, as evidenced by decreases in the number of live pups per litter, decreases in the mean number of litters per fertile pair, and increases in the gestation period at the high dose as well as decreases in the proportion of pups born alive at the mid and high dose. In 13 week toxicity studies, theophylline was administered to F344 rats and B6C3F1 mice at oral doses of 40-300 mg/kg (approximately 2.0 times the human dose on a mg/m2 basis). At the high dose, systemic toxicity was observed in both species including decreases in testicular weight.
Pregnancy
Category C
In studies in which pregnant mice, rats and rabbits were dosed during the period of organogenesis, theophylline produced teratogenic effects.
In studies with mice, a single intraperitoneal dose at and above 100 mg/kg (approximately equal to the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m2 basis) during organogenesis produced cleft palate and digital abnormalities. Micromelia, micrognathia, clubfoot, subcutaneous hematoma, open eyelids, and embryolethality were observed at doses that are approximately 2 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m2 basis.
In a study with rats dosed from conception through organogenesis, an oral dose of 150 mg/kg/day (approximately 2 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m2 basis) produced digital abnormalities. Embryolethality was observed with a subcutaneous dose of 200 mg/kg/day (approximately 4 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m2 basis).
In a study in which pregnant rabbits were dosed throughout organogenesis, an intravenous dose of 60 mg/kg/day (approximately 2 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m2 basis), which caused the death of one doe and clinical signs in others, produced cleft palate and was embryolethal. Doses at and above 15 mg/kg/day (less than the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m2 basis) increased the incidence of skeletal variations.
There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Theophylline should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.
Nursing Mothers
Theophylline is excreted into breast milk and may cause irritability or other signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of theophylline in breast milk is about equivalent to the maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10-20 mcg/mL of theophylline per day is likely to receive 10-20 mg of theophylline per day. Serious adverse effects in the infant are unlikely unless the mother has toxic serum theophylline concentrations.
Pediatric Use
Theophylline is safe and effective for the approved indications in pediatric patients (see INDICATIONS). The maintenance dose of theophylline must be selected with caution in pediatric patients since the rate of theophylline clearance is highly variable across the age range of neonates to adolescents (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Table I, WARNINGS, and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V). Due to the immaturity of theophylline metabolic pathways in infants under the age of one year, particular attention to dosage selection and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required when theophylline is prescribed to pediatric patients in this age group.
Geriatric Use
Elderly patients are at a significantly greater risk of experiencing serious toxicity from theophylline than younger patients due to pharmacokinetic and pharmacodynamic changes associated with aging. The clearance of theophylline is decreased by an average of 30% in healthy elderly adults ( > 60 yrs) compared to healthy young adults. Theophylline clearance may be further reduced by concomitant diseases prevalent in the elderly, which further impair clearance of this drug and have the potential to increase serum levels and potential toxicity. These conditions include impaired renal function, chronic obstructive pulmonary disease, congestive heart failure, hepatic disease and an increased prevalence of use of certain medications (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS) with the potential for pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction. Protein binding may be decreased in the elderly resulting in an increased proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. Elderly patients also appear to be more sensitive to the toxic effects of theophylline after chronic overdosage than younger patients. Careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required in elderly patients (see PRECAUTIONS, Monitoring Serum Theophylline Concentrations, and DOSAGE AND ADMINISTRATION). The maximum daily dose of theophylline in patients greater than 60 years of age ordinarily should not exceed 400 mg/day unless the patient continues to be symptomatic and the peak steady-state serum theophylline concentration is < 10 mcg/mL (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). Theophylline doses greater than 400 mg/d should be prescribed with caution in elderly patients.
Adverse reactions associated with theophylline are generally mild when peak serum theophylline concentrations are < 20 mcg/mL and mainly consist of transient caffeine-like adverse effects such as nausea, vomiting, headache, and insomnia. When peak serum theophylline concentrations exceed 20 mcg/mL, however, theophylline produces a wide range of adverse reactions including persistent vomiting, cardiac arrhythmias, and intractable seizures which can be lethal (see OVERDOSAGE). The transient caffeine-like adverse reactions occur in about 50% of patients when theophylline therapy is initiated at doses higher than recommended initial doses (e.g., > 300 mg/day in adults and > 12 mg/kg/day in children beyond > 1 year of age). During the initiation of theophylline therapy, caffeine-like adverse effects may transiently alter patient behavior, especially in school age children, but this response rarely persists.
Initiation of theophylline therapy at a low dose with subsequent slow titration to a predetermined agerelated maximum dose will significantly reduce the frequency of these transient adverse effects (see In a small percentage of patients ( < 3% of children and < 10% of adults) the caffeine-like adverse effects persist during maintenance therapy, even at peak serum theophylline concentrations within the therapeutic range (i.e., 10-20 mcg/mL). Dosage reduction may alleviate the caffeine-like adverse effects in these patients, however, persistent adverse effects should result in a reevaluation of the need for continued theophylline therapy and the potential therapeutic benefit of alternative treatment.
Other adverse reactions that have been reported at serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL include diarrhea, irritability, restlessness, fine skeletal muscle tremors, and transient diuresis. In patients with hypoxia secondary to COPD, multifocal atrial tachycardia and flutter have been reported at serum theophylline concentrations ≥ 15 mcg/mL. There have been a few isolated reports of seizures at serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL in patients with an underlying neurological disease or in elderly patients. The occurrence of seizures in elderly patients with serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL may be secondary to decreased protein binding resulting in a larger proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. The clinical characteristics of the seizures reported in patients with serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL have generally been milder than seizures associated with excessive serum theophylline concentrations resulting from an overdose (i.e., they have generally been transient, often stopped without anticonvulsant therapy, and did not result in neurological residua).
Table IV: Manifestations of theophylline toxicity.*
Sign/Symptom | Percentage of patients reported with sign or symptom | |||
Acute Overdose (Large Single Inges tion) | Chronic Overdos age (Multiple Exces sive Doses ) | |||
Study 1 (n=157) | Study 2 (n=14) | Study 1 (n=92) | Study 2 (n=102) | |
Asymptomatic | NR** | 0 | NR** | 6 |
Gastrointestinal | ||||
Vomiting | 73 | 93 | 30 | 61 |
Abdominal Pain | NR** | 21 | NR** | 12 |
Diarrhea | NR** | 0 | NR** | 14 |
Hematemesis | NR** | 0 | NR** | 2 |
Metabolic/Other | ||||
Hypokalemia | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hyperglycemia | 98 | NR** | 18 | NR** |
Acid/base disturbance | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rhabdomyolysis | NR** | 7 | NR** | 0 |
Cardiovascular | ||||
Sinus tachycardia | 100 | 86 | 100 | 62 |
Other supraventricular tachycardias | 2 | 21 | 12 | 14 |
Ventricular premature beats | 3 | 21 | 10 | 19 |
Atrial fibrillation or flutter | 1 | NR** | 12 | NR** |
Multifocal atrial tachycardia | 0 | NR** | 2 | NR** |
Ventricular arrhythmias with hemodynamic instability | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hypotension/shock | NR** | 21 | NR** | 8 |
Neurologic | ||||
Nervousness | NR** | 64 | NR** | 21 |
Tremors | 38 | 29 | 16 | 14 |
Disorientation | NR** | 7 | NR** | 11 |
Seizures | 5 | 14 | 14 | 5 |
Death | 3 | 21 | 10 | 4 |
*These data are derived from two studies in patients with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL. In the first study (Study #1 - Shanon, Ann Intern Med 1993;119:1161-67), data were prospectively collected from 249 consecutive cases of theophylline toxicity referred to a regional poison center for consultation. In the second study (Study #2 - Sessler, Am J Med 1990;88:567-76), data were retrospectively collected from 116 cases with serum theophylline concentrations > 30 three emergency departments. Differences in the incidence of manifestations of theophylline toxicity between the two studies may reflect sample selection as a result of study design (e.g., in Study #1, 48% of the patients had acute intoxications versus only 10% in Study #2) and different methods of reporting results. **NR = Not reported in a comparable manner. |
Adverse reactions associated with Вентакс are generally mild when serum Вентакс concentrations are < 20 mcg/mL and mainly consist of transient caffeine-like adverse effects such as nausea, vomiting, headache, and insomnia. When serum Вентакс concentrations exceed 20 mcg/mL, however, Вентакс produces a wide range of adverse reactions including persistent vomiting, cardiac arrhythmias, and intractable seizures which can be lethal (see OVERDOSAGE).
Other adverse reactions that have been reported at serum Вентакс concentrations < 20 mcg/mL include diarrhea, irritability, restlessness, fine skeletal muscle tremors, and transient diuresis. In patients with hypoxia secondary to COPD, multifocal atrial tachycardia and flutter have been reported at serum Вентакс concentrations ¡Ý15 mcg/mL. There have been a few isolated reports of seizures at serum Вентакс concentrations < 20 mcg/mL in patients with an underlying neurological disease or in elderly patients. The occurrence of seizures in elderly patients with serum Вентакс concentrations < 20 mcg/mL may be secondary to decreased protein binding resulting in a larger proportion of the total serum Вентакс concentration in the pharmacologically active unbound form. The clinical characteristics of the seizures reported in patients with serum Вентакс concentrations < 20 mcg/mL have generally been milder than seizures associated with excessive serum Вентакс concentrations resulting from an overdose (i.e., they have generally been transient, often stopped without anticonvulsant therapy, and did not result in neurological residua). Hypercalcemia has been reported in a patient with hyperthyroid disease at therapeutic Вентакс concentrations (see OVERDOSAGE).
Table IV. Manifestations of Вентакс toxicity.*
Sign/Symptom | Percentage of patients reported with sign or symptom | |||
Acute Overdose (Large Single Ingestion) | Chronic Overdosage (Multiple Excessive Doses) | |||
Study 1 (n=157) | Study 2 (n=14) | Study 1 (n=92) | Study 2 (n=102) | |
Asymptomatic | NR** | 0 | NR** | 6 |
Gastrointestinal | ||||
Vomiting | 73 | 93 | 30 | 61 |
Abdominal Pain | NR** | 21 | NR** | 12 |
Diarrhea | NR** | 0 | NR** | 14 |
Hematemesis | NR** | 0 | NR** | 2 |
Metabolic/Other | ||||
Hypokalemia | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hyperglycemia | 98 | NR** | 18 | NR** |
Acid/base disturbance | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rhabdomyolysis | NR** | 7 | NR** | 0 |
Cardiovascular | ||||
Sinus tachycardia | 100 | 86 | 100 | 62 |
Other supraventricular tachycardias | 2 | 21 | 12 | 14 |
Ventricular premature beats | 3 | 21 | 10 | 19 |
Atrial fibrillation or flutter | 1 | NR** | 12 | NR** |
Multifocal atrial tachycardia | 0 | NR** | 2 | NR** |
Ventricular arrhythmias with hemodynamic instability | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hypotension/shock | NR** | 21 | NR** | 8 |
Neurologic | ||||
Nervousness | NR** | 64 | NR** | 21 |
Tremors | 38 | 29 | 16 | 14 |
Disorientation | NR** | 7 | NR** | 11 |
Seizures | 5 | 14 | 14 | 5 |
Death | 3 | 21 | 10 | 4 |
* These data are derived from two studies in patients with serum Вентакс concentrations > 30 mcg/mL. In the first study (Study #1 - Shanon, Ann lntern Med 1993;119:1161-67), data were prospectively collected from 249 consecutive cases of Вентакс toxicity referred to a regional poison center for consultation. In the second study (Study #2 - Sessler, Am J Med 1990;88:567-76), data were retrospectively collected from 116 cases with serum Вентакс concentrations > 30 mcg/mL among 6000 blood samples obtained for measurement of serum Вентакс concentrations in three emergency departments. Differences in the incidence of manifestations of Вентакс toxicity between the two studies may reflect sample selection as a result of study design (e.g., in Study #1, 48% of the patients had acute intoxications versus only 10% in Study #2) and different methods of reporting results. ** NR = Not reported in a comparable manner. |
Reactions which may occur because of the solution or the technique of administration include febrile response, infection at the site of injection, venous thrombosis or phlebitis extending from the site of injection, extravasation and hypervolemia.
Adverse reactions associated with theophylline are generally mild when peak serum theophylline concentrations are < 20 mcg/ mL and mainly consist of transient caffeine-like adverse effects such as nausea, vomiting, headache, and insomnia. When peak serum theophylline concentrations exceed 20 mcg/mL, however, theophylline produces a wide range of adverse reactions including persistent vomiting, cardiac arrhythmias, and intractable seizures which can be lethal (see OVERDOSAGE). The transient caffeine-like adverse reactions occur in about 50% of patients when theophylline therapy is initiated at doses higher than recommended initial doses (e.g., > 300 mg/day in adults and > 12 mg/kg/day in children beyond 1 year of age). During the initiation of theophylline therapy, caffeine-like adverse effects may transiently alter patient behavior, especially in school age children, but this response rarely persists. Initiation of theophylline therapy at a low dose with subsequent slow titration to a predetermined age-related maximum dose will significantly reduce the frequency of these transient adverse effects (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V). In a small percentage of patients ( < 3% of children and < 10% of adults) the caffeine-like adverse effects persist during maintenance therapy, even at peak serum theophylline concentrations within the therapeutic range (i.e., 10-20 mcg/mL). Dosage reduction may alleviate the caffeine-like adverse effects in these patients, however, persistent adverse effects should result in a reevaluation of the need for continued theophylline therapy and the potential therapeutic benefit of alternative treatment.
Other adverse reactions that have been reported at serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL include diarrhea, irritability, restlessness, fine skeletal muscle tremors, and transient diuresis. In patients with hypoxia secondary to COPD, multifocal atrial tachycardia and flutter have been reported at serum theophylline concentrations ≥ 15 mcg/mL. There have been a few isolated reports of seizures at serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL in patients with an underlying neurological disease or in elderly patients. The occurrence of seizures in elderly patients with serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL may be secondary to decreased protein binding resulting in a larger proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. The clinical characteristics of the seizures reported in patients with serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL have generally been milder than seizures associated with excessive serum theophylline concentrations resulting from an overdose (i.e., they have generally been transient, often stopped without anticonvulsant therapy, and did not result in neurological residua).
Table IV. Manifestations of theophylline toxicity.*
Percentage of patients reported with sign or symptom | ||||
Acute Overdose (Large Single Ingestion) | Chronic Overdosage (Multiple Excessive Doses) | |||
Sign/Symptom | Study 1 (n=157) | Study 2 (n=14) | Study 1 (n=92) | Study 2 (n=102) |
Asymptomatic | NR** | 0 | NR** | 6 |
Gastrointestinal | ||||
Vomiting | 73 | 93 | 30 | 61 |
Abdominal pain | NR** | 21 | NR** | 12 |
Diarrhea | NR** | 0 | NR** | 14 |
Hematemesis | NR** | 0 | NR** | 2 |
Metabolic/Other | ||||
Hypokalemia | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hyperglycemia | 98 | NR** | 18 | NR** |
Acid/base disturbance | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rhabdomyolysis | NR** | 7 | NR** | 0 |
Cardiovascular | ||||
Sinus tachycardia | 100 | 86 | 100 | 62 |
Other supraventricular tachycardias | 2 | 21 | 12 | 14 |
Ventricular premature beats | 3 | 21 | 10 | 19 |
Atrial fibrillation or flutter | 1 | NR** | 12 | NR** |
Multifocal atrial tachycardia | 0 | NR** | 2 | NR** |
Ventricular arrhythmias with | ||||
hemodynamic instability | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hypotension/shock | NR** | 21 | NR** | 8 |
Neurologic | ||||
Nervousness | NR** | 64 | NR** | 21 |
Tremors | 38 | 29 | 16 | 14 |
Disorientation | NR** | 7 | NR** | 11 |
Seizures | 5 | 14 | 14 | 5 |
Death | 3 | 21 | 10 | 4 |
* These data are derived from two studies in patients with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL. In the first study (Study #1—Shanon, Ann Intern Med 1993;119:1161-67), data were prospectively collected from 249 consecutive cases of theophylline toxicity referred to a regional poison center for consultation. In the second study (Study #2—Sessler, Am J Med 1990;88:567-76), data were retrospectively collected from 116 cases with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL among 6000 blood samples obtained for measurement of serum theophylline concentrations in three emergency departments. Differences in the incidence of manifestations of theophylline toxicity between the two studies may reflect sample selection as a result of study design (e.g., in Study #1, 48% of the patients had acute intoxications versus only 10% in Study #2) and different methods of reporting results. ** NR =Not reported in a comparable manner. |
General
The chronicity and pattern of theophylline overdosage significantly influences clinical manifestations of toxicity, management and outcome. There are two common presentations: (1) acute overdose, i.e., ingestion of a single large excessive dose ( > 10 mg/kg) as occurs in the context of an attempted suicide or isolated medication error, and (2) chronic overdosage, i.e., ingestion of repeated doses that are excessive for the patient's rate of theophylline clearance. The most common causes of chronic theophylline overdosage include patient or care giver error in dosing, clinician prescribing of an excessive dose or a normal dose in the presence of factors known to decrease the rate of theophylline clearance, and increasing the dose in response to an exacerbation of symptoms without first measuring the serum theophylline concentration to determine whether a dose increase is safe.
Severe toxicity from theophylline overdose is a relatively rare event. In one health maintenance organization, the frequency of hospital admissions for chronic overdosage of theophylline was about 1 per 1000 person-years exposure. In another study, among 6000 blood samples obtained for measurement of serum theophylline concentration, for any reason, from patients treated in an emergency department, 7% were in the 20-30 mcg/mL range and 3% were > 30 mcg/mL. Approximately two-thirds of the patients with serum theophylline concentrations in the 20-30 mcg/mL range had one or more manifestations of toxicity while > 90% of patients with serum theophylline concentrations > 30mcg/mL were clinically intoxicated. Similarly, in other reports, serious toxicity from theophylline is seen principally at serum concentrations > 30 mcg/mL.
Several studies have described the clinical manifestations of theophylline overdose and attempted to determine the factors that predict life-threatening toxicity. In general, patients who experience an acute overdose are less likely to experience seizures than patients who have experienced a chronic overdosage, unless the peak serum theophylline concentration is > 100 mcg/mL. After a chronic overdosage, generalized seizures, life-threatening cardiac arrhythmias, and death may occur at serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL. The severity of toxicity after chronic overdosage is more strongly correlated with the patient's age than the peak serum theophylline concentration; patients > 60 years are at the greatest risk for severe toxicity and mortality after a chronic overdosage. Pre-existing or concurrent disease may also significantly increase the susceptibility of a patient to a particular toxic manifestation, e.g., patients with neurologic disorders have an increased risk of seizures and patients with cardiac disease have an increased risk of cardiac arrhythmias for a given serum theophylline concentration compared to patients without the underlying disease.
The frequency of various reported manifestations of theophylline overdose according to the mode of overdose are listed in Table IV.
Other manifestations of theophylline toxicity include increases in serum calcium, creatine kinase, myoglobin and leukocyte count, decreases in serum phosphate and magnesium, acute myocardial infarction, and urinary retention in men with obstructive uropathy.
Seizures associated with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL are often resistant to anticonvulsant therapy and may result in irreversible brain injury if not rapidly controlled. Death from theophylline toxicity is most often secondary to cardiorespiratory arrest and/or hypoxic encephalopathy following prolonged generalized seizures or intractable cardiac arrhythmias causing hemodynamic compromise.
Overdose Management
General Recommendations for Patients with Symptoms of Theophylline Overdose or Serum
Theophylline Concentrations > 30 mcg/mL (Note: Serum theophylline concentrations may continue to increase after presentation of the patient for medical care.)
- While simultaneously instituting treatment, contact a regional poison center to obtain updated information and advice on individualizing the recommendations that follow.
- Institute supportive care, including establishment of intravenous access, maintenance of the airway, and electrocardiographic monitoring.
- Treatment of seizures Because of the high morbidity and mortality associated with theophyllineinduced seizures, treatment should be rapid and aggressive. Anticonvulsant therapy should be initiated with an intravenous benzodiazepine, e.g., diazepam, in increments of 0.1-0.2 mg/kg every 1-3 minutes until seizures are terminated. Repetitive seizures should be treated with a loading dose of phenobarbital (20 mg/kg infused over 30- 60 minutes). Case reports of theophylline overdose in humans and animal studies suggest that phenytoin is ineffective in terminating theophylline-induced seizures. The doses of benzodiazepines and phenobarbital required to terminate theophyllineinduced seizures are close to the doses that may cause severe respiratory depression or respiratory arrest; the clinician should therefore be prepared to provide assisted ventilation. Elderly patients and patients with COPD may be more susceptible to the respiratory depressant effects of anticonvulsants. Barbiturate-induced coma or administration of general anesthesia may be required to terminate repetitive seizures or status epilepticus. General anesthesia should be used with caution in patients with theophylline overdose because fluorinated volatile anesthetics may sensitize the myocardium to endogenous catecholamines released by theophylline. Enflurane appears to less likely to be associated with this effect than halothane and may, therefore, be safer. Neuromuscular blocking agents alone should not be used to terminate seizures since they abolish the musculoskeletal manifestations without terminating seizure activity in the brain.
- Anticipate Need for Anticonvulsants In patients with theophylline overdose who are at high risk for theophylline induced seizures, e.g., patients with acute overdoses and serum theophylline concentrations > 100 mcg/mL chronic overdosage in patients > 60 years of age with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL, the need for anticonvulsant therapy should be anticipated. A benzodiazepine such as diazepam should be drawn into a syringe and kept at the patient's bedside and medical personnel qualified to treat seizures should be immediately available. In selected patients at high risk for theophylline-induced seizures, consideration should be given to the administration of prophylactic anticonvulsant therapy. Situations where prophylactic anticonvulsant therapy should be considered in high risk patients include anticipated delays in instituting methods for extracorporeal removal of theophylline (e.g., transfer of a high risk patient from one health care facility to another for extracorporeal removal) and clinical circumstances that significantly interfere with efforts to enhance theophylline clearance (e.g., a neonate where dialysis may not be technically feasible or a patient with vomiting unresponsive to antiemetics who is unable to tolerate multipledose oral activated charcoal). In animal studies, prophylactic administration of phenobarbital, but not phenytoin, has been shown to delay the onset of theophylline induced generalized seizures and to increase the dose of theophylline required to induce seizures (i.e., markedly increases the LD50). Although there are no controlled studies in humans, a loading dose of intravenous phenobarbital (20 mg/kg infused over 60 minutes) may delay or prevent life-threatening seizures in high risk patients while efforts to enhance theophylline clearance are continued. Phenobarbital may cause respiratory depression, particularly in elderly patients and patients with COPD.
- Treatment of cardiac arrhythmias Sinus tachycardia and simple ventricular premature beats are not harbingers of life-threatening arrhythmias, they do not require treatment in the absence of hemodynamic compromise, and they resolve with declining serum theophylline concentrations. Other arrhythmias, especially those associated with hemodynamic compromise, should be treated with antiarrhythmic therapy appropriate for the type of arrhythmia.
- Gastrointestinal decontamination Oral activated charcoal (0.5 g/kg up to 20 g and repeat at least once 1-2 hours after the first dose) is extremely effective in blocking the absorption of theophylline throughout the gastrointestinal tract, even when administered several hours after ingestion. If the patient is vomiting, the charcoal should be administered through a nasogastric tube or after administration of an antiemetic. Phenothiazine antiemetics such as prochlorperazine or perphenazine should be avoided since they can lower the seizure threshold and frequently cause dystonic reactions. A single dose of sorbitol may be used to promote stooling to facilitate removal of theophylline bound to charcoal from the gastrointestinal tract. Sorbitol, however, should be dosed with caution since it is a potent purgative which can cause profound fluid and electrolyte abnormalities, particularly after multiple doses. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal and sorbitol should be avoided in young children and after the first dose in adolescents and adults since they do not allow for individualization of charcoal and sorbitol dosing. Ipecac syrup should be avoided in theophylline overdoses. Although ipecac induces emesis, it does not reduce the absorption of theophylline unless administered within 5 minutes of ingestion and even then is less effective than oral activated charcoal. Moreover, ipecac induced emesis may persist for several hours after a single dose and significantly decrease the retention and the effectiveness of oral activated charcoal.
- Serum Theophylline Concentration Monitoring The serum theophylline concentration should be measured immediately upon presentation, 2-4 hours later, and then at sufficient intervals, e.g., every 4 hours, to guide treatment decisions and to assess the effectiveness of therapy. Serum theophylline concentrations may continue to increase after presentation of the patient for medical care as a result of continued absorption of theophylline from the gastrointestinal tract. Serial monitoring of serum theophylline serum concentrations should be continued until it is clear that the concentration is no longer rising and has returned to non-toxic levels.
- General Monitoring Procedures Electrocardiographic monitoring should be initiated on presentation and continued until the serum theophylline level has returned to a non-toxic level. Serum electrolytes and glucose should be measured on presentation and at appropriate intervals indicated by clinical circumstances. Fluid and electrolyte abnormalities should be promptly corrected. Monitoring and treatment should be continued until the serum concentration decreases below 20 mcg/mL.
- Enhance clearance of theophylline Multiple-dose oral activated charcoal (e.g., 0.5 mg/kg up to 20 g, every two hours) increases the clearance of theophylline at least twofold by adsorption of theophylline secreted into gastrointestinal fluids. Charcoal must be retained in, and pass through, the gastrointestinal tract to be effective; emesis should therefore be controlled by administration of appropriate antiemetics. Alternatively, the charcoal can be administered continuously through a nasogastric tube in conjunction with appropriate antiemetics. A single dose of sorbitol may be administered with the activated charcoal to promote stooling to facilitate clearance of the adsorbed theophylline from the gastrointestinal tract. Sorbitol alone does not enhance clearance of theophylline and should be dosed with caution to prevent excessive stooling which can result in severe fluid and electrolyte imbalances. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal and sorbitol should be avoided in young children and after the first dose in adolescents and adults since they do not allow for individualization of charcoal and sorbitol dosing. In patients with intractable vomiting, extracorporeal methods of theophylline removal should be instituted (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
Specific Recommendations
Acute Overdose
- Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL
- Administer a single dose of oral activated charcoal.
- Monitor the patient and obtain a serum theophylline concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is not increasing.
- Serum Concentration > 30 < 100 mcg/mL
- Administer multiple dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
- Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Serum Concentration > 100 mcg/mL
- Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
- Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Consider extracorporeal removal, even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
Chronic Overdosage
- Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL (with manifestations of theophylline toxicity)
- Administer a single dose of oral activated charcoal.
- Monitor the patient and obtain a serum theophylline concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is not increasing.
- Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients < 60 years of age
- Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
- Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients ≥ 60 years of age.
- Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
- Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Consider extracorporeal removal even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
Extracorporeal Removal
Increasing the rate of theophylline clearance by extracorporeal methods may rapidly decrease serum concentrations, but the risks of the procedure must be weighed against the potential benefit. Charcoal hemoperfusion is the most effective method of extracorporeal removal, increasing theophylline clearance up to six fold, but serious complications, including hypotension, hypocalcemia, platelet consumption and bleeding diatheses may occur. Hemodialysis is about as efficient as multiple-dose oral activated charcoal and has a lower risk of serious complications than charcoal hemoperfusion. Hemodialysis should be considered as an alternative when charcoal hemoperfusion is not feasible and multiple-dose oral charcoal is ineffective because of intractable emesis. Serum theophylline concentrations may rebound 5-10 mcg/mL after discontinuation of charcoal hemoperfusion or hemodialysis due to redistribution of theophylline from the tissue compartment. Peritoneal dialysis is ineffective for theophylline removal; exchange transfusions in neonates have been minimally effective.
General
The chronicity and pattern of Вентакс overdosage significantly influences clinical manifestations of toxicity, management and outcome. There are two common presentations: (1) acute overdose, i.e., infusion of an excessive loading dose or excessive maintenance infusion rate for less than 24 hours, and (2) chronic overdosage, i.e., excessive maintenance infusion rate for greater than 24 hours. The most common causes of chronic Вентакс overdosage include clinician prescribing of an excessive dose or a normal dose in the presence of factors known to decrease the rate of Вентакс clearance and increasing the dose in response to an exacerbation of symptoms without first measuring the serum Вентакс concentration to determine whether a dose increase is safe.
Several studies have described the clinical manifestations of Вентакс overdose following oral administration and attempted to determine the factors that predict life-threatening toxicity. In general, patients who experience an acute overdose are less likely to experience seizures than patients who have experienced a chronic overdosage, unless the peak serum Вентакс concentration is > 100 mcg/mL. After a chronic overdosage, generalized seizures, life-threatening cardiac arrhythmias, and death may occur at serum Вентакс concentrations > 30 mcg/mL. The severity of toxicity after chronic overdosage is more strongly correlated with the patient's age than the peak serum Вентакс concentration; patients > 60 years are at the greatest risk for severe toxicity and mortality after a chronic overdosage. Pre-existing or concurrent disease may also significantly increase the susceptibility of a patient to a particular toxic manifestation, e.g., patients with neurologic disorders have an increased risk of seizures and patients with cardiac disease have an increased risk of cardiac arrhythmias for a given serum Вентаксconcentration compared to patients without the underlying disease.
The frequency of various reported manifestations of oral Вентакс overdose according to the mode of overdose are listed in Table IV.
Other manifestations of Вентакс toxicity include increases in serum calcium, creatine kinase, myoglobin and leukocyte count, decreases in serum phosphate and magnesium, acute myocardial infarction, and urinary retention in men with obstructive uropathy. Hypercalcemia has been reported in a patient with hyperthyroid disease at therapeutic Вентакс concentrations.
Seizures associated with serum Вентакс concentrations > 30 mcg/mL are often resistant to anticonvulsant therapy and may result in irreversible brain injury if not rapidly controlled. Death from Вентакс toxicity is most often secondary to cardiorespiratory arrest and/or hypoxic encephalopathy following prolonged generalized seizures or intractable cardiac arrhythmias causing hemodynamic compromise.
Overdose Management
General Recommendations for Patients with Symptoms of Вентакс Overdose or Serum Вентакс Concentrations > 30 mcg/mL while receiving intravenous Вентакс.
- Stop the Вентакс infusion.
- While simultaneously instituting treatment, contact a regional poison center to obtain updated information and advice on individualizing the recommendations that follow.
- Institute supportive care, including establishment of intravenous access, maintenance of the airway, and electrocardiographic monitoring.
- Treatment of seizures. Because of the high morbidity and mortality associated with Вентакс-induced seizures, treatment should be rapid and aggressive. Anticonvulsant therapy should be initiated with an intravenous benzodiazepine, e.g.,
- Anticipate Need for Anticonvulsants. In patients with Вентакс overdose who are at high risk for Вентакс-induced seizures, e.g., patients with acute overdoses and serum Вентакс concentrations > 100 mcg/mL or chronic overdosage in patients > 60 years of age with serum Вентакс concentrations > 30 mcg/mL, the need for anticonvulsant therapy should be anticipated. A benzodiazepine such as diazepam should be drawn into a syringe and kept at the patient's bedside and medical personnel qualified to treat seizures should be immediately available. In selected patients at high risk for Вентакс-induced seizures, consideration should be given to the administration of prophylactic anticonvulsant therapy. Situations where prophylactic anticonvulsant therapy should be considered in high risk patients include anticipated delays in instituting methods for extracorporeal removal of Вентакс (e.g., transfer of a high risk patient from one health care facility to another for extracorporeal removal) and clinical circumstances that significantly interfere with efforts to enhance Вентакс clearance (e.g., a neonate where dialysis may not be technically feasible or a patient with vomiting unresponsive to antiemetics who is unable to tolerate multiple-dose oral activated charcoal). In animal studies, prophylactic administration of phenobarbital, but not phenytoin, has been shown to delay the onset of Вентаксinduced generalized seizures and to increase the dose of Вентакс required to induce seizures (i.e., markedly increases the LD50). Although there are no controlled studies in humans, a loading dose of intravenous phenobarbital (20 mg/kg infused over 60 minutes) may delay or prevent life-threatening seizures in high risk patients while efforts to enhance Вентакс clearance are continued. Phenobarbital may cause respiratory depression, particularly in elderly patients and patients with COPD.
- Treatment of cardiac arrhythmias.Sinus tachycardia and simple ventricular premature beats are not harbingers of life-threatening arrhythmias, they do not require treatment in the absence of hemodynamic compromise, and they resolve with declining serum Вентакс concentrations. Other arrhythmias, especially those associated with hemodynamic compromise, should be treated with antiarrhythmic therapy appropriate for the type of arrhythmia.
- Serum Вентакс Concentration Monitoring. The serum Вентакс concentration should be measured immediately upon presentation, 2-4 hours later, and then at sufficient intervals, e.g., every 4 hours, to guide treatment decisions and to assess the effectiveness of therapy. Serum Вентакс concentrations may continue to increase after presentation of the patient for medical care as a result of continued absorption of Вентакс from the gastrointestinal tract. Serial monitoring of Вентакс serum concentrations should be continued until it is clear that the concentration is no longer rising and has returned to non-toxic levels.
- General Monitoring Procedures. Electrocardiographic monitoring should be initiated on presentation and continued until the serum Вентакс level has returned to a non-toxic level. Serum electrolytes and glucose should be measured on presentation and at appropriate intervals indicated by clinical circumstances. Fluid and electrolyte abnormalities should be promptly corrected. Monitoring and treatment should be continued until the serum concentration decreases below 20 mcg/mL.
- Enhance clearance of Вентакс. Multiple-dose oral activated charcoal (e.g., 0.5 mg/kg up to 20 g every two hours) increases the clearance of Вентакс at least twofold by adsorption of Вентакс secreted into gastrointestinal fluids. Charcoal must be retained in, and pass through, the gastrointestinal tract to be effective; emesis should therefore be controlled by administration of appropriate antiemetics. Alternatively, the charcoal can be administered continuously through a nasogastric tube in conjunction with appropriate antiemetics. A single dose of sorbitol may be administered with the activated charcoal to promote stooling to facilitate clearance of the adsorbed Вентакс from the gastrointestinal tract. Sorbitol alone does not enhance clearance of Вентакс and should be dosed with caution to prevent excessive stooling which can result in severe fluid and electrolyte imbalances. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal and sorbitol should be avoided in young children and after the first dose in adolescents and adults since they do not allow for individualization of charcoal and sorbitol dosing. In patients with intractable vomiting, extracorporeal methods of Вентакс removal should be instituted (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
Specific Recommendations
Acute Overdose (e.g., excessive loading dose or excessive infusion rate for < 24 hours)
- Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL
- Stop the Вентакс infusion.
- Monitor the patient and obtain a serum Вентакс concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is decreasing.
- Serum Concentration > 30 < 100 mcg/mL
- Stop the Вентакс infusion.
- Administer multiple dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Monitor the patient and obtain serial Вентакс concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
- Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Serum Concentration > 100 mcg/mL
- Stop the Вентакс infusion.
- Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
- Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Consider extracorporeal removal, even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Monitor the patient and obtain serial Вентакс concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
Chronic Overdosage (e.g., excessive infusion rate for greater than 24 hours)
- Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL (with manifestations of Вентакс toxicity)
- Stop the Вентакс infusion.
- Monitor the patient and obtain a serum Вентакс concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is decreasing.
- Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients < 60 years of age
- Stop the Вентакс infusion.
- Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Monitor the patient and obtain serial Вентакс concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
- Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients ≥ 60 years of age
- Stop the Вентакс infusion.
- Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
- Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Consider extracorporeal removal even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Monitor the patient and obtain serial Вентакс concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
Extracorporeal Removal
Increasing the rate of Вентакс clearance by extracorporeal methods may rapidly decrease serum concentrations, but the risks of the procedure must be weighed against the potential benefit. Charcoal hemoperfusion is the most effective method of extracorporeal removal, increasing Вентакс clearance up to six fold, but serious complications, including hypotension, hypocalcemia, platelet consumption and bleeding diatheses may occur. Hemodialysis is about as efficient as multiple-dose oral activated charcoal and has a lower risk of serious complications than charcoal hemoperfusion. Hemodialysis should be considered as an alternative when charcoal hemoperfusion is not feasible and multiple-dose oral charcoal is ineffective because of intractable emesis. Serum Вентакс concentrations may rebound 5-10 mcg/mL after discontinuation of charcoal hemoperfusion or hemodialysis due to redistribution of Вентакс from the tissue compartment. Peritoneal dialysis is ineffective for Вентакс removal; exchange transfusions in neonates have been minimally effective.
General
The chronicity and pattern of theophylline overdosage significantly influences clinical manifestations of toxicity, management and outcome. There are two common presentations: (1) acute overdose, i.e., ingestion of a single large excessive dose ( > 10 mg/kg) as occurs in the context of an attempted suicide or isolated medication error, and (2) chronic overdosage, i.e., ingestion of repeated doses that are excessive for the patient's rate of theophylline clearance. The most common causes of chronic theophylline overdosage include patient or care giver error in dosing, healthcare professional prescribing of an excessive dose or a normal dose in the presence of factors known to decrease the rate of theophylline clearance, and increasing the dose in response to an exacerbation of symptoms without first measuring the serum theophylline concentration to determine whether a dose increase is safe.
Severe toxicity from theophylline overdose is a relatively rare event. In one health maintenance organization, the frequency of hospital admissions for chronic overdosage of theophylline was about 1 per 1000 person-years exposure. In another study, among 6000 blood samples obtained for measurement of serum theophylline concentration, for any reason, from patients treated in an emergency department, 7% were in the 20-30 mcg/mL range and 3% were > 30 mcg/mL. Approximately two-thirds of the patients with serum theophylline concentrations in the 20-30 mcg/mL range had one or more manifestations of toxicity while > 90% of patients with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL were clinically intoxicated. Similarly, in other reports, serious toxicity from theophylline is seen principally at serum concentrations > 30 mcg/mL.
Several studies have described the clinical manifestations of theophylline overdose and attempted to determine the factors that predict life-threatening toxicity. In general, patients who experience an acute overdose are less likely to experience seizures than patients who have experienced a chronic overdosage, unless the peak serum theophylline concentration is > 100 mcg/mL. After a chronic overdosage, generalized seizures, life-threatening cardiac arrhythmias, and death may occur at serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL. The severity of toxicity after chronic overdosage is more strongly correlated with the patient's age than the peak serum theophylline concentration; patients > 60 years are at the greatest risk for severe toxicity and mortality after a chronic overdosage. Pre-existing or concurrent disease may also significantly increase the susceptibility of a patient to a particular toxic manifestation, e.g., patients with neurologic disorders have an increased risk of seizures and patients with cardiac disease have an increased risk of cardiac arrhythmias for a given serum theophylline concentration compared to patients without the underlying disease.
The frequency of various reported manifestations of theophylline overdose according to the mode of overdose are listed in Table IV.
Other manifestations of theophylline toxicity include increases in serum calcium, creatine kinase, myoglobin and leukocyte count, decreases in serum phosphate and magnesium, acute myocardial infarction, and urinary retention in men with obstructive uropathy. Seizures associated with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL are often resistant to anticonvulsant therapy and may result in irreversible brain injury if not rapidly controlled. Death from theophylline toxicity is most often secondary to cardiorespiratory arrest and/or hypoxic encephalopathy following prolonged generalized seizures or intractable cardiac arrhythmias causing hemodynamic compromise.
Overdose Management
General Recommendations for Patients with Symptoms of Theophylline Overdose or Serum Theophylline Concentrations > 30 mcg/mL (Note: Serum theophylline concentrations may continue to increase after presentation of the patient for medical care.)
- While simultaneously instituting treatment, contact a regional poison center to obtain updated information and advice on individualizing the recommendations that follow.
- Institute supportive care, including establishment of intravenous access, maintenance of the airway, and electrocardiographic monitorin
- Treatment of seizures. Because of the high morbidity and mortality associated with theophylline-induced seizures, treatment should be rapid and aggressive. Anticonvulsant therapy should be initiated with an intravenous benzodiazepine, e.g., diazepam, in increments of 0.1-0.2 mg/kg every 1-3 minutes until seizures are terminated. Repetitive seizures should be treated with a loading dose of phenobarbital (20 mg/kg infused over 30-60 minutes). Case reports of theophylline overdose in humans and animal studies suggest that phenytoin is ineffective in terminating theophylline-induced seizures. The doses of benzodiazepines and phenobarbital required to terminate theophylline-induced seizures are close to the doses that may cause severe respiratory depression or respiratory arrest; the healthcare professional should therefore be prepared to provide assisted ventilation. Elderly patients and patients with COPD may be more susceptible to the respiratory depressant effects of anticonvulsants. Barbiturate-induced coma or administration of general anesthesia may be required to terminate repetitive seizures or status epilepticus. General anesthesia should be used with caution in patients with theophylline overdose because fluorinated volatile anesthetics may sensitize the myocardium to endogenous catecholamines released by theophylline. Enflurane appears less likely to be associated with this effect than halothane and may, therefore, be safer. Neuromuscular blocking agents alone should not be used to terminate seizures since they abolish the musculoskeletal manifestations without terminating seizure activity in the brain.
- Anticipate need for anticonvulsants. In patients with theophylline overdose who are at high risk for theophylline-induced seizures, e.g., patients with acute overdoses and serum theophylline concentrations > 100 mcg/mL or chronic overdosage in patients > 60 years of age with serum theophylline concentrations > 30 mcg/mL, the need for anticonvulsant therapy should be anticipated. A benzodiazepine such as diazepam should be drawn into a syringe and kept at the patient's bedside and medical personnel qualified to treat seizures should be immediately available. In selected patients at high risk for theophylline-induced seizures, consideration should be given to the administration of prophylactic anticonvulsant therapy. Situations where prophylactic anticonvulsant therapy should be considered in high risk patients include anticipated delays in instituting methods for extracorporeal removal of theophylline (e.g., transfer of a high risk patient from one health care facility to another for extracorporeal removal) and clinical circumstances that significantly interfere with efforts to enhance theophylline clearance (e.g., a neonate where dialysis may not be technically feasible or a patient with vomiting unresponsive to antiemetics who is unable to tolerate multiple-dose oral activated charcoal). In animal studies, prophylactic administration of phenobarbital, but not phenytoin, has been shown to delay the onset of theophylline-induced generalized seizures and to increase the dose of theophylline required to induce seizures (i.e., markedly increases the LD50). Although there are no controlled studies in humans, a loading dose of intravenous phenobarbital (20 mg/kg infused over 60 minutes) may delay or prevent life-threatening seizures in high risk patients while efforts to enhance theophylline clearance are continued. Phenobarbital may cause respiratory depression, particularly in elderly patients and patients with COPD.
- Treatment of cardiac arrhythmias. Sinus tachycardia and simple ventricular premature beats are not harbingers of life-threatening arrhythmias, they do not require treatment in the absence of hemodynamic compromise, and they resolve with declining serum theophylline concentrations. Other arrhythmias, especially those associated with hemodynamic compromise, should be treated with antiarrhythmic therapy appropriate for the type of arrhythmia.
- Gastrointestinal decontamination. Oral activated charcoal (0.5 g/kg up to 20 g and repeat at least once 1-2 hours after the first dose) is extremely effective in blocking the absorption of theophylline throughout the gastrointestinal tract, even when administered several hours after ingestion. If the patient is vomiting, the charcoal should be administered through a nasogastric tube or after administration of an antiemetic. Phenothiazine antiemetics such as prochlorperazine or perphenazine should be avoided since they can lower the seizure threshold and frequently cause dystonic reactions. A single dose of sorbitol may be used to promote stooling to facilitate removal of theophylline bound to charcoal from the gastrointestinal tract. Sorbitol, however, should be dosed with caution since it is a potent purgative which can cause profound fluid and electrolyte abnormalities, particularly after multiple doses. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal and sorbitol should be avoided in young children and after the first dose in adolescents and adults since they do not allow for individualization of charcoal and sorbitol dosing. Ipecac syrup should be avoided in theophylline overdoses. Although ipecac induces emesis, it does not reduce the absorption of theophylline unless administered within 5 minutes of ingestion and even then is less effective than oral activated charcoal. Moreover, ipecac induced emesis may persist for several hours after a single dose and significantly decrease the retention and the effectiveness of oral activated charcoal.
- Serum theophylline concentration monitoring. The serum theophylline concentration should be measured immediately upon presentation, 2-4 hours later, and then at sufficient intervals, e.g., every 4 hours, to guide treatment decisions and to assess the effectiveness of therapy. Serum theophylline concentrations may continue to increase after presentation of the patient for medical care as a result of continued absorption of theophylline from the gastrointestinal tract. Serial monitoring of serum theophylline concentrations should be continued until it is clear that the concentration is no longer rising and has returned to non-toxic levels.
- General monitoring procedures. Electrocardiographic monitoring should be initiated on presentation and continued until the serum theophylline level has returned to a non-toxic level. Serum electrolytes and glucose should be measured on presentation and at appropriate intervals indicated by clinical circumstances. Fluid and electrolyte abnormalities should be promptly corrected. Monitoring and treatment should be continued until the serum concentration decreases below 20 mcg/mL.
- Enhance clearance of theophyllineOVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
Specific Recommendations
Acute Overdose
- Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL
- Administer a single dose of oral activated charcoal.
- Monitor the patient and obtain a serum theophylline concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is not increasing.
- Serum Concentration > 30 < 100 mcg/mL
- Administer multiple dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
- Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Serum Concentration > 100 mcg/mL
- Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
- Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Consider extracorporeal removal, even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
Chronic Overdosage
- Serum Concentration > 20 < 30 mcg/mL (with manifestations of theophylline toxicity)
- Administer a single dose of oral activated charcoal.
- Monitor the patient and obtain a serum theophylline concentration in 2-4 hours to insure that the concentration is not increasing.
- Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients < 60 years of age
- Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
- Institute extracorporeal removal if emesis, seizures, or cardiac arrhythmias cannot be adequately controlled (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Serum Concentration > 30 mcg/mL in patients ³ 60 years of age.
- Consider prophylactic anticonvulsant therapy.
- Administer multiple-dose oral activated charcoal and measures to control emesis.
- Consider extracorporeal removal even if the patient has not experienced a seizure (see OVERDOSAGE, Extracorporeal Removal).
- Monitor the patient and obtain serial theophylline concentrations every 2-4 hours to gauge the effectiveness of therapy and to guide further treatment decisions.
Extracorporeal Removal
Increasing the rate of theophylline clearance by extracorporeal methods may rapidly decrease serum concentrations, but the risks of the procedure must be weighed against the potential benefit. Charcoal hemoperfusion is the most effective method of extracorporeal removal, increasing theophylline clearance up to six fold, but serious complications, including hypotension, hypocalcemia, platelet consumption and bleeding diatheses may occur. Hemodialysis is about as efficient as multiple-dose oral activated charcoal and has a lower risk of serious complications than charcoal hemoperfusion. Hemodialysis should be considered as an alternative when charcoal hemoperfusion is not feasible and multiple-dose oral charcoal is ineffective because of intractable emesis. Serum theophylline concentrations may rebound 5-10 mcg/mL after discontinuation of charcoal hemoperfusion or hemodialysis due to redistribution of theophylline from the tissue compartment. Peritoneal dialysis is ineffective for theophylline removal; exchange transfusions in neonates have been minimally effective.
Overview
Theophylline is rapidly and completely absorbed after oral administration in solution or immediaterelease solid oral dosage form. Theophylline does not undergo any appreciable pre-systemic elimination, distributes freely into fat-free tissues and is extensively metabolized in the liver.
The pharmacokinetics of theophylline vary widely among similar patients and cannot be predicted by age, sex, body weight or other demographic characteristics. In addition, certain concurrent illnesses and alterations in normal physiology (see Table I) and co-administration of other drugs (see Table II) can significantly alter the pharmacokinetic characteristics of theophylline. Within-subject variability in metabolism has also been reported in some studies, especially in acutely ill patients. It is, therefore, recommended that serum theophylline concentrations be measured frequently in acutely ill patients (e.g., at 24-hour intervals) and periodically in patients receiving long-term therapy, e.g., at 6-12 month intervals. More frequent measurements should be made in the presence of any condition that may significantly alter theophylline clearance (see PRECAUTIONS, Laboratory tests).
Table I: Mean and range of total body clearance and half-life of theophylline related to age and altered physiological states¶
Population characteristics | Total body clearance* mean (range)†† (mL/kg/min) | Half-life mean (range)†† (hr) |
Age | ||
Premature neonates postnatal age 3-15 days | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatal age 25-57 days | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
T erm infants | ||
postnatal age 1-2 days | NR† | 25.7 (25-26.5) |
postnatal age 3-30 weeks | NR† | 11 (6-29) |
Children | ||
1-4 years | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 years | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 years | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
16-17 years | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adults (16-60 years)otherwise healthy | ||
non-smoking asthmatics | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Elderly ( > 60 years) | ||
non-smokers with normal cardiac, liver, and renal function | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Concurrent illness or altered physiological state | ||
Acute pulmonary edema | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
C0PD- > 60 years, stable | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
non-smoker > 1 year | ||
COPD with cor pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Cystic fibrosis (14-28 years) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fever associated with acute viral respiratory illness (children 9-15 years) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Liver disease - cirrhosis | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
acute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
cholestasis | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Pregnancy - 1st trimester | NR† | 8.5 (3.1-13.9) |
2nd trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3rd trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis with multi-organ failure | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Thyroid disease - hypothyroid | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
hyperthyroid | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶For various North American patient populations from literature reports. Different rates of elimination and consequent dosage requirements have been observed among other peoples. *Clearance represents the volume of blood completely cleared of theophylline by the liver in one minute. Values listed were generally determined at serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL; clearance may decrease and half-life may increase at higher serum concentrations due to non-linear pharmacokinetics. ††Reported range or estimated range (mean ± 2 SD) where actual range not reported. †NR = not reported or not reported in a comparable format. **Median |
Note: In addition to the factors listed above, theophylline clearance is increased and half-life decreased by low carbohydrate/high protein diets, parenteral nutrition, and daily consumption of charcoal-broiled beef. A high carbohydrate/low protein diet can decrease the clearance and prolong the half-life of theophylline.
Absorption
Theophylline is rapidly and completely absorbed after oral administration in solution or immediaterelease solid oral dosage form. After a single dose of 5 mg/kg in adults, a mean peak serum concentration of about 10 mcg/mL (range 5-15 mcg/mL) can be expected 1-2 hr after the dose. Coadministration of theophylline with food or antacids does not cause clinically significant changes in the absorption of theophylline from immediate-release dosage forms.
Distribution
Once theophylline enters the systemic circulation, about 40% is bound to plasma protein, primarily albumin. Unbound theophylline distributes throughout body water, but distributes poorly into body fat. The apparent volume of distribution of theophylline is approximately 0.45 L/kg (range 0.3-0.7 L/kg) based on ideal body weight. Theophylline passes freely across the placenta, into breast milk and into the cerebrospinal fluid (CSF). Saliva theophylline concentrations approximate unbound serum concentrations, but are not reliable for routine or therapeutic monitoring unless special techniques are used. An increase in the volume of distribution of theophylline, primarily due to reduction in plasma protein binding, occurs in premature neonates, patients with hepatic cirrhosis, uncorrected acidemia, the elderly and in women during the third trimester of pregnancy. In such cases, the patient may show signs of toxicity at total (bound +unbound) serum concentrations of theophylline in the therapeutic range (10- 20 mcg/mL) due to elevated concentrations of the pharmacologically active unbound drug. Similarly, a patient with decreased theophylline binding may have a subtherapeutic total drug concentration while the pharmacologically active unbound concentration is in the therapeutic range. If only total serum theophylline concentration is measured, this may lead to an unnecessary and potentially dangerous dose increase. In patients with reduced protein binding, measurement of unbound serum theophylline concentration provides a more reliable means of dosage adjustment than measurement of total serum theophylline concentration. Generally, concentrations of unbound theophylline should be maintained in the range of 6-12 mcg/mL.
Metabolism
Following oral dosing, theophylline does not undergo any measurable first-pass elimination. In adults and children beyond one year of age, approximately 90% of the dose is metabolized in the liver. Biotransformation takes place through demethylation to 1-methylxanthine and 3-methylxanthine and hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. 1-methylxanthine is further hydroxylated, by xanthine oxidase, to 1-methyluric acid. About 6% of a theophylline dose is N-methylated to caffeine. Theophylline demethylation to 3-methylxanthine is catalyzed by cytochrome P-450 1A2, while cytochromes P-450 2E1 and P-450 3A3 catalyze the hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. Demethylation to 1- methylxanthine appears to be catalyzed either by cytochrome P-450 1A2 or a closely related cytochrome. In neonates, the N-demethylation pathway is absent while the function of the hydroxylation pathway is markedly deficient. The activity of these pathways slowly increases to maximal levels by one year of age.
Caffeine and 3-methylxanthine are the only theophylline metabolites with pharmacologic activity. 3- methylxanthine has approximately one tenth the pharmacologic activity of theophylline and serum concentrations in adults with normal renal function are < 1 mcg/mL. In patients with end-stage renal disease, 3-methylxanthine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates, caffeine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration and thus, exert a pharmacologic effect.
Both the N-demethylation and hydroxylation pathways of theophylline biotransformation are capacitylimited. Due to the wide intersubject variability of the rate of theophylline metabolism, non-linearity of elimination may begin in some patients at serum theophylline concentrations < 10 mcg/mL. Since this non-linearity results in more than proportional changes in serum theophylline concentrations with changes in dose, it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum theophylline concentrations (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI). Accurate prediction of dose-dependency of theophylline metabolism in patients a priori is not possible, but patients with very high initial clearance rates (i.e., low steady state serum theophylline concentrations at above average doses) have the greatest likelihood of experiencing large changes in serum theophylline concentration in response to dosage changes.
Excretion
In neonates, approximately 50% of the theophylline dose is excreted unchanged in the urine. Beyond the first three months of life, approximately 10% of the theophylline dose is excreted unchanged in the urine. The remainder is excreted in the urine mainly as 1,3-dimethyluric acid (35-40%), 1-methyluric acid (20-25%) and 3-methylxanthine (15-20%). Since little theophylline is excreted unchanged in the urine and since active metabolites of theophylline (i.e., caffeine, 3-methylxanthine) do not accumulate to clinically significant levels even in the face of end-stage renal disease, no dosage adjustment for renal insufficiency is necessary in adults and children > 3 months of age. In contrast, the large fraction of the theophylline dose excreted in the urine as unchanged theophylline and caffeine in neonates requires careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations in neonates with reduced renal function (See WARNINGS).
Serum Concentrations At Steady State
After multiple doses of theophylline, steady state is reached in 30-65 hours (average 40 hours) in adults. At steady state, on a dosage regimen with 6-hour intervals, the expected mean trough concentration is approximately 60% of the mean peak concentration, assuming a mean theophylline halflife of 8 hours. The difference between peak and trough concentrations is larger in patients with more rapid theophylline clearance. In patients with high theophylline clearance and half-lives of about 4-5 hours, such as children age 1 to 9 years, the trough serum theophylline concentration may be only 30% of peak with a 6-hour dosing interval. In these patients a slow release formulation would allow a longer dosing interval (8-12 hours) with a smaller peak/trough difference.
Overview
The pharmacokinetics of Вентакс vary widely among similar patients and cannot be predicted by age, sex, body weight or other demographic characteristics. In addition, certain concurrent illnesses and alterations in normal physiology (see Table I) and co-administration of other drugs (see Table II) can significantly alter the pharmacokinetic characteristics of Вентакс. Within-subject variability in metabolism has also been reported in some studies, especially in acutely ill patients. It is, therefore, recommended that serum Вентакс concentrations be measured frequently in acutely ill patients receiving intravenous Вентакс (e.g., at 24-hr intervals). More frequent measurements should be made during the initiation of therapy and in the presence of any condition that may significantly alter Вентакс clearance (see PRECAUTIONS, Laboratory tests).
Table l. Mean and range of total body clearance and half-life of Вентакс related to age and altered physiological states.¶
Population characteristics | Total body clearance* mean (range)†† (mL/kg/min) | Half-life mean (range)†† (hr) |
Age | ||
Premature neonates | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatal age 3-15 days | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
postnatal age 25-57 days | NR† | 25.7 (25-26.5) |
Term infants | ||
postnatal age 1-2 days | NR† | 11 (6-29) |
postnatal age 3-30 weeks | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Children | ||
1-4 years | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
4-12 years | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
13-15 years | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
6-17 years | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Adults (16-60 years) otherwise healthy non-smoking asthmatics | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Elderly ( > 60 years) non-smokers with normal cardiac, liver, and renal function | 0.33** (0.07-2.45) | 19** (3.1-82) |
Concurrent illness or altered physiological state | ||
Acute pulmonary edema | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
COPD- > 60 years, stable non-smoker > 1 year | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
COPD with cor pulmonale Cystic fibrosis (14-28 years) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fever associated with-acute viral respiratory illness (children 9-15 years) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Liver disease - cirrhosis | 0.31** (0.1-0.7) | 32** (10-56) |
acute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
cholestasis | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Pregnancy - 1st trimester | NR† | 8.5 (3.1-13.9) |
2nd trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3rd trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis with multi-organ failure | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Thyroid disease - hypothyroid | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
hyperthyroid | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶ For various North American patient populations from literature reports. Different rates of elimination and consequent dosage requirements have been observed among other peoples. * Clearance represents the volume of blood completely cleared of Вентакс by the liver in one minute. Values listed were generally determined at serum Вентакс concentrations < 20 mcg/mL; clearance may decrease and half-life may increase at higher serum concentrations due to non-linear pharmacokinetics. † † Reported range or estimated range (mean ± 2 SD) where actual range not reported. † NR = not reported or not reported in a comparable format. ** Median |
Note: In addition to the factors listed above, Вентакс clearance is increased and half-life decreased by low carbohydrate/high protein diets, parenteral nutrition, and daily consumption of charcoal-broiled beef. A high carbohydrate/low protein diet can decrease the clearance and prolong the half-life of Вентакс.
Distribution
Once Вентакс enters the systemic circulation, about 40% is bound to plasma protein, primarily albumin. Unbound Вентакс distributes throughout body water, but distributes poorly into body fat. The apparent volume of distribution of Вентакс is approximately 0.45 L/kg (range 0.3-0.7 L/kg) based on ideal body weight. Вентакс passes freely across the placenta, into breast milk and into the cerebrospinal fluid (CSF). Saliva Вентакс concentrations approximate unbound serum concentrations, but are not reliable for routine or therapeutic monitoring unless special techniques are used. An increase in the volume of distribution of Вентакс, primarily due to reduction in plasma protein binding, occurs in premature neonates, patients with hepatic cirrhosis, uncorrected acidemia, the elderly and in women during the third trimester of pregnancy. In such cases, the patient may show signs of toxicity at total (bound + unbound) serum concentrations of Вентакс in the therapeutic range (10-20 mcg/mL) due to elevated concentrations of the pharmacologically active unbound drug. Similarly, a patient with decreased Вентакс binding may have a sub-therapeutic total drug concentration while the pharmacologically active unbound concentration is in the therapeutic range. If only total serum Вентакс concentration is measured, this may lead to an unnecessary and potentially dangerous dose increase. In patients with reduced protein binding, measurement of unbound serum Вентакс concentration provides a more reliable means of dosage adjustment than measurement of total serum Вентакс concentration. Generally, concentrations of unbound Вентакс should be maintained in the range of 6-12 mcg/mL.
Metabolism
In adults and children beyond one year of age, approximately 90% of the dose is metabolized in the liver. Biotransformation takes place through demethylation to 1-methylxanthine and 3-methylxanthine and hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. 1-methylxanthine is further hydroxylated, by xanthine oxidase, to 1-methyluric acid. About 6% of a Вентакс dose is N-methylated to caffeine. Вентакс demethylation to 3-methylxanthine is catalyzed by cytochrome P-450 1A2, while cytochromes P-450 2E1 and P-450 3A3 catalyze the hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. Demethylation to 1-methylxanthine appears to be catalyzed either by cytochrome P-450 1A2 or a closely related cytochrome. In neonates, the N-demethylation pathway is absent while the function of the hydroxylation pathway is markedly deficient. The activity of these pathways slowly increases to maximal levels by one year of age.
Caffeine and 3-methylxanthine are the only Вентакс metabolites with pharmacologic activity. 3-methylxanthine has approximately one tenth the pharmacologic activity of Вентакс and serum concentrations in adults with normal renal function are < 1 mcg/mL. In patients with endstage renal disease, 3-methylxanthine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized Вентакс concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates, caffeine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized Вентакс concentration and thus, exert a pharmacologic effect.
Both the N-demethylation and hydroxylation pathways of Вентакс biotransformation are capacity-limited. Due to the wide intersubject variability of the rate of Вентакс metabolism, non-linearity of elimination may begin in some patients at serum Вентакс concentrations < 10 mcg/mL. Since this non-linearity results in more than proportional changes in serum Вентакс concentrations with changes in dose, it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum Вентакс concentrations (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI). Accurate prediction of dosedependency of Вентакс metabolism in patients a priori is not possible, but patients with very high initial clearance rates (i.e., low steady state serum Вентакс concentrations at above average doses) have the greatest likelihood of experiencing large changes in serum Вентакс concentration in response to dosage changes.
Excretion
In neonates, approximately 50% of the Вентакс dose is excreted unchanged in the urine. Beyond the first three months of life, approximately 10% of the Вентакс dose is excreted unchanged in the urine. The remainder is excreted in the urine mainly as 1,3-dimethyluric acid (35-40%), 1-methyluric acid (20-25%) and 3-methylxanthine (15-20%). Since little Вентакс is excreted unchanged in the urine and since active metabolites of Вентакс (i.e., caffeine, 3-methylxanthine) do not accumulate to clinically significant levels even in the face of end-stage renal disease, no dosage adjustment for renal insufficiency is necessary in adults and children > 3 months of age. In contrast, the large fraction of the Вентакс dose excreted in the urine as unchanged Вентакс and caffeine in neonates requires careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum Вентакс concentrations in neonates with reduced renal function (see WARNINGS).
Serum Concentrations at Steady State
In a patient who has received no Вентакс in the previous 24 hours, a loading dose of intravenous Вентакс of 4.6 mg/kg, calculated on the basis of ideal body weight and administered over 30 minutes, on average, will produce a maximum postdistribution serum concentration of 10 mcg/mL with a range of 6-16 mcg/mL. In non-smoking adults, initiation of a constant intravenous Вентакс infusion of 0.4 mg/kg/hr at the completion of the loading dose, on average, will result in a steady-state concentration of 10 mcg/mL with a range of 7-26 mcg/mL. The mean and range of steady-state serum concentrations are similar when the average child (age 1 to 9 years) is given a loading dose of 4.6 mg/kg Вентакс followed by a constant intravenous infusion of 0.8 mg/kg/hr. (See DOSAGE AND ADMINISTRATION.)
Overview
The pharmacokinetics of theophylline vary widely among similar patients and cannot be predicted by age, sex, body weight or other demographic characteristics. In addition, certain concurrent illnesses and alterations in normal physiology (see Table I) and co-administration of other drugs (see Table II) can significantly alter the pharmacokinetic characteristics of theophylline. Within-subject variability in metabolism has also been reported in some studies, especially in acutely ill patients. It is, therefore, recommended that serum theophylline concentrations be measured frequently in acutely ill patients (e.g., at 24-hr intervals) and periodically in patients receiving long-term therapy, e.g., at 6-12 month intervals. More frequent measurements should be made in the presence of any condition that may significantly alter theophylline clearance (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests).
Table I. Mean and range of total body clearance and half-life of theophylline related to age and altered physiological states.¶
Population Characteristics | Total body clearance* mean (range)†† (mL/kg/min) | Half-life Mean (range)†† (hr) |
Age | ||
Premature neonates | ||
postnatal age 3-15 days | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatal age 25-57 days | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Term infants | ||
postnatal age 1-2 days | NR† | 25.7 (25-26.5) |
postnatal age 3-30 weeks | NR† | 11 (6-29) |
Children | ||
1-4 years | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 years | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 years | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
6-17 years | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Adults (16-60 years) | ||
otherwise healthy non-smoking asthmatics | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Elderly ( > 60 years) | ||
non-smokers with normal cardiac, liver, and renal function | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Concurrent illness or altered physiological state | ||
Acute pulmonary edema | 0.33**(0.07-2.45) | 19**(3.1-82) |
COPD > 60 years, stable non-smoker > 1 year | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
COPD with cor-pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Cystic fibrosis (14-28 years) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fever associated with acute viral respiratory illness (children 9-15 years) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Liver disease – cirrhosis | 0.31**(0.1-0.7) | 32**(10-56) |
acute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
cholestasis | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Pregnancy – 1st trimester | NR† | 8.5 (3.1-13.9) |
2nd trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3rd trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis with multi-organ failure | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Thyroid disease – hypothyroid | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
hyperthyroid | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
¶ For various North American patient populations from literature reports. Different rates of elimination and consequent dosage requirements have been observed among other peoples. * Clearance represents the volume of blood completely cleared of theophylline by the liver in one minute. Values listed were generally determined at serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL; clearance may decrease and half-life may increase at higher serum concentrations due to non-linear pharmacokinetics. †† Reported range or estimated range (mean ± 2 SD) where actual range not reported. † NR =not reported or not reported in a comparable format. ** Median Note: In addition to the factors listed above, theophylline clearance is increased and half-life decreased by low carbohydrate/high protein diets, parenteral nutrition, and daily consumption of charcoal-broiled beef. A high carbohydrate/low protein diet can decrease the clearance and prolong the half-life of theophylline. |
Absorption
Theophylline is rapidly and completely absorbed after oral administration in solution or immediate-release solid oral dosage form. After a single immediate-release dose of 5 mg/kg in adults, a mean peak serum concentration of about 10 mcg/mL (range 5-15 mcg/ mL) can be expected 1-2 hr after dose. Co-administration of theophylline with food or antacids does not cause clinically significant changes in the absorption of theophylline from immediate-release dosage forms.
Вентакс (theophylline anhydrous capsule) ® capsules contain hundreds of coated beads of theophylline. Each bead is an individual extended-release delivery system. After dissolution of the capsules these beads are released and distributed in the gastrointestinal tract, thus minimizing the probability of high local concentrations of theophylline at any particular site.
In a 6-day multiple-dose study involving 18 subjects (with theophylline clearance rates between 0.57 and 1.02 mL/kg/min) who had fasted overnight and 2 hours after morning dosing, Вентакс (theophylline anhydrous capsule) ® given once daily in a dose of 1500 mg produced serum theophylline levels that ranged between 5.7 mcg/mL and 22 mcg/mL. The mean minimum and maximum values were 11.6 mcg/mL and 18.1 mcg/mL, respectively, with an average peak-trough difference of 6.5 mcg/mL. The mean percent fluctuation [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] equals 80%. A 24-hour single-dose study demonstrated an approximately proportional increase in serum levels as the dose was increased from 600 to 1500 mg.
Taking Вентакс (theophylline anhydrous capsule) ® with a high-fat-content meal may result in a significant increase in the peak serum level and in the extent of absorption of theophylline as compared to administration in the fasted state (see PRECAUTIONS, Drug/Food Interactions).
Following the single-dose administration (8 mg/kg) of Вентакс (theophylline anhydrous capsule) ® to 20 normal subjects who had fasted overnight and 2 hours after morning dosing, peak serum theophylline concentrations of 4.8 ± 1.5 (SD) mcg/mL were obtained at 13.3 ± 4.7 (SD) hours. The amount of the dose absorbed was approximately 13% at 3 hours, 31% at 6 hours, 55% at 12 hours, 70% at 16 hours, and 88% at 24 hours. The extent of theophylline bioavailability from Вентакс (theophylline anhydrous capsule) ® was comparable to the most widely used 12-hour extended-release product when both products were administered every 12 hours.
Distribution
Once theophylline enters the systemic circulation, about 40% is bound to plasma protein, primarily albumin. Unbound theophylline distributes throughout body water, but distributes poorly into body fat. The apparent volume of distribution of theophylline is approximately 0.45 L/kg (range 0.3-0.7 L/kg) based on ideal body weight. Theophylline passes freely across the placenta, into breast milk and into the cerebrospinal fluid (CSF). Saliva theophylline concentrations approximate unbound serum concentrations, but are not reliable for routine or therapeutic monitoring unless special techniques are used. An increase in the volume of distribution of theophylline, primarily due to reduction in plasma protein binding, occurs in premature neonates, patients with hepatic cirrhosis, uncorrected acidemia, the elderly and in women during the third trimester of pregnancy. In such cases, the patient may show signs of toxicity at total (bound + unbound) serum concentrations of theophylline in the therapeutic range (10-20 mcg/mL) due to elevated concentrations of the pharmacologically active unbound drug. Similarly, a patient with decreased theophylline binding may have a sub-therapeutic total drug concentration while the pharmacologically active unbound concentration is in the therapeutic range. If only total serum theophylline concentration is measured, this may lead to an unnecessary and potentially dangerous dose increase. In patients with reduced protein binding, measurement of unbound serum theophylline concentration provides a more reliable means of dosage adjustment than measurement of total serum theophylline concentration. Generally, concentrations of unbound theophylline should be maintained in the range of 6-12 mcg/mL.
Metabolism
Following oral dosing, theophylline does not undergo any measurable first-pass elimination. In adults and children beyond one year of age, approximately 90% of the dose is metabolized in the liver. Biotransformation takes place through demethylation to 1-methylxanthine and 3-methylxanthine and hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. 1-methylxanthine is further hydroxylated, by xanthine oxidase, to 1-methyluric acid. About 6% of a theophylline dose is N-methylated to caffeine. Theophylline demethylation to 3-methylxanthine is catalyzed by cytochrome P-450 1A2, while cytochromes P-450 2E1 and P-450 3A3 catalyze the hydroxylation to 1,3-dimethyluric acid. Demethylation to 1-methylxanthine appears to be catalyzed either by cytochrome P-450 1A2 or a closely related cytochrome. In neonates, the N-demethylation pathway is absent while the function of the hydroxylation pathway is markedly deficient. The activity of these pathways slowly increases to maximal levels by one year of age.
Caffeine and 3-methylxanthine are the only theophylline metabolites with pharmacologic activity. 3-methylxanthine has approximately one tenth the pharmacologic activity of theophylline and serum concentrations in adults with normal renal function are < 1 mcg/mL. In patients with end-stage renal disease, 3-methylxanthine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates, caffeine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration and thus, exert a pharmacologic effect.
Both the N-demethylation and hydroxylation pathways of theophylline biotransformation are capacity-limited. Due to the wide intersubject variability of the rate of theophylline metabolism, non-linearity of elimination may begin in some patients at serum theophylline concentrations < 10 mcg/mL. Since this non-linearity results in more than proportional changes in serum theophylline concentrations with changes in dose, it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum theophylline concentrations (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI). Accurate prediction of dose-dependency of theophylline metabolism in patients a priori is not possible, but patients with very high initial clearance rates (i.e., low steady state serum theophylline concentrations at above average doses) have the greatest likelihood of experiencing large changes in serum theophylline concentration in response to dosage changes.
Excretion
In neonates, approximately 50% of the theophylline dose is excreted unchanged in the urine. Beyond the first three months of life, approximately 10% of the theophylline dose is excreted unchanged in the urine. The remainder is excreted in the urine mainly as 1,3-dimethyluric acid (35-40%), 1-methyluric acid (20-25%) and 3-methylxanthine (15-20%). Since little theophylline is excreted unchanged in the urine and since active metabolites of theophylline (i.e., caffeine, 3-methylxanthine) do not accumulate to clinically significant levels even in the face of end-stage renal disease, no dosage adjustment for renal insufficiency is necessary in adults and children > 3 months of age. In contrast, the large fraction of the theophylline dose excreted in the urine as unchanged theophylline and caffeine in neonates requires careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations in neonates with reduced renal function (see WARNINGS).
Serum Concentrations at Steady State
After multiple doses of theophylline, steady state is reached in 30–65 hours (average 40 hours) in adults. At steady state, on a dosage regimen with 6-hour intervals, the expected mean trough concentration is approximately 60% of the mean peak concentration, assuming a mean theophylline half-life of 8 hours. The difference between peak and trough concentrations is larger in patients with more rapid theophylline clearance. In patients with high theophylline clearance and half-lives of about 4-5 hours, such as children age 1 to 9 years, the trough serum theophylline concentration may be only 30% of peak with a 6-hour dosing interval. In these patients a slow release formulation would allow a longer dosing interval (8-12 hours) with a smaller peak/trough difference.