Komposition:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 26.06.2023
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Valtropin (somatropin Injektion) ® ist ein steriles, nicht-pyrogene, weiß bis fast weiß, lyophilisiertes Pulver als Einzelpackung geliefert enthält:
- 1 Durchstechflasche Pulver mit 5 mg somatropin
- 1 Einweg-Fertigspritze mit 1,5 mL Verdünnungsmittel (Metacresol in Wasser zur Injektion).
FDA-Prüfdatum: 18.04.2007
Pädiatrische Patienten:
Valtropin (somatropin Injektion) ® ist für die Behandlung von pädiatrischen Patienten angezeigt, die wachstumsversagen aufgrund unzureichender Sekretion von endogenem Wachstumshormon haben.
Valtropin (somatropin Injektion) ® ist für die Behandlung von Wachstumsstörungen im Zusammenhang mit Turner-Syndrom bei Patienten indiziert, die offene Epiphysen haben.
Erwachsene Patienten:
Valtropin (somatropin Injektion) ® ist für den Ersatz von endogenem Wachstumshormon bei Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel angezeigt, die eines der folgenden Kriterien erfüllen:
- Erwachsener Beginn: Patienten mit Wachstumshormonmangel, entweder allein oder im Zusammenhang mit mehreren hormonmängeln (hypopituitarismus), als Folge von hypophysenerkrankungen, hypothalamuserkrankungen, Operationen, Bestrahlung Therapie oder trauma; oder
- Beginn der Kindheit: Patienten mit Wachstumshormonmangel während kindheit als Folge angeborener, genetischer, erworbener oder idiopathischer Ursachen.
Im Allgemeinen erfordert die Bestätigung der Diagnose eines Erwachsenen wachstumshormonmangels in beiden Gruppen normalerweise einen geeigneten wachstumshormonstimulationstest. Bei Patienten mit angeborenem/genetischem Wachstumshormonmangel oder multiplen hypophysenhormonmängeln aufgrund organischer Erkrankungen sind jedoch möglicherweise keine bestätigenden wachstumshormonstimulationstests erforderlich.
Dosierung
Pädiatrische Patienten
Die Valtropin (somatropin Injektion) ® Dosierung und verabreichungsplan sollte für jeden Patienten individualisiert werden. Die Therapie sollte nicht fortgesetzt werden, wenn eine epiphysenfusion aufgetreten ist. Das ansprechen auf die somatropin-Therapie bei pädiatrischen Patienten nimmt mit der Zeit tendenziell ab. Wenn jedoch die Wachstumsrate insbesondere im ersten therapiejahr nicht erhöht wird, sollte dies zu einer sorgfältigen Beurteilung der compliance, einer Bestimmung, ob sich Anti-rhGH-neutralisierende Antikörper entwickelt haben, und einer Bewertung führen, um andere Ursachen für wachstumsversagen auszuschließen, einschließlich Hypothyreose, Unterernährung, fortgeschrittenes knochenalter.
Mangel an Pädiatrischen Wachstumshormonen (GHD)
Die während der hierin beschriebenen Zulassungsstudie verabreichte Menge Betrug 0,23 mg / kg Körpergewicht / Woche (0,033 mg/kg/Tag). Im Allgemeinen beträgt die empfohlene Dosierung 0,17 - 0,3 mg/kg Körpergewicht/Woche. Die wöchentliche Dosis sollte in gleiche Mengen aufgeteilt werden, die entweder täglich oder 6 Tage pro Woche durch subkutane Injektion verabreicht werden.
Kinder mit Turner-Syndrom
Die Menge, die während der zulassungsrelevanten Studie unter Verwendung der 5 mg verabreicht (15 IE) Formulierung von Valtropin (somatropin Injektion) ® hierin beschrieben war 0.37 mg/kg Körpergewicht/Woche (0.053 mg/kg/Tag). Im Allgemeinen beträgt die empfohlene Dosis bis zu 0,375 mg/kg Körpergewicht/Woche. Die wöchentliche Dosis sollte in gleiche Mengen aufgeteilt werden, die entweder täglich oder 6 Tage pro Woche durch subkutane Injektion verabreicht werden.
Erwachsene Patienten
Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen (GHD)
Basierend auf der hierin beschriebenen Zulassungsstudie beträgt die empfohlene Dosierung zu Beginn der Therapie 0, 33 mg/Tag (oder 0, 1 mL rekonstituierte Lösung) (entsprechend 0, 005 mg/kg/Tag bei einem 66 kg schweren Erwachsenen) (6 Tage/Woche) als subkutane Injektion. Die Dosierung kann entsprechend den individuellen patientenanforderungen auf maximal 0,66 mg/Tag (entsprechend 0,010 mg/kg/Tag bei einem Erwachsenen mit 66 kg) (6 Tage/Woche) nach 4 Wochen erhöht werden. Klinisches ansprechen, Nebenwirkungen und Bestimmung der Alters - und geschlechtsanpassenden IGF-I-Spiegel im serum können als Leitfaden für die dosistitration verwendet werden.
Alternativ kann unter Berücksichtigung neuerer Literatur eine Anfangsdosis von ungefähr 0,2 mg/Tag (Bereich 0,15-0,30 mg/Tag) verwendet werden. Diese Dosis kann schrittweise alle 1-2 Monate in Schritten von etwa 0,1-0,2 mg/Tag erhöht werden, entsprechend den individuellen patientenanforderungen basierend auf dem klinischen ansprechen und den Serum-IGF-I-Konzentrationen. Während der Therapie sollte die Dosis verringert werden, wenn dies durch das auftreten unerwünschter Ereignisse und/oder serum-IGF - I-Spiegel über dem Alters-und geschlechtsspezifischen Normalbereich erforderlich ist. Wartung Dosierungen variieren erheblich von person zu person.
Bei älteren Patienten, die anfälliger für die Nebenwirkungen von somatropin sind als jüngere Patienten, sollten eine niedrigere Anfangsdosis und kleinere dosisanstiege in Betracht gezogen werden. Darüber hinaus zeigen übergewichtige Personen häufiger Nebenwirkungen, wenn Sie mit einem gewichtsbasierten Regime behandelt werden. Um das definierte Behandlungsziel zu erreichen, benötigen östrogen-replete Frauen möglicherweise höhere Dosen als Männer. Die orale Verabreichung von östrogen kann den dosisbedarf bei Frauen erhöhen.
Verwaltung
Die Oberschenkel werden als bevorzugte Injektionsstellen empfohlen und die Injektionsstelle sollte gedreht werden, um eine lipoatrophie zu vermeiden.
Nach der Bestimmung der geeigneten patientendosis sollte jede Durchstechflasche Valtropin (somatropin-Injektion) ® unter Verwendung des begleitenden Verdünnungsmittels rekonstituiert werden. Zur Anwendung bei Patienten mit einer bekannten Empfindlichkeit gegenüber metacresol, Valtropin (somatropin Injektion) ® sollte nicht mit dem mitgelieferten Verdünnungsmittel rekonstituiert werden, sondern mit Wasser zur Injektion. Das Verdünnungsmittel, das in der vorgefüllten Spritze oder Wasser zur Injektion zugeführt wird, sollte vollständig in die Durchstechflasche mit Valtropin injiziert werden (somatropin-Injektion) ® indem der Flüssigkeitsstrom gegen die Glaswand gerichtet wird. Nach der Rekonstitution sollte die Durchstechflasche mit einer SANFTEN Drehbewegung gewirbelt werden, bis der Inhalt vollständig aufgelöst ist, wodurch eine 3.33 mg/mL-Lösung von somatropin. NICHT SCHÜTTELN. Wenn die Lösung geschüttelt wird, kann die Lösung trübe werden oder Partikel entwickeln. Die Valtropin (somatropin Injektion) ® Lösung sollte sofort nach der Rekonstitution klar sein. INJIZIEREN SIE nicht die Valtropin (somatropin Injektion) ® Lösung, wenn es trüb oder enthält Partikel unmittelbar nach der Rekonstitution oder nach dem abkühlen. Diese Arten von Lösungen sollten verworfen werden.
Wenn Sie mit Wasser zur Injektion rekonstituiert werden, lagern Sie es nicht, sondern entsorgen Sie es nach Gebrauch, da es kein Konservierungsmittel enthält. Wenn Sie mit dem mitgelieferten Verdünnungsmittel, das Konservierungsmittel enthält, rekonstituiert wurden, beschriften Sie die Durchstechflasche mit dem Datum, an dem Sie die Lösung hergestellt haben, und lagern Sie Sie im Kühlschrank.
Es wird empfohlen, dass das Volumen der rekonstituierten Valtropin (somatropin Injektion) ® Lösung erforderlich, um die vorgeschriebene Dosis von Valtropin bereitzustellen (somatropin Injektion) ® sollte aus der rekonstituierten Lösung entnommen und mit sterilen verabreicht werden, Einwegspritzen und Nadeln (eine neue Einwegspritze und Nadel sollte für jede Injektion verwendet werden).
Die Einwegspritzen sollten klein genug sein, damit die vorgeschriebene Dosis mit angemessener Genauigkeit aus der Durchstechflasche entnommen werden kann, und die Nadel sollte fein genug sein, um den Patientenkomfort zu gewährleisten.
Um eine Kontamination des Inhalts der rekonstituierten valtropin-Durchstechflasche zu verhindern (somatropin-Injektion) ® durch wiederholte nadeleinfügungen, stellen Sie sicher, dass vor jeder Injektion, das septum der Durchstechflasche (Z. B. der gummifläschenstopfen) wird mit einer antiseptischen Lösung abgewischt, bevor es mit der Nadel punktiert wird, und nach jeder Injektion wird der gummifläschenstopfen auch mit einer antiseptischen Lösung abgewischt. Bringen Sie die multiuse-Durchstechflasche, die mit dem mitgelieferten Verdünnungsmittel rekonstituiert wurde, nach jedem Gebrauch in den Kühlschrank zurück.
Stabilität und Lagerung
Vor der Rekonstitution
Valtropin (somatropin Injektion) ® Pulver oder Verdünnungsmittel sollte unter Kühlung gelagert werden (2°C-8°C/36°F-46°F). Nicht einfrieren. Verfallsdaten sind auf den Etiketten angegeben.
Das Produkt sollte vor der Abgabe gekühlt werden, kann aber bei oder unter 25 gelagert werden°C (77° F) bis zu drei Monate nach Abgabe.
Nach Rekonstitution mit dem Bereitgestellten Verdünnungsmittel
Bei Rekonstitution mit dem bereitgestellten Verdünnungsmittel kann die rekonstituierte Lösung unter Kühlung gelagert werden (2°C-8°C/36°F-46° F) für bis zu 21 Tage. Vermeiden Sie das einfrieren rekonstituierte Fläschchen Valtropin (somatropin Injektion) ®.
bei Rekonstitution mit Wasser zur Injektion
Wenn mit sterilem Wasser zur Injektion rekonstituiert, verwenden Sie nur eine Dosis pro Valtropin (somatropin Injektion) ® Fläschchen und verwerfen den nicht verwendeten Teil, wenn nicht sofort benötigt.
Die Verwendung von Sterilem Wasser zur Injektion ohne Konservierungsmittel sollte nur Patienten vorbehalten sein, die eine Allergie oder Empfindlichkeit gegenüber metacresol haben oder wenn das mitgelieferte Verdünnungsmittel nicht verfügbar ist.
Somatropin sollte nicht zur Wachstumsförderung bei pädiatrischen Patienten mit geschlossenen Epiphysen angewendet werden.
Somatropin ist bei Patienten mit aktiver Proliferativer oder schwerer nicht Proliferativer diabetischer Retinopathie kontraindiziert.
Im Allgemeinen ist somatropin bei aktiver Malignität kontraindiziert. Jede bereits vorhandene Malignität sollte inaktiv sein und Ihre Behandlung vor Beginn der Therapie mit somatropin abgeschlossen sein. Somatropin sollte abgesetzt werden, wenn Anzeichen einer wiederkehrenden Aktivität vorliegen. Da ein Wachstumshormonmangel ein frühes Anzeichen für das Vorhandensein eines hypophysentumors (oder selten anderer Hirntumoren) sein kann, sollte das Vorhandensein solcher Tumoren vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden. Somatropin sollte nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen Anzeichen für ein Fortschreiten oder Wiederauftreten eines zugrunde liegenden intrakraniellen Tumors vorliegen.
Somatropin sollte nicht zur Behandlung von Patienten mit akuter Kritischer Erkrankung angewendet werden aufgrund von Komplikationen nach einer Operation am offenen Herzen, einer bauchoperation oder mehreren versehentliches trauma oder solche mit akutem atemversagen. Zwei placebokontrollierte klinische Studien bei Erwachsenen Patienten ohne Wachstumshormonmangel (n=522) mit diese Zustände auf Intensivstationen zeigten einen signifikanten Anstieg der Mortalität (41,9% gegenüber 19,3%) bei somatropin behandelten Patienten (Dosen 5,3-8 mg / Tag) im Vergleich zu denen, die placebo erhielten (siehe WARNHINWEISE).
Somatropin ist bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom kontraindiziert, die schwer fettleibig oder haben eine schwere atemstörung (siehe WARNUNGEN). Es sei denn, Patienten mit Prader-Willi-Syndrom haben auch eine Diagnose von Wachstumshormon Mangel, Valtropin (somatropin Injektion) ® ist nicht für die Langzeitbehandlung von pädiatrischen angezeigt Patienten mit Wachstumsstörungen aufgrund eines genetisch bestätigten Prader-Willi-Syndroms.
WARNHINWEISE
Bei Patienten mit bekannter Empfindlichkeit gegenüber dem zugeführten Verdünnungsmittel (metacresol) oder, wenn die Empfindlichkeit gegenüber metacresol nach Beginn der Behandlung offensichtlich wird, Valtropin (somatropin Injektion) ® sollte rekonstituiert werden mit 1.5 mL Wasser zur Injektion und verwendet als Einwegflasche (siehe STABILITÄT und LAGERUNG). Siehe KONTRAINDIKATIONEN für Informationen zur erhöhten Mortalität bei Patienten bei akuter Kritischer Erkrankung aufgrund von Komplikationen nach einer Operation am offenen Herzen, Bauchchirurgie oder mehrere unfalltrauma oder solche mit akuten Atemwegserkrankungen Scheitern. Die Sicherheit der Fortsetzung der somatropin-Behandlung bei Patienten, die ersatzdosen für zugelassene Indikationen, die gleichzeitig diese Krankheiten entwickeln wurde nicht festgestellt. Daher ist der potenzielle nutzen der Behandlung. mit somatropin bei Patienten mit akuten kritischen Erkrankungen sollte gegen das potenzielle Risiko abgewogen.
Es gab Berichte über Todesfälle nach Beginn der Therapie mit somatropin bei pädiatrischen Patienten mit Prader-Willi-Syndrom, bei denen einer oder mehrere der folgenden Risikofaktoren auftraten: schwere Fettleibigkeit, Obstruktion der oberen Atemwege in der Vorgeschichte oder Schlafapnoe oder nicht identifizierte atemwegsinfektion. Männliche Patienten mit einem oder mehreren dieser Faktoren sind möglicherweise einem höheren Risiko ausgesetzt als Frauen.
Patienten mit Prader-Willi-Syndrom sollten auf Anzeichen einer Infektion untersucht werden Atemwegsobstruktion und Schlafapnoe vor Beginn der Behandlung mit somatropin. Wenn Patienten während der Behandlung mit somatropin Anzeichen einer Obstruktion der oberen Atemwege zeigen (einschließlich Beginn oder vermehrtes Schnarchen) und/oder neu einsetzende Schlafapnoe, Behandlung sollte unterbrochen werden. Alle Patienten mit Prader-Willi-Syndrom behandelt mit somatropin sollte auch eine wirksame Gewichtskontrolle haben und auf Anzeichen überwacht werden der atemwegsinfektion, die so früh wie möglich diagnostiziert werden sollte und aggressiv behandelt (siehe KONTRAINDIKATIONEN). Es sei denn, Patienten mit Prader-Willi - Syndrom haben auch eine Diagnose von Wachstumshormonmangel, Valtropin (somatropin Injektion) ® ist nicht indiziert für die Langzeitbehandlung von pädiatrischen Patienten, die Wachstumsstörungen aufgrund von genetisch bestätigten Prader-Willi-Syndrom.
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Therapie mit Valtropin (somatropin Injektion) ® sollte von ärzten gerichtet werden, die in der Diagnose und Behandlung von pädiatrischen Patienten mit Wachstumshormonmangel und Turner-Syndrom erfahren sind, oder Erwachsene Patienten mit entweder kindheit Beginn oder Erwachsenen Beginn Wachstumshormonmangel.
Die Behandlung mit somatropin kann die Insulinsensitivität verringern, insbesondere bei höheren Dosen bei anfälligen Patienten. Infolgedessen können zuvor nicht diagnostizierte beeinträchtigte Glukosetoleranz und offener diabetes mellitus während der somatropin-Behandlung demaskiert werden. Daher sollten die Glukosespiegel bei allen mit somatropin behandelten Patienten regelmäßig überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für diabetes mellitus wie Fettleibigkeit (einschließlich fettleibiger Patienten mit Prader-Willi-Syndrom), Turner-Syndrom oder einer Familienanamnese von diabetes mellitus. Patienten mit bereits bestehendem Typ-1 - oder Typ-2-diabetes mellitus oder eingeschränkter Glukosetoleranz sollten während der somatropin-Therapie engmaschig überwacht werden. Die Dosen von antihyperglykämischen Medikamenten (i.e., insulin oder orale Mittel) kann eine Anpassung erfordern, wenn bei diesen Patienten eine somatropin-Therapie eingeleitet wird.
Patienten mit vorbestehenden Tumoren oder Wachstumshormonmangel infolge einer intrakraniellen Läsion sollten routinemäßig auf Fortschreiten oder Wiederauftreten des grunderkrankungsprozesses untersucht werden. Bei pädiatrischen Patienten hat die klinische Literatur keinen Zusammenhang zwischen der somatropinersatztherapie und dem Wiederauftreten von Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) oder neuen extrakraniellen Tumoren aufgedeckt. Bei Krebsüberlebenden im Kindesalter wurde jedoch ein erhöhtes Risiko für ein zweites NeoPlasma bei Patienten berichtet, die nach Ihrem ersten NeoPlasma mit somatropin behandelt wurden. Intrakranielle Tumoren, insbesondere meningiome, bei Patienten, die wegen Ihres ersten neoplasmas mit Bestrahlung des Kopfes behandelt wurden, waren die häufigsten dieser zweiten Neoplasmen. Bei Erwachsenen ist nicht bekannt, ob ein Zusammenhang zwischen somatropinersatztherapie und ZNS-tumorrezidiv besteht.
Bei einer kleinen Anzahl von Patienten, die mit somatropin-Produkten behandelt wurden, wurde über intrakranielle Hypertonie (IH) mit papilledem, visuellen Veränderungen, Kopfschmerzen, übelkeit und/oder Erbrechen berichtet. Die Symptome treten normalerweise innerhalb der ersten acht (8) Wochen nach Beginn der somatropin-Therapie auf. In allen gemeldeten Fällen lösten sich IH-assoziierte Anzeichen und Symptome nach Beendigung der Therapie oder einer Verringerung der somatropindosis schnell auf. Funduskopische Untersuchung sollte routinemäßig vor Beginn der Behandlung mit somatropin durchgeführt werden, um bereits vorhandene papilledeme auszuschließen, und periodisch während des Verlaufs der somatropin-Therapie. Wenn während der somatropin-Behandlung ein papilledem durch funduskopie beobachtet wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Wenn somatropin-induziertes IH diagnostiziert wird, kann die Behandlung mit somatropin in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden, nachdem die IH-assoziierten Anzeichen und Symptome verschwunden sind. Patienten mit Turner-Syndrom, chronischer Niereninsuffizienz und Prader-Willi-Syndrom können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von IH haben.
Bei Patienten mit hypopituitarismus (multipler Hormonmangel) sollte die standard-Hormonersatztherapie bei Verabreichung der somatropin-Therapie engmaschig überwacht werden.
Eine nicht diagnostizierte / unbehandelte Hypothyreose kann eine optimale Reaktion auf somatropin verhindern, insbesondere die wachstumsreaktion bei Kindern. Patienten mit Turner-Syndrom haben ein inhärent erhöhtes Risiko, eine autoimmune Schilddrüsenerkrankung und eine primäre Hypothyreose zu entwickeln. Bei Patienten mit Wachstumshormonmangel kann eine zentrale (sekundäre) Hypothyreose während der somatropin-Behandlung zunächst offensichtlich werden oder sich verschlimmern. Daher sollten Patienten, die mit somatropin behandelt werden, regelmäßige schilddrüsenfunktionstests durchführen lassen und die schilddrüsenhormonersatztherapie sollte eingeleitet oder entsprechend angepasst werden, wenn dies angezeigt ist.
Patienten sollten sorgfältig auf Maligne transformation von Hautläsionen überwacht werden.
Wenn somatropin subkutan an derselben Stelle über einen langen Zeitraum verabreicht wird Zeitraum, gewebsatrophie kann zur Folge haben. Dies kann durch drehen des Injektionsstelle (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG).
Wie bei jedem protein können lokale oder systemische allergische Reaktionen auftreten. Eltern / Patient sollten darüber informiert werden, dass solche Reaktionen möglich sind und dass bei allergischen Reaktionen unverzüglich ein Arzt aufgesucht werden sollte.
Pädiatrische Patienten (Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, allgemein)
Bei Patienten mit endokrinen Störungen (einschließlich pädiatrischen wachstumshormonmangels und Turner-Syndroms) oder bei Patienten, die sich einem schnellen Wachstum Unterziehen, kann eine verrutschte kapitale femurale Epiphyse häufiger auftreten. Jeder Pädiatrische patient mit Beginn eines schlaffen oder Beschwerden über Hüft-oder Knieschmerzen während der somatropin-Therapie sollte sorgfältig untersucht werden.
Das Fortschreiten der Skoliose kann bei Patienten mit schnellem Wachstum auftreten. Da somatropin die Wachstumsrate erhöht, sollten Patienten mit Skoliose in der Vorgeschichte, die mit somatropin behandelt werden, auf das Fortschreiten der Skoliose überwacht werden. Es wurde jedoch nicht gezeigt, dass somatropin das auftreten von Skoliose erhöht. Skelettanomalien einschließlich Skoliose werden Häufig bei unbehandelten Patienten mit Turner-Syndrom beobachtet. Skoliose tritt auch Häufig bei unbehandelten Patienten mit Prader-Willi-Syndrom auf. Ärzte sollten auf diese Anomalien aufmerksam sein, die sich während der somatropintherapie manifestieren können.
Patienten mit Turner-Syndrom sollten sorgfältig auf otitis media untersucht werden und andere ohrenerkrankungen, da diese Patienten ein erhöhtes Risiko für Ohr-und Hörstörungen (siehe Nebenwirkungen). Somatropin-Behandlung kann zunehmen das auftreten von otitis media bei Patienten mit Turner-Syndrom. Zusätzlich, Patienten mit Turner-Syndrom sollten engmaschig auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen überwacht werden Störungen (z.B. Schlaganfall, Aortenaneurysma / Dissektion, Hypertonie) wie diese Patienten sind auch für diese Zustände gefährdet.
Erwachsene Patienten (Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, allgemein)
Patienten mit epiphysenverschluss, die mit somatropinersatz behandelt wurden die Therapie in der kindheit sollte nach den Kriterien in INDIKATIONEN neu bewertet werden Und VERWENDUNG vor Fortsetzung der somatropin-Therapie in der reduzierten Dosis Niveau empfohlen für Erwachsene mit Wachstumshormonmangel. Flüssigkeitsretention während somatropinersatztherapie bei Erwachsenen kann auftreten. Klinische Manifestationen Flüssigkeitsretention sind in der Regel vorübergehend und dosisabhängig (siehe ) REAKTIONEN).
Die Erfahrung mit längerer Behandlung bei Erwachsenen ist begrenzt.
Labortests
Die Serumspiegel von anorganischem Phosphor, alkalischer phosphatase, nebenschilddrüsenhormon (PTH) und IGF-I können während der somatropin-Therapie ansteigen.
Karzinogenitätsstudien wurden nicht mit somatropin durchgeführt.
Somatropin war nicht genotoxisch mit und ohne metabolische Aktivierung im Ames bakterielle mutagenität assay, die in vitro chinesischen Hamster Eierstock Und chinesischen Hamster Lungenzell chromosomale aberration assay, und die in vivo Maus Mikronukleus assay.
Männliche und weibliche Ratten, denen SC-Dosen von 1, 3, 10 IE/kg/Tag somatropin vom ersten Tag 60 und vom ersten Tag 14 bis zum schwangerschaftstag 7 verabreicht wurden, zeigten keine nachteiligen Auswirkungen auf Fruchtbarkeit, Paarung oder frühe Entwicklung. Dies entspricht einer systemischen Exposition, die das 1-bis 15-fache des menschlichen therapeutischen Niveaus auf der Grundlage von körperflächenvergleichen beträgt.
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie B. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien von Valtropin (somatropin Injektion) ® bei schwangeren Frauen. Da Tierische Reproduktion Studien sind nicht immer prädiktiv für die menschliche Reaktion, sollte dieses Medikament während der Schwangerschaft verwendet werden nur wenn klar benötigt.
Subkutane reproduktionsstudien wurden mit somatropin bei Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 15 bzw. 30 mal durchgeführt, wobei die therapeutischen Werte des Menschen auf der Grundlage von körperoberflächenvergleichen ermittelt wurden.
Bei schwangeren Ratten, denen SC-Dosen von 1, 3, 10 IE/kg/Tag somatropin ab dem 7.und 17. schwangerschaftstag durch Organogenese verabreicht wurden, wurde ein Anstieg der embryolethalie in allen mit somatropin behandelten Gruppen beobachtet (3, 88, 4, 85, 4, 72 %) im Vergleich zur Kontrolle (0, 54%), was einer systemischen Exposition entspricht 1 bis 14 mal menschliche therapeutische Spiegel basierend auf körperoberflächenvergleichen.
Bei schwangeren Kaninchen, denen SC-Dosen von 1, 3, 10 IE/kg/Tag somatropin von den trächtigkeitstagen 6 und 18 bis zur Organogenese in Dosen bis zum 30-fachen der menschlichen Dosis verabreicht wurden,wurden keine entwicklungsbedingten Nebenwirkungen beobachtet.
In perinatalen und postnatalen Studien an Ratten führte somatropin in Dosen von 1, 3, 10 IE/kg / Tag, die vom 7.bis zum 21. schwangerschaftstag verabreicht wurden, nicht zu nachteiligen Auswirkungen auf Schwangerschaft, Morphogenese, Geburt, Laktation oder postnatales Gewicht der Nachkommen (der einzige ausgewertete parameter), was die systemische Exposition gegenüber dem 1-bis 14-fachen des therapeutischen Niveaus des Menschen auf der Grundlage von körperoberflächenvergleichen darstellt.
Stillende Mütter
Es wurden keine Studien mit Valtropin durchgeführt (somatropin Injektion) ® bei stillenden Müttern. Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in der Muttermilch ausgeschieden werden, Vorsicht ist geboten, wenn Valtropin (somatropin Injektion) ® wird an eine stillende Frau verabreicht.
Geriatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valtropin (somatropin Injektion) ® bei Patienten ab 65 Jahren wurde in klinischen Studien nicht bewertet. Ältere Patienten können empfindlicher sein zur Wirkung von somatropin und kann daher anfälliger sein, sich nachteilig zu entwickeln Reaktion. Eine niedrigere Anfangsdosis und kleinere dosisstufen sollten berücksichtigt werden für ältere Patienten (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG).
Nebenwirkungen
Pädiatrische Patienten mit GHD
In einer klinischen Studie, in der Valtropin (somatropin Injektion) ® 0.053mg/kg/Tag (vs. die gleiche Dosis einer aktiven somatropin-Kontrolle) wurde 98 Kindern mit GHD für 12 Monate verabreicht, die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden am häufigsten beobachtet (≥5.0% in beiden Behandlungsgruppen): Kopfschmerzen, Pyrexie, Husten, Infektionen der Atemwege, Durchfall, Erbrechen und pharyngitis (siehe Tabelle 7). Die Inzidenz all dieser unerwünschten Ereignisse war in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich, und diese unerwünschten Ereignisse spiegeln sehr häufige Pädiatrische Erkrankungen wider.
Tabelle 7
Unerwünschte Ereignisse bei Kindern mit GHD mit Valtropin Behandelt Beobachtet (somatropin Injektion) ® vs.
Komparator für 12 Monate
Während dieser Studie wurde ein sehr bescheidenes Maß an glukoseintoleranz beobachtet in den 98 Patienten mit Valtropin behandelt (somatropin Injektion) ® für 12 Monate (das war vergleichbar zu dem in der Vergleichsgruppe beobachteten). Keine de-novo-Fälle von offenem diabetes mellitus diagnostiziert wurden. Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, allgemein in Bezug auf somatropin-induzierte glukoseintoleranz.
Von 98 Patienten mit pädiatrischem GHD randomisiert zur Behandlung mit Valtropin (somatropin injection) ® in der pivotal-Studie oben beschrieben, 26 (26.5%) hatte eine vorbestehende zentrale Hypothyreose. Exazerbation dieser vorbestehenden zentralen Hypothyreose schien üblich zu sein. Während 12 Monate Valtropin (somatropin Injektion) ® Behandlung, 18 von diesen 26 Patienten (~69%) mit vorbestehender zentraler Hypothyreose (die mit einem Thyroxin behandelt wurden Vorbereitung vor dem studieneintritt) erforderliche up-titration Ihres Thyroxin-Ersatzes Dosis (hauptsächlich basierend auf abnehmenden Werten von freiem T4). Andererseits keine von den 72 Patienten ohne vorbestehende zentrale Hypothyreose manifestiert de novo zentrale Hypothyreose während der Studie. Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, WECHSELWIRKUNGEN mit ARZNEIMITTELN.
Der 1-patient mit vorbestehendem zentralem hypoadrenalismus, der an dieser Studie teilnahm erforderte eine leichte Erhöhung Ihrer Erhaltungs-Hydrocortison-ersatzdosis nach der Behandlung mit Valtropin (somatropin Injektion) ®, möglicherweise kompatibel mit somatropin-induzierten Exazerbation des bereits existierenden zentralen hypoadrenalismus. Keine der verbleibenden 97 Patienten ohne vorbestehenden zentralen hypoadrenalismus manifestiert de novo central hypoadrenalismus während des Studiums. Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, WECHSELWIRKUNGEN mit ARZNEIMITTELN.
Darüber hinaus wurden während der oben beschriebenen klinischen Studie bei 3 mit Valtropin (somatropin-Injektion) ® behandelten Patienten niedrige titer-anti-rhGH-Antikörper* und bei 2 mit Valtropin (somatropin-Injektion) ® behandelten Patienten niedrige titer-anti-wirtszellprotein-Antikörper beobachtet. Diese Antikörper traten nach 6-monatiger Behandlung auf, verschwanden nach 12-monatiger Behandlung und dämpften die wachstumsreaktion dieser Kinder nicht.
*Wie bei allen proteinarzneimitteln kann sich ein kleiner Prozentsatz der Patienten entwickeln Antikörper gegen das protein. Anti-Wachstumshormon-Antikörper mit Bindungsfähigkeit weniger als 2 mg / L wurden nicht mit einer wachstumsdämpfung in Verbindung gebracht. Bei einigen Patienten, wenn die bindungskapazität größer als 2 mg/L war, Interferenz mit der wachstumsreaktion wurde in veröffentlichten Daten beobachtet. Jeder patient mit gut dokumentierter pädiatrischer GHD wer nicht auf Valtropin anspricht (somatropin Injektion) ® Therapie sollte auf Neutralisierung getestet werden Antikörper gegen rhGH und werden einer sorgfältigen Bewertung unterzogen, um andere Ursachen auszuschließen wachstumsversagen (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG).
In der veröffentlichten Literatur wurde bei einer kleinen Anzahl von mit somatropin behandelten pädiatrischen GHD-Patienten über Leukämie berichtet. Es ist ungewiss, ob dieses erhöhte Risiko mit der Pathologie der GHD selbst, der somatropintherapie oder anderen damit verbundenen Behandlungen wie der Strahlentherapie bei intrakraniellen Tumoren zusammenhängt. Bisher konnten epidemiologische Daten die Hypothese eines Zusammenhangs zwischen somatropintherapie und Leukämie nicht bestätigen.
Pädiatrische Patienten mit Turner-Syndrom
TS Kinder mit kleiner Statur wurden behandelt mit 0.37 mg/kg / Woche Valtropin (somatropin Injektion) ® (5 mg = 15 IE Formulierung) (n=30) und 0.33 mg/kg / Woche Eutropin & Handel; INJ (1.33 mg = 4 IE Formulierung qualitativ identisch mit Valtropin (somatropin Injektion) ®) (n=60) während der Studie 1 bzw.. Unerwünschte Ereignisse wurden von 10 (33) berichtet.3%) Kinder während des Studiums 1. Die meisten dieser unerwünschten Ereignisse spiegeln sehr häufige Kinderkrankheiten wider. Die am häufigsten (≥1.0%) berichteten Nebenwirkungen waren Infektionen der Atemwege und Ohrenentzündungen (siehe Tabelle 8). Patienten mit Turner-Syndrom sind anfälliger für ohrenerkrankungen und die Behandlung mit somatropin kann das auftreten dieser Probleme verstärken. Ein patient entwickelte Antikörper mit niedrigem titer gegen rhGH und ein anderer patient entwickelte Antikörper mit niedrigem titer gegen Hefe, die sich als vorübergehend erwiesen. Während der Studie 2 wurde ein ähnliches Muster unerwünschter Ereignisse beobachtet (Daten nicht gezeigt). Zwei Patienten entwickelten im Monat 12 Anti-rhGH-Antikörper mit niedrigem titer. Von Interesse, es gab keine Berichte in beiden Studien über gutartige intrakranielle Hypertonie, Verschlimmerung der vorbestehenden Skoliose, rutschte in femorale Epiphyse und Hypertonie. Somatropin-induzierte glukoseintoleranz wird im nächsten Absatz separat diskutiert. Alle Patienten mit berichteten unerwünschten Ereignissen erholten sich während der fortgesetzten Behandlung.
Tabelle 8
Nebenwirkungen bei Kindern Beobachtet
mit Turner-Syndrom mit Valtropin behandelt (somatropin Injektion) ® für 12 Monate
| Unerwünschte Ereignisse (Häufigkeit ≥5.0% in beiden Gruppen) |
Valtropin® (n=98) |
Komparator (n=49) |
| Kopfschmerzen | 10 (10.2%) | 8 (16.3%) |
| Fieber | 9 (9.2%) | 8 (16.3%) |
| Husten | 5 (5.1%) | 3 (6.1%) |
| Infektion der Atemwege (NOS)* | 5 (5.1%) | 1 (2.0%) |
| Durchfall | 3 (3.1%) | 4 (8.2%) |
| Erbrechen | 4 (4.1%) | 4 (8.2%) |
| Pharyngitis | 3 (3.1%) | 4 (8.2%) |
| n = Anzahl der Patienten, * NOS = nicht anders angegeben |
Während der Studie 1 wurde bei den 30 Patienten, die 12 Monate lang mit Eutropin™ INJ behandelt wurden, ein bescheidenes Maß an glukoseintoleranz beobachtet. Es wurden keine de novo-Fälle von offenem diabetes mellitus diagnostiziert.
Auf der anderen Seite, während der Studie 2, eine viel größere Menge an glukoseintoleranz wurde beobachtet: a) 3 Patienten (mit normalen nüchternblutzuckerwerten [FBG] bei der baseline - [<100 mg/dL]) hatte die FBG-Werte zwischen 130 und 145 mg/dL im Monat 12 sowie zu anderen studienzeitpunkten und (in Ermangelung von follow-up Daten nach Beendigung der Studie) möglicherweise somatropin-induzierte de novo entwickelt haben diabetes mellitus; und b) 16 von 41 Patienten (mit normalen FBG-Werten zu Studienbeginn) hatte FBG-Werte zwischen 100-126 mg / dL im Monat 12 (und 3 dieser 16 Patienten hatte die FBG-Werte >126 mg / dL vorübergehend während der Studie). Da die Menge von somatropin in Studie 2 verabreicht (0.33 mg / kg / Woche) war etwas weniger als die in Studie 1 (0) verabreichte Menge.37 mg/kg/Woche), diese Befunde sind schwierig interpretieren. Es ist möglich, dass einige dieser Patienten nicht wirklich Fasten wenn Blutproben genommen wurden. Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN (allgemein) bezüglich der bekanntes Potenzial von somatropin-Arzneimitteln, Glukose zu verursachen oder zu entlarven Intoleranz, insbesondere bei Patienten mit einem höheren inhärenten Risiko für diabetes mellitus, ich.e. Patienten mit Turner-Syndrom.
Erwachsene Patienten Mit GHD
Erwachsene GHD-Patienten wurden mit Eutropin behandelt&Handel; INJ (1.33 mg = 4 IE Formulierung; qualitativ identisch mit Valtropin (somatropin Injektion) ®, ein 5 mg = 15 IE Formulierung) vs. placebo während der zentralen klinischen Studie. Zweiundneunzig Patienten erhielten mindestens 3 Monate Behandlung mit Eutropin & Handel; INJ (31 dieser Patienten wurden mit Eutropin behandelt&Handel; INJ für weitere 3 Monate), und 61 Patienten erhielten 3 Monate Behandlung mit placebo. Unerwünschte Ereignisse mit einer Inzidenz von ≥5,0% sind in Tabelle 9 dargestellt.
Das häufigste unerwünschte Ereignis während der Behandlung mit Eutropin & amp; inj war ein ödem, über das häufiger berichtet wurde als während der placebo-Behandlung. Bei einigen dieser Patienten führte ein ödem zu einer heruntertitration der Eutropin-Dosis&Handel; INJ gemäß Protokoll. Myalgie wurde von 2 Patienten berichtet, die Eutropin™ INJ erhielten, und 2 Patienten, die mit placebo behandelt wurden. Arthralgie wurde von 2 Patienten berichtet, die Eutropin&Handel; INJ. Es gab keine Berichte über Karpaltunnelsyndrom. Es wird angenommen, dass diese Arten von unerwünschten Ereignissen mit den flüssigkeitsansammlungseffekten von somatropin zusammenhängen. Die meisten unerwünschten Ereignisse, die während der Studie berichtet wurden, waren mild im Schweregrad.
Tabelle 9
Nebenwirkungen Beobachtet bei Erwachsenen mit GHD Behandelt
mit Eutropin & Handel; INJ vs. Placebo
| Unerwünschte Ereignisse (Häufigkeit ≥1.0%) |
Valtropin® (n=30) |
|
| n | % | |
| Infektion der Atemwege (NOS)* | 4 | 13.3 |
| Ohr-Infektion (NOS) | 2 | 6.7 |
| Mittelohrentzündung (NOS) | 1 | 3.3 |
| Anti-rhGH-Antikörper-positiv | 1 | 3.3 |
| Anti-Hefe-Antikörper positiv | 1 | 3.3 |
| Ödem peripher | 1 | 3.3 |
| Infektion der Atemwege viral (NOS)* | 1 | 3.3 |
| Rhinitis NOS* | 1 | 3.3 |
| Sinusitis NOS* | 1 | 3.3 |
| Influenza | 1 | 3.3 |
| Schmerzen an der Injektionsstelle | 1 | 3.3 |
| Fieber | 1 | 3.3 |
| n = Anzahl der Patienten, *NOS = nicht anders angegeben |
Während der zulassungsrelevanten Studie bei Erwachsenen GHD-Patienten ein bescheidener glukosegrad Intoleranz wurde bei den 92 Patienten beobachtet, die mit Eutropin behandelt wurden & Handel; INJ für mindestens 3 Monate (von denen 31 weitere 3 Monate behandelt wurden). Von Hinweis, ist jedoch die Tatsache, dass 2 der 26 Patienten in Gruppe C mit normalen FBG-Werten zu Studienbeginn (die mit Eutropin behandelt wurden&Handel; INJ für 3 Monate ab Monat 4 bis zum Ende des Monats 6 nach dem überqueren von placebo) hatte FBG-Werte im Monat 6 von 251 und 132 mg / dL. Fehlende follow-up-Daten nach Beendigung der Studie, diese Patienten haben möglicherweise somatropin-induzierten de-novo-diabetes mellitus entwickelt. Darüber hinaus hatten 4 dieser 26 Patienten FBG-Werte zwischen 100-126 im Monat 6. Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN (allgemein) bezüglich des bekannten Potenzials von somatropin Arzneimittel, um glukoseintoleranz zu verursachen oder zu entlarven.
Acht der 92 Patienten in dieser Studie wurden (gemäß Protokoll) mit einer bereits bestehenden Diagnose von diabetes mellitus eingeschrieben (3 dieser 8 Patienten wurden tatsächlich mit oraler wirkstoffkombinationstherapie behandelt und die restlichen 5 Patienten waren ohne medikamentöse Therapie). Im Allgemeinen tolerierten diese Diabetiker die Behandlung mit Eutropin&Handel; inj einigermaßen gut, dh keine FBG-Werte nach der Behandlung überschritten 164 mg / dL in der Studie.
Fünfundsiebzig der 92 Erwachsenen GHD-Patienten in der zulassungsrelevanten Studie (~81%) hatten vorbestehende zentrale Hypothyreose und die meisten von Ihnen wurden behandelt mit Thyroxin-Ersatztherapie-in der Regel in Verbindung mit panhypopituitarismus. Keiner dieser Patienten manifestierte klinische Anzeichen/Symptome einer Exazerbation der vorbestehenden zentralen Hypothyreose (serielle schilddrüsenfunktionstests waren nicht erhalten pro Protokoll) während der Behandlung mit Eutropin & Handel; INJ, i.e. es gab keine änderungen der erhaltungsthyroxindosis oder unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Schilddrüse während Eutropin & Handel; INJ-Therapie. Weiterhin keiner der verbleibenden 17 Patienten eingeschrieben in dieser Studie manifestiert klinische Beweise für de novo zentrale Hypothyreose. Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, WECHSELWIRKUNGEN mit ARZNEIMITTELN.
Fünfundsiebzig der 92 Erwachsenen GHD-Patienten in der zulassungsrelevanten Studie (~81%) auch hatte vorbestehenden zentralen hypoadrenalismus und die meisten von Ihnen wurden behandelt mit Glukokortikoid-Ersatz-Therapie. Keiner dieser Patienten zeigte überzeugend klinische Hinweise auf eine Verschlimmerung des bereits bestehenden zentralen hypoadrenalismus; 2 Patienten benötigten eine Erhöhung der hydrocortisonersatzdosierungen. Sie nahmen placebo ungefähr 2 Monate nach der Behandlung mit Eutropin & Handel; INJ. Außerdem, keiner der verbleibenden 17 Patienten in diesem eingeschrieben Studie zeigte klinische Beweise für de novo central hypoadrenalism. Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, WECHSELWIRKUNGEN mit ARZNEIMITTELN.
Wechselwirkungen mit ARZNEIMITTELN
Somatropin hemmt 11 & beta; - hydroxysteroid-dehydrogenase Typ 1 (11 & beta;HSD-1) im Fett- / Lebergewebe und kann den Metabolismus von cortisol und Cortison signifikant beeinflussen. Infolgedessen kann bei Patienten, die mit somatropin behandelt wurden, ein zuvor nicht diagnostizierter zentraler (sekundärer) hypoadrenalismus entlarvt werden, der eine glukokortikoidersatztherapie erfordert. Darüber hinaus können Patienten, die mit einer glukokortikoidersatztherapie für zuvor diagnostizierten hypoadrenalismus behandelt wurden, eine Erhöhung Ihrer Erhaltungs-oder stressdosen erfordern; dies kann insbesondere für Patienten gelten, die mit cortisonacetat und Prednison behandelt wurden, da die Umwandlung dieser Arzneimittel in Ihre biologisch aktiven Metaboliten von der Aktivität des 11βHSD-1-Enzyms abhängt..
Eine übermäßige glukokortikoidtherapie kann die wachstumsfördernden Wirkungen von somatropin bei Kindern abschwächen. Daher sollte die glukokortikoidersatztherapie bei Kindern mit gleichzeitigem GH-und glukokortikoidmangel sorgfältig angepasst werden, um sowohl hypoadrenalismus als auch eine hemmende Wirkung auf das Wachstum zu vermeiden.
Begrenzte veröffentlichte Daten zeigen, dass die Behandlung mit somatropin die Cytochrom P450 (CP450) - vermittelte Antipyrin-clearance beim Menschen erhöht. Diese Daten legen nahe, dass die Verabreichung von somatropin die clearance von verbindungen verändern kann, von denen bekannt ist, dass Sie durch CP450-Leberenzyme metabolisiert WERDEN (Z. B. Kortikosteroide, sexualsteroide, Antikonvulsiva, Cyclosporin). Eine sorgfältige überwachung ist ratsam, wenn somatropin in Kombination mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass Sie durch CP450-Leberenzyme metabolisiert werden. Formale Studien zur arzneimittelwechselwirkung wurden jedoch nicht durchgeführt.
Bei Erwachsenen Frauen mit oralem östrogenersatz kann eine größere Dosis somatropin auftreten zur Erreichung des definierten behandlungsziels erforderlich sein (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG).
Bei Patienten mit diabetes mellitus, die eine medikamentöse Therapie erfordern, die insulindosis und / oder orales Mittel kann eine Anpassung erfordern, wenn die somatropin-Therapie eingeleitet wird (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, allgemein).
Schwangerschaft Kategorie B. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien von Valtropin (somatropin Injektion) ® bei schwangeren Frauen. Da Tierische Reproduktion Studien sind nicht immer prädiktiv für die menschliche Reaktion, sollte dieses Medikament während der Schwangerschaft verwendet werden nur wenn klar benötigt.
Subkutane reproduktionsstudien wurden mit somatropin bei Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 15 bzw. 30 mal durchgeführt, wobei die therapeutischen Werte des Menschen auf der Grundlage von körperoberflächenvergleichen ermittelt wurden.
Bei schwangeren Ratten, denen SC-Dosen von 1, 3, 10 IE/kg/Tag somatropin ab dem 7.und 17. schwangerschaftstag durch Organogenese verabreicht wurden, wurde ein Anstieg der embryolethalie in allen mit somatropin behandelten Gruppen beobachtet (3, 88, 4, 85, 4, 72 %) im Vergleich zur Kontrolle (0, 54%), was einer systemischen Exposition entspricht 1 bis 14 mal menschliche therapeutische Spiegel basierend auf körperoberflächenvergleichen.
Bei schwangeren Kaninchen, denen SC-Dosen von 1, 3, 10 IE/kg/Tag somatropin von den trächtigkeitstagen 6 und 18 bis zur Organogenese in Dosen bis zum 30-fachen der menschlichen Dosis verabreicht wurden,wurden keine entwicklungsbedingten Nebenwirkungen beobachtet.
In perinatalen und postnatalen Studien an Ratten führte somatropin in Dosen von 1, 3, 10 IE/kg / Tag, die vom 7.bis zum 21. schwangerschaftstag verabreicht wurden, nicht zu nachteiligen Auswirkungen auf Schwangerschaft, Morphogenese, Geburt, Laktation oder postnatales Gewicht der Nachkommen (der einzige ausgewertete parameter), was die systemische Exposition gegenüber dem 1-bis 14-fachen des therapeutischen Niveaus des Menschen auf der Grundlage von körperoberflächenvergleichen darstellt.
Pädiatrische Patienten mit GHD
In einer klinischen Studie, in der Valtropin (somatropin Injektion) ® 0.053mg/kg/Tag (vs. die gleiche Dosis einer aktiven somatropin-Kontrolle) wurde 98 Kindern mit GHD für 12 Monate verabreicht, die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden am häufigsten beobachtet (≥5.0% in beiden Behandlungsgruppen): Kopfschmerzen, Pyrexie, Husten, Infektionen der Atemwege, Durchfall, Erbrechen und pharyngitis (siehe Tabelle 7). Die Inzidenz all dieser unerwünschten Ereignisse war in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich, und diese unerwünschten Ereignisse spiegeln sehr häufige Pädiatrische Erkrankungen wider.
Tabelle 7
Unerwünschte Ereignisse bei Kindern mit GHD mit Valtropin Behandelt Beobachtet (somatropin Injektion) ® vs.
Komparator für 12 Monate
| Unerwünschte Ereignisse (Häufigkeit ≥5.0% in beiden Gruppen) n = Anzahl der Patienten |
Eutropin & Handel; INJ (n = 92) |
Placebo (n = 61) |
||
| n | % | n | % | |
| Ödem | 11 | 12.0 | 5 | 8.2 |
| Infektion der Oberen Atemwege | 6 | 6.5 | 1 | 1.6 |
| Urtikaria | 2 | 2.2 | 4 | 6.6 |
Während dieser Studie wurde ein sehr bescheidenes Maß an glukoseintoleranz beobachtet in den 98 Patienten mit Valtropin behandelt (somatropin Injektion) ® für 12 Monate (das war vergleichbar zu dem in der Vergleichsgruppe beobachteten). Keine de-novo-Fälle von offenem diabetes mellitus diagnostiziert wurden. Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, allgemein in Bezug auf somatropin-induzierte glukoseintoleranz.
Von 98 Patienten mit pädiatrischem GHD randomisiert zur Behandlung mit Valtropin (somatropin injection) ® in der pivotal-Studie oben beschrieben, 26 (26.5%) hatte eine vorbestehende zentrale Hypothyreose. Exazerbation dieser vorbestehenden zentralen Hypothyreose schien üblich zu sein. Während 12 Monate Valtropin (somatropin Injektion) ® Behandlung, 18 von diesen 26 Patienten (~69%) mit vorbestehender zentraler Hypothyreose (die mit einem Thyroxin behandelt wurden Vorbereitung vor dem studieneintritt) erforderliche up-titration Ihres Thyroxin-Ersatzes Dosis (hauptsächlich basierend auf abnehmenden Werten von freiem T4). Andererseits keine von den 72 Patienten ohne vorbestehende zentrale Hypothyreose manifestiert de novo zentrale Hypothyreose während der Studie. Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, WECHSELWIRKUNGEN mit ARZNEIMITTELN.
Der 1-patient mit vorbestehendem zentralem hypoadrenalismus, der an dieser Studie teilnahm erforderte eine leichte Erhöhung Ihrer Erhaltungs-Hydrocortison-ersatzdosis nach der Behandlung mit Valtropin (somatropin Injektion) ®, möglicherweise kompatibel mit somatropin-induzierten Exazerbation des bereits existierenden zentralen hypoadrenalismus. Keine der verbleibenden 97 Patienten ohne vorbestehenden zentralen hypoadrenalismus manifestiert de novo central hypoadrenalismus während des Studiums. Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, WECHSELWIRKUNGEN mit ARZNEIMITTELN.
Darüber hinaus wurden während der oben beschriebenen klinischen Studie bei 3 mit Valtropin (somatropin-Injektion) ® behandelten Patienten niedrige titer-anti-rhGH-Antikörper* und bei 2 mit Valtropin (somatropin-Injektion) ® behandelten Patienten niedrige titer-anti-wirtszellprotein-Antikörper beobachtet. Diese Antikörper traten nach 6-monatiger Behandlung auf, verschwanden nach 12-monatiger Behandlung und dämpften die wachstumsreaktion dieser Kinder nicht.
*Wie bei allen proteinarzneimitteln kann sich ein kleiner Prozentsatz der Patienten entwickeln Antikörper gegen das protein. Anti-Wachstumshormon-Antikörper mit Bindungsfähigkeit weniger als 2 mg / L wurden nicht mit einer wachstumsdämpfung in Verbindung gebracht. Bei einigen Patienten, wenn die bindungskapazität größer als 2 mg/L war, Interferenz mit der wachstumsreaktion wurde in veröffentlichten Daten beobachtet. Jeder patient mit gut dokumentierter pädiatrischer GHD wer nicht auf Valtropin anspricht (somatropin Injektion) ® Therapie sollte auf Neutralisierung getestet werden Antikörper gegen rhGH und werden einer sorgfältigen Bewertung unterzogen, um andere Ursachen auszuschließen wachstumsversagen (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG).
In der veröffentlichten Literatur wurde bei einer kleinen Anzahl von mit somatropin behandelten pädiatrischen GHD-Patienten über Leukämie berichtet. Es ist ungewiss, ob dieses erhöhte Risiko mit der Pathologie der GHD selbst, der somatropintherapie oder anderen damit verbundenen Behandlungen wie der Strahlentherapie bei intrakraniellen Tumoren zusammenhängt. Bisher konnten epidemiologische Daten die Hypothese eines Zusammenhangs zwischen somatropintherapie und Leukämie nicht bestätigen.
Pädiatrische Patienten mit Turner-Syndrom
TS Kinder mit kleiner Statur wurden behandelt mit 0.37 mg/kg / Woche Valtropin (somatropin Injektion) ® (5 mg = 15 IE Formulierung) (n=30) und 0.33 mg/kg / Woche Eutropin & Handel; INJ (1.33 mg = 4 IE Formulierung qualitativ identisch mit Valtropin (somatropin Injektion) ®) (n=60) während der Studie 1 bzw.. Unerwünschte Ereignisse wurden von 10 (33) berichtet.3%) Kinder während des Studiums 1. Die meisten dieser unerwünschten Ereignisse spiegeln sehr häufige Kinderkrankheiten wider. Die am häufigsten (≥1.0%) berichteten Nebenwirkungen waren Infektionen der Atemwege und Ohrenentzündungen (siehe Tabelle 8). Patienten mit Turner-Syndrom sind anfälliger für ohrenerkrankungen und die Behandlung mit somatropin kann das auftreten dieser Probleme verstärken. Ein patient entwickelte Antikörper mit niedrigem titer gegen rhGH und ein anderer patient entwickelte Antikörper mit niedrigem titer gegen Hefe, die sich als vorübergehend erwiesen. Während der Studie 2 wurde ein ähnliches Muster unerwünschter Ereignisse beobachtet (Daten nicht gezeigt). Zwei Patienten entwickelten im Monat 12 Anti-rhGH-Antikörper mit niedrigem titer. Von Interesse, es gab keine Berichte in beiden Studien über gutartige intrakranielle Hypertonie, Verschlimmerung der vorbestehenden Skoliose, rutschte in femorale Epiphyse und Hypertonie. Somatropin-induzierte glukoseintoleranz wird im nächsten Absatz separat diskutiert. Alle Patienten mit berichteten unerwünschten Ereignissen erholten sich während der fortgesetzten Behandlung.
Tabelle 8
Nebenwirkungen bei Kindern Beobachtet
mit Turner-Syndrom mit Valtropin behandelt (somatropin Injektion) ® für 12 Monate
| Unerwünschte Ereignisse (Häufigkeit ≥5.0% in beiden Gruppen) |
Valtropin® (n=98) |
Komparator (n=49) |
| Kopfschmerzen | 10 (10.2%) | 8 (16.3%) |
| Fieber | 9 (9.2%) | 8 (16.3%) |
| Husten | 5 (5.1%) | 3 (6.1%) |
| Infektion der Atemwege (NOS)* | 5 (5.1%) | 1 (2.0%) |
| Durchfall | 3 (3.1%) | 4 (8.2%) |
| Erbrechen | 4 (4.1%) | 4 (8.2%) |
| Pharyngitis | 3 (3.1%) | 4 (8.2%) |
| n = Anzahl der Patienten, * NOS = nicht anders angegeben |
Während der Studie 1 wurde bei den 30 Patienten, die 12 Monate lang mit Eutropin™ INJ behandelt wurden, ein bescheidenes Maß an glukoseintoleranz beobachtet. Es wurden keine de novo-Fälle von offenem diabetes mellitus diagnostiziert.
Auf der anderen Seite, während der Studie 2, eine viel größere Menge an glukoseintoleranz wurde beobachtet: a) 3 Patienten (mit normalen nüchternblutzuckerwerten [FBG] bei der baseline - [<100 mg/dL]) hatte die FBG-Werte zwischen 130 und 145 mg/dL im Monat 12 sowie zu anderen studienzeitpunkten und (in Ermangelung von follow-up Daten nach Beendigung der Studie) möglicherweise somatropin-induzierte de novo entwickelt haben diabetes mellitus; und b) 16 von 41 Patienten (mit normalen FBG-Werten zu Studienbeginn) hatte FBG-Werte zwischen 100-126 mg / dL im Monat 12 (und 3 dieser 16 Patienten hatte die FBG-Werte >126 mg / dL vorübergehend während der Studie). Da die Menge von somatropin in Studie 2 verabreicht (0.33 mg / kg / Woche) war etwas weniger als die in Studie 1 (0) verabreichte Menge.37 mg/kg/Woche), diese Befunde sind schwierig interpretieren. Es ist möglich, dass einige dieser Patienten nicht wirklich Fasten wenn Blutproben genommen wurden. Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN (allgemein) bezüglich der bekanntes Potenzial von somatropin-Arzneimitteln, Glukose zu verursachen oder zu entlarven Intoleranz, insbesondere bei Patienten mit einem höheren inhärenten Risiko für diabetes mellitus, ich.e. Patienten mit Turner-Syndrom.
Erwachsene Patienten Mit GHD
Erwachsene GHD-Patienten wurden mit Eutropin behandelt&Handel; INJ (1.33 mg = 4 IE Formulierung; qualitativ identisch mit Valtropin (somatropin Injektion) ®, ein 5 mg = 15 IE Formulierung) vs. placebo während der zentralen klinischen Studie. Zweiundneunzig Patienten erhielten mindestens 3 Monate Behandlung mit Eutropin & Handel; INJ (31 dieser Patienten wurden mit Eutropin behandelt&Handel; INJ für weitere 3 Monate), und 61 Patienten erhielten 3 Monate Behandlung mit placebo. Unerwünschte Ereignisse mit einer Inzidenz von ≥5,0% sind in Tabelle 9 dargestellt.
Das häufigste unerwünschte Ereignis während der Behandlung mit Eutropin & amp; inj war ein ödem, über das häufiger berichtet wurde als während der placebo-Behandlung. Bei einigen dieser Patienten führte ein ödem zu einer heruntertitration der Eutropin-Dosis&Handel; INJ gemäß Protokoll. Myalgie wurde von 2 Patienten berichtet, die Eutropin™ INJ erhielten, und 2 Patienten, die mit placebo behandelt wurden. Arthralgie wurde von 2 Patienten berichtet, die Eutropin&Handel; INJ. Es gab keine Berichte über Karpaltunnelsyndrom. Es wird angenommen, dass diese Arten von unerwünschten Ereignissen mit den flüssigkeitsansammlungseffekten von somatropin zusammenhängen. Die meisten unerwünschten Ereignisse, die während der Studie berichtet wurden, waren mild im Schweregrad.
Tabelle 9
Nebenwirkungen Beobachtet bei Erwachsenen mit GHD Behandelt
mit Eutropin & Handel; INJ vs. Placebo
| Unerwünschte Ereignisse (Häufigkeit ≥1.0%) |
Valtropin® (n=30) |
|
| n | % | |
| Infektion der Atemwege (NOS)* | 4 | 13.3 |
| Ohr-Infektion (NOS) | 2 | 6.7 |
| Mittelohrentzündung (NOS) | 1 | 3.3 |
| Anti-rhGH-Antikörper-positiv | 1 | 3.3 |
| Anti-Hefe-Antikörper positiv | 1 | 3.3 |
| Ödem peripher | 1 | 3.3 |
| Infektion der Atemwege viral (NOS)* | 1 | 3.3 |
| Rhinitis NOS* | 1 | 3.3 |
| Sinusitis NOS* | 1 | 3.3 |
| Influenza | 1 | 3.3 |
| Schmerzen an der Injektionsstelle | 1 | 3.3 |
| Fieber | 1 | 3.3 |
| n = Anzahl der Patienten, *NOS = nicht anders angegeben |
Während der zulassungsrelevanten Studie bei Erwachsenen GHD-Patienten ein bescheidener glukosegrad Intoleranz wurde bei den 92 Patienten beobachtet, die mit Eutropin behandelt wurden & Handel; INJ für mindestens 3 Monate (von denen 31 weitere 3 Monate behandelt wurden). Von Hinweis, ist jedoch die Tatsache, dass 2 der 26 Patienten in Gruppe C mit normalen FBG-Werten zu Studienbeginn (die mit Eutropin behandelt wurden&Handel; INJ für 3 Monate ab Monat 4 bis zum Ende des Monats 6 nach dem überqueren von placebo) hatte FBG-Werte im Monat 6 von 251 und 132 mg / dL. Fehlende follow-up-Daten nach Beendigung der Studie, diese Patienten haben möglicherweise somatropin-induzierten de-novo-diabetes mellitus entwickelt. Darüber hinaus hatten 4 dieser 26 Patienten FBG-Werte zwischen 100-126 im Monat 6. Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN (allgemein) bezüglich des bekannten Potenzials von somatropin Arzneimittel, um glukoseintoleranz zu verursachen oder zu entlarven.
Acht der 92 Patienten in dieser Studie wurden (gemäß Protokoll) mit einer bereits bestehenden Diagnose von diabetes mellitus eingeschrieben (3 dieser 8 Patienten wurden tatsächlich mit oraler wirkstoffkombinationstherapie behandelt und die restlichen 5 Patienten waren ohne medikamentöse Therapie). Im Allgemeinen tolerierten diese Diabetiker die Behandlung mit Eutropin&Handel; inj einigermaßen gut, dh keine FBG-Werte nach der Behandlung überschritten 164 mg / dL in der Studie.
Fünfundsiebzig der 92 Erwachsenen GHD-Patienten in der zulassungsrelevanten Studie (~81%) hatten vorbestehende zentrale Hypothyreose und die meisten von Ihnen wurden behandelt mit Thyroxin-Ersatztherapie-in der Regel in Verbindung mit panhypopituitarismus. Keiner dieser Patienten manifestierte klinische Anzeichen/Symptome einer Exazerbation der vorbestehenden zentralen Hypothyreose (serielle schilddrüsenfunktionstests waren nicht erhalten pro Protokoll) während der Behandlung mit Eutropin & Handel; INJ, i.e. es gab keine änderungen der erhaltungsthyroxindosis oder unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Schilddrüse während Eutropin & Handel; INJ-Therapie. Weiterhin keiner der verbleibenden 17 Patienten eingeschrieben in dieser Studie manifestiert klinische Beweise für de novo zentrale Hypothyreose. Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, WECHSELWIRKUNGEN mit ARZNEIMITTELN.
Fünfundsiebzig der 92 Erwachsenen GHD-Patienten in der zulassungsrelevanten Studie (~81%) auch hatte vorbestehenden zentralen hypoadrenalismus und die meisten von Ihnen wurden behandelt mit Glukokortikoid-Ersatz-Therapie. Keiner dieser Patienten zeigte überzeugend klinische Hinweise auf eine Verschlimmerung des bereits bestehenden zentralen hypoadrenalismus; 2 Patienten benötigten eine Erhöhung der hydrocortisonersatzdosierungen. Sie nahmen placebo ungefähr 2 Monate nach der Behandlung mit Eutropin & Handel; INJ. Außerdem, keiner der verbleibenden 17 Patienten in diesem eingeschrieben Studie zeigte klinische Beweise für de novo central hypoadrenalism. Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, WECHSELWIRKUNGEN mit ARZNEIMITTELN.
eine Kurzfristige überdosierung kann zunächst zu Hypoglykämie und anschließend zu Hyperglykämie führen. Darüber hinaus kann eine überdosierung mit somatropin zu Flüssigkeitsretention führen.
eine Langfristige überdosierung kann zu Anzeichen und Symptomen von Gigantismus und / oder Akromegalie führen, die mit den bekannten Auswirkungen von übermäßigem hGH übereinstimmen.
in einer einzeldosisstudie an 24 gesunden Probanden subkutane Verabreichung von 0.073 mg / kg Körpergewicht von Valtropin (somatropin Injektion) ® führte zu einem mittleren maximalen serum Konzentration (Cmax) von 43.97 ng/mL und eine Fläche unter der Kurve (AUC0-24h) der 369.90 ng·hr/mL. Cmax wurde um 4.00 Uhr und Terminale eliminationshalbwertszeit erreicht war 3.03 hr.
das metabolische Schicksal von somatropin beinhaltet den klassischen proteinkatabolismus sowohl in der Leber als auch in den Nieren. In Nierenzellen wird mindestens ein Teil der Abbauprodukte in den systemischen Kreislauf zurückgeführt.
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| Unerwünschte Ereignisse (Häufigkeit ≥5.0% in beiden Gruppen) n = Anzahl der Patienten |
Eutropin & Handel; INJ (n = 92) |
Placebo (n = 61) |
||
| n | % | n | % | |
| Ödem | 11 | 12.0 | 5 | 8.2 |
| Infektion der Oberen Atemwege | 6 | 6.5 | 1 | 1.6 |
| Urtikaria | 2 | 2.2 | 4 | 6.6 |