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Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 29.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
TRISENOX ist eine injizierbare intravenöse Lösung Verabreichung als 12 mg / 6 ml Arsentrioxid in Einzeldosis geliefert Fläschchen.
TRISENOX (Arsen-Trioxid) Injektion wird als geliefert sterile, klare, farblose Lösung in Einzeldosis-Durchstechflaschen aus 10 ml Glas.
NDC 63459-601-06 12 mg / 6 ml (2 mg / ml) Fläschchen in Packungen von zehn Fläschchen.
Lagerung und Handhabung
Bei 20 ° - 25 ° C lagern; Ausflüge erlaubt 15 ° - 30 ° C (59 ° - 86 ° F) (Siehe USP-gesteuerte Raumtemperatur). Unterlassen Sie einfrieren.
TRISENOX ist ein zytotoxisches Medikament. Befolgen Sie die zutreffenden Sonderangebote Handhabungs- und Entsorgungsverfahren.
Vertrieb durch: Teva Pharmaceuticals USA, Inc., Norden Wales, PA 19454. Überarbeitet: Okt 2017
TRISENOX ist zur Induktion von Remission und angezeigt Konsolidierung bei Patienten mit akuter Promyelozyten-Leukämie (APL), die es sind refraktär zu oder von einer Retinoid- und Anthracyclin-Chemotherapie zurückgefallen, und deren APL durch das Vorhandensein der t (15; 17) -Translokation oder gekennzeichnet ist PML / RAR-alpha-Genexpression.
Empfohlene Dosierung
Induktionsbehandlungsplan
TRISENOX intravenös in einer Dosis von 0,15 mg / kg verabreichen täglich, bis Abschnitte oder Unterabschnitte aus der vollständigen Verschreibung gestrichen wurden Informationen sind nicht aufgeführt. Knochenmark Remission. 60 Dosen für nicht überschreiten Induktion.
Konsolidierungsbehandlungsplan
Beginnen Sie 3 bis 6 Wochen später mit der Konsolidierungsbehandlung Abschluss der Induktionstherapie. TRISENOX in einer Dosis von intravenös verabreichen 0,15 mg / kg täglich für 25 Dosen über einen Zeitraum von bis zu 5 Wochen.
Dosisanpassung für nicht hämatologische Nebenwirkungen
Wenn eine schwere nicht hämatologische Nebenwirkung auftritt (z als neurologische oder dermatologische Toxizität in Betracht ziehen, die TRISENOX-Infusion zu verzögern bis das Ereignis abgeklungen ist (≤ Grad 1).
Anweisungen zur Vorbereitung und intravenösen Verabreichung
Verwaltung
TRISENOX über 1-2 Stunden intravenös verabreichen. Das Bei akuten Vasomotorreaktionen kann die Infusionsdauer bis zu 4 Stunden verlängert werden werden beobachtet. Ein zentralvenöser Katheter ist nicht erforderlich.
Das TRISENOX-Fläschchen ist einzeldosiert und enthält keine Konservierungsmittel. Nicht verwendete Teile jeder Durchstechflasche sollten ordnungsgemäß entsorgt werden. Tun TRISENOX nicht mit anderen Medikamenten mischen.
Rekonstitution
TRISENOX mit 100 bis 250 ml 5% Dextrose-Injektion verdünnen USP oder 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP, unter Verwendung der richtigen aseptischen Technik sofort nach dem Entnehmen aus der Durchstechflasche. Speichern Sie keine nicht verwendeten Teile für später Verwaltung.
Sichere Handhabungsverfahren
TRISENOX ist ein zytotoxisches Medikament. Befolgen Sie die zutreffenden Sonderangebote Handhabungs- und Entsorgungsverfahren.
Stabilität
Nach der Verdünnung ist TRISENOX chemisch und physikalisch stabil bei 24 Stunden bei Raumtemperatur und 48 Stunden bei Lagerung gekühlt.
TRISENOX ist bei Patienten kontraindiziert überempfindlich gegen Arsen.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
APL-Differenzierungssyndrom
Neun von 40 Patienten mit APL, die mit TRISENOX behandelt wurden, bei a Bei einer Dosis von 0,15 mg / kg trat das APL-Differenzierungssyndrom auf. Hochdosis Steroide wurden beim ersten Verdacht auf die APL-Differenzierung verabreicht Syndrom und scheinen Anzeichen und Symptome zu mildern. Bei den ersten Anzeichen dafür könnte das Syndrom suggerieren (ungeklärtes Fieber, Atemnot und / oder Gewichtszunahme) abnorme Auskultationsbefunde oder radiologische Anomalien des Brustkorbs), hohe Dosis Steroide (Dexamethason 10 mg intravenös BID) sollten sofort sein initiiert, unabhängig von der Leukozytenzahl, und für mindestens 3 fortgesetzt Tage oder länger, bis die Anzeichen und Symptome nachgelassen haben. Die Mehrheit der Patienten erfordern keine Beendigung der TRISENOX-Therapie während der Behandlung der APL Differenzierungssyndrom.
Herzleitungsstörungen: Torsade de Pointes, Kompletter Herzblock und QT-Verlängerung
Torsade de Pointes und kompletter Herzblock waren gemeldet. Eine QT / QTc-Verlängerung kann auftreten. Sechzehn von 40 Patienten (40%) hatten bei mindestens eine EKG-Rückverfolgung mit einem QTc-Intervall von mehr als 500 ms. Verlängerung des QTc wurde zwischen 1 und 5 Wochen nach der TRISENOX-Infusion und dann beobachtet kehrte am Ende von 8 Wochen nach der TRISENOX-Infusion zur Grundlinie zurück.
Vor Beginn der Therapie mit TRISENOX wurde ein 12-Blei-EKG durchgeführt sollten durchgeführt werden und Serumelektrolyte (Kalium, Kalzium und Magnesium) und Kreatinin sollte bewertet werden. Bereits bestehende Elektrolytanomalien sollten korrigiert werden und wenn möglich, sollten Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern eingestellt werden. Wenn es nicht möglich ist, das interagierende Medikament abzusetzen, Führen Sie häufig eine Herzüberwachung durch.
Überwachen Sie das EKG wöchentlich und häufiger klinisch instabile Patienten.
Führen Sie für QTc mit mehr als 500 ms eine vollständige Korrektur durch misst und bewertet die QTc mit seriellen EKGs, bevor TRISENOX eingeleitet wird Halten Sie während der TRISENOX-Therapie die Kaliumkonzentrationen über 4 mÄq / l und Magnesiumkonzentrationen über 1,8 mg / dl. Neubewertung von Patienten, die eine erreichen absoluter QT-Intervallwert> 500 ms und sofort korrekt etwaige Risikofaktoren, während das Risiko / Nutzen von Fortsetzung gegenüber Aussetzung Die TRISENOX-Therapie sollte in Betracht gezogen werden. Es liegen keine Daten zur Wirkung von vor TRISENOX im QTc-Intervall während der Infusion.
Das Risiko kann erhöht werden, wenn TRISENOX gleichzeitig verwaltet wird mit Medikamenten, die zu Elektrolytanomalien führen können (wie Diuretika) oder Amphotericin B).
Karzinogenese
Der Wirkstoff von TRISENOX, Arsentrioxid, ist a menschliches Karzinogen. Überwachen Sie die Patienten auf die Entwicklung der zweiten Grundschule bösartige Erkrankungen.
Embryo-Fetal-Toxizität
TRISENOX kann bei Verabreichung an a fetalen Schaden anrichten schwangere Frau. Arsentrioxid war bei Ratten embryolethal und teratogen, wenn am Schwangerschaftstag 9 in einer Dosis verabreicht, die ungefähr das 10-fache der Dosis beträgt empfohlene Tagesdosis beim Menschen auf mg / m²-Basis. Ein verwandtes dreiwertiges Arsen Natriumarsenit, erzeugte Teratogenität bei Verabreichung während der Schwangerschaft in Mäuse in einer Dosis, die ungefähr das Fünffache der projizierten menschlichen Dosis auf mg / m²-Basis beträgt und in Hamstern in einer intravenösen Dosis, die ungefähr der entspricht projizierte Tagesdosis beim Menschen auf mg / m²-Basis. Beraten Sie schwangere Frauen der potenzielles Risiko für einen Fötus. Beraten Sie Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential während und nach der Behandlung mit TRISENOX eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
Labortests
Der Elektrolyt- und Glukosespiegel des Patienten sowie Leber-, Nieren-, hämatologische und Gerinnungsprofile sollten überwacht werden mindestens zweimal wöchentlich und häufiger bei klinisch instabilen Patienten während die Induktionsphase und mindestens wöchentlich während der Konsolidierungsphase.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt mit TRISENOX durch intravenöse Verabreichung.
Arsentrioxid und dreiwertige Arsenitsalze haben dies nicht getan Es wurde gezeigt, dass es für Bakterien, Hefen oder Säugetierzellen mutagen ist. Arsenitsalze sind in vitro klastogen (menschliche Fibroblast, menschliche Lymphozyten, Chinesisch) Eierstockzellen des Hamsters, V79-Lungenzellen des chinesischen Hamsters). Dreiwertiges Arsen führte zu einer Erhöhung der Inzidenz von Chromosomenaberrationen und Mikrokernen in Knochenmarkzellen von Mäusen.
Die Wirkung von Arsen auf die Fruchtbarkeit war nicht ausreichend untersucht.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikozusammenfassung
TRISENOX kann bei Verabreichung an a fetalen Schaden anrichten schwangere Frau. Arsentrioxid war bei Ratten embryolethal und teratogen, wenn am Schwangerschaftstag 9 in einer Dosis verabreicht, die ungefähr das 10-fache der Dosis beträgt empfohlene Tagesdosis beim Menschen auf mg / m²-Basis. Ein verwandter dreiwertiges Arsen, Natriumarsenit, erzeugte bei Verabreichung Teratogenität während der Schwangerschaft bei Mäusen in einer Dosis, die ungefähr das Fünffache des projizierten Menschen beträgt Dosis auf mg / m²-Basis und in Hamstern in einer intravenösen Dosis ungefähr entspricht der projizierten menschlichen Tagesdosis auf mg / m²-Basis. Es gibt keine Studien bei schwangeren Frauen mit TRISENOX. Beraten Sie schwangere Frauen der potenzielles Risiko für einen Fötus.
Das Hintergrundrisiko schwerwiegender Geburtsfehler und Eine Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Der Hintergrund Das Risiko für schwere Geburtsfehler in der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt 2-4% und für Fehlgeburten beträgt 15-20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.
Daten
Humandaten
Eine Patientin, die während der Einnahme von Arsen schwanger wurde Trioxid hatte eine Fehlgeburt.
Tierdaten
Studien an trächtigen Mäusen, Ratten, Hamstern und Primaten haben gezeigt, dass anorganische Arsenale bei Verabreichung die Plazentaschranke überschreiten oral oder durch Injektion. Eine Zunahme von Resorptionen, Neuralrohrdefekten, Anophthalmie Bei Ratten, denen 10 mg / kg Arsen verabreicht wurden, wurde Mikrophthalmie beobachtet Trioxid am Schwangerschaftstag 9 (ungefähr das 10-fache der empfohlenen Tageszeitung beim Menschen Dosis auf mg / m²-Basis). Ähnliche Befunde traten bei Mäusen auf, denen eine 10 verabreicht wurde mg / kg Dosis eines verwandten dreiwertigen Arsen, Natriumarsenit (ungefähr 5 mal die projizierte menschliche Dosis auf mg / m²-Basis) an den Trächtigkeitstagen 6, 7, 8 oder 9. Intravenöse Injektion von 2 mg / kg Natriumarsenit (ungefähr gleichwertig) auf die projizierte Tagesdosis beim Menschen auf mg / m²-Basis am Schwangerschaftstag 7 (der niedrigsten) getestete Dosis) führte zu Neuralrohrdefekten bei Hamstern.
Stillzeit
Arsen wird in die Muttermilch ausgeschieden. Wegen der Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen von TRISENOX, Stillen während der Behandlung mit TRISENOX abbrechen .
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Empfängnisverhütung
Frauen
TRISENOX kann bei Verabreichung an a fetalen Schaden anrichten schwangere Frau. Weibchen von beraten Fortpflanzungspotential zur Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung während und nach Behandlung mit TRISENOX .
Männer
Männer mit weiblichen Sexualpartnern der Fortpflanzung Potenzial sollte während und nach der Behandlung mit wirksame Verhütungsmittel anwenden TRISENOX .
Pädiatrische Anwendung
Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur pädiatrischen Anwendung von vor TRISENOX. Von 5 Patienten unter 18 Jahren (Altersbereich: 5 bis 16 Jahre) behandelt mit TRISENOX, erreichte 3 in der empfohlenen Dosis von 0,15 mg / kg / Tag a vollständige Antwort.
In einer zusätzlichen Studie wurde das Toxizitätsprofil in beobachtet 13 pädiatrische Patienten mit APL im Alter zwischen 4 und 20 Jahren, die TRISENOX erhalten bei 0,15 mg / kg / Tag war ähnlich wie bei erwachsenen Patienten. In die Studie wurden keine Kinder unter 4 Jahren aufgenommen aufgrund der Seltenheit von APL in dieser Altersgruppe.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit TRISENOX (Arsen-Trioxid) nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren einschließen, um festzustellen, ob Sie reagieren anders als jüngere Probanden. Überwachen Sie ältere Patienten genau reflektiert die größere Häufigkeit einer verminderten Leber- und Nierenfunktion Begleiterkrankung oder andere medikamentöse Therapie in dieser Population.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Exposition von Arsentrioxid kann bei Patienten höher sein mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Patienten mit Eine schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml / min) sollte sein auf Toxizität überwacht, wenn diese Patienten mit TRISENOX behandelt werden, und a Eine Dosisreduktion kann gerechtfertigt sein.
Die Anwendung von TRISENOX bei Dialysepatienten war nicht möglich studiert.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Da begrenzte Daten in der gesamten Leber verfügbar sind Beeinträchtigungsgruppen ist bei der Anwendung von TRISENOX bei Patienten mit Vorsicht geboten Leberfunktionsstörung. Überwachen Sie Patienten mit schweren Patienten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C), die mit TRISENOX für behandelt werden Toxizität.
Keine formalen Bewertungen des pharmakokinetischen Arzneimittels Wechselwirkungen zwischen TRISENOX und anderen Arzneimitteln wurden durchgeführt. Das Methyltransferasen, die für die Metabolisierung von Arsentrioxid verantwortlich sind, sind keine Mitglieder der Cytochrom P450-Familie von Isoenzymen. In-vitro-Inkubation von Arsen Trioxid mit menschlichen Lebermikrosomen zeigte keine hemmende Aktivität an Substrate der wichtigsten Cytochrom P450 (CYP) -Enzyme wie 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 und 4A9 / 11. Die Pharmakokinetik von Medikamenten, die Es wird nicht erwartet, dass Substrate für diese CYP-Enzyme gleichzeitig beeinflusst werden Behandlung mit Arsentrioxid.
Risikozusammenfassung
TRISENOX kann bei Verabreichung an a fetalen Schaden anrichten schwangere Frau. Arsentrioxid war bei Ratten embryolethal und teratogen, wenn am Schwangerschaftstag 9 in einer Dosis verabreicht, die ungefähr das 10-fache der Dosis beträgt empfohlene Tagesdosis beim Menschen auf mg / m²-Basis. Ein verwandter dreiwertiges Arsen, Natriumarsenit, erzeugte bei Verabreichung Teratogenität während der Schwangerschaft bei Mäusen in einer Dosis, die ungefähr das Fünffache des projizierten Menschen beträgt Dosis auf mg / m²-Basis und in Hamstern in einer intravenösen Dosis ungefähr entspricht der projizierten menschlichen Tagesdosis auf mg / m²-Basis. Es gibt keine Studien bei schwangeren Frauen mit TRISENOX. Beraten Sie schwangere Frauen der potenzielles Risiko für einen Fötus.
Das Hintergrundrisiko schwerwiegender Geburtsfehler und Eine Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Der Hintergrund Das Risiko für schwere Geburtsfehler in der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt 2-4% und für Fehlgeburten beträgt 15-20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.
Daten
Humandaten
Eine Patientin, die während der Einnahme von Arsen schwanger wurde Trioxid hatte eine Fehlgeburt.
Tierdaten
Studien an trächtigen Mäusen, Ratten, Hamstern und Primaten haben gezeigt, dass anorganische Arsenale bei Verabreichung die Plazentaschranke überschreiten oral oder durch Injektion. Eine Zunahme von Resorptionen, Neuralrohrdefekten, Anophthalmie Bei Ratten, denen 10 mg / kg Arsen verabreicht wurden, wurde Mikrophthalmie beobachtet Trioxid am Schwangerschaftstag 9 (ungefähr das 10-fache der empfohlenen Tageszeitung beim Menschen Dosis auf mg / m²-Basis). Ähnliche Befunde traten bei Mäusen auf, denen eine 10 verabreicht wurde mg / kg Dosis eines verwandten dreiwertigen Arsen, Natriumarsenit (ungefähr 5 mal die projizierte menschliche Dosis auf mg / m²-Basis) an den Trächtigkeitstagen 6, 7, 8 oder 9. Intravenöse Injektion von 2 mg / kg Natriumarsenit (ungefähr gleichwertig) auf die projizierte Tagesdosis beim Menschen auf mg / m²-Basis am Schwangerschaftstag 7 (der niedrigsten) getestete Dosis) führte zu Neuralrohrdefekten bei Hamstern.
Stillzeit
Arsen wird in die Muttermilch ausgeschieden. Wegen der Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen von TRISENOX, Stillen während der Behandlung mit TRISENOX abbrechen .
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden beschrieben an anderer Stelle in der Kennzeichnung.
- APL-Differenzierungssyndrom
- Herzleitungsstörungen: Torsade de Pointes, Kompletter Herzblock und QT-Verlängerung
- Karzinogenese
- Embryo-Fetal-Toxizität
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Sicherheitsinformationen waren für 52 Patienten mit verfügbar rezidivierte oder refraktäre APL, die an klinischen Studien mit TRISENOX teilgenommen hat Vierzig Patienten in der Phase-2-Studie erhielten die empfohlene Dosis von 0,15 mg / kg davon 28 beendeten sowohl Induktions- als auch Konsolidierungsbehandlungszyklen. Ein Weitere 12 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer APL erhielten im Allgemeinen Dosen ähnlich der empfohlenen Dosis. Bei den meisten Patienten traten medikamentenbedingte Erkrankungen auf Toxizität, am häufigsten Leukozytose, Magen-Darm-Trakt (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen), Müdigkeit, Ödeme, Hyperglykämie, Atemnot, Husten Hautausschlag oder Juckreiz, Kopfschmerzen und Schwindel. Diese nachteiligen Auswirkungen waren nicht beobachtet, dass sie dauerhaft oder irreversibel sind und normalerweise auch nicht benötigen Unterbrechung der Therapie.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs), Grad 3/4 nach Version 2 der NCI Common Toxicity Criteria waren häufig. Diese SAEs zugeschrieben auf TRISENOX in der Phase-2-Studie an 40 Patienten mit refraktärem oder rezidivierte APL umfasste das APL-Differenzierungssyndrom (n = 3) und Hyperleukozytose (n = 3), QTc-Intervall ≥ 500 ms (n = 16, 1 mit Torsade de Pointes), atrial Rhythmien (n = 2) und Hyperglykämie (n = 2).
Tabelle 1 beschreibt die beobachteten unerwünschten Ereignisse bei Patienten im Alter zwischen 5 und 73 Jahren, die mit TRISENOX bei APL behandelt wurden die empfohlene Dosis mit einer Rate von 5% oder mehr. Ähnliche Nebenwirkungsprofile wurden in den anderen Patientenpopulationen gesehen, die TRISENOX erhielten .
Tabelle 1: Unerwünschte Ereignisse (jede Klasse) treten auf
≥ 5% von 40 Patienten mit APL, die TRISENOX (Arsen-Trioxid) erhalten haben
Injektion in einer Dosis von 0,15 mg / kg / Tag
Systemorgelklasse Unerwünschtes Ereignis |
Alle unerwünschten Ereignisse, jede Note | Veranstaltungen der Klasse 3/4 | ||
n | % | n | % | |
Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle | ||||
Müdigkeit | 25 | 63 | 2 | 5 |
Pyrexie (Fieber) | 25 | 63 | 2 | 5 |
Ödem - unspezifisch | 16 | 40 | ||
Rigors | 15 | 38 | ||
Brustschmerzen | 10 | 25 | 2 | 5 |
Schmerzen an der Injektionsstelle | 8 | 20 | ||
Schmerz - unspezifisch | 6 | 15 | 1 | 3 |
Erythem der Injektionsstelle | 5 | 13 | ||
Ödem an der Injektionsstelle | 4 | 10 | ||
Schwäche | 4 | 10 | 2 | 5 |
Blutung | 3 | 8 | ||
Gewichtszunahme | 5 | 13 | ||
Gewichtsverlust | 3 | 8 | ||
Überempfindlichkeit des Arzneimittels | 2 | 5 | 1 | 3 |
Gastrointestinale Störungen | ||||
Übelkeit | 30 | 75 | ||
Magersucht | 9 | 23 | ||
Appetit nahm ab | 6 | 15 | ||
Durchfall | 21 | 53 | ||
Erbrechen | 23 | 58 | ||
Bauchschmerzen (niedriger und ober) | 23 | 58 | 4 | 10 |
Halsschmerzen | 14 | 35 | ||
Verstopfung | 11 | 28 | 1 | 3 |
Lose Stühle | 4 | 10 | ||
Dyspepsie | 4 | 10 | ||
Orale Blasenbildung | 3 | 8 | ||
Stuhlinkontinenz | 3 | 8 | ||
Gastrointestinale Blutung | 3 | 8 | ||
Trockener Mund | 3 | 8 | ||
Bauchspannen | 3 | 8 | ||
Durchfall hämorrhagisch | 3 | 8 | ||
Blähungen | 3 | 8 | ||
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||||
Hypokaliämie | 20 | 50 | 5 | 13 |
Hypomagnesiämie | 18 | 45 | 5 | 13 |
Hyperglykämie | 18 | 45 | 5 | 13 |
ALT erhöht | 8 | 20 | 2 | 5 |
Hyperkaliämie | 7 | 18 | 2 | 5 |
AST erhöht | 5 | 13 | 1 | 3 |
Hypokalzämie | 4 | 10 | ||
Hypoglykämie | 3 | 8 | ||
Azidose | 2 | 5 | ||
Störungen des Nervensystems | ||||
Kopfschmerzen | 24 | 60 | 1 | 3 |
Schlaflosigkeit | 17 | 43 | 1 | 3 |
Parästhesie | 13 | 33 | 2 | 5 |
Schwindel (ohne Schwindel) | 9 | 23 | ||
Zittern | 5 | 13 | ||
Krämpfe | 3 | 8 | 2 | 5 |
Schläfrigkeit | 3 | 8 | ||
Koma | 2 | 5 | 2 | 5 |
Atemwege | ||||
Husten | 26 | 65 | ||
Dyspnoe | 21 | 53 | 4 | 10 |
Nasenbluten | 10 | 25 | ||
Hypoxie | 9 | 23 | 4 | 10 |
Pleuraerguss | 8 | 20 | 1 | 3 |
Post Nasentropfen | 5 | 13 | ||
Keuchen | 5 | 13 | ||
Verminderte Atemgeräusche | 4 | 10 | ||
Krepitationen | 4 | 10 | ||
Rales | 4 | 10 | ||
Hämoptyse | 3 | 8 | ||
T achypnoe | 3 | 8 | ||
Rhonchi | 3 | 8 | ||
Haut- und Unterhautstörungen | ||||
Dermatitis | 17 | 43 | ||
Pruritus | 13 | 33 | 1 | 3 |
Ekchymose | 8 | 20 | ||
Trockene Haut | 6 | 15 | ||
Erythem - unspezifisch | 5 | 13 | ||
Erhöhtes Schwitzen | 5 | 13 | ||
Gesichtsödem | 3 | 8 | ||
Nachtschweiß | 3 | 8 | ||
Petechiae | 3 | 8 | ||
Hyperpigmentierung | 3 | 8 | ||
Unspezifische Hautläsionen | 3 | 8 | ||
Urtikaria | 3 | 8 | ||
Lokales Peeling | 2 | 5 | ||
Augenlidödem | 2 | 5 | ||
Herzerkrankungen | ||||
T Achykardie | 22 | 55 | ||
EKG QT-korrigiertes Intervall verlängert> 500 ms | 16 | 40 | ||
Herzklopfen | 4 | 10 | ||
EKG abnormal außer QT-Intervallverlängerung | 3 | 8 | ||
Infektionen und Befall | ||||
Sinusitis | 8 | 20 | ||
Herpes simplex | 5 | 13 | ||
Infektion der oberen Atemwege | 5 | 13 | 1 | 3 |
Bakterielle Infektion - unspezifisch | 3 | 8 | 1 | 3 |
Herpes zoster | 3 | 8 | ||
Nasopharyngitis | 2 | 5 | ||
Mündliche Candidiasis | 2 | 5 | ||
Sepsis | 2 | 5 | 2 | 5 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und des Knochens | ||||
Arthralgie | 13 | 33 | 3 | 8 |
Myalgie | 10 | 25 | 2 | 5 |
Knochenschmerzen | 9 | 23 | 4 | 10 |
Rückenschmerzen | 7 | 18 | 1 | 3 |
Nackenschmerzen | 5 | 13 | ||
Schmerzen in den Gliedmaßen | 5 | 13 | 2 | 5 |
Hämatologische Störungen | ||||
Leukozytose | 20 | 50 | 1 | 3 |
Anämie | 8 | 20 | 2 | 5 |
Thrombozytopenie | 7 | 18 | 5 | 13 |
Fieberneutropenie | 5 | 13 | 3 | 8 |
Neutropenie | 4 | 10 | 4 | 10 |
Verbreitete intravaskuläre Gerinnung | 3 | 8 | 3 | 8 |
Lymphadenopathie | 3 | 8 | ||
Gefäßerkrankungen | ||||
Hypotonie | 10 | 25 | 2 | 5 |
Spülen | 4 | 10 | ||
Hypertonie | 4 | 10 | ||
Blässe | 4 | 10 | ||
Psychiatrische Störungen | ||||
Angst | 12 | 30 | ||
Depression | 8 | 20 | ||
Aufregung | 2 | 5 | ||
Verwirrung | 2 | 5 | ||
Augenerkrankungen | ||||
Augenreizung | 4 | 10 | ||
Verschwommenes Sehen | 4 | 10 | ||
Trockenes Auge | 3 | 8 | ||
Schmerzhaftes rotes Auge | 2 | 5 | ||
Nieren- und Harnwegserkrankungen | ||||
Nierenversagen | 3 | 8 | 1 | 3 |
Nierenfunktionsstörung. | 3 | 8 | ||
Oligurien | 2 | 5 | ||
Inkontinenz | 2 | 5 | ||
Störungen des Fortpflanzungssystems | ||||
Vaginale Blutung | 5 | 13 | ||
Intermenstruelle Blutungen | 3 | 8 | ||
Ohrstörungen | ||||
Ohrenschmerzen | 3 | 8 | ||
Tinnitus | 2 | 5 |
Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Ereignisse wurden als gemeldet im Zusammenhang mit der Behandlung mit TRISENOX bei 13 pädiatrischen Patienten (definiert als 4 Jahre) bis 20): Magen-Darm-Trakt (Dysphagie, Schleimhautentzündung / Stomatitis, oropharyngeale Schmerzen, Kekitis), Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (Hyponatriämie, Hypoalbuminämie, Hypophosphatämie und Lipase nahmen zu), Herzversagen verstopfend, respiratorisch (akutes Atemnotsyndrom, Lunge Infiltration, Pneumonitis, Lungenödem, Atemnot, Kapillare Leck-Syndrom), Neuralgie und Enuresis. Lungenödem (n = 1) und Kekitis (n = 1) wurden als schwerwiegende Reaktionen angesehen.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Reaktionen wurden aus klinischen Gründen berichtet Versuche und / oder weltweite Überwachung nach dem Inverkehrbringen. Weil sie gemeldet werden Von einer Population unbekannter Größe können keine genauen Schätzungen der Häufigkeit vorgenommen werden gemacht.
Herzerkrankungen : ventrikuläre Extrasystolen in Assoziation mit QT-Verlängerung und ventrikulärer Tachykardie in Assoziation mit QT-Verlängerung.
Störungen des Nervensystems : periphere Neuropathie
Hämatologische Störungen : Panzytopenie
Untersuchungen: Gamma-Glutamyltransferase erhöht
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums : EIN Über ein Differenzierungssyndrom wie das Retinsäuresyndrom wurde berichtet die Verwendung von TRISENOX zur Behandlung anderer bösartiger Erkrankungen als APL .
Manifestationen
Manifestationen einer Überdosierung von TRISENOX (Arsen-Trioxid) umfassen Krämpfe, Muskelschwäche und Verwirrung.
Verwaltung
Bei Symptomen einer Überdosierung mit TRISENOX (Arsen-Trioxid) entwickeln, sollte die Injektion sofort abgebrochen und die Chelat-Therapie sollte in Betracht gezogen werden.
Ein herkömmliches Protokoll zur akuten Arsenvergiftung umfasst Dimercaprol, das alle 4 intramuskulär in einer Dosis von 3 mg / kg verabreicht wird Stunden bis die unmittelbare lebensbedrohliche Toxizität abgeklungen ist. Danach Penicillamin bei einer Dosis von 250 mg oral bis zu einer maximalen Häufigkeit von viermal pro Tag (≤ 1 g pro Tag) kann gegeben werden.
Herzelektrophysiologie
Eine spezielle QTc-Studie wurde mit TRISENOX nicht durchgeführt In einer Einarmstudie mit TRISENOX (0,15 mg / kg täglich) wurden jedoch 16 von 40 Patienten (40%) hatten ein QTc-Intervall von mehr als 500 ms. Verlängerung der QTc wurde zwischen 1 und 5 Wochen nach der TRISENOX-Infusion beobachtet und kehrte dann zurück gegen Grundlinie bis zum Ende von 8 Wochen nach TRISENOX-Infusion.
Die anorganische, lyophilisierte Form von Arsentrioxid, wenn in Lösung gegeben, bildet sofort das Hydrolyseprodukt Arsensäure (WieIII). WieIII ist die pharmakologisch aktive Art von Arsentrioxid. Monomethylarsonsäure (MMAV) und Dimethylarsin Säure (DMAV) sind die wichtigsten fünfwertigen Metaboliten, die während gebildet werden Metabolismus zusätzlich zu Arsensäure (AsV) ein Produkt von As Oxidation. Die Pharmakokinetik von Arsenarten ([AsIII], [AsV], [MMAV], [DMAV]) wurden bei 6 APL-Patienten bestimmt nach einmal täglichen Dosen von 0,15 mg / kg für 5 Tage pro Woche. Über die Summe Einzeldosisbereich von 7 bis 32 mg (verabreicht als 0,15 mg / kg), systemische Exposition (AUC) scheint linear zu sein. Spitzenplasmakonzentrationen der Arsensäure (AsIII), Die primäre aktive Arsenspezies wurde am Ende der Infusion erreicht (2 Stunden). Die Plasmakonzentration von As nahm zweiphasig mit einer mittleren Elimination ab Halbwertszeit von 10 bis 14 Stunden und ist durch eine anfängliche Geschwindigkeit gekennzeichnet Verteilungsphase, gefolgt von einer langsameren terminalen Eliminationsphase. Die tägliche Exposition gegenüber AsIII (mittlere AUC0-24) betrug am Tag 1 von 194 ng · h / ml (n = 5) Zyklus 1 und 332 ng · h / ml (n = 6) am Tag 25 von Zyklus 1, der ungefähr darstellt 2-fache Akkumulation. Die primären fünfwertigen Metaboliten, MMAV und DMAVerscheinen langsam im Plasma (ungefähr 10-24 Stunden danach) erste Verabreichung von Arsentrioxid), jedoch aufgrund ihrer längeren Halbwertszeit akkumulieren Sie mehr bei Mehrfachdosierung als AsIII Der Mittelwert. geschätzte terminale Eliminationshalbwertszeiten der Metaboliten MMAV und DMAV sind 32 Stunden bzw. 72 Stunden. Ungefähr Die Akkumulation lag nach Mehrfachdosierung im Vergleich zwischen 1,4 und 8 zur Einzeldosisverabreichung. WieV ist nur im Plasma bei vorhanden relativ niedrige Werte.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen (Vss) für AsIII ist groß (Mittelwert 562 L, N = 10), was darauf hinweist, dass AsIII ist weit verbreitet im gesamten Körpergewebe. Vss ist auch abhängig vom Körpergewicht und nimmt mit zu Körpergewicht steigt.
Stoffwechsel
Viel von der AsIII wird an die verteilt Gewebe, in denen es zu den weniger zytotoxischen Metaboliten methyliert wird, monomethylarsonisch Säure (MMAV) und Dimethylarsinsäure (DMAV) von Methyltransferasen hauptsächlich in der Leber. Der Metabolismus von Arsentrioxid beinhaltet auch Oxidation von AsIII zu AsV, die in auftreten können zahlreiche Gewebe durch enzymatische oder nonenzymatische Prozesse. WieV ist im Plasma nur in relativ geringen Mengen nach Verabreichung von vorhanden Arsentrioxid.
Ausscheidung
Ungefähr 15% der verabreichten TRISENOX-Dosis betragen im Urin als unverändert ausgeschieden AsIII Die methylierten Metaboliten. von AsIII (MMAV, DMAV) werden hauptsächlich ausgeschieden im Urin. Die Gesamtfreigabe von AsIII ist 49 l / h und die Niere Die Freigabe beträgt 9 l / h. Die Clearance hängt nicht vom Körpergewicht oder der Dosis ab über den Bereich von 7-32 mg verabreicht.
Nierenfunktionsstörung
Die Wirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von WieIII, WieVund die fünfwertigen Metaboliten MMAV und DMAV wurde bei 20 Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen untersucht. Die Patienten hatten eine normale Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) [CrCl]> 80 ml / min, n = 6), leichte Nierenfunktionsstörung (CrCl 50-80 ml / min, n = 5) mäßige Nierenfunktionsstörung (CrCl 30-49 ml / min, n = 6) oder schwere Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml / min, n = 3). Nach zweimal wöchentlicher Verabreichung von 0,15 mg / kg über eine 2-stündige Infusion die mittlere AUC0-∞ für AsIII war vergleichbar mit den normalen, leichten und mittelschweren Nierenfunktionsstörungen. In der Gruppe mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist jedoch die mittlere AUC0-∞ für AsIII war ungefähr 48% höher als in der normalen Gruppe.
Systemische Exposition gegenüber MMAV und DMAV bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion tendenziell größer; die klinische Konsequenzen dieser erhöhten Exposition sind nicht bekannt. WieV Plasma Die Werte lagen bei Patienten mit im Allgemeinen unter der Grenze der Assayquantisierung beeinträchtigte Nierenfunktion. Die Verwendung von Arsentrioxid bei Dialysepatienten wurde nicht untersucht.
Leberfunktionsstörung
Die Wirkung der Pharmakokinetik von AsIII, WieV, und die fünfwertigen Metaboliten MMAV und DMAV wurde bewertet nach Verabreichung von 0,25-0,50 mg / kg Arsentrioxid bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom. Die Patienten wurden als normal eingestuft Leberfunktion (n = 4), leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, n = 12) mittelschwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, n = 3) oder schwere Leberfunktionsstörung Beeinträchtigung (Child-Pugh-Klasse C, n = 1). Kein klarer Trend zu einer Zunahme von systemische Exposition gegenüber AsIII, WieV, MMAV oder DMAV wurde mit abnehmendem Leberfunktionsniveau beobachtet, wie von bewertet dosisnormalisierte (pro mg Dosis) AUC bei leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung Gruppen. Der eine Patient mit schwerer Leberfunktionsstörung hatte jedoch einen Mittelwert dosisnormalisierte AUC0-24- und Cmax-Werte 40% bzw. 70% höher als Patienten mit normaler Leberfunktion. Der mittlere dosisnormalisierte Trog Plasmaspiegel für beide MMAV und DMAV in diesem schwer hepatisch beeinträchtigte Patienten waren 2,2-fach bzw. 4,7-fach höher als diejenigen bei Patienten mit normaler Leberfunktion.
Pädiatrische Patienten
Nach intravenöser Verabreichung von 0,15 mg / kg / Tag Arsen Trioxid bei 10 APL-Patienten (Durchschnittsalter = 13,5 Jahre, Bereich 4-20 Jahre), die tägliche Exposition gegenüber AsIII (mittlere AUC0-24h) betrug am ersten Tag 317 ng · h / ml Zyklus 1.