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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 18.05.2022
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TRIJARDY XR ist eine Kombination aus Empagliflozin, Linagliptin und Metforminhydrochlorid (HCl), die als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt wird, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus zu verbessern.
Empagliflozin soll das Risiko eines kardiovaskulären Todes bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus und etablierter Herz-Kreislauf-Erkrankung verringern .
Nutzungsbeschränkungen
TRIJARDY XR wird nicht für Patienten mit Typ-1-Diabetes oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose empfohlen .
TRIJARDY XR wurde bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis während der Anwendung von TRIJARDY XR besteht .
Vor der Einleitung von TRIJARDY XR
- Bewerten Sie die Nierenfunktion vor Beginn der TRIJARDY XR und danach in regelmäßigen Abständen .
- Korrigieren Sie diesen Zustand bei Patienten mit Volumenmangel vor Beginn der TRIJARDY XR .
Empfohlene Dosierung
- Individualisieren Sie die Anfangsdosis von TRIJARDY XR basierend auf dem aktuellen Regime des Patienten:
- Wechseln Sie bei Patienten unter Metformin-HCl mit oder ohne Linagliptin zu TRIJARDY XR, das eine ähnliche tägliche Gesamtdosis Metformin-HCl und eine tägliche Gesamtdosis von Empagliflozin 10 mg und Linagliptin 5 mg enthält
- Wechseln Sie bei Patienten unter Metformin-HCl und einem Empagliflozin-haltigen Regime mit oder ohne Linagliptin zu TRIJARDY XR, das eine ähnliche tägliche Gesamtdosis von Metformin-HCl enthält, der gleichen täglichen Gesamtdosis von Empagliflozin und Linagliptin 5 mg.
- Überwachen Sie die Wirksamkeit und Verträglichkeit und passen Sie die Dosierung entsprechend an, um die empfohlene maximale Tagesdosis von Empagliflozin 25 mg, Linagliptin 5 mg und Metformin HCl 2000 mg nicht zu überschreiten.
- Nehmen Sie TRIJARDY XR einmal täglich morgens zu einer Mahlzeit oral ein.
- Nehmen Sie TRIJARDY XR 10 mg / 5 mg / 1000 mg oder TRIJARDY XR 25 mg / 5 mg / 1000 mg einmal täglich als Einzeltablette ein.
- Nehmen Sie TRIJARDY XR 5 mg / 2,5 mg / 1000 mg oder TRIJARDY XR 12,5 mg / 2,5 mg / 1000 mg einmal täglich als zwei Tabletten zusammen ein.
- Schlucken Sie TRIJARDY XR Tabletten ganz. Nicht teilen, zerdrücken, auflösen oder kauen.
Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von mindestens 45 ml / min / 1,73 m² ist keine Dosisanpassung erforderlich.
TRIJARDY XR sollte bei Patienten mit einem eGFR von weniger als 45 ml / min / 1,73 m² nicht eingeleitet oder fortgesetzt werden.
TRIJARDY XR ist bei Patienten mit einem eGFR von weniger als 30 ml / min / 1,73 m² kontraindiziert .
Auslauf für jodierte Kontrastbildverfahren
Unterbrechen Sie TRIJARDY XR zum Zeitpunkt oder vor einem jodierten Kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit einem eGFR von weniger als 60 ml / min / 1,73 m². bei Patienten mit Lebererkrankungen, Alkoholismus oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; oder bei Patienten, denen intraarterieller jodierter Kontrast verabreicht wird. eGFR 48 Stunden nach dem Bildgebungsverfahren neu bewerten; Starten Sie TRIJARDY XR neu, wenn die Nierenfunktion stabil ist .
TRIJARDY XR ist kontraindiziert bei Patienten mit:
- Schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR weniger als 30 ml / min / 1,73 m²), Nierenerkrankung im Endstadium oder Dialyse .
- Akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose .
- Überempfindlichkeit gegen Empagliflozin, Linagliptin, Metformin oder einen der Hilfsstoffe in TRIJARDY XR, Reaktionen wie Anaphylaxie, Angioödem, pefoliative Hautzustände, Urtikaria oder bronchiale Hyperreaktivität sind aufgetreten .
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Laktatazidose
Nach dem Inverkehrbringen gab es Fälle von Metformin-assoziierter Laktatazidose, einschließlich tödlicher Fälle. Diese Fälle traten subtil auf und gingen mit unspezifischen Symptomen wie Unwohlsein, Myalgien, Bauchschmerzen, Atemnot oder erhöhter Schläfrigkeit einher. Unterkühlung, Hypotonie und resistente Bradyarrhythmien traten jedoch bei schwerer Azidose auf. Die Metformin-assoziierte Laktatazidose war durch erhöhte Blutlaktatkonzentrationen gekennzeichnet (> 5 mmol / Liter) Anionenlücken-Azidose (ohne Anzeichen von Ketonurie oder Ketonämie) und ein erhöhtes Lactat: Pyruvat-Verhältnis; Metformin-Plasmaspiegel im Allgemeinen> 5 µg / ml. Metformin verringert die Leberaufnahme von Lactat und erhöht den Laktatblutspiegel, Dies kann das Risiko einer Laktatazidose erhöhen, insbesondere bei Risikopatienten.
Bei Verdacht auf Metformin-assoziierte Laktatazidose, Allgemeine unterstützende Maßnahmen sollten unverzüglich in einem Krankenhaus eingeführt werden, zusammen mit dem sofortigen Absetzen von TRIJARDY XR. Bei mit TRIJARDY XR behandelten Patienten mit Diagnose oder starkem Verdacht auf Laktatazidose, Eine sofortige Hämodialyse wird empfohlen, um die Azidose zu korrigieren und angesammeltes Metformin zu entfernen (Metformin ist dialyzierbar, mit einem Abstand von bis zu 170 ml / Minute unter guten hämodynamischen Bedingungen). Hämodialyse hat oft zu einer Umkehrung der Symptome und einer Erholung geführt.
Informieren Sie Patienten und ihre Familien über die Symptome einer Laktatazidose und weisen Sie sie an, TRIJARDY XR abzubrechen und diese Symptome ihrem Arzt zu melden.
Für jeden der bekannten und möglichen Risikofaktoren für eine Metformin-assoziierte Laktatazidose sind nachstehend Empfehlungen zur Verringerung des Risikos und zur Behandlung von Metformin-assoziierter Laktatazidose enthalten:
Nierenfunktionsstörung
Die Metformin-assoziierten Laktatazidose-Fälle nach dem Inverkehrbringen traten hauptsächlich bei Patienten mit signifikanter Nierenfunktionsstörung auf. Das Risiko einer Metforminakkumulation und einer Metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit der Schwere der Nierenfunktionsstörung, da Metformin im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird. Klinische Empfehlungen, die auf der Nierenfunktion des Patienten basieren, umfassen:
- Erhalten Sie vor dem Einleiten von TRIJARDY XR eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR).
- TRIJARDY XR ist bei Patienten mit einem eGFR unter 30 ml / min / 1,73 m² kontraindiziert .
- Erhalten Sie mindestens einmal jährlich einen eGFR bei allen Patienten, die TRIJARDY XR einnehmen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung (z., ältere Menschen) sollte die Nierenfunktion häufiger beurteilt werden.
Arzneimittelwechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von TRIJARDY XR mit bestimmten Arzneimitteln kann das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose erhöhen: Diejenigen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, zu einer signifikanten hämodynamischen Veränderung führen, das Säure-Base-Gleichgewicht beeinträchtigen oder die Metformin-Akkumulation erhöhen . Erwägen Sie daher eine häufigere Überwachung der Patienten.
Alter 65 oder größer
Das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit dem Alter des Patienten, da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Leber-, Nieren- oder Herzfunktionsstörung haben als jüngere Patienten. Bewerten Sie die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger .
Radiologische Studien mit Kontrast
Die Verabreichung von intravaskulären jodierten Kontrastmitteln bei metformintreierten Patienten hat zu einer akuten Abnahme der Nierenfunktion und zum Auftreten einer Laktatazidose geführt. Stoppen Sie TRIJARDY XR zum Zeitpunkt oder vor einem jodierten Kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit einem eGFR von weniger als 60 ml / min / 1,73 m². bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, Alkoholismus oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; oder bei Patienten, denen intraarterieller jodierter Kontrast verabreicht wird. Bewerten Sie eGFR 48 Stunden nach dem Bildgebungsverfahren neu und starten Sie TRIJARDY XR neu, wenn die Nierenfunktion stabil ist.
Chirurgie und andere Verfahren
Das Zurückhalten von Nahrungsmitteln und Flüssigkeiten während chirurgischer oder anderer Eingriffe kann das Risiko für Volumenverarmung, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung erhöhen. TRIJARDY XR sollte vorübergehend abgesetzt werden, während Patienten nur eine eingeschränkte Nahrungsaufnahme und Flüssigkeitsaufnahme haben.
Hypoxische Zustände
Einige der Fälle von Metformin-assoziierter Laktatazidose nach dem Inverkehrbringen traten bei akuter Herzinsuffizienz auf (insbesondere bei Begleitung von Hypoperfusion und Hypoxämie). Herz-Kreislauf-Zusammenbruch (Schock), akuter Myokardinfarkt, Sepsis und andere mit Hypoxämie verbundene Zustände wurden mit Laktatazidose in Verbindung gebracht und können auch eine vorrenale Azotämie verursachen. Wenn solche Ereignisse auftreten, stellen Sie TRIJARDY XR ein
Übermäßige Alkoholaufnahme
Alkohol potenziert die Wirkung von Metformin auf den Laktatstoffwechsel und dies kann das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose erhöhen. Warnen Sie Patienten vor übermäßigem Alkoholkonsum, während Sie TRIJARDY XR erhalten
Leberfunktionsstörung
Patienten mit Leberfunktionsstörung haben Fälle von Metformin-assoziierter Laktatazidose entwickelt. Dies kann auf eine beeinträchtigte Laktatclearance zurückzuführen sein, die zu höheren Laktatblutspiegeln führt. Vermeiden Sie daher die Anwendung von TRIJARDY XR bei Patienten mit klinischem oder Labornachweis auf Lebererkrankungen.
Pankreatitis
Bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, wurde über akute Pankreatitis, einschließlich tödlicher Pankreatitis, berichtet. In der CARMELINA-Studie wurde über eine akute Pankreatitis bei 9 (0,3%) mit Linagliptin behandelten Patienten und bei 5 (0,1%) mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Zwei Patienten, die in der CARMELINA-Studie mit Linagliptin behandelt wurden, hatten eine akute Pankreatitis mit tödlichem Ausgang. Nach dem Inverkehrbringen wurden Berichte über akute Pankreatitis, einschließlich tödlicher Pankreatitis, bei mit Linagliptin behandelten Patienten veröffentlicht.
Beachten Sie mögliche Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis. Bei Verdacht auf Pankreatitis brechen Sie TRIJARDY XR unverzüglich ab und leiten Sie eine angemessene Behandlung ein. Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis bei Anwendung von TRIJARDY XR haben
Herzinsuffizienz
In kardiovaskulären Ergebnisstudien für zwei andere Mitglieder der DPP-4-Inhibitorklasse wurde ein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit DPP-4-Inhibitoren und Herzinsuffizienz beobachtet. In diesen Studien wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen untersucht.
Berücksichtigen Sie die Risiken und Vorteile von TRIJARDY XR vor Beginn der Behandlung bei Patienten mit einem Risiko für Herzinsuffizienz, z. B. Patienten mit einer Vorgeschichte von Herzinsuffizienz und einer Vorgeschichte von Nierenfunktionsstörungen, und beobachten Sie diese Patienten während der Therapie auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz . Informieren Sie die Patienten über die charakteristischen Symptome einer Herzinsuffizienz und melden Sie solche Symptome sofort. Wenn sich Herzinsuffizienz entwickelt, bewerten und verwalten Sie sie gemäß den aktuellen Pflegestandards und erwägen Sie, TRIJARDY XR abzubrechen
Hypotonie
Empagliflozin verursacht eine intravaskuläre Volumenkontraktion. Eine symptomatische Hypotonie kann nach Einleitung von Empagliflozin auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, älteren Menschen, bei Patienten mit niedrigem systolischen Blutdruck und bei Patienten mit Diuretika. Bewerten Sie vor dem Einleiten von TRIJARDY XR die Volumenkontraktion und korrigieren Sie den Volumenstatus, falls angegeben. Überwachen Sie nach Beginn der Therapie auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie und verstärken Sie die Überwachung in klinischen Situationen, in denen eine Volumenkontraktion erwartet wird .
Ketoazidose
Berichte über Ketoazidose, eine schwerwiegende lebensbedrohliche Erkrankung, die einen dringenden Krankenhausaufenthalt erfordert, wurden bei der Überwachung nach dem Inverkehrbringen bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes mellitus identifiziert, die Natriumglucose-Co-Transporter-2-Hemmer (SGLT2), einschließlich Empagliflozin, erhalten. Bei Patienten, die Empagliflozin einnahmen, wurde über tödliche Fälle von Ketoazidose berichtet. TRIJARDY XR ist nicht zur Behandlung von Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus indiziert .
Patienten, die mit TRIJARDY XR behandelt wurden und Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit einer schweren metabolischen Azidose aufweisen, sollten unabhängig von der Darstellung des Blutzuckerspiegels auf Ketoazidose untersucht werden, als Ketoazidose im Zusammenhang mit TRIJARDY XR kann auch dann vorhanden sein, wenn der Blutzuckerspiegel unter 250 mg / dl liegt. Bei Verdacht auf Ketoazidose, TRIJARDY XR sollte eingestellt werden, Patient sollte bewertet werden, und eine sofortige Behandlung sollte eingeleitet werden. Die Behandlung von Ketoazidose kann einen Ersatz von Insulin, Flüssigkeit und Kohlenhydraten erfordern.
In vielen Postmarketing-Berichten und insbesondere bei Patienten mit Typ-1-Diabetes wurde das Vorhandensein von Ketoazidose nicht sofort erkannt und die Einrichtung der Behandlung verzögert, da die Blutzuckerspiegel unter denen lagen, die typischerweise für diabetische Ketoazidose erwartet wurden (oft weniger als 250 mg / dL). Anzeichen und Symptome bei der Präsentation stimmten mit Dehydration und schwerer metabolischer Azidose überein und umfassten Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, generalisiertes Unwohlsein und Atemnot. In einigen, aber nicht allen Fällen prädisponieren Faktoren für Ketoazidose wie Insulindosisreduktion, akute fieberhafte Erkrankung, verringerte Kalorienaufnahme, Operation, Pankreasstörungen, die auf einen Insulinmangel hinweisen (z.Typ-1-Diabetes, Pankreatitis in der Vorgeschichte oder Pankreasoperation) und Alkoholmissbrauch wurden identifiziert.
Berücksichtigen Sie vor dem Einleiten von TRIJARDY XR Faktoren in der Patientenanamnese, die für Ketoazidose prädisponieren können, einschließlich Pankreasinsulinmangel aus irgendeinem Grund, Kalorieneinschränkung und Alkoholmissbrauch.
Bei Patienten, die sich einer geplanten Operation unterziehen, sollten Sie TRIJARDY XR vor der Operation mindestens 3 Tage lang vorübergehend absetzen .
Erwägen Sie die Überwachung auf Ketoazidose und das vorübergehende Absetzen von TRIJARDY XR in anderen klinischen Situationen, von denen bekannt ist, dass sie für Ketoazidose prädisponieren (z., längeres Fasten aufgrund einer akuten Krankheit oder nach einer Operation). Stellen Sie sicher, dass die Risikofaktoren für Ketoazidose vor dem Neustart von TRIJARDY XR behoben sind
Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome der Ketoazidose und weisen Sie die Patienten an, die TRIJARDY XR abzubrechen und sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn Anzeichen und Symptome auftreten.
Akute Nierenverletzung
Empagliflozin verursacht eine intravaskuläre Volumenkontraktion und kann eine Nierenfunktionsstörung verursachen . Nach dem Inverkehrbringen gab es Berichte über akute Nierenverletzungen, von denen einige einen Krankenhausaufenthalt und eine Dialyse erfordern, bei Patienten, die SGLT2-Inhibitoren, einschließlich Empagliflozin, erhalten. Einige Berichte betrafen Patienten unter 65 Jahren.
Berücksichtigen Sie vor Beginn von TRIJARDY XR Faktoren, die Patienten für akute Nierenverletzungen prädisponieren können, einschließlich Hypovolämie, chronischer Nierenfunktionsstörung, Herzinsuffizienz und Begleitmedikamenten (Diuretika, ACE-Hemmer, ARBs, NSAIDs). Erwägen Sie, TRIJARDY XR vorübergehend bei einer verringerten oralen Aufnahme (wie akuter Erkrankung oder Fasten) oder Flüssigkeitsverlusten (wie Magen-Darm-Erkrankungen oder übermäßiger Hitzeeinwirkung) abzusetzen. Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer akuten Nierenverletzung. Wenn eine akute Nierenverletzung auftritt, brechen Sie TRIJARDY XR sofort ab und leiten Sie die Behandlung ein.
Empagliflozin erhöht das Serumkreatinin und verringert die eGFR. Patienten mit Hypovolämie sind möglicherweise anfälliger für diese Veränderungen. Nierenfunktionsstörungen können nach dem Einleiten von TRIJARDY XR auftreten . Die Nierenfunktion sollte vor Beginn der TRIJARDY XR bewertet und danach regelmäßig überwacht werden. Bei Patienten mit einem eGFR unter 60 ml / min / 1,73 m² wird eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion empfohlen. Die Anwendung von TRIJARDY XR ist bei Patienten mit einem eGFR von weniger als 30 ml / min / 1,73 m² kontraindiziert .
Urosepsis und Pyelonephritis
Nach dem Inverkehrbringen wurden Berichte über schwerwiegende Harnwegsinfektionen wie Urosepsis und Pyelonephritis veröffentlicht, die bei Patienten, die SGLT2-Inhibitoren, einschließlich Empagliflozin, erhielten, einen Krankenhausaufenthalt erfordern. Die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren erhöht das Risiko für Harnwegsinfektionen. Bewerten Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome von Harnwegsinfektionen und behandeln Sie sie unverzüglich, falls angezeigt .
Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung mit Insulin- und Insulinsekretagogen
Es ist bekannt, dass Insulin- und Insulinsekretagogen eine Hypoglykämie verursachen. Die Verwendung von Empagliflozin oder Linagliptin in Kombination mit einem Insulinsekretagogen (z.Sulfonylharnstoff) oder Insulin war in einer klinischen Studie mit einer höheren Hypoglykämie-Rate im Vergleich zu Placebo assoziiert. Metformin kann das Risiko einer Hypoglykämie in Kombination mit Insulin und / oder einem Insulinsekretagogen erhöhen. Daher kann eine niedrigere Dosis des Insulinsekretagogens oder Insulins erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie in Kombination mit TRIJARDY XR zu verringern
Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fourniers Gangrän)
Berichte über nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fourniers Gangrän), eine seltene, aber schwerwiegende und lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die einen dringenden chirurgischen Eingriff erfordert, wurden bei der Überwachung nach dem Inverkehrbringen bei Patienten mit Diabetes mellitus, die SGLT2-Inhibitoren, einschließlich Empagliflozin, erhalten, identifiziert. Fälle wurden sowohl bei Frauen als auch bei Männern gemeldet. Zu den schwerwiegenden Ergebnissen gehörten Krankenhausaufenthalte, mehrfache Operationen und der Tod.
Patienten, die mit TRIJARDY XR behandelt wurden und Schmerzen oder Empfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital- oder Perinealbereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Beginnen Sie bei Verdacht sofort mit der Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls chirurgischem Debridement. Unterbrechen Sie TRIJARDY XR, überwachen Sie den Blutzuckerspiegel genau und bieten Sie eine geeignete alternative Therapie für die Blutzuckerkontrolle.
Genital Mykotische Infektionen
Empagliflozin erhöht das Risiko für genitale mykotische Infektionen . Patienten mit chronischen oder wiederkehrenden genitalen mykotischen Infektionen in der Vorgeschichte entwickelten mit größerer Wahrscheinlichkeit genitale mykotische Infektionen. Überwachen und gegebenenfalls behandeln.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Nach dem Inverkehrbringen wurden Berichte über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bei mit Linagliptin behandelten Patienten (einer der Komponenten von TRIJARDY XR) veröffentlicht. Diese Reaktionen umfassen Anaphylaxie, Angioödem und pefoliative Hautzustände. Der Beginn dieser Reaktionen trat innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Linagliptin auf, wobei einige Berichte nach der ersten Dosis auftraten.
Angioödem wurde auch mit anderen Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) -Inhibitoren berichtet. Seien Sie bei einem Patienten mit Angioödem in der Vorgeschichte vorsichtig mit einem anderen DPP-4-Inhibitor, da nicht bekannt ist, ob solche Patienten mit TRIJARDY XR für Angioödem prädisponiert sind
Es gab Postmarketing-Berichte über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (z.Angioödem) bei Patienten, die mit Empagliflozin (einem der Bestandteile von TRIJARDY XR) behandelt wurden.
Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, brechen Sie TRIJARDY XR ab, behandeln Sie sie unverzüglich gemäß dem Pflegestandard und überwachen Sie, bis die Anzeichen und Symptome verschwinden. TRIJARDY XR ist bei Patienten mit einer früheren schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion gegen Linagliptin oder Empagliflozin kontraindiziert .
Vitamin B12 Mangel
In klinischen Metformin-Studien mit einer Dauer von 29 Wochen wurde bei ungefähr 7% der mit Metformin behandelten Patienten eine Abnahme der zuvor normalen Serumvitamin-B12-Spiegel auf subnormale Spiegel beobachtet. Eine solche Abnahme, möglicherweise aufgrund einer Störung der B12-Absorption aus dem B12-intrinsischen Faktorkomplex, kann mit einer Anämie verbunden sein, scheint jedoch mit Absetzen der Metformin- oder Vitamin B12-Supplementierung schnell reversibel zu sein. Bestimmte Personen (solche mit unzureichender Vitamin B12- oder Kalziumaufnahme oder -aufnahme) scheinen für die Entwicklung subnormaler Vitamin B12-Spiegel prädisponiert zu sein. Messen Sie hämatologische Parameter jährlich und Vitamin B12 in Abständen von 2 bis 3 Jahren bei Patienten mit TRIJARDY XR und behandeln Sie alle Anomalien .
Schwere und Behinderung Arthralgie
Nach dem Inverkehrbringen gab es Berichte über schwere und behindernde Arthralgie bei Patienten, die DPP-4-Inhibitoren einnahmen. Die Zeit bis zum Auftreten der Symptome nach Beginn der medikamentösen Therapie variierte von einem Tag bis zu Jahren. Bei den Patienten trat nach Absetzen des Medikaments eine Linderung der Symptome auf. Bei einer Untergruppe von Patienten traten beim Neustart desselben Arzneimittels oder eines anderen DPP-4-Inhibitors erneut Symptome auf. Betrachten Sie DPP-4-Inhibitoren als mögliche Ursache für starke Gelenkschmerzen und brechen Sie das Medikament gegebenenfalls ab.
Bullous Pemphigoid
Bullöses Pemphigoid wurde bei 7 (0,2%) Patienten berichtet, die mit Linagliptin behandelt wurden, verglichen mit keinem bei Patienten, die in der CARMELINA-Studie mit Placebo behandelt wurden, und 3 dieser Patienten wurden wegen bullöser Pemphigoid ins Krankenhaus eingeliefert. Postmarketing-Fälle von bullösem Pemphigoid, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, wurden unter Verwendung von DPP-4-Inhibitoren gemeldet. In gemeldeten Fällen erholten sich die Patienten typischerweise mit einer topischen oder systemischen immunsuppressiven Behandlung und dem Absetzen des DPP-4-Inhibitors. Sagen Sie den Patienten, sie sollen die Entwicklung von Blasen oder Erosionen während der Behandlung mit TRIJARDY XR melden. Bei Verdacht auf bullöses Pemphigoid sollte TRIJARDY XR abgesetzt und die Überweisung an einen Dermatologen für die Diagnose und angemessene Behandlung in Betracht gezogen werden.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (Medikamentenhandbuch).
Laktatazidose
Informieren Sie die Patienten über die Risiken einer Laktatazidose aufgrund von Metformin, seinen Symptomen und Zuständen, die für seine Entwicklung prädisponieren. Weisen Sie die Patienten an, TRIJARDY XR sofort abzusetzen und ihren Arzt unverzüglich zu benachrichtigen, wenn unerklärliche Hyperventilation, Unwohlsein, Myalgie, ungewöhnliche Schläfrigkeit oder andere unspezifische Symptome auftreten. Beraten Sie Patienten gegen übermäßigen Alkoholkonsum und informieren Sie Patienten über die Bedeutung regelmäßiger Tests der Nierenfunktion während der Behandlung mit TRIJARDY XR. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt vor jedem chirurgischen oder radiologischen Eingriff darüber zu informieren, dass sie TRIJARDY XR einnehmen, Ein vorübergehender Absetzen kann erforderlich sein, bis sich die Nierenfunktion als normal bestätigt hat .
Pankreatitis
Informieren Sie die Patienten darüber, dass während der Anwendung von Linagliptin über akute Pankreatitis berichtet wurde. Informieren Sie die Patienten darüber, dass anhaltende starke Bauchschmerzen, die manchmal nach hinten ausstrahlen und mit Erbrechen einhergehen können oder nicht, das Kennzeichen einer akuten Pankreatitis sind. Weisen Sie die Patienten an, TRIJARDY XR unverzüglich abzusetzen und ihren Arzt zu kontaktieren, wenn anhaltende starke Bauchschmerzen auftreten .
Herzinsuffizienz
Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz. Vor Beginn der TRIJARDY XR sollten Patienten nach einer Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder anderen Risikofaktoren für Herzinsuffizienz einschließlich mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung gefragt werden. Weisen Sie die Patienten an, sich so bald wie möglich an ihren Arzt zu wenden, wenn Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten, einschließlich zunehmender Atemnot, schneller Gewichtszunahme oder Schwellung der Füße .
Hypotonie
Informieren Sie Patienten, dass bei TRIJARDY XR eine Hypotonie auftreten kann, und raten Sie ihnen, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn solche Symptome auftreten . Informieren Sie die Patienten darüber, dass Dehydration das Risiko für Hypotonie und eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme erhöhen kann.
Ketoazidose
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Ketoazidose eine schwerwiegende lebensbedrohliche Erkrankung ist und dass Fälle von Ketoazidose während der Anwendung von Empagliflozin berichtet wurden, die manchmal unter anderem mit Krankheit oder Operation verbunden sind. Weisen Sie die Patienten an, Ketone (wenn möglich) zu überprüfen, wenn Symptome im Zusammenhang mit Ketoazidose auftreten, auch wenn der Blutzucker nicht erhöht ist. Wenn Symptome einer Ketoazidose (einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Atemnot) auftreten, weisen Sie die Patienten an, TRIJARDY XR abzubrechen und sofort einen Arzt aufzusuchen .
Akute Nierenverletzung
Informieren Sie die Patienten darüber, dass während der Anwendung von Empagliflozin über akute Nierenverletzungen berichtet wurde. Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie die orale Aufnahme reduziert haben (wie aufgrund einer akuten Krankheit oder eines Fastens) oder erhöhte Flüssigkeitsverluste (wie wegen Erbrechen, Durchfall, oder übermäßige Hitzeeinwirkung) es kann angebracht sein, die Verwendung von TRIJARDY XR in diesen Einstellungen vorübergehend einzustellen .
Überwachung der Nierenfunktion
Informieren Sie die Patienten über die Bedeutung regelmäßiger Tests der Nierenfunktion bei der Behandlung mit TRIJARDY XR .
Schwere Harnwegsinfektionen
Informieren Sie die Patienten über das Potenzial für Harnwegsinfektionen, die schwerwiegend sein können. Geben Sie ihnen Informationen zu den Symptomen von Harnwegsinfektionen. Weisen Sie sie an, sich ärztlich zu beraten, wenn solche Symptome auftreten .
Hypoglykämie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass die Inzidenz von Hypoglykämie erhöht ist, wenn TRIJARDY XR in Kombination mit einem Insulinsekretagogen verwendet wird (z.Sulfonylharnstoff) oder Insulin, und dass eine niedrigere Dosis des Insulinsekretagogens oder Insulins erforderlich sein kann, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern .
Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fourniers Gangrän)
Informieren Sie die Patienten über nekrotisierende Infektionen des Perineums (Fourniers Gangrän) sind mit Empagliflozin aufgetreten, ein Bestandteil von TRIJARDY XR. Beraten Sie Patienten, umgehend einen Arzt aufzusuchen, wenn sie Schmerzen oder Empfindlichkeit entwickeln, Rötung, oder Schwellung der Genitalien oder des Bereichs von den Genitalien zurück zum Rektum, zusammen mit einem Fieber über 100,4 ° F oder Unwohlsein .
Genitalmykotische Infektionen bei Frauen (z., Vulvovaginitis)
Informieren Sie Patientinnen, dass vaginale Hefeinfektionen auftreten können, und informieren Sie sie über die Anzeichen und Symptome von vaginalen Hefeinfektionen. Informieren Sie sie über Behandlungsoptionen und wann Sie medizinischen Rat einholen müssen .
Genitalmykotische Infektionen bei Männern (z., Balanitis oder Balanoposthitis)
Informieren Sie männliche Patienten über eine Hefeinfektion des Penis (z.Balanitis oder Balanoposthitis) kann auftreten, insbesondere bei unbeschnittenen Männern und Patienten mit chronischen und wiederkehrenden Infektionen. Geben Sie ihnen Informationen zu den Anzeichen und Symptomen von Balanitis und Balanoposthitis (Hautausschlag oder Rötung der Eichel oder Vorhaut des Penis). Informieren Sie sie über Behandlungsoptionen und wann Sie medizinischen Rat einholen müssen .
Überempfindlichkeitsreaktionen
Informieren Sie Patienten über schwerwiegende allergische Reaktionen, wie Anaphylaxie, Angioödem, und pefoliative Hautzustände, wurden während der Verwendung von Linagliptin oder Empagliflozin nach dem Inverkehrbringen berichtet, Komponenten von TRIJARDY XR. Bei Symptomen allergischer Reaktionen (wie Hautausschlag, Haut abblättert oder schält, Urtikaria, Schwellung der Haut, oder Schwellung des Gesichts, Lippen, Zunge, und Hals, der Atembeschwerden oder Schluckbeschwerden verursachen kann) auftreten, Patienten müssen die Einnahme von TRIJARDY XR abbrechen und umgehend ärztlichen Rat einholen .
Vitamin B12 Mangel
Informieren Sie die Patienten über die Bedeutung regelmäßiger hämatologischer Parameter während der Behandlung mit TRIJARDY XR .
Schwere und Behinderung Arthralgie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei dieser Klasse von Arzneimitteln starke und behindernde Gelenkschmerzen auftreten können. Die Zeit bis zum Auftreten der Symptome kann von einem Tag bis zu Jahren reichen. Weisen Sie die Patienten an, ärztlichen Rat einzuholen, wenn starke Gelenkschmerzen auftreten .
Bullous Pemphigoid
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei der Anwendung von Linagliptin über bullöses Pemphigoid berichtet wurde. Weisen Sie die Patienten an, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Blasen oder Erosionen auftreten .
Labortests
Informieren Sie die Patienten, dass bei der Einnahme von TRIJARDY XR eine erhöhte Glukose bei der Urinanalyse zu erwarten ist
Schwangerschaft
Informieren Sie schwangere Frauen und Frauen mit Fortpflanzungspotential über das potenzielle Risiko für einen Fötus bei Behandlung mit TRIJARDY XR . Weibchen mit Fortpflanzungspotential anweisen, Schwangerschaften so schnell wie möglich ihren Ärzten zu melden.
Stillzeit
Weisen Sie Frauen darauf hin, dass das Stillen während der Behandlung mit TRIJARDY XR nicht empfohlen wird .
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Informieren Sie die Frauen darüber, dass die Behandlung mit Metformin bei einigen anovulatorischen Frauen vor der Menopause zum Eisprung führen kann, was zu einer unbeabsichtigten Schwangerschaft führen kann .
Verwaltungsanweisungen
Informieren Sie die Patienten, dass die Tabletten ganz geschluckt und niemals gespalten, zerkleinert, aufgelöst oder gekaut werden dürfen und dass unvollständig gelöste TRIJARDY XR-Tabletten im Kot ausgeschieden werden können. Patienten sollten das gesagt werden, wenn sie
Verpasste Dosis
Weisen Sie die Patienten an, TRIJARDY XR nur wie vorgeschrieben einzunehmen. Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte sie eingenommen werden, sobald sich der Patient erinnert. Weisen Sie die Patienten darauf hin, ihre nächste Dosis nicht zu verdoppeln.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
TRIJARDY XR
Mit der Kombination von Empagliflozin, Linagliptin und Metformin HCl wurden keine Studien zur Kanzerogenität, Mutagenität oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit durchgeführt.
Empagliflozin
Die Karzinogenese wurde in 2-Jahres-Studien an CD-1-Mäusen und Wistar-Ratten bewertet. Empagliflozin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei weiblichen Ratten, denen 100, 300 oder 700 mg / kg / Tag verabreicht wurden (bis zum 72-fachen der Exposition gegenüber der maximalen klinischen Dosis von 25 mg), nicht. Bei männlichen Ratten waren die Hämangiome des mesenterialen Lymphknotens bei 700 mg / kg / Tag oder ungefähr dem 42-fachen der Exposition gegenüber einer klinischen Dosis von 25 mg signifikant erhöht. Empagliflozin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei weiblichen Mäusen, denen 100, 300 oder 1000 mg / kg / Tag verabreicht wurden (bis zum 62-fachen der Exposition gegenüber einer klinischen Dosis von 25 mg), nicht. Renaltubulusadenome und Karzinome wurden bei männlichen Mäusen mit 1000 mg / kg / Tag beobachtet, was ungefähr dem 45-fachen der Exposition der maximalen klinischen Dosis von 25 mg entspricht. Diese Tumoren können mit einem Stoffwechselweg verbunden sein, der überwiegend in der männlichen Mausniere vorhanden ist.
Empagliflozin war im In-vitro-Ames-Bakterienmutagenitätstest, im In-vitro-L5178Y-tk + / - Maus-Lymphomzelltest und in vivo-Mikronukleus-Assay bei Ratten nicht mutagen oder klastogen mit oder ohne metabolische Aktivierung.
Empagliflozin hatte keine Auswirkungen auf die Paarung, Fruchtbarkeit oder frühe embryonale Entwicklung bei behandelten männlichen oder weiblichen Ratten bis zur hohen Dosis von 700 mg / kg / Tag (ungefähr das 155-fache der klinischen Dosis von 25 mg bei Männern bzw. Frauen).
Linagliptin
Linagliptin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei männlichen und weiblichen Ratten in einer 2-Jahres-Studie bei Dosen von 6, 18 und 60 mg / kg nicht. Die höchste Dosis von 60 mg / kg beträgt ungefähr das 418-fache der klinischen Dosis von 5 mg / Tag, basierend auf der AUC-Exposition. Linagliptin erhöhte die Inzidenz von Tumoren bei Mäusen in einer 2-Jahres-Studie bei Dosen von bis zu 80 mg / kg (Männer) und 25 mg / kg (Frauen) oder etwa dem 35- und 270-fachen der klinischen Dosis basierend auf der AUC-Exposition nicht. Höhere Dosen von Linagliptin bei weiblichen Mäusen (80 mg / kg) erhöhten die Inzidenz von Lymphomen bei etwa dem 215-fachen der klinischen Dosis basierend auf der AUC-Exposition.
Linagliptin war mit oder ohne metabolische Aktivierung im Ames-Bakterienmutagenitätstest, einem Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten und einem In-vivo-Mikronukleus-Assay nicht mutagen oder klastogen.
In Fruchtbarkeitsstudien an Ratten hatte Linagliptin keine nachteiligen Auswirkungen auf die frühe Embryonalentwicklung, Paarung, Fruchtbarkeit oder das Tragen lebender Jugendlicher bis zur höchsten Dosis von 240 mg / kg (ungefähr das 943-fache der klinischen Dosis basierend auf der AUC-Exposition).
Metformin HCl
Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden an Sprague Dawley-Ratten in Dosen von 150, 300 und 450 mg / kg / Tag bei Männern und 150, 450, 900 und 1200 mg / kg / Tag bei Frauen durchgeführt. Diese Dosen betragen bei Männern ungefähr das 2-, 4- und 8-fache und bei Frauen das 3-, 7-, 12- und 16-fache der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen von 2000 mg / kg / Tag, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche. Weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten wurde ein Hinweis auf Karzinogenität mit Metformin gefunden. Eine Kanzerogenitätsstudie wurde auch an transgenen Tg.AC-Mäusen in Dosen von bis zu 2000 mg / kg / Tag durchgeführt, die dermal angewendet wurden. Bei männlichen oder weiblichen Mäusen wurden keine Hinweise auf Karzinogenität beobachtet.
Genotoxizitätsbewertungen im Ames-Test, im Genmutationstest (Maus-Lymphomzellen), im Chromosomenaberrationstest (menschliche Lymphozyten) und in vivo Maus-Mikronukleus-Tests waren negativ.
Die Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Ratten wurde bei Verabreichung in Dosen von bis zu 600 mg / kg / Tag nicht durch Metformin beeinflusst, was ungefähr dem Dreifachen der empfohlenen maximalen Tagesdosis beim Menschen entspricht, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikozusammenfassung
Basierend auf Tierdaten, die unerwünschte Niereneffekte von Empagliflozin zeigen, wird TRIJARDY XR im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen.
Die begrenzten verfügbaren Daten mit TRIJARDY XR, Linagliptin oder Empagliflozin bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten zu bestimmen. Veröffentlichte Studien zur Anwendung von Metformin während der Schwangerschaft haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit Metformin und einem schwerwiegenden Geburtsfehler oder einem Fehlgeburtenrisiko gemeldet . Es gibt Risiken für Mutter und Fötus, die mit schlecht kontrolliertem Diabetes in der Schwangerschaft verbunden sind .
In Tierversuchen führte Empagliflozin, ein Bestandteil von TRIJARDY XR, bei Verabreichung während einer Nierenentwicklungsperiode, die dem späten zweiten und dritten Trimester der menschlichen Schwangerschaft entspricht, zu nachteiligen Nierenveränderungen bei Ratten. Dosen, die ungefähr das 13-fache der maximalen klinischen Dosis betrugen, verursachten reversible Nierenbecken- und Tubulendilatationen. Bei Verabreichung von Linagliptin oder Metformin an trächtige Ratten oder Kaninchen wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet .
Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler beträgt 6 bis 10% bei Frauen mit Diabetes vor der Schwangerschaft mit einem HbA1c> 7 und wurde bei Frauen mit HbA1c> 10 mit 20 bis 25% angegeben. Das geschätzte Hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw. 15 bis 20%.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und / oder Embryo- / fetales Risiko
Schlecht kontrollierter Diabetes in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie, spontane Abtreibungen, Frühgeburt und Entbindungskomplikationen. Schlecht kontrollierter Diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler, Totgeburten und makrosomienbedingte Morbidität.
Daten
Humandaten
Veröffentlichte Daten aus Postmarketing-Studien haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit Metformin und schwerwiegenden Geburtsfehlern, Fehlgeburten oder nachteiligen mütterlichen oder fetalen Ergebnissen bei Anwendung von Metformin während der Schwangerschaft berichtet. Diese Studien können jedoch aufgrund methodischer Einschränkungen, einschließlich kleiner Stichprobengröße und inkonsistenter Vergleichsgruppen, nicht definitiv das Fehlen eines Metformin-assoziierten Risikos feststellen.
Tierdaten
Empagliflozin
Empagliflozin wurde ab dem postnatalen Tag direkt an jugendliche Ratten verabreicht (PND) 21 bis PND 90 in Dosen von 1, 10, 30, und 100 mg / kg / Tag verursachten ein erhöhtes Nierengewicht und eine renale tubuläre und Beckendilatation bei 100 mg / kg / Tag, Dies entspricht ungefähr dem 13-fachen der maximalen klinischen Dosis von 25 mg, basierend auf AUC. Diese Ergebnisse wurden nach einer 13-wöchigen drogenfreien Erholungsphase nicht beobachtet. Diese Ergebnisse traten bei der Arzneimittelexposition während der Nierenentwicklung bei Ratten auf, die dem späten zweiten und dritten Trimester der menschlichen Nierenentwicklung entsprechen.
In embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde Empagliflozin in Intervallen verabreicht, die mit der ersten Trimesterperiode der Organogenese beim Menschen zusammenfielen. Dosen bis zu 300 mg / kg / Tag, die ungefähr 48-mal (Ratten) und 128-mal (Kaninchen) die maximale klinische Dosis von 25 mg (basierend auf der AUC) erreichen, führten nicht zu nachteiligen Entwicklungseffekten. Bei Ratten nahmen bei höheren Dosen von Empagliflozin, die eine maternale Toxizität verursachten, Missbildungen der Extremitätenknochen bei Feten bei 700 mg / kg / Tag oder 154-mal der maximalen klinischen Dosis von 25 mg zu. Empagliflozin überquert die Plazenta und erreicht bei Ratten fetale Gewebe. Beim Kaninchen führten höhere Dosen von Empagliflozin bei 700 mg / kg / Tag oder 139-mal so viel wie die maximale klinische Dosis von 25 mg zu maternaler und fetaler Toxizität.
In prä- und postnatalen Entwicklungsstudien an trächtigen Ratten wurde Empagliflozin vom Schwangerschaftstag 6 bis zum Laktationstag 20 (Absetzen) mit bis zu 100 mg / kg / Tag (ungefähr 16-fache der maximalen klinischen Dosis von 25 mg) ohne maternale Toxizität verabreicht . Bei den Nachkommen wurde ein verringertes Körpergewicht von mindestens 30 mg / kg / Tag beobachtet (ungefähr das 4-fache der maximalen klinischen Dosis von 25 mg).
Linagliptin
Bei Linagliptin wa wurde kein nachteiliges Entwicklungsergebnis beobachtet
Tabelle 2: Klinisch relevante Wechselwirkungen mit TRIJARDY XR
Carbonic Anhydrase Inhibitors | |
Klinische Auswirkung | Topiramat oder andere Carboanhydrase-Inhibitoren (z.Zonisamid, Acetazolamid oder Dichlorphenamid) führt häufig zu einer Abnahme des Serumbicarbonats und induziert eine Nichtanionenlücke, eine hyperchlorämische metabolische Azidose. |
Intervention | Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit TRIJARDY XR kann das Risiko einer Laktatazidose erhöhen. Erwägen Sie eine häufigere Überwachung dieser Patienten. |
Medikamente, die die Metformin-Clearance reduzieren | |
Klinische Auswirkung | Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die üblichen tubulären Nierentransportsysteme stören, die an der renalen Elimination von Metformin beteiligt sind (z.Organische kationische Transporter-2 (OCT2) / MATE-Inhibitoren (Multrug and Toxinextrusion) wie Ranolazin, Vandetanib, Dolutegravir und Cimetidin könnten die systemische Exposition gegenüber Metformin erhöhen und das Risiko für Laktatazidose erhöhen . |
Intervention | Berücksichtigen Sie die Vorteile und Risiken der gleichzeitigen Anwendung. |
Alkohol | |
Klinische Auswirkung | Es ist bekannt, dass Alkohol die Wirkung von Metformin auf den Laktatstoffwechsel potenziert. |
Intervention | Warnen Sie Patienten vor übermäßigem Alkoholkonsum, während Sie TRIJARDY XR erhalten |
Diuretika | |
Klinische Auswirkung | Die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin mit Diuretika führte zu einem erhöhten Urinvolumen und einer erhöhten Häufigkeit von Hohlräumen, was das Potenzial für eine Volumenverarmung erhöhen könnte. |
Intervention | Bewerten Sie vor dem Einleiten von TRIJARDY XR die Volumenkontraktion und korrigieren Sie den Volumenstatus, falls angegeben. Überwachen Sie nach Beginn der Therapie auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie und verstärken Sie die Überwachung in klinischen Situationen, in denen eine Volumenkontraktion erwartet wird. |
Insulin- oder Insulinsekretagogen | |
Klinische Auswirkung | Empagliflozin oder Linagliptin in Kombination mit einem Insulinsekretagogen (z.Sulfonylharnstoff) oder Insulin war in einer klinischen Studie mit einer höheren Hypoglykämie-Rate im Vergleich zu Placebo assoziiert. Metformin kann das Risiko einer Hypoglykämie in Kombination mit Insulin und / oder einem Insulinsekretagogen erhöhen. |
Intervention | gleichzeitige Anwendung von TRIJARDY XR mit einem Insulinsekretagogen (z.Sulfonylharnstoff) oder Insulin erfordern möglicherweise niedrigere Dosen des Insulinsekretagogens oder Insulins, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern. |
Drogen, die die glykämische Kontrolle beeinflussen | |
Klinische Auswirkung | Bestimmte Medikamente neigen dazu, Hyperglykämie zu produzieren, und können zum Verlust der Blutzuckerkontrolle führen. Diese Medikamente umfassen die Thiazide und andere Diuretika, Kortikosteroide, Phenothiazine, Schilddrüsenprodukte, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Phenytoin, Nikotinsäure, Sympathomimetika, Calciumkanalblockierungsmittel und Isoniazid. |
Intervention | Wenn solche Medikamente einem Patienten verabreicht werden, der TRIJARDY XR erhält, sollte der Patient genau beobachtet werden, um eine angemessene Blutzuckerkontrolle aufrechtzuerhalten. Wenn solche Medikamente von einem Patienten abgezogen werden, der TRIJARDY XR erhält, sollte der Patient eng auf Hypoglykämie untersucht werden. |
Positiver Uringlukosetest | |
Klinische Auswirkung | SGLT2-Inhibitoren erhöhen die Glukoseausscheidung im Urin und führen zu positiven Uringlukosetests. |
Intervention | Die Überwachung der Blutzuckerkontrolle mit Uringlukosetests wird bei Patienten, die SGLT2-Inhibitoren einnehmen, nicht empfohlen. Verwenden Sie alternative Methoden zur Überwachung der Blutzuckerkontrolle. |
Interferenz mit 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG) Assay | |
Klinische Auswirkung | Messungen von 1,5-AG sind bei der Beurteilung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten, die SGLT2-Inhibitoren einnehmen, unzuverlässig. |
Intervention | Die Überwachung der Blutzuckerkontrolle mit einem 1,5-AG-Assay wird nicht empfohlen. Verwenden Sie alternative Methoden zur Überwachung der Blutzuckerkontrolle. |
Induktoren von P-Glykoprotein- oder CYP3A4-Enzymen | |
Klinische Auswirkung | Rifampin verringerte die Linagliptin-Exposition, was darauf hindeutet, dass die Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit einem starken P-gp- oder CYP3A4-Induktor verringert sein kann. |
Intervention | Die Verwendung alternativer Behandlungen wird dringend empfohlen, wenn Linagliptin mit einem starken P-gp- oder CYP3A4-Induktor verabreicht werden soll. |
Die folgenden wichtigen Nebenwirkungen werden nachstehend und an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
- Laktatazidose
- Pankreatitis
- Herzinsuffizienz
- Hypotonie
- Ketoazidose
- Akute Nierenverletzung
- Urosepsis und Pyelonephritis
- Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung mit Insulin- und Insulinsekretagogen
- Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fourniers Gangrän)
- Genital Mykotische Infektionen
- Überempfindlichkeitsreaktionen
- Vitamin B12 Mangel
- Schwere und Behinderung Arthralgie
- Bullous Pemphigoid
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Empagliflozin, Linagliptin und Metformin
Die Sicherheit von gleichzeitig verabreichtem Empagliflozin (Tagesdosis 10 mg oder 25 mg), Linagliptin (Tagesdosis 5 mg) und Metformin wurde bei insgesamt 686 Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht, die in einer aktiv kontrollierten klinischen Studie bis zu 52 Wochen lang behandelt wurden . Die häufigsten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% der mit Empagliflozin, Linagliptin und Metformin behandelten Patienten in einer aktiv kontrollierten klinischen Studie von 52 Wochen gemeldet wurden
Empagliflozin 10 mg + Linagliptin 5 mg + Metformin n = 136 | Empagliflozin 25 mg + Linagliptin 5 mg + Metformin n = 137 | |
Infektion der oberen Atemwege | 10,3% | 8,0% |
Harnwegsinfektiona | 9,6% | 10,2% |
Nasopharyngitis | 8,1% | 5,8% |
Durchfall | 6,6% | 2,2% |
Verstopfung | 5,1% | 5,8% |
Kopfschmerzen | 5,1% | 5,1% |
Gastroenteritis | 2,9% | 5,8% |
aVordefinierte Gruppierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Harnwegsinfektionen, asymptomatische Bakteriurie, Blasenentzündung |
Hypoglykämie
Die Inzidenz von Hypoglykämie (definiert als Plasma oder Kapillarglukose von weniger als 54 mg / dl) betrug 0,7% bei Patienten, die Empagliflozin 10 mg / Linagliptin 5 mg / Metformin und 0,7% bei Patienten erhielten, die Empagliflozin 25 mg / Linagliptin erhielten. In dieser Studie traten keine Ereignisse mit schwerer Hypoglykämie auf (die unabhängig vom Blutzucker Unterstützung erfordern).
Empagliflozin
Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der Patienten auftraten, die Empagliflozin erhielten, und häufiger als bei Patienten, denen Placebo verabreicht wurde, eingeschlossen (10 mg, 25 mg, und Placebo): Harnwegsinfektion (9,3%, 7,6%, und 7,6%) weibliche genitale mykotische Infektionen (5,4%, 6,4%, und 1,5%) Infektion der oberen Atemwege (3,1%, 4,0%, und 3,8%) erhöhtes Wasserlassen (3,4%, 3,2%, und 1,0%) Dyslipidämie (3,9%, 2,9%, und 3,4%) Arthralgie (2,4%, 2,3%, und 2,2%) männliche genitale mykotische Infektionen (3,1%, 1,6%, und 0,4%) und Übelkeit (2,3%, 1,1%, und 1,4%).
Durst (einschließlich Polydipsie) wurde in 0%, 1,7% und 1,5% für Placebo, Empagliflozin 10 mg bzw. Empagliflozin 25 mg angegeben.
Empagliflozin verursacht eine osmotische Diurese, die zu einer intravaskulären Volumenkontraktion und Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Volumenverarmung führen kann. Ereignisse im Zusammenhang mit Volumenmangel (Hypotonie und Synkope) wurden bei 3 Patienten (1,1%) berichtet, die mit einer Kombinationstherapie mit Empagliflozin, Linagliptin und Metformin behandelt wurden.
Linagliptin
Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der mit Linagliptin 5 mg behandelten Patienten und häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten berichtet wurden, waren: Nasopharyngitis (7,0% und 6,1%), Durchfall (3,3% und 3,0%) und Husten (2,1% und 1,4%) ).
Andere Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Behandlung der Linagliptin-Monotherapie berichtet wurden, waren Überempfindlichkeit (z., Urtikaria, Angioödem, lokalisiertes Hautpeeling oder bronchiale Hyperreaktivität) und Myalgie.
Im klinischen Studienprogramm wurde über Pankreatitis in 15,2 Fällen pro 10.000 Exposition gegenüber dem Patientenjahr während der Behandlung mit Linagliptin berichtet, verglichen mit 3,7 Fällen pro 10.000 Exposition gegenüber Patienten im Jahr während der Behandlung mit einem Vergleich (Placebo und aktiver Vergleicher, Sulfonylharnstoff). Nach der letzten verabreichten Linagliptin-Dosis wurden drei weitere Fälle von Pankreatitis berichtet.
Metformin
Die häufigsten (> 5%) festgestellten Nebenwirkungen zu Beginn der Metformin-Therapie sind Durchfall, Übelkeit / Erbrechen, Blähungen, Bauchbeschwerden, Verdauungsstörungen, Asthenie und Kopfschmerzen.
In einer 24-wöchigen klinischen Studie, in der der Glyburid-Therapie Metformin oder Placebo mit verlängerter Freisetzung zugesetzt wurde, waren die häufigsten (> 5% und mehr als Placebo) Nebenwirkungen in der kombinierten Behandlungsgruppe Hypoglykämie (13,7% gegenüber 4,9%). Durchfall (12,5% gegenüber 5,6%) und Übelkeit (6,7% gegenüber 4).
Labortests
Empagliflozin
Zunahme von Serumkreatinin und Abnahme von eGFR: Die Einleitung von Empagliflozin führt zu einem Anstieg des Serumkreatinins und einer Abnahme des eGFR. Patienten mit Hypovolämie sind möglicherweise anfälliger für diese Veränderungen.
Zunahme des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL-C): Bei mit Empagliflozin behandelten Patienten wurde ein dosisabhängiger Anstieg des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL-C) beobachtet. LDL-C stieg bei Patienten, die mit Placebo, Empagliflozin 10 mg bzw. Empagliflozin 25 mg behandelt wurden, um 2,3%, 4,6% und 6,5%. Der Bereich der mittleren LDL-C-Ausgangswerte betrug 90,3 bis 90,6 mg / dl in den Behandlungsgruppen.
Anstieg des Hämatokrits: Der mittlere Hämatokrit nahm im Placebo um 1,3% ab und stieg bei mit Empagliflozin 10 mg um 2,8% und bei mit Empagliflozin 25 mg behandelten Patienten um 2,8%. Am Ende der Behandlung hatten 0,6%, 2,7% und 3,5% der Patienten mit Hämatokriten, die ursprünglich innerhalb des Referenzbereichs lagen, Werte über der Obergrenze des Referenzbereichs mit Placebo, Empagliflozin 10 mg bzw. Empagliflozin 25 mg.
Linagliptin
Anstieg der Harnsäure: Veränderungen der Laborwerte, die in der Linagliptingruppe häufiger auftraten, und ≥ 1% mehr als in der Placebo-Gruppe waren Erhöhungen der Harnsäure (1,3% in der Placebo-Gruppe, 2,7% in der Linagliptin-Gruppe).
Anstieg der Lipase: In einer placebokontrollierten klinischen Studie mit Linagliptin bei Typ-2-Diabetes mellitus-Patienten mit Mikro- oder Makroalbuminurie wurde im Linagliptin-Arm ein mittlerer Anstieg der Lipasekonzentrationen von den Ausgangswerten auf 24 Wochen beobachtet, verglichen mit einem Mittelwert Abnahme von 2% im Placebo-Arm. Lipase-Spiegel über der 3-fachen Obergrenze des Normalwerts wurden bei 8,2% im Vergleich zu 1,7% der Patienten im Linagliptin- bzw. Placebo-Arm beobachtet.
Metformin
Abnahme von Vitamin B12: In klinischen Metformin-Studien mit einer Dauer von 29 Wochen wurde bei ungefähr 7% der Patienten eine Abnahme der zuvor normalen Serumvitamin B12-Spiegel auf subnormale Spiegel beobachtet.
Postmarketing-Erfahrung
Bei der Anwendung von Linagliptin, Empagliflozin oder Metformin nach der Zulassung wurden zusätzliche Nebenwirkungen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.
- Akute Pankreatitis, einschließlich tödlicher Pankreatitis
- Ketoazidose
- Urosepsis und Pyelonephritis
- Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fourniers Gangrän)
- Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaxischer, Angioödem- und peelatisierender Hautzustände
- Schwere und Behinderung Arthralgie
- Bullous Pemphigoid
- Hautreaktionen (z., Hautausschlag, Urtikaria)
- Mundverkürzung, Stomatitis
- Cholestatische, hepatozelluläre und gemischte hepatozelluläre Leberschädigung
- Rhabdomyolyse
Wenden Sie sich im Falle einer Überdosierung mit TRIJARDY XR an das Poison Control Center.
Eine Überdosierung von Metformin-HCl ist aufgetreten, einschließlich der Aufnahme von Mengen über 50 Gramm. In ungefähr 32% der Fälle von Metformin-Überdosierung wurde über Laktatazidose berichtet . Metformin ist dialyzierbar mit einem Abstand von bis zu 170 ml / min unter guten hämodynamischen Bedingungen. Daher kann eine Hämodialyse nützlich sein, um das angesammelte Medikament von Patienten zu entfernen, bei denen der Verdacht auf eine Metforminüberdosierung besteht.
Die Entfernung von Empagliflozin durch Hämodialyse wurde nicht untersucht, und die Entfernung von Linagliptin durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ist unwahrscheinlich.
Wirkmechanismus
TRIJARDY XR
TRIJARDY XR enthält: Empagliflozin, einen Natrium-Glucose-Co-Transporter-2-Inhibitor (SGLT2), Linagliptin, einen Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor (DPP-4) und Metformin, ein Biguanid.
Empagliflozin
Der Natrium-Glucose-Co-Transporter 2 (SGLT2) ist der vorherrschende Transporter, der für die Reabsorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat zurück in den Kreislauf verantwortlich ist. Empagliflozin ist ein Inhibitor von SGLT2. Durch die Hemmung von SGLT2 reduziert Empagliflozin die renale Reabsorption von gefilterter Glukose und senkt die Nierenschwelle für Glukose und erhöht dadurch die Glukoseausscheidung im Urin.
Linagliptin
Linagliptin ist ein Inhibitor von DPP-4, einem Enzym, das die Inkretinhormone Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) und glucoseabhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP) abbaut. Somit erhöht Linagliptin die Konzentrationen aktiver Inkretinhormone, stimuliert die Freisetzung von Insulin auf glukoseabhängige Weise und verringert die Glucagonspiegel im Kreislauf. Beide Inkretinhormone sind an der physiologischen Regulation der Glukosehomöostase beteiligt. Inkretinhormone werden den ganzen Tag über auf einem niedrigen Basalniveau ausgeschieden und die Spiegel steigen unmittelbar nach der Nahrungsaufnahme. GLP-1 und GIP erhöhen die Insulinbiosynthese und -sekretion aus Betazellen der Bauchspeicheldrüse in Gegenwart normaler und erhöhter Blutzuckerspiegel. Darüber hinaus reduziert GLP-1 auch die Glucagonsekretion aus Pankreas-Alpha-Zellen, was zu einer Verringerung der Glukoseabgabe in der Leber führt.
Metformin HCl
Metformin ist ein Antihyperglykämikum, das die Glukosetoleranz bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus verbessert und sowohl die basale als auch die postprandiale Plasmaglukose senkt. Metformin verringert die Glukoseproduktion in der Leber, verringert die Darmaufnahme von Glukose und verbessert die Insulinsensitivität durch Erhöhung der peripheren Glukoseaufnahme und -nutzung. Mit der Metformin-Therapie bleibt die Insulinsekretion unverändert, während der Nüchterninsulinspiegel und die tägliche Insulinreaktion im Plasma abnehmen können.
Pharmakodynamik
Empagliflozin
Ausscheidung von Harnglukose
Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes stieg die Glukoseausscheidung im Urin unmittelbar nach einer Empagliflozin-Dosis an und blieb am Ende einer 4-wöchigen Behandlungsdauer bei durchschnittlich 64 Gramm pro Tag mit 10 mg Empagliflozin und 78 Gramm pro Tag mit 25 mg Empagliflozin erhalten einmal täglich. Daten aus oralen Einzeldosen von Empagliflozin bei gesunden Probanden zeigen, dass sich die Erhöhung der Uringlukoseausscheidung für die Dosen von 10 mg und 25 mg im Durchschnitt um etwa 3 Tage dem Ausgangswert nähert.
Harnvolumen
In einer 5-Tage-Studie betrug der mittlere Anstieg des Urinvolumens um 24 Stunden gegenüber dem Ausgangswert am Tag 1 341 ml und am Tag 5 von Empagliflozin 25 mg einmal täglich 135 ml.
Herzelektrophysiologie
In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie mit aktivem Komparator wurde 30 gesunden Probanden eine orale Einzeldosis von 25 mg Empagliflozin, 200 mg Empagliflozin (8-fache der empfohlenen Höchstdosis), Moxifloxacin und Placebo verabreicht. Weder bei 25 mg noch bei 200 mg Empagliflozin wurde ein Anstieg der QTc beobachtet.
Linagliptin
Linagliptin bindet reversibel an DPP-4 und erhöht die Konzentrationen von Inkretinhormonen. Linagliptin-Glucose erhöht abhängig die Insulinsekretion und senkt die Glucagonsekretion, was zu einer besseren Regulierung der Glukose-Homöostase führt. Linagliptin bindet selektiv an DPP-4 und hemmt selektiv die DPP-4-, jedoch nicht die DPP-8- oder DPP-9-Aktivität in vitro bei Konzentrationen, die sich der therapeutischen Exposition annähern.
Herzelektrophysiologie
In einer randomisierten, placebokontrollierten 4-Wege-Crossover-Studie mit aktivem Komparator wurde 36 gesunden Probanden eine orale Einzeldosis von 5 mg Linagliptin, 100 mg Linagliptin (20-fache der empfohlenen Dosis), Moxifloxacin und Placebo verabreicht. Weder bei der empfohlenen Dosis von 5 mg noch bei der 100-mg-Dosis wurde ein Anstieg der QTc beobachtet. Bei der 100-mg-Dosis waren die maximalen Linagliptin-Plasmakonzentrationen nach einer 5-mg-Dosis ungefähr 38-fach höher als die Spitzenkonzentrationen.
Pharmakokinetik
Die Verabreichung von TRIJARDY XR zusammen mit Lebensmitteln führte zu keiner Änderung der Gesamtexposition von Empagliflozin oder Linagliptin. Bei Metformin-Verlängerungen erhöhte fettreiche Mahlzeiten die systemische Exposition (gemessen durch Area-under-the-Curve (AUC)) um ungefähr 70% im Vergleich zum Fasten, während Cmax nicht betroffen ist. Die Mahlzeiten verlängerten Tmax um ungefähr 3 Stunden.
Empagliflozin
Absorption
Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes charakterisiert, und es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den beiden Populationen festgestellt. Nach oraler Verabreichung wurden 1,5 Stunden nach der Dosis maximale Plasmakonzentrationen von Empagliflozin erreicht. Danach gingen die Plasmakonzentrationen zweiphasig mit einer schnellen Verteilungsphase und einer relativ langsamen Endphase zurück. Die mittlere Plasma-AUC und Cmax im Steady-State betrugen 1870 nmol · h / l bzw. 259 nmol / l mit 10 mg Empagliflozin einmal täglich und 4740 nmol · h / l bzw. 687 nmol / l mit 25 mg Empagliflozin einmal täglich Behandlung. Die systemische Exposition von Empagliflozin nahm im therapeutischen Dosisbereich dosisproportional zu. Die pharmakokinetischen Parameter von Empagliflozin in Einzeldosis und im Steady-State waren ähnlich, was auf eine lineare Pharmakokinetik in Bezug auf die Zeit hindeutet.
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State wurde basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse auf 73,8 l geschätzt. Nach Verabreichung eines mündlichen (14C) -Empagliflozin-Lösung für gesunde Probanden, die Verteilung der roten Blutkörperchen betrug ungefähr 36,8% und die Plasmaproteinbindung betrug 86,2%.
Beseitigung
Die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit von Empagliflozin wurde auf 12,4 h geschätzt, und die scheinbare orale Clearance betrug 10,6 l / h, basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse. Nach einmal täglicher Dosierung wurde im Steady-State eine Akkumulation von bis zu 22% in Bezug auf die Plasma-AUC beobachtet, was mit der Empagliflozin-Halbwertszeit übereinstimmte.
Stoffwechsel
Im menschlichen Plasma wurden keine Hauptmetaboliten von Empagliflozin nachgewiesen, und die am häufigsten vorkommenden Metaboliten waren drei Glucuronidkonjugate (2-O-, 3-O- und 6-O-Glucuronid). Die systemische Exposition jedes Metaboliten betrug weniger als 10% des gesamten arzneimittelbezogenen Materials. In-vitro-Studien deuteten darauf hin, dass der primäre Stoffwechselweg von Empagliflozin beim Menschen die Glucuronidierung durch die Uridin-5-diphospho-Glucuronosyltransferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9 ist.
Ausscheidung
Nach Verabreichung eines mündlichen (14C) -Empagliflozin-Lösung für gesunde Probanden, ungefähr 95,6% der arzneimittelbedingten Radioaktivität wurden in Kot (41,2%) oder Urin (54,4%) eliminiert. Der Großteil der im Kot zurückgewonnenen arzneimittelbedingten Radioaktivität war ein unverändertes Ausgangsarzneimittel, und ungefähr die Hälfte der im Urin ausgeschiedenen arzneimittelbedingten Radioaktivität war ein unverändertes Elternarzneimittel.
Linagliptin
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt ca. 30%. Eine fettreiche Mahlzeit reduzierte Cmax um 15% und erhöhte die AUC um 4%; Dieser Effekt ist klinisch nicht relevant. Linagliptin kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Verteilung
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State nach einer intravenösen Einzeldosis von Linagliptin 5 mg an gesunde Probanden beträgt ungefähr 1110 l, was darauf hinweist, dass sich Linagliptin weitgehend auf das Gewebe verteilt. Die Plasmaproteinbindung von Linagliptin ist konzentrationsabhängig und nimmt von etwa 99% bei 1 nmol / l auf 75% bis 89% bei ≥ 30 nmol / l ab, was die Sättigung der Bindung an DPP-4 mit zunehmender Linagliptinkonzentration widerspiegelt. Bei hohen Konzentrationen, bei denen DPP-4 vollständig gesättigt ist, bleiben 70% bis 80% des Linagliptins an Plasmaproteine gebunden und 20% bis 30% sind im Plasma ungebunden. Die Plasmabindung ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht verändert.
Beseitigung
Linagliptin hat im Steady-State eine terminale Halbwertszeit von etwa 200 Stunden, obwohl die Akkumulationshalbwertszeit etwa 11 Stunden beträgt. Die renale Clearance im Steady-State betrug ungefähr 70 ml / min.
Stoffwechsel
Nach oraler Verabreichung wird die Mehrheit (etwa 90%) von Linagliptin unverändert ausgeschieden, was darauf hinweist, dass der Metabolismus einen geringfügigen Eliminationsweg darstellt. Ein kleiner Teil des absorbierten Linagliptins wird zu einem pharmakologisch inaktiven Metaboliten metabolisiert, der eine Steady-State-Exposition von 13,3% im Vergleich zu Linagliptin zeigt.
Ausscheidung
Nach Verabreichung eines mündlichen (14C) -Linagliptin-Dosis für gesunde Probanden, ungefähr 85% der verabreichten Radioaktivität wurden innerhalb von 4 Tagen nach der Dosierung über das enterohepatische System (80%) oder den Urin (5%) eliminiert.
Metformin HCl
Absorption
Nach einer oralen Einzeldosis von 1000 mg (2 x 500 mg Tabletten) Metformin-HCl-Verlängerung nach einer Mahlzeit wird die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasma-Metformin-Konzentration (Tmax) nach ungefähr 7 bis 8 Stunden erreicht. Sowohl in Einzel- als auch in Mehrfachdosisstudien an gesunden Probanden bietet die einmal tägliche Dosierung von 1000 mg (2 x 500 mg Tabletten) eine äquivalente systemische Exposition, gemessen durch AUC, und eine um bis zu 35% höhere Cmax von Metformin im Vergleich zur sofortigen Freisetzung zweimal täglich als 500 mg verabreicht.
Einzeldosen von Metformin-HCl mit verlängerter Freisetzung von 500 mg bis 2500 mg führten zu einem weniger als proportionalen Anstieg sowohl der AUC als auch der Cmax. Fettarme und fettreiche Mahlzeiten erhöhten die systemische Exposition (gemessen durch AUC) von Metformin-Tabletten mit verlängerter Freisetzung im Vergleich zum Fasten um etwa 38% bzw. 73%. Beide Mahlzeiten verlängerten Metformin Tmax um ungefähr 3 Stunden, aber Cmax war nicht betroffen.
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen (V / F) von Metformin nach oralen Einzeldosen von Metformin-HCl-Tabletten mit sofortiger Freisetzung 850 mg im Durchschnitt 654 ± 358 l. Metformin ist fahrlässig an Plasmaproteine gebunden. Metformin-Partitionen in Erythrozyten, höchstwahrscheinlich als Funktion der Zeit.
Beseitigung
Metformin hat eine Plasmaeliminationshalbwertszeit von ungefähr 6,2 Stunden. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit ungefähr 17,6 Stunden, was darauf hindeutet, dass die Erythrozytenmasse ein Verteilungsabteil sein kann.
Stoffwechsel
Intravenöse Einzeldosisstudien an normalen Probanden zeigen, dass Metformin weder einem Leberstoffwechsel (beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert) noch einer Gallenausscheidung unterliegt.
Ausscheidung
Nach oraler Verabreichung werden innerhalb der ersten 24 Stunden ungefähr 90% des absorbierten Arzneimittels über den Nierenweg ausgeschieden. Die renale Clearance ist ungefähr 3,5-mal höher als die Kreatinin-Clearance, was darauf hinweist, dass die tubuläre Sekretion der Hauptweg der Metformin-Elimination ist.
Spezifische Populationen
Nierenfunktionsstörung
TRIJARDY XR
Studien zur Pharmakokinetik von Empagliflozin, Linagliptin und Metformin nach Verabreichung von TRIJARDY XR bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt.
Empagliflozin
Bei Patienten mit milden (eGFR: 60 bis weniger als 90 ml / min / 1,73 m²) mäßig (eGFR: 30 bis weniger als 60 ml / min / 1,73 m²) und schwer (eGFR: weniger als 30 ml / min / 1,73 m²) Nierenfunktionsstörung und Patienten mit Nierenversagen / Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) Patienten, Die AUC von Empagliflozin stieg um ungefähr 18%, 20%, 66%, und 48%, beziehungsweise, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die maximalen Plasmaspiegel von Empagliflozin waren bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung und Nierenversagen / ESRD im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ähnlich. Die maximalen Plasmaspiegel von Empagliflozin waren bei Patienten mit leichter und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um etwa 20% höher. Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die scheinbare orale Clearance von Empagliflozin abnahm, wobei eine Abnahme des eGFR zu einer Zunahme der Arzneimittelexposition führte. Die im Urin unveränderte Fraktion von Empagliflozin und die Glukoseausscheidung im Urin nahmen jedoch mit einer Abnahme des eGFR ab
Linagliptin
In einer offenen pharmakokinetischen Studie wurde die Pharmakokinetik von Linagliptin 5 mg bei männlichen und weiblichen Patienten mit unterschiedlich starker chronischer Nierenfunktionsstörung bewertet. Die Studie umfasste 6 gesunde Probanden mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 80 ml / min) 6 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl 50 bis <80 ml / min) 6 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl 30 bis <50 ml / min) 10 Patienten mit Typ-2-Diabetes und schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml / min) und 11 Patienten mit Typ-2-Diabetes und normaler Nierenfunktion. Die Kreatinin-Clearance wurde durch 24-Stunden-Kreatinin-Clearance-Messungen im Urin gemessen oder anhand von Serumkreatinin basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel geschätzt.
Unter stationären Bedingungen war die Linagliptin-Exposition bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung mit gesunden Probanden vergleichbar.
Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung unter stationären Bedingungen stieg die mittlere Exposition von Linagliptin (AUCτ, ss um 71% und Cmax um 46%) im Vergleich zu gesunden Probanden. Dieser Anstieg war nicht mit einer verlängerten Akkumulationshalbwertszeit, einer terminalen Halbwertszeit oder einem erhöhten Akkumulationsfaktor verbunden. Die renale Ausscheidung von Linagliptin lag unter 5% der verabreichten Dosis und wurde durch eine verminderte Nierenfunktion nicht beeinflusst. Patienten mit Typ-2-Diabetes und schwerer Nierenfunktionsstörung zeigten eine Steady-State-Exposition, die ungefähr 40% höher war als die von Patienten mit Typ-2-Diabetes und normaler Nierenfunktion (Anstieg von AUCτ, ss um 42% und Cmax um 35%). Für beide Typ-2-Diabetes-Gruppen lag die renale Ausscheidung unter 7% der verabreichten Dosis.
Diese Ergebnisse wurden durch die Ergebnisse populationspharmakokinetischer Analysen weiter gestützt.
Metformin HCl
Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion verlängert sich die Plasma- und Bluthalbwertszeit von Metformin und die renale Clearance wird verringert .
Leberfunktionsstörung
TRIJARDY XR
Studien zur Pharmakokinetik von Empagliflozin, Linagliptin und Metformin nach Verabreichung von TRIJARDY XR bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht durchgeführt.
Empagliflozin
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung gemäß der Child-Pugh-Klassifikation stieg die AUC von Empagliflozin um ungefähr 23%, 47% und 75% und Cmax um ungefähr 4%, 23% bzw. 48% im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion.
Linagliptin
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) war die Steady-State-Exposition (AUCτ, ss) von Linagliptin um etwa 25% niedriger und Cmax, ss um etwa 36% niedriger als bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) war die AUCss von Linagliptin etwa 14% niedriger und Cmax, ss war ungefähr 8% niedriger als bei gesunden Probanden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) hatten eine vergleichbare Exposition gegenüber Linagliptin in Bezug auf AUC0-24 und eine um etwa 23% niedrigere Cmax im Vergleich zu gesunden Probanden. Eine Verringerung der pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion führte nicht zu einer Verringerung der DPP-4-Hemmung.
Metformin HCl
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine pharmakokinetischen Studien zu Metformin durchgeführt.
Auswirkungen des Alters, des Body Mass Index, des Geschlechts und der Rasse
Empagliflozin
Basierend auf der Populations-PK-Analyse haben Alter, Body-Mass-Index (BMI), Geschlecht und Rasse (Asiaten gegen hauptsächlich Weiße) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin .
Linagliptin
Basierend auf der Populations-PK-Analyse haben Alter, Body-Mass-Index (BMI), Geschlecht und Rasse keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Linagliptin .
Metformin HCl
Die pharmakokinetischen Parameter von Metformin unterschieden sich bei Analyse nach Geschlecht nicht signifikant zwischen normalen Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus. In kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus war die antihyperglykämische Wirkung von Metformin bei Männern und Frauen vergleichbar.
Es wurden keine Studien zu pharmakokinetischen Metformin-Parametern nach Rasse durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien zu Metformin-HCl bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus war die antihyperglykämische Wirkung bei Kaukasiern (n = 249), Schwarzen (n = 51) und Hispanics (n = 24) vergleichbar.
Begrenzte Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien zu Metformin-HCl bei gesunden älteren Probanden legen nahe, dass die Gesamtplasma-Clearance von Metformin verringert, die Halbwertszeit verlängert und Cmax im Vergleich zu gesunden jungen Probanden erhöht ist. Aus diesen Daten geht hervor, dass die Veränderung der Metformin-Pharmakokinetik mit dem Altern hauptsächlich auf eine Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist.
Pädiatrisch
Studien zur Pharmakokinetik von Empagliflozin, Linagliptin oder Metformin nach Verabreichung von TRIJARDY XR bei pädiatrischen Patienten wurden nicht durchgeführt.
Arzneimittelwechselwirkungen
Pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit TRIJARDY XR wurden nicht durchgeführt; Solche Studien wurden jedoch mit den einzelnen Komponenten von TRIJARDY XR (Empagliflozin, Linagliptin und Metformin HCl) durchgeführt.
Empagliflozin
In-vitro-Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen
In-vitro-Daten legen nahe, dass der primäre Stoffwechselweg von Empagliflozin beim Menschen die Glucuronidierung durch die Uridin-5-Zoll-Diphospho-Glucuronosyltransferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9 ist. Empagliflozin hemmt, inaktiviert oder induziert keine CYP450-Isoformen. Empagliflozin hemmt auch UGT1A1 nicht. Daher wird keine Wirkung von Empagliflozin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel erwartet, die Substrate der wichtigsten CYP450-Isoformen oder UGT1A1 sind. Die Wirkung der UGT-Induktion (z.Die Induktion von Empagliflozin-Exposition durch Rifampicin oder einen anderen UGT-Enzyminduktor wurde nicht bewertet.
Empagliflozin ist ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP), hemmt diese Efflux-Transporter jedoch nicht in therapeutischen Dosen. Basierend auf In-vitro-Studien wird angenommen, dass Empagliflozin wahrscheinlich keine Wechselwirkungen mit Arzneimitteln verursacht, die P-gp-Substrate sind. Empagliflozin ist ein Substrat der menschlichen Aufnahmetransporter OAT3, OATP1B1 und OATP1B3, jedoch nicht OAT1 und OCT2. Empagliflozin hemmt keinen dieser menschlichen Aufnahmetransporter bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen, und daher wird keine Wirkung von Empagliflozin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel erwartet, die Substrate dieser Aufnahmetransporter sind.
In-vivo-Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen
Die Pharmakokinetik von Empagliflozin war bei gesunden Probanden und mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von Metformin, Glimepirid, Pioglitazon, Sitagliptin, Linagliptin, Warfarin, Verapamil, Ramipril und Simvastatin sowie bei oder ohne gleichzeitige Anwendung von Hydrochlorothiazid und Torsemid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ähnlich . Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führte die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin mit Probenecid zu einer 30% igen Abnahme des im Urin ausgeschiedenen Anteils an Empagliflozin ohne Auswirkung auf die 24-Stunden-Wukoseausscheidung im Urin. Die Relevanz dieser Beobachtung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist unbekannt.
Abbildung 1: Auswirkung verschiedener Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin, wie als 90% -Konfidenzintervall der geometrischen mittleren AUC- und Cmax-Verhältnisse angezeigt (Referenzlinien zeigen 100% (80% -125%) an)
aEmpagliflozin, 50 mg, einmal täglich;
bEmpagliflozin, 25 mg, Einzeldosis; Cempagliflozin, 25 mg, einmal täglich; Dempagliflozin, 10 mg, Einzeldosis
Empagliflozin hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glimepirid, Pioglitazon, Sitagliptin, Linagliptin, Warfarin, Digoxin, Ramipril, Simvastatin, Hydrochlorothiazid, Torsemid und oralen Kontrazeptiva, wenn es bei gesunden Probanden zusammen verabreicht wurde .
Abbildung 2: Wirkung von Empagliflozin auf die Pharmakokinetik verschiedener Arzneimittel, wie sie als 90% -Konfidenzintervall der geometrischen mittleren AUC- und Cmax-Verhältnisse angezeigt werden (Referenzlinien zeigen 100% (80% -125%) an)
aEmpagliflozin, 50 mg, einmal täglich;
bEmpagliflozin, 25 mg, einmal täglich;
cEmpagliflozin, 25 mg, Einzeldosis;
dverabreicht als Simvastatin;
everabreicht als Warfarin racemic Mischung;
fverabreicht als Microgynon®;
gals Ramipril verabreicht
Linagliptin
In-vitro-Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen
Linagliptin ist ein schwacher bis mäßiger Inhibitor des CYP-Isozyms CYP3A4, hemmt jedoch keine anderen CYP-Isozyme und ist kein Induktor von CYP-Isozymen, einschließlich CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 4A11.
Linagliptin ist ein P-Glykoprotein (P-gp) -Substrat und hemmt den P-gp-vermittelten Transport von Digoxin in hohen Konzentrationen. Basierend auf diesen Ergebnissen und In-vivo-Studien zur Arzneimittelwechselwirkung wird angenommen, dass Linagliptin bei therapeutischen Konzentrationen wahrscheinlich keine Wechselwirkungen mit anderen P-gp-Substraten verursacht.
In vivo Assessment Of Drug Interactions
Strong inducers of CYP3A4 or P-gp (e.g., rifampin) decrease exposure to linagliptin to subtherapeutic and likely ineffective concentrations . In vivo studies indicated evidence of a low propensity for causing drug interactions with substrates of CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp and organic cationic transporter (OCT).
Table 3 : Effect of Coadministered Drugs on Systemic Exposure of Linagliptin
Coadministered Drug | Dosing of Coadministered Druga | Dosing of Linagliptina | Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No effect=1.0 | |
AUCd | Cmax | |||
Metformin | 850 mg TID | 10 mg QD | 1.20 | 1.03 |
Glyburide | 1.75 mgc | 5 mg QD | 1.02 | 1.01 |
Pioglitazone | 45 mg QD | 10 mg QD | 1.13 | 1.07 |
Ritonavir | 200 mg BID | 5 mgc | 2.01 | 2.96 |
Rifampinb | 600 mg QD | 5 mg QD | 0.60 | 0.56 |
aMultiple dose (steady-state) unless otherwise noted bFor information regarding clinical recommendations . cSingle dose dAUC = AUC(0 to 24 hours) for single dose treatments and AUC = AUC(TAU) for multiple-dose treatments QD = once daily BID = twice daily TID = three times daily |
Table 4 : Effect of Linagliptin on Systemic Exposure of Coadministered Drugs
Coadministered Drug | Dosing of Coadministered Druga | Dosing of Linagliptina | Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No effect=1.0 | ||
AUCc | Cmax | ||||
Metformin | 850 mg TID | 10 mg QD | metformin | 1.01 | 0.89 |
Glyburide | 1.75 mgb | 5 mg QD | glyburide | 0.86 | 0.86 |
Pioglitazone | 45 mg QD | 10 mg QD | pioglitazone | 0.94 | 0.86 |
metabolite M-III | 0.98 | 0.96 | |||
metabolite M-IV | 1.04 | 1.05 | |||
Digoxin | 0.25 mg QD | 5 mg QD | digoxin | 1.02 | 0.94 |
Simvastatin | 40 mg QD | 10 mg QD | simvastatin | 1.34 | 1.10 |
simvastatin acid | 1.33 | 1.21 | |||
Warfarin | 10 mgb | 5 mg QD | R-warfarin | 0.99 | 1.00 |
S-warfarin | 1.03 | 1.01 | |||
INR | 0.93d | 1.04d | |||
PT | 1.03d | 1.15d | |||
Ethinylestradiol and | ethinylestradiol 0.03 mg and | 5 mg QD | ethinylestradiol | 1.01 | 1.08 |
levonorgestrel | levonorgestrel 0.150 mg QD | levonorgestrel | 1.09 | 1.13 | |
aMultiple dose (steady-state) unless otherwise noted bSingle dose cAUC = AUC(INF) for single dose treatments and AUC = AUC(TAU) for multiple-dose treatments dAUC = AUC(0-168) and Cmax = Emax for pharmacodynamic end points INR = International Normalized Ratio PT = Prothrombin Time QD = once daily TID = three times daily |
Metformin HCl
Table 5 : Effect of Coadministered Drug on Plasma Metformin Systemic Exposure
Coadministered Drug | Dosing of Coadministered Drug* | Dose of Metformin HCl* | Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No effect=1.0 | ||
AUC† | Cmax | ||||
Glyburide | 5 mg | 500 mg≠ | metformin | 0.98‡ | 0.99‡ |
Furosemide | 40 mg | 850 mg | metformin | 1.09‡ | 1.22‡ |
Nifedipine | 10 mg | 850 mg | metformin | 1.16 | 1.21 |
Propranolol | 40 mg | 850 mg | metformin | 0.90 | 0.94 |
Ibuprofen | 400 mg | 850 mg | metformin | 1.05‡ | 1.07‡ |
Cationic drugs eliminated by renal tubular secretion may reduce metformin elimination . | |||||
Cimetidine | 400 mg | 850 mg | metformin | 1.40 | 1.61 |
Carbonic anhydrase inhibitors may cause metabolic acidosis . | |||||
Topiramate** | 100 mg | 500 mg | metformin | 1.25 | 1.17 |
*All metformin and coadministered drugs were given as single doses †AUC = AUC(INF) ≠Metformin HCl extended-release tablets 500 mg ‡Ratio of arithmetic means **At steady-state with topiramate 100 mg every 12 hours and metformin 500 mg every 12 hours; AUC = AUC(0-12 hours) |
Table 6 : Effect of Metformin on Coadministered Drug Systemic Exposure
Coadministered Drug | Dosing of Coadministered Drug* | Dose of Metformin HCl* | Geometric Mean Ratio (ratio with/without metformin) No effect=1.0 | ||
AUC† | Cmax | ||||
Glyburide | 5 mg | 500 mg§ | glyburide | 0.78‡ | 0.63‡ |
Furosemide | 40 mg | 850 mg | furosemide | 0.87‡ | 0.69‡ |
Nifedipine | 10 mg | 850 mg | nifedipine | 1.10§ | 1.08 |
Propranolol | 40 mg | 850 mg | propranolol | 1.01§ | 0.94 |
Ibuprofen | 400 mg | 850 mg | ibuprofen | 0.97¶ | 1.0¶ |
Cimetidine | 400 mg | 850 mg | cimetidine | 0.95§ | 1.01 |
Clinical Studies
Empagliflozin And Linagliptin Add-On Combination Therapy With Metformin For Glycemic Control
A total of 686 patients with type 2 diabetes participated in a double-blind, active-controlled study to evaluate the efficacy and safety of empagliflozin 10 mg or 25 mg in combination with linagliptin 5 mg, compared to the individual components.
Patients with type 2 diabetes inadequately controlled on at least 1500 mg of metformin per day entered a single-blind placebo run-in period for 2 weeks. At the end of the run-in period, patients who remained inadequately controlled and had an HbA1c between 7 and 10.5% were randomized 1:1:1:1:1 to one of 5 active-treatment arms of empagliflozin 10 mg or 25 mg, linagliptin 5 mg, or linagliptin 5 mg in combination with 10 mg or 25 mg empagliflozin as a fixed dose combination tablet.
At Week 24, empagliflozin 10 mg or 25 mg used in combination with linagliptin 5 mg provided statistically significant improvement in HbA1c (p-value <0.0001) and FPG (p-value <0.001) compared to the individual components in patients who had been inadequately controlled on metformin . Treatment with empagliflozin 10 mg or 25 mg used in combination with linagliptin 5 mg also resulted in a statistically significant reduction in body weight compared to linagliptin 5 mg (p-value <0.0001).
Dosierungsformen und Stärken
TRIJARDY XR Tablets:
Empagliflozin Stärke | Linagliptinstärke | Metformin HCl Extended-Release-Stärke | Farbe Form | Tablet-Markierungen |
5 mg | 2,5 mg | 1000 mg | graue, ovale, filmbeschichtete Tablette | Einseitig in weißer Tinte mit dem BI-Logo und „395“ in der oberen Zeile und „5 / 2,5“ in der unteren Zeile gedruckt |
10 mg | 5 mg | 1000 mg | braune, ovale, filmbeschichtete Tablette | Einseitig in weißer Tinte mit dem BI-Logo und „380“ in der oberen Zeile und „10/5“ in der unteren Zeile gedruckt |
12,5 mg | 2,5 mg | 1000 mg | rote, ovale, filmbeschichtete Tablette | Einseitig in weißer Tinte mit dem BI-Logo und „385“ in der oberen Zeile und „12,5 / 2,5“ in der unteren Zeile gedruckt |
25 mg | 5 mg | 1000 mg | braune, ovale, filmbeschichtete Tablette | Einseitig in weißer Tinte mit dem BI-Logo und „390“ in der oberen Zeile und „25/5“ in der unteren Zeile gedruckt |
Lagerung und Handhabung
TRIJARDY XR Tabletten sind wie folgt erhältlich:
Tablettenstärke | Farbe Form | Tablet-Markierungen | Packungsgröße | NDC-Nummer |
5 mg Empagliflozin 2,5 mg Linagliptin 1000 mg Metformin HCl Extended-Release | graue, ovale, filmbeschichtete Tablette | Einseitig in weißer Tinte mit dem BI-Logo und „395“ in der oberen Zeile und „5 / 2,5“ in der unteren Zeile gedruckt | Flaschen mit 60 Stück | 0597-0395-82 |
Flaschen mit 180 Stück | 0597-0395-23 | |||
10 mg Empagliflozin 5 mg Linagliptin 1000 mg Metformin HCl Extended-Release | braune, ovale, filmbeschichtete Tablette | Einseitig in weißer Tinte mit dem BI-Logo und „380“ in der oberen Zeile und „10/5“ in der unteren Zeile gedruckt | Flaschen mit 30 Stück | 0597-0380-13 |
Flaschen mit 90 Stück | 0597-0380-68 | |||
12,5 mg Empagliflozin 2,5 mg Linagliptin 1000 mg Metformin HCl Extended-Release | rote, ovale, filmbeschichtete Tablette | Einseitig in weißer Tinte mit dem BI-Logo und „385“ in der oberen Zeile und „12,5 / 2,5“ in der unteren Zeile gedruckt | Flaschen mit 60 Stück | 0597-0385-77 |
Flaschen mit 180 Stück | 0597-0385-86 | |||
25 mg Empagliflozin 5 mg Linagliptin 1000 mg Metformin HCl Extended-Release | braune, ovale, filmbeschichtete Tablette | Einseitig in weißer Tinte mit dem BI-Logo und „390“ in der oberen Zeile und „25/5“ in der unteren Zeile gedruckt | Flaschen mit 30 Stück | 0597-0390-71 |
Flaschen mit 90 Stück | 0597-0390-13 |
Lagerung
Bei 20 ° C bis 25 ° C lagern; Ausflüge bis 15 ° C bis 30 ° C (59 ° F bis 86 ° F) . Vor hoher Luftfeuchtigkeit schützen.
Vertrieb durch: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA. Vermarktet von: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA und Eli Lilly und Company Indianapolis, IN 46285 USA. Überarbeitet: Januar 2020