Trayenta

Typ-2-Diabetes mellitus :

- als Monotherapie - bei Patienten mit unzureichender Kontrolle der Glykämie nur vor dem Hintergrund von Ernährung und körperlicher Bewegung, mit der Unverträglichkeit von Meth-Formin oder Kontraindikation gegenüber seiner Anwendung aufgrund von Nierenversagen;

- als Zweikomponenten-Kombinationstherapie mit Metformin Derivate von Sulfonylharnstoff oder Thiazolidion bei Ineffizienz der Diättherapie, körperliche Übungen und Monotherapie mit diesen Medikamenten;

- als Dreikomponenten-Kombinationstherapie mit Metformin und Derivaten von Sulfonylharnstoff bei Ineffizienz der Diättherapie, körperlichen Übungen und kombinierter Therapie mit diesen Medikamenten;

- als Zweikomponenten-Kombinationstherapie mit Insulin- oder Mehrkomponententherapie mit Insulin und Metformin und / oder Pyoglythaseon und / oder Derivat von Sulfonylharnstoff bei Ineffizienz der Diättherapie, Bewegung und Kombinationstherapie mit diesen Arzneimitteln.

Innerhalbunabhängig vom Essen zu jeder Tageszeit. Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg (1 Tabelle).) 1 Mal am Tag.

Bei der Zuweisung wird zusätzlich zu Metformin Linagliptin gleichzeitig mit Metformin eingenommen, wobei die zuvor zugewiesene Metformin-Dosis beibehalten wird.

Bei Verwendung von Lynagliptin in Kombination mit Sulfonylharnstoff und / oder Insulin ist es möglich, die Dosis von Sulfonylharnstoff oder Insulinderivaten zu reduzieren, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.

Maßnahmen, wenn eine oder mehrere Dosen des Arzneimittels fehlen

Wenn der Patient die Dosis verabreicht, sollte er das Medikament einnehmen, sobald er sich daran erinnert. Nehmen Sie an einem Tag keine doppelte Dosis ein.

Spezielle Patientengruppen

Nierenversagen. Bei Patienten mit Nierenversagen ist eine Dosiskorrektur von Lingagliptin nicht erforderlich.

Leberfunktionsstörungen. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosiskorrektur von Linagliptin nicht erforderlich, die klinische Erfahrung bei solchen Patienten ist jedoch unzureichend.

Älteres Alter. Bei älteren Patienten ist keine Dosiskorrektur erforderlich. Die klinische Erfahrung bei Patienten über 80 Jahren ist jedoch begrenzt, weshalb die Behandlung solcher Patienten mit Vorsicht durchgeführt werden muss.

Überempfindlichkeit gegen eine Komponente des Arzneimittels;

Typ 1 Diabetes mellitus;

diabetische Ketoazidose;

Schwangerschaft und Stillzeit;

Kindheit bis zu 18 Jahren.

Mit Vorsicht : Pankreatitis in der Geschichte; Patienten über 80 Jahre; Verwendung in Kombination mit Derivaten von Sulfonylharnstoff und / oder Insulin.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Einnahme von 5 mg Lynagliptin war ähnlich wie bei der Einnahme von Placebo. Der Abbruch der Therapie aufgrund unerwünschter Phänomene war in der Gruppe der Patienten, die Placebo erhielten (4,3%), höher als in der Gruppe, die Lynagliptin in einer Dosis von 5 mg (3,4%) erhielt. Unerwünschte Reaktionen bei Patienten, die in placebokontrollierten Studien Lynagliptin als Monotherapie und Kombinationstherapie mit anderen hypoglykämischen Arzneimitteln erhielten, sind nachstehend aufgeführt (unerwünschte Reaktionen wurden nach Organ und System und nach bevorzugten klassifiziert MedDRA in Begriffen) Angabe ihrer absoluten Frequenz. Frequenzkategorien sind wie folgt definiert: sehr oft (≥ 1/10); oft (von ≥ 1/100 bis <1/10); selten (von ≥ 1/1000 bis <1/100); selten (von ≥ 1/10000 bis <1/1000) oder sehr selten (von <1/10000000 Reaktion).

Tabelle

Klassifizierung der Nebenwirkungen nach Art und Häufigkeit des Auftretens

Das Sicherheitsprofil für die kombinierte Therapie mit Lynagliptin, Metformin und Pyoglythazon war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil für die Anwendung der Monotherapie mit Lynagliptyn, der kombinierten Therapie mit Lynagliptin und Metformin und der kombinierten Therapie mit Linagliptin und Pyoglitazon.

Während kontrollierter klinischer Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von Lynagliptin, die 600 mg (120-fache der empfohlenen Dosis) erreichten, gut vertragen. Es gibt keinen Test für die Verwendung einer Dosis von mehr als 600 mg.

Behandlung: Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, herkömmliche unterstützende Maßnahmen zu ergreifen, z. B. ein nicht absorbiertes Medikament vom LCD zu entfernen, eine klinische Überwachung durchzuführen und eine symptomatische Behandlung durchzuführen.

Linaigliptin ist ein Inhibitor des DPP-4-Enzyms, das an der Inaktivierung der Hormone von Inkretinen beteiligt ist - GPP-1 und GIP. Diese Hormone kollabieren schnell mit dem DPP-4-Enzym. Beide Incretinus sind an der Aufrechterhaltung der Glukosekonzentrationen auf physiologischem Niveau beteiligt. Die Grundkonzentrationen von GPP-1 und GIP sind tagsüber niedrig, sie nehmen als Reaktion auf das Essen schnell zu. GPP-1 und GIP stärken die Biosynthese von Insulin und seine Sekretion mit Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse bei normaler oder erhöhter Blutzuckerkonzentration. Zusätzlich reduziert GPP-1 die Sekretion von Glukagon-Alpha-Zellen der Bauchspeicheldrüse, was zu einer Abnahme der Glukoseproduktion in der Leber führt. Linaigliptin ist aktiv mit dem DPP-4-Enzym (reversible Bindung) assoziiert, was einen stetigen Anstieg der Inkretinkonzentration und eine langfristige Erhaltung ihrer Aktivität bewirkt.

Trazents Droge^® erhöht die glukoseabhängige Sekretion von Insulin und verringert die Sekretion von Glucagon, was zu einer Normalisierung der Blutzuckerkonzentration führt. Linagliptin kontaktiert selektiv das DPP-4-Enzym und hat im Vergleich zu DPP-4 eine 10.000-mal höhere Züchtung als DPP-8- oder DPP-9-Enzyme in vitro.

In klinischen Studien, wo Linagliptin in Form einer Monotherapie angewendet wurde, Kombinationstherapie mit Metformin, Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff-Medikamenten, Kombinationstherapie mit Insulin, Kombinationstherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff-Medikamenten, Kombinationstherapie mit Pyoglythazon, Kombinationstherapie mit Metformin und Pyoglitazon, kombinierte Therapie mit Metformin im Vergleich zu Glimepyrid, Ein statistisch signifikanter Rückgang von HbA1 wurde nachgewiesen_c und eine Abnahme der Plasmaglukosespiegelung auf nüchternen Magen (GPN).

Die Anwendung von Lynagliptin bei Patienten mit schwerem Nierenversagen, die eine angemessene grundlegende hypoglykämische Therapie erhielten. In klinischen Studien, in denen Linagliptin zusätzlich zur grundlegenden hypoglykämischen Therapie (einschließlich Insulin, Derivate von Sulfonylharnstoff, Toniden oder Pyoglythason) angewendet wurde, wurde eine statistisch signifikante Abnahme von HbA1 nachgewiesen_c (um 0,59% im Vergleich zu Placebo; der Anfangswert von HbA1_c war ungefähr 8,2%).

Die Anwendung der Monotherapie mit Lynaglipty und die anfängliche Kombinationstherapie mit Lynagliptin und Metformin bei Patienten mit einer kürzlich festgestellten Diagnose von Typ-2-Diabetes mellitus (mit schwerer Hyperglykämie). Klinische Studien haben gezeigt, dass sowohl die Monotherapie mit Linagliptin als auch die kombinierte Therapie mit Linagliptin und Metformin zu einer statistisch signifikanten Reduktion von HbA1 führten_c 2 bzw. 2,8% (Anfangswert HbA1_c war 9,9 bzw. 9,8%). Der Unterschied in den Behandlungsmethoden –0,8% (95% der MDIs: von –1,1 bis –0,5) zeigte die Vorteile der anfänglichen Kombinationstherapie mit Lynagliptin und Metformin gegenüber der Monotherapie mit Linagliptin (p <0,0001).

Die Pharmakokinetik von Linagliptina wurde umfassend untersucht, wenn sie bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes angewendet wurde. Bei gesunden Probanden absorbierte es nach Einnahme von Linagliptin in einer Dosis von 5 mg schnell C_max Linagliptina im Plasma wurde nach 1,5 Stunden erreicht.

Die Lynagliptinkonzentration im Plasma nimmt die Dreiphasen ab. Terminal T_1/2 lang, mehr als 100 Stunden, was hauptsächlich auf die stabile Bindung von Lynagliptin an das DPP-4-Enzym zurückzuführen ist, jedoch t.to. reversible Kommunikation, die Ansammlung von Lynagliptin tritt nicht auf.

Effektiv T_1/2 nach Mehrfachdosen von Lynagliptin in einer Dosis von 5 mg beträgt ungefähr 12 Stunden. Bei der Einnahme von Lynagliptin in einer Dosis von 5 mg 1-mal täglich werden nach der dritten Dosis stabile Konzentrationen von Lynagliptin im Plasma erreicht.

Die Pharmakokinetik von Lynagliptina bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes war im Allgemeinen ähnlich.

Saugen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lynagliptin beträgt ungefähr 30%. Die Einnahme von Linaigliptin zusammen mit Lebensmitteln, die eine große Menge Fett enthalten, hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik. In der Forschung in vitro Es wird gezeigt, dass Lingagliptin ein Substrat für P-gp und Isoporzym CYP3A4 ist. Ritonavir als potenzieller P-gp-Inhibitor und CYP3A4-Isopurge kann den AUC-Wert verdoppeln. Rifampicin als potenzieller P-gp-Induktor und CYP3A4-Isophelement können den AUC-Wert während des Gleichgewichtszustands der Pharmakokinetik verringern.

Verteilung. V_d nach einem Einzeln / bei der Einführung von Lynagliptin in einer Dosis von 5 mg bei gesunden Probanden beträgt es ungefähr 1,11 l, was auf eine intensive Verteilung im Gewebe hinweist. Die Bindung von Lynagliptin an Plasmaproteine hängt von seiner Konzentration ab und liegt bei einer Konzentration von 1 nmol / l etwa 99%, und bei einer Konzentration von mehr als 30 nmol / l - 75–89%, Dies spiegelt die Sättigung der Bindung von Lynagliptin an DPP-4 mit zunehmender Konzentration wider. Bei hoher Konzentration binden 70–80% des Lingagliptins an andere Plasmaproteine (nicht mit DPP-4), wenn eine vollständige Sättigung von DPP-4 auftritt, und 30–20% des Lingagliptins befinden sich in einem ungebundenen Plasma.

Stoffwechsel. Ungefähr 5% des Lynagliptins werden von den Nieren ausgeschieden. Ein kleiner Teil des Linagliptins wird metabolisiert. Der Stoffwechsel spielt eine untergeordnete Rolle bei der Kultivierung von Lynagliptin. Ein Hauptmetabolit von Linagliptin, der keine pharmakologische Aktivität aufweist, ist bekannt.

Die Schlussfolgerung. Der primäre Weg zum Aussteigen führt über den Darm. 4 Tage nach oraler Anwendung von beschriftetem Linagliptin [¹⁴C] Gesunde Freiwillige hatten ungefähr 85% der Dosis (durch den Darm von 80% und Nieren von 5%) bei Cl-Kreatinin von ungefähr 70 ml / min.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Nierenversagen. Bei Patienten mit leichtem Nierenversagen (Cl-Kreatinin von 50 bis <80 ml / min) war die Wirkung von Lynagliptin in der stationären Phase mit der Wirkung des Arzneimittels bei gesunden Probanden vergleichbar. Bei mäßigem Nierenversagen (Cl-Kreatinin von 30 bis <50 ml / min) war ein leichter Anstieg der Exposition zu verzeichnen (ungefähr 1,7-mal im Vergleich zu gesunden Probanden). Die Wirkungen von Lynagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und schwerem Nierenversagen (Cl-Kreatinin <30 ml / min) waren im Vergleich zu Patienten mit Diabetes mellitus und normaler Nierenfunktion um das 1,4-fache erhöht. Die Modellierung der AUC-Werte von Lynagliptin bei Patienten mit terminalem Nierenversagen zeigte, dass die Wirkung in diesen Fällen mit der Wirkung des Arzneimittels bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer eingeschränkter Nierenfunktion vergleichbar ist. Es ist nicht zu erwarten, dass die Verwendung von Hämodialyse oder Peritonealdialyse die Entfernung von Linagliptin in therapeutisch signifikantem Maße ermöglicht. In dieser Hinsicht benötigen Patienten mit einem gewissen Grad an Nierenversagen keine Änderung der Linagliptin-Dosis.

Pädiatrisches Versagen. Bei Patienten mit leichtem, mittelschwerem und schwerem Leberversagen (gemäß Child Pugh-Klassifikation) sind die Durchschnittswerte AUC und C_max Linaigliptina ähnelte nach mehrfacher Anwendung in einer Dosis von 5 mg den entsprechenden Werten für vergleichbare gesunde Probanden. Änderungen der Lynagliptin-Dosierung bei Patienten mit leichtem, mittelschwerem und schwerem Leberversagen sind nicht erforderlich.

BMI . Änderungen in der Dosierung von Linagliptin in Abhängigkeit vom BMI sind nicht erforderlich.

Boden. Änderungen in der Dosierung von Linagliptin je nach Geschlecht sind nicht erforderlich.

Ältere Patienten. Änderungen der Dosierung von Linagliptin in Abhängigkeit vom Alter sind nicht erforderlich, da das Alter nach der in klinischen Studien durchgeführten populären pharmakokinetischen Analyse keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Linagliptin hatte. Sowohl bei älteren Patienten (65–80 Jahre) als auch bei jüngeren Patienten waren die Konzentrationen von Lynagliptin im Plasma vergleichbar.

Kinder. Die Pharmakokinetik von Linagliptin bei Kindern wurde nicht untersucht.

Rennen. Änderungen in der Dosierung von Linagliptin je nach Rasse sind nicht erforderlich. Laut einer kombinierten Analyse pharmakokinetischer Daten, die von Patienten der kaukasischen Rasse, Patienten hispanischer Abstammung, Afroamerikanern und Patienten der asiatischen Rasse erhalten wurden, hatte die Rasse keinen signifikanten Einfluss auf die Plasma-Linagliptin-Konzentrationen. Darüber hinaus wurde die Ähnlichkeit der pharmakokinetischen Eigenschaften von Linagliptin in speziellen Studien festgestellt, die von gesunden Freiwilligen im europäischen Stil und in Japan und China sowie bei afroamerikanischen Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt wurden.

• Hypoglykämisches Mittel - Dipeptildeptidase-4-Inhibitor [Hypoglykämisches Synthetikum und andere Mittel]

Bewertung der Arzneimittelwechselwirkungen in vitro

Linaigliptin ist eine schwache kompetitive Hemmung des CYP3A4-Isopurs. Linaigliptin hemmt keine anderen CYP-Isophenien und ist nicht deren Induktor. Linaigliptin ist ein Substrat für P-gp und hemmt in geringem Maße den P-gp-unterstützten Transport von Digoxin.

Bewertung der Arzneimittelwechselwirkungen in vivo

Linaigliptin hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metphormina, Glybenclamid, Simvastatin, Pyoglitason, Warfarin, Digoxin und oralen Verhütungsmitteln, was unter Bedingungen nachgewiesen wird in vivo und basiert auf der geringen Fähigkeit von Linagliptin, zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten für CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp und Transportmoleküle organischer Kationen zu führen.

Metformin. Die gemeinsame Verwendung von Metphormin (eine mehrfache tägliche Dosisrate von 850 mg dreimal täglich) und Linagliptina in einer Dosis von 10 mg einmal täglich (über der therapeutischen Dosis) bei gesunden Probanden führte dies nicht zu klinisch signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von Lynagliptin oder Methformin. Somit ist Linagliptin kein Inhibitor des Transports organischer Kationen.

Derivativer Sulfonylharnstoff. Die Pharmakokinetik von Linagliptina (mehrere Aufnahme von 5 mg) änderte sich nicht, wenn es zusammen mit Glybenclamid (einmalige Dosis von Glyburid 1,75 mg) angewendet wurde. Es gab jedoch eine klinisch unbedeutende Abnahme von AUC und C_max Glybenclamid um 14%. Da Glybenclamid hauptsächlich durch CYP2C9 metabolisiert wird, bestätigen diese Daten auch die Schlussfolgerung, dass Linagliptin kein Inhibitor von CYP2C9 ist. Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit anderen Derivaten von Sulfonylharnstoff (z. Glypizid und Glimepirid), die wie Glybenclamid hauptsächlich unter Beteiligung von CYP2C9 metabolisiert werden.

Tiazolidindionen. Die gemeinsame Anwendung mehrerer Dosen von Lynagliptin bei 10 mg pro Tag (über der therapeutischen Dosis) und Pyoglythason bei 45 mg pro Tag (Mehrfachaufnahme), einem Substrat für CYP2C8 und CYP3A4, hatte keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Linagliptin oder Pyoglytezone. Dies zeigt an, dass das Linagliptin in vivo ist kein durch CYP2C8 vermittelter Metabolismushemmer und bestätigt die Schlussfolgerung, dass keine signifikante Hemmwirkung von Lynagliptin vorliegt in vivo auf CYP3A4.

Ritonavir. Die kombinierte Verwendung von Lynagliptin (einmalige Dosis 5 mg nach innen) und Ritonavir (Mehrzeitdosis 200 mg nach innen), dem aktiven P-gp-Inhibitor und CYP3A4-Isopurm erhöhte die Werte von AUC und C_max Linaigliptina etwa 2 bzw. 3 Mal. Diese Veränderungen in der Pharmakokinetik von Linaigliptin wurden jedoch nicht als signifikant angesehen. Daher ist eine klinisch signifikante Wechselwirkung mit anderen P-gp- und CYP3A4-Inhibitoren nicht zu erwarten, und Dosisänderungen sind nicht erforderlich.

Rifampicin. Die wiederholte kombinierte Verwendung von Lynagliptin und Rifampicin, dem aktiven P-gp-Induktor und dem CYP3A4-Isophenium führte zu einer Abnahme der AUC- und C-Werte_max Linagliptina um 39,6 bzw. 43,8% und eine Abnahme der Hemmung der Basalaktivität von DPP-4 um etwa 30%. Es wird daher erwartet, dass die klinische Wirksamkeit des in Kombination mit den aktiven P-gp-Induktoren verwendeten Lynagliptins anhält, obwohl es sich möglicherweise nicht vollständig manifestiert.

Digoxin. Die kombinierte Mehrfachverwendung von Lynagliptin (5 mg pro Tag) und Digoxin (0,25 mg pro Tag) bei gesunden Probanden hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Also Linagliptin in vivo ist kein durch P-gp vermittelter Transporthemmer.

Warfarin. Linaigliptin, das wiederholt in einer Dosis von 5 mg pro Tag angewendet wurde, veränderte die Pharmakokinetik von Warfarin, einem Substrat für CYP2C9, nicht, was darauf hinweist, dass Linagliptin nicht in der Lage ist, CYP2C9 zu hemmen.

Simvastatin. Linaigliptin, das von gesunden Probanden mehrmals in einer Dosis von 10 mg pro Tag (über der therapeutischen Dosis) angewendet wurde, hatte nur minimale Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Indikatoren von Simvastatin, einem empfindlichen Substrat für CYP3A4. Nach Einnahme von Linaigliptin in einer Dosis von 10 mg zusammen mit dem Simvastan, der 6 Tage lang in einer Tagesdosis von 40 mg angewendet wurde, stieg der Wert von AUC-Simvastatin um 34% und der Wert von C_max - um 10%. Somit ist Lynagliptin ein schwacher Inhibitor des durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus. Eine Dosisänderung bei Arzneimitteln, die mit CYP3A4 metabolisiert werden, wird als unangemessen angesehen.

Orale Verhütungsmittel. Die gemeinsame Anwendung von Lynagliptin in einer Dosis von 5 mg mit Linkshänder oder Ethinylestradiol veränderte die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel nicht.