Trajenta

während kontrollierter klinischer Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von linagliptin, die 600 mg erreichten (120-mal die empfohlene Dosis), gut vertragen. Erfahrung mit einer Dosis von mehr als 600 mg, Nein.

Behandlung: bei einer überdosierung wird empfohlen, die üblichen unterstützenden Maßnahmen wie die Entfernung des nicht absorbierten Arzneimittels aus dem Verdauungstrakt, die klinische überwachung und die symptomatische Behandlung zu verwenden.

Linagliptin ist ein Inhibitor des Enzyms DPP-4, das an der Inaktivierung von inkretinhormonen beteiligt ist — GPP-1 und GPP. Diese Hormone werden schnell durch das Enzym DPP-4 abgebaut. Beide diese inkretins nehmen an der Aufrechterhaltung der glukosekonzentration auf einem physiologischen Niveau Teil. Die basalkonzentrationen von GPP-1 und GIP im Laufe des Tages sind niedrig, Sie steigen schnell als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme an. GPP-1 und GIP erhöhen die Biosynthese von Insulin und seine Sekretion durch Beta - Zellen der Bauchspeicheldrüse bei normaler oder erhöhter Konzentration von Blutzucker. Darüber hinaus reduziert GPP-1 die Sekretion von glucagon durch Alpha - Zellen der Bauchspeicheldrüse, was zu einer Abnahme der Glukoseproduktion in der Leber führt. Linagliptin bindet aktiv an das Enzym DPP-4( Reversible Bindung), die eine stetige Erhöhung der Konzentration von inkretin und langfristige Erhaltung Ihrer Aktivität verursacht.

Das Medikament Trazhenta_® erhöht die Glucose-abhängige Sekretion von Insulin und reduziert die Sekretion von glucagon, was zu einer Normalisierung der Glukose-Konzentration im Blut führt. Linagliptin bindet selektiv an das Enzym DPP-4 und hat 10000 mal mehr Selektivität in Bezug auf DPP-4 im Vergleich zu DPP-8 oder DPP-9 Enzyme in vitro.

In klinischen Studien, wo zutreffend линаглиптин als Monotherapie, Kombinationstherapie mit metformin, Kombinationstherapie mit sulfonylharnstoffen, Kombinationstherapie mit Insulin, Kombinationstherapie mit metformin und sulfonylharnstoffen, Kombinationstherapie mit pioglitazonom, Kombinationstherapie mit metformin und pioglitazonom, Kombinationstherapie mit metformin im Vergleich mit глимепиридом nachweislich statistisch signifikanten Rückgang der HbA1_c und die Verringerung der Konzentration der nüchtern-Plasma-Glukose (FPG).

Anwendung von linagliptin bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, behandelt mit einer adäquaten hypoglykämischen Basistherapie. in klinischen Studien, in denen linagliptin neben der Basis hypoglykämischen Therapie verwendet wurde (einschließlich Insulin, sulfonylharnstoffe, glinide oder Pioglitazon) wurde eine statistisch signifikante Abnahme von HbA1_c nachgewiesen (0,59% im Vergleich zu Placebo; der ursprüngliche Wert Von hba1_c Betrug etwa 8,2%).

Anwendung der Monotherapie mit linagliptin und der anfänglichen Kombinationstherapie mit linagliptin und metformin bei Patienten mit einer neu diagnostizierten Diagnose von Diabetes mellitus Typ 2 (mit schwerer Hyperglykämie). klinische Studien haben gezeigt, dass sowohl die Monotherapie mit linagliptin als auch die Kombinationstherapie mit linagliptin und metformin zu einer statistisch signifikanten Abnahme von HbA1_c um 2 bzw. 2,8% führten (der Ausgangswert von HbA1_c Betrug 9,9 bzw. 9,8%).). Der Unterschied in den Behandlungsmethoden von & minus;0,8% (95% CI: von −1,1 bis −0,5) zeigte die Vorteile der anfänglichen Kombinationstherapie mit linagliptin und metformin gegenüber der Monotherapie mit linagliptin (p<0,0001).

Die Pharmakokinetik von linagliptin wurde bei der Anwendung bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes umfassend untersucht. Bei gesunden Probanden nach der Einnahme von linagliptin in einer Dosis von 5 mg wurde es schnell resorbiert, C_max linagliptin im Plasma wurde nach 1,5 Stunden erreicht.

Die Konzentration von linagliptin im Plasma nimmt dreiphasig ab. Terminal T_1/2 lange, mehr als 100 h, was hauptsächlich auf die stabile Bindung von linagliptin an das Enzym DPP-4 zurückzuführen ist, aber da die Bindung reversibel ist, tritt keine Akkumulation von linagliptin auf.

Effektive T_1/2 nach wiederholter Einnahme von linagliptin in einer Dosis von 5 mg beträgt etwa 12 H. bei Einnahme von linagliptin in einer Dosis von 5 mg 1 einmal täglich werden stabile Konzentrationen von linagliptin im Plasma nach der Dritten Dosis erreicht.

Die Pharmakokinetik von linagliptin bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes war im Allgemeinen ähnlich.

Absaugung. Die absolute Bioverfügbarkeit von linagliptin beträgt etwa 30%. Die Einnahme von linagliptin zusammen mit Lebensmitteln, die eine große Menge an Fetten enthalten, hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik. In Studienin vitro gezeigt, dass linagliptin ist ein Substrat für P-gp und Isoenzym CYP3A4. Ritonavir, als potenzieller Inhibitor von P-gp und CYP3A4-Isoenzym, kann den auc-Wert verdoppeln. Rifampicin als potenzieller Induktor von P-gp und CYP3A4-Isoenzym kann den Wert der AUC während der Phase des gleichgewichtszustandes der Pharmakokinetik reduzieren.

Verteilung. V_d nach einer einzigen intravenösen Verabreichung von linagliptin in einer Dosis von 5 mg an gesunde Probanden beträgt etwa 1,11 L, was auf eine Intensive Verteilung im Gewebe hindeutet. Die Bindung von linagliptin an Plasmaproteine hängt von seiner Konzentration ab und beträgt bei einer Konzentration von 1 nmol/L etwa 99% und bei einer Konzentration von mehr als 30 nmol/L — 75– 89%, was die Sättigung der Bindung von linagliptin an DPP-4 widerspiegelt, wenn seine Konzentration zunimmt. Bei hoher Konzentration, wenn eine vollständige Sättigung von DPP Auftritt-4, 70– 80% linagliptin bindet an andere Plasmaproteine (nicht mit DPP-4), sondern 30– 20 % linagliptin ist im Plasma in einem unabhängigen Zustand.

Stoffwechsel. Ungefähr 5% von linagliptin wird von den Nieren ausgeschieden. Ein kleiner Teil von linagliptin wird metabolisiert. Der Stoffwechsel spielt eine untergeordnete Rolle bei der Ausscheidung von linagliptin. Es ist ein hauptmetabolit von linagliptin bekannt, der keine pharmakologische Aktivität hat.

Ableitung. der Bevorzugte Weg der Ausscheidung — durch den Darm. 85% der Dosis (durch den Darm 80% und die Nieren 5%) Mit CL Kreatinin über 70 ml/min.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Nierenversagen. bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CL Kreatinin von 50 bis < 80 ml / min)die Wirkung von linagliptin in der stationären Phase war vergleichbar mit der Wirkung des Medikaments bei gesunden Probanden. Bei mäßigem Nierenversagen (CL Kreatinin von 30 bis < 50 ml / min) es gab einen leichten Anstieg der Exposition (etwa 1,7 mal im Vergleich zu gesunden Probanden). Auswirkungen von linagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und schwerer Niereninsuffizienz (CL Kreatinin <30 ml/min) wurde im Vergleich zu Patienten mit Diabetes mellitus und normaler Nierenfunktion um das 1,4-fache erhöht. Simulation der auc-Werte von linagliptin bei Patienten mit Nierenversagen im Endstadium zeigte, dass die Exposition in diesen Fällen vergleichbar mit der Exposition gegenüber dem Medikament bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist. Es wird nicht erwartet, dass die Verwendung von Hämodialyse oder Peritonealdialyse die Ausscheidung von linagliptin in einem therapeutisch signifikanten Ausmaß erreichen wird. In dieser Hinsicht bei Patienten mit jedem Grad der Niereninsuffizienz änderungen der Dosierung von linagliptin ist nicht erforderlich.

Leberversagen. bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz (child-Pugh-Klassifikation) waren die durchschnittlichen auc-und C_max linagliptin-Werte nach wiederholter Anwendung in einer Dosis von 5 mg den entsprechenden Werten bei vergleichbaren gesunden Probanden ähnlich. Änderungen der Dosierung von linagliptin bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz sind nicht erforderlich.

BMI. änderungen der Dosierung von linagliptin in Abhängigkeit vom BMI sind nicht erforderlich.

Paul. änderungen der Dosierung von linagliptin je nach Geschlecht sind nicht erforderlich.

ältere Patienten. änderungen der Dosierung von linagliptin je nach Alter ist nicht erforderlich, da das Alter keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von linagliptin nach der pharmakokinetischen Analyse der Bevölkerung, die in klinischen Studien durchgeführt wurde. Wie bei älteren Patienten (Alter 65– 80 Jahre alt) und bei jüngeren Patienten waren die Konzentrationen von linagliptin im Plasma vergleichbar.

Kinder. die Pharmakokinetik von linagliptin bei Kindern wurde nicht untersucht.

Rasse. änderungen der Dosierung von linagliptin je nach Rasse sind nicht erforderlich. Die Rasse hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Konzentration von linagliptin im Plasma, nach einer kombinierten Analyse der pharmakokinetischen Daten von Patienten der europäischen Rasse, Patienten lateinamerikanischer Abstammung, Afroamerikaner und Patienten der asiatischen Rasse. Darüber hinaus wurde die ähnlichkeit der pharmakokinetischen Eigenschaften von linagliptin in speziellen Studien gefunden, die bei gesunden Probanden der europäischen Rasse und den Bewohnern Japans und Chinas sowie bei Patienten durchgeführt wurden — Afroamerikaner mit Typ-2-Diabetes.

• Hypoglykämisches Mittel — dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor [Hypoglykämische synthetische und andere Mittel]

Bewertung von Arzneimittelinteraktionen in vitro

Linagliptin ist ein schwacher kompetitiver Inhibitor des CYP3A4-isoenzyms. Linagliptin hemmt andere CYP-Isoenzyme nicht und ist nicht Ihr Induktor. Linagliptin ist ein Substrat für P-gp und hemmt in geringem Maße den vermittelten P-gp-Transport von digoxin.

Bewertung von Arzneimittelinteraktionen in vivo

Linagliptin hat keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Pioglitazon, Warfarin, digoxin und orale Kontrazeptiva, die unter in vivo und basiert auf der niedrigen Fähigkeit von linagliptin, zu Wechselwirkungen mit drogensubstraten für CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp und transportmoleküle organischer bewiesen wird Kationen.

Metformin. die Gemeinsame Anwendung von metformin (wiederholte tägliche Dosis 850 mg 3 mal täglich) und linagliptin in einer Dosis von 10 mg 1 mal täglich (über der therapeutischen Dosis) bei gesunden Probanden führte nicht zu klinisch signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von linagliptin oder metformin. Somit ist linagliptin kein Inhibitor des Transports von organischen Kationen.

Sulfonylharnstoff-Derivate. die Pharmakokinetik von linagliptin (wiederholte Einnahme von 5 mg) änderte sich nicht in Verbindung mit Glibenclamid (eine Einzeldosis von glyburid 1,75 mg). Es gab jedoch eine klinisch leichte Abnahme der auc-und C-Werte_max Glibenclamid um 14%. Da Glibenclamid hauptsächlich durch CYP2C9 metabolisiert wird, unterstützen diese Daten auch die Schlussfolgerung, dass linagliptin kein CYP2C9-Inhibitor ist. Es werden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit anderen sulfonylharnstoffen (Z. B. Glipizid und glimepirid) erwartet, die, wie Glibenclamid, hauptsächlich unter Beteiligung von CYP2C9 metabolisiert werden.

Thiazolidindione. Die gemeinsame Verwendung von mehreren Dosen von linagliptin 10 mg pro Tag (über der therapeutischen Dosis) und Pioglitazon 45 mg pro Tag (mehrfachdosis), das ist ein Substrat für CYP2C8 und CYP3A4, hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von linagliptin oder Pioglitazon, oder aktive Metaboliten von Pioglitazon. Dies zeigt an, dass linagliptin in vivo kein Inhibitor des Metabolismus ist, der von CYP2C8 vermittelt wird, und bestätigt die Schlussfolgerung, dass es keine signifikante hemmende Wirkung von linagliptin in vivo auf CYP3A4 gibt.

Ritonavir. die Gemeinsame Verwendung von linagliptin (Einzeldosis 5 mg oral) und Ritonavir (wiederholte Dosis 200 mg oral), der aktive Inhibitor der P-gp und CYP3A4-Isoenzym, erhöhte die auc und C_max linagliptin etwa 2 und 3 mal, beziehungsweise. Diese Veränderungen in der Pharmakokinetik von linagliptin wurden jedoch nicht als signifikant angesehen. Daher ist eine klinisch signifikante Wechselwirkung mit anderen P-gp-und CYP3A4-Inhibitoren nicht zu erwarten, und dosisänderungen sind nicht erforderlich.

Rifampicin. Mehrere gemeinsame Verwendung von linagliptin und Rifampicin, die aktive Induktor P-gp und Isoenzym CYP3A4, führte zu einer Abnahme der auc und C _max linagliptin jeweils um 39,6 und 43,8% und eine Abnahme der Hemmung der basalen Aktivität von DPP-4 um etwa 30%. Daher wird erwartet, dass die klinische Wirksamkeit von linagliptin, das in Kombination mit aktiven P-gp-Induktoren verwendet wird, erhalten bleibt, obwohl es sich möglicherweise nicht vollständig manifestiert.

Digoxin. Gemeinsame mehrfache Anwendung bei gesunden Probanden linagliptin (5 mg pro Tag) und digoxin (0,25 mg pro Tag) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von digoxin. Somit ist linagliptin in vivo kein Inhibitor des P-gp-vermittelten Transports.

Warfarin. Линаглиптин, verwendeten wiederholt in einer Dosis von 5 mg pro Tag, nicht farmakokinetiku Warfarin, ein Substrat für CYP2C9, dass zeigt einen Mangel an линаглиптина Fähigkeit hemmen CYP2C9.

Simvastatin. Linagliptin, verwendet bei gesunden Probanden mehrmals in einer Dosis von 10 mg pro Tag (über der therapeutischen Dosis), hatte minimale Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Parameter von Simvastatin, ist ein empfindliches Substrat für CYP3A4. Nach der Einnahme von linagliptin in einer Dosis von 10 mg zusammen mit Simvastatin, in einer täglichen Dosis von 40 mg für 6 Tage verwendet, erhöhte sich die auc von Simvastatin um 34%, und der Wert von C_max — auf 10%. Somit, linagliptin ist ein schwacher Inhibitor des Metabolismus, vermittelt durch CYP3A4. Die änderung der Dosis zusammen mit Medikamenten, die unter Beteiligung von CYP3A4 metabolisiert werden, gilt als unpraktisch.

orale Kontrazeptiva. die Gemeinsame Anwendung von linagliptin in einer Dosis von 5 mg mit Levonorgestrel oder Ethinylestradiol hat die Pharmakokinetik dieser Medikamente nicht verändert.

außerhalb der Reichweite von Kindern Aufbewahren.

nicht nach Ablauf des auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatums verwenden.