Komposition:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 14.03.2022
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Торизел ist zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms indiziert.
Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom
Die empfohlene Dosis von Торизел für fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom beträgt 25 mg, die einmal pro Woche über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten infundiert werden.
Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis ein Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Prämedikation
Die Patienten sollten ungefähr 30 Minuten vor Beginn jeder Dosis von Торизел prophylaktisches intravenöses Diphenhydramin 25 bis 50 mg (oder ähnliches Antihistaminikum) erhalten.
Dosierungsunterbrechung / -anpassung
Торизел sollte für die absolute Neutrophilenzahl (ANC) <1.000 / mm gehalten werden3Thrombozytenzahl <75.000 / mm3oder NCI CTCAE Grad 3 oder größere Nebenwirkungen. Sobald die Toxizitäten auf Grad 2 oder weniger abgeklungen sind, kann Торизел mit einer um 5 mg / Woche reduzierten Dosis auf eine Dosis von nicht weniger als 15 mg / Woche neu gestartet werden.
Richtlinien zur Dosisänderung
Leberfunktionsstörung
Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Patienten mit Leberfunktionsstörungen behandeln. Wenn Торизел bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin> 1 - 1,5 × ULN oder AST> ULN, aber Bilirubin ≤ ULN) verabreicht werden muss, reduzieren Sie die Dosis von Торизел auf 15 mg / Woche. Торизел ist bei Patienten mit Bilirubin> 1,5 × ULN kontraindiziert
Begleitende starke CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden (z. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol). Grapefruitsaft kann auch die Plasmakonzentrationen von Sirolimus (einem Hauptmetaboliten von Temsirolimus) erhöhen und sollte vermieden werden. Wenn Patienten aufgrund pharmakokinetischer Studien gleichzeitig einen starken CYP3A4-Inhibitor verabreicht werden müssen, sollte eine Reduzierung der Торизел-Dosis auf 12,5 mg / Woche in Betracht gezogen werden. Es wird vorausgesagt, dass diese Dosis von Торизел die AUC an den ohne Inhibitoren beobachteten Bereich anpasst. Bei Patienten, die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, liegen jedoch keine klinischen Daten mit dieser Dosisanpassung vor. Wenn der starke Inhibitor abgesetzt wird, sollte eine Auswaschzeit von ungefähr 1 Woche zulässig sein, bevor die Торизел-Dosis wieder auf die Dosis eingestellt wird, die vor Beginn des starken CYP3A4-Inhibitors verwendet wurde.
Begleitende starke CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden (z. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifampacin, Phenobarbital). Wenn Patienten auf der Grundlage pharmakokinetischer Studien gleichzeitig einen starken CYP3A4-Induktor verabreicht werden müssen, sollte eine Erhöhung der Торизел-Dosis von 25 mg / Woche auf 50 mg / Woche in Betracht gezogen werden. Es wird vorausgesagt, dass diese Dosis von Торизел die AUC an den ohne Induktoren beobachteten Bereich anpasst. Es liegen jedoch keine klinischen Daten mit dieser Dosisanpassung bei Patienten vor, die starke CYP3A4-Induktoren erhalten. Wenn der starke Induktor abgesetzt wird, sollte die Temsirolimus-Dosis auf die Dosis zurückgeführt werden, die vor Beginn des starken CYP3A4-Induktors verwendet wurde.
Anweisungen zur Vorbereitung
Торизел muss unter Kühlung bei 2 ° –8 ° C (36 ° –46 ° F) gelagert und vor Licht geschützt werden. Während der Handhabung und Zubereitung von Beimischungen sollte Торизел vor übermäßigem Raumlicht und Sonnenlicht geschützt werden. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.
Um die Exposition des Patienten gegenüber dem Weichmacher DEHP (Di-2-ethylhexylphthalat) zu minimieren, der aus PVC-Infusionsbeuteln oder -sätzen ausgelaugt werden kann, sollte die endgültige Торизел-Infusionsverdünnung in Flaschen (Glas, Polypropylen) oder Kunststoff gelagert werden Beutel (Polypropylen, Polyolefin) und durch mit Polyethylen ausgekleidete Verabreichte Verabreichungssätze verabreicht.
Торизел 25 mg / ml Injektion muss mit dem mitgelieferten Verdünnungsmittel verdünnt werden, bevor die weitere Verdünnung in 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion, USP, erfolgt
Bitte beachten Sie, dass sowohl die Торизел-Injektion als auch die Verdünnungsfläschchen eine Überfüllung enthalten, um sicherzustellen, dass das empfohlene Volumen zurückgezogen werden kann.
Befolgen Sie diesen zweistufigen Verdünnungsprozess aseptisch.
Schritt 1:
VERDÜNNUNG VON Торизел INJEKTION 25 MG / ML MIT LIEFERBAREM DILUENT
- Jede Durchstechflasche von Торизел (temsirolimus) muss zuerst mit 1,8 ml des beiliegenden Verdünnungsmittels gemischt werden. Die resultierende Lösung enthält 30 mg / 3 ml (10 mg / ml).
- Durch Inversion des Fläschchens gut mischen. Lassen Sie genügend Zeit, damit die Luftblasen nachlassen. Die Lösung sollte eine klare bis leicht trübe, farblose bis hellgelbe Lösung sein, die im Wesentlichen frei von visuellen Partikeln ist.
Das konzentratverdünnungsmittelgemisch ist bis zu 24 Stunden unter 25 ° C stabil.
Schritt 2:
VERDÜNNUNG DER KONZENTRAT-DILUENTEN MISCHUNG MIT 0,9% NATRIUMCHLORID-INJEKTION, USP
- Ziehen Sie genau die erforderliche Menge an konzentratverdünntem Gemisch, das Temsirolimus 10 mg / ml enthält, wie in Schritt 1 hergestellt, aus dem Fläschchen (d. H.2,5 ml bei einer Temsirolimus-Dosis von 25 mg) und weiter in einen Infusionsbeutel verdünnen, der 250 ml 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP enthält
- Mischen Sie durch Inversion des Beutels oder der Flasche und vermeiden Sie übermäßiges Schütteln, da dies zu Schaumbildung führen kann.
Die resultierende Lösung sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Die Beimischung von Торизел in 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion USP sollte vor übermäßigem Raumlicht und Sonnenlicht geschützt werden.
Verwaltung
- Die Verabreichung der endgültigen verdünnten Lösung sollte innerhalb von sechs Stunden ab dem Zeitpunkt abgeschlossen sein, an dem Торизел zum ersten Mal zu 0,9% Solution Chloride Injection, USP, hinzugefügt wird
- Торизел wird einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten infundiert. Die Verwendung einer Infusionspumpe ist die bevorzugte Verabreichungsmethode, um eine genaue Lieferung des Produkts sicherzustellen.
- Geeignete Verabreichungsmaterialien sollten aus Glas, Polyolefin oder Polyethylen bestehen, um einen übermäßigen Verlust der Extraktion von Produkt und Diethylhexylpthalat (DEHP) zu vermeiden. Die Verabreichungsmaterialien sollten aus Nicht-DEHP-, Nicht-Polyvinylchlorid (PVC) -Schläuchen mit geeignetem Filter bestehen. Wenn ein PVC-Verabreichungssatz verwendet werden muss, sollte er kein DEHP enthalten. Zur Verabreichung wird ein Inline-Polyethersulfonfilter mit einer Porengröße von nicht mehr als 5 Mikrometern empfohlen, um die Möglichkeit zu vermeiden, dass Partikel mit mehr als 5 Mikrometern infundiert werden. Wenn der verfügbare Verabreichungssatz keinen Inline-Filter enthält, sollte am Satz ein Polyethersulfonfilter hinzugefügt werden (d. H., ein Endfilter) bevor die Beimischung die Vene des Patienten erreicht. Es können verschiedene Endfilter verwendet werden, deren Filterporengröße von 0,2 Mikrometer bis zu 5 Mikrometer reicht. Die Verwendung eines Inline- und eines Endfilters wird nicht empfohlen.
- Торизел enthält, wenn es verdünnt wird, Polysorbat 80, von dem bekannt ist, dass es die Geschwindigkeit der DEHP-Extraktion aus PVC erhöht. Dies sollte bei der Herstellung und Verabreichung von Торизел berücksichtigt werden, einschließlich der Lagerzeit, die bei direktem Kontakt mit PVC nach der Konstitution verstrichen ist.
Kompatibilitäten und Inkompatibilitäten
Nicht verdünnte Торизел-Injektion sollte nicht direkt zu wässrigen Infusionslösungen gegeben werden. Die direkte Zugabe von Торизел-Injektion zu wässrigen Lösungen führt zur Ausfällung des Arzneimittels. Kombinieren Sie Торизел-Injektion immer mit DILUENT für Торизел, bevor Sie Infusionslösungen hinzufügen. Es wird empfohlen, Торизел nach Kombination mit Verdünnungsmittel in 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion zu verabreichen. Die Stabilität von Торизел in anderen Infusionslösungen wurde nicht bewertet. Das Hinzufügen anderer Medikamente oder Nährstoffe zu Beimischungen von Торизел in 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion wurde nicht bewertet und sollte vermieden werden. Temsirolimus wird sowohl durch Säuren als auch durch Basen abgebaut, und daher sollten Kombinationen von Temsirolimus mit Wirkstoffen vermieden werden, die den pH-Wert der Lösung verändern können.
Торизел ist bei Patienten mit Bilirubin> 1,5 × ULN kontraindiziert
WARNINGS
Included as part of the "PRECAUTIONS" Section
PRECAUTIONS
Hypersensitivity/Infusion Reactions
Hypersensitivity/infusion reactions, including but not limited to flushing, chest pain, dyspnea, hypotension, apnea, loss of consciousness, hypersensitivity and anaphylaxis, have been associated with the administration of temsirolimus. These reactions can occur very early in the first infusion, but may also occur with subsequent infusions. Patients should be monitored throughout the infusion and appropriate supportive care should be available. Temsirolimus infusion should be interrupted in all patients with severe infusion reactions and appropriate medical therapy administered.
Торизел should be used with caution in persons with known hypersensitivity to temsirolimus or its metabolites (including sirolimus), polysorbate 80, or to any other component (including the excipients) of Торизел.
An H1 antihistamine should be administered to patients before the start of the intravenous temsirolimus infusion. Торизел should be used with caution in patients with known hypersensitivity to an antihistamine, or patients who cannot receive an antihistamine for other medical reasons.
If a patient develops a hypersensitivity reaction during the Торизел infusion, the infusion should be stopped and the patient should be observed for at least 30 to 60 minutes (depending on the severity of the reaction). At the discretion of the physician, treatment may be resumed with the administration of an H1-receptor antagonist (such as diphenhydramine), if not previously administered , and/or an H2-receptor antagonist (such as intravenous famotidine 20 mg or intravenous ranitidine 50 mg) approximately 30 minutes before restarting the Торизел infusion. The infusion may then be resumed at a slower rate (up to 60 minutes).
A benefit-risk assessment should be done prior to the continuation of temsirolimus therapy in patients with severe or life-threatening reactions.
Hepatic Impairment
The safety and pharmacokinetics of Торизел were evaluated in a dose escalation phase 1 study in 110 patients with normal or varying degrees of hepatic impairment. Patients with baseline bilirubin >1.5×ULN experienced greater toxicity than patients with baseline bilirubin ≤1.5×ULN when treated with Торизел. The overall frequency of ≥ grade 3 adverse reactions and deaths, including deaths due to progressive disease, were greater in patients with baseline bilirubin >1.5×ULN due to increased risk of death.
Use caution when treating patients with mild hepatic impairment. Concentrations of temsirolimus and its metabolite sirolimus were increased in patients with elevated AST or bilirubin levels. If Торизел must be given in patients with mild hepatic impairment (bilirubin >1 – 1.5×ULN or AST >ULN but bilirubin ≤ULN), reduce the dose of Торизел to 15 mg/week.
Hyperglycemia/Glucose Intolerance
The use of Торизел is likely to result in increases in serum glucose. In the phase 3 trial, 89% of patients receiving Торизел had at least one elevated serum glucose while on treatment, and 26% of patients reported hyperglycemia as an adverse event. This may result in the need for an increase in the dose of, or initiation of, insulin and/or oral hypoglycemic agent therapy. Serum glucose should be tested before and during treatment with Торизел. Patients should be advised to report excessive thirst or any increase in the volume or frequency of urination.
Infections
The use of Торизел may result in immunosuppression. Patients should be carefully observed for the occurrence of infections, including opportunistic infections.
Pneumocystis jiroveci pneumonia (PJP), including fatalities, has been reported in patients who received temsirolimus. This may be associated with concomitant use of corticosteroids or other immunosuppressive agents. Prophylaxis of PJP should be considered when concomitant use of corticosteroids or other immunosuppressive agents are required.
Interstitial Lung Disease
Cases of interstitial lung disease, some resulting in death, occurred in patients who received Торизел. Some patients were asymptomatic, or had minimal symptoms, with infiltrates detected on computed tomography scan or chest radiograph. Others presented with symptoms such as dyspnea, cough, hypoxia, and fever. Some patients required discontinuation of Торизел and/or treatment with corticosteroids and/or antibiotics, while some patients continued treatment without additional intervention. Patients should be advised to report promptly any new or worsening respiratory symptoms.
It is recommended that patients undergo baseline radiographic assessment by lung computed tomography scan or chest radiograph prior to the initiation of Торизел therapy. Follow such assessments periodically, even in the absence of clinical respiratory symptoms.
It is recommended that patients be followed closely for occurrence of clinical respiratory symptoms. If clinically significant respiratory symptoms develop, consider withholding Торизел administration until after recovery of symptoms and improvement of radiographic findings related to pneumonitis. Empiric treatment with corticosteroids and/or antibiotics may be considered. Opportunistic infections such as PJP should be considered in the differential diagnosis. For patients who require use of corticosteroids, prophylaxis of PJP may be considered.
Hyperlipemia
The use of Торизел is likely to result in increases in serum triglycerides and cholesterol. In the phase 3 trial, 87% of patients receiving Торизел had at least one elevated serum cholesterol value and 83% had at least one elevated serum triglyceride value. This may require initiation, or increase in the dose, of lipid-lowering agents. Serum cholesterol and triglycerides should be tested before and during treatment with Торизел.
Bowel Perforation
Cases of fatal bowel perforation occurred in patients who received Торизел. These patients presented with fever, abdominal pain, metabolic acidosis, bloody stools, diarrhea, and/or acute abdomen. Patients should be advised to report promptly any new or worsening abdominal pain or blood in their stools.
Renal Failure
Cases of rapidly progressive and sometimes fatal acute renal failure not clearly related to disease progression occurred in patients who received Торизел. Some of these cases were not responsive to dialysis.
Wound Healing Complications
Use of Торизел has been associated with abnormal wound healing. Therefore, caution should be exercised with the use of Торизел in the perioperative period.
Intracerebral Hemorrhage
Patients with central nervous system tumors (primary CNS tumor or metastases) and/or receiving anticoagulation therapy may be at an increased risk of developing intracerebral bleeding (including fatal outcomes) while receiving Торизел.
Co-Administration With Inducers Or Inhibitors Of CYP3A Metabolism
Agents Inducing CYP3A Metabolism:
Strong inducers of CYP3A4/5 such as dexamethasone, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, rifampin, rifabutin, and rifampacin may decrease exposure of the active metabolite, sirolimus. If alternative treatment cannot be administered, a dose adjustment should be considered. St. John’s Wort may decrease Торизел plasma concentrations unpredictably. Patients receiving Торизел should not take St. John’s Wort concomitantly.
Agents Inhibiting CYP3A Metabolism:
Strong CYP3A4 inhibitors such as atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, and telithromycin may increase blood concentrations of the active metabolite sirolimus. If alternative treatments cannot be administered, a dose adjustment should be considered.
Concomitant Use Of Торизел With Sunitinib
The combination of Торизел and sunitinib resulted in dose-limiting toxicity. Dose-limiting toxicities (Grade 3/4 erythematous maculopapular rash, and gout/cellulitis requiring hospitalization) were observed in two out of three patients treated in the first cohort of a phase 1 study at doses of Торизел 15 mg IV per week and sunitinib 25 mg oral per day (Days 1-28 followed by a 2-week rest).
Vaccinations
The use of live vaccines and close contact with those who have received live vaccines should be avoided during treatment with Торизел. Examples of live vaccines are: intranasal influenza, measles, mumps, rubella, oral polio, BCG, yellow fever, varicella, and TY21a typhoid vaccines.
Use In Pregnancy
There are no adequate and well-controlled studies of Торизел in pregnant women. However, based on its mechanism of action, Торизел may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Temsirolimus administered daily as an oral formulation caused embryo-fetal and intrauterine toxicities in rats and rabbits at human sub-therapeutic exposures. If this drug is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking the drug, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus. Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant throughout treatment and for 3 months after Торизел therapy has stopped.
Men should be counseled regarding the effects of Торизел on the fetus and sperm prior to starting treatment. Men with partners of childbearing potential should use reliable contraception throughout treatment and are recommended to continue this for 3 months after the last dose of Торизел.
Elderly Patients
Based on the results of a phase 3 study, elderly patients may be more likely to experience certain adverse reactions including diarrhea, edema, and pneumonia.
Monitoring Laboratory Tests
In the randomized, phase 3 trial, complete blood counts (CBCs) were checked weekly, and chemistry panels were checked every two weeks. Laboratory monitoring for patients receiving Торизел may need to be performed more or less frequently at the physician’s discretion.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Carcinogenicity studies have not been conducted with temsirolimus. However, sirolimus, the major metabolite of temsirolimus in humans, was carcinogenic in mice and rats. The following effects were reported in mice and/or rats in the carcinogenicity studies conducted with sirolimus: lymphoma, hepatocellular adenoma and carcinoma, and testicular adenoma.
Temsirolimus was not genotoxic in a battery of in vitro (bacterial reverse mutation in Salmonella typhimurium and Escherichia coli, forward mutation in mouse lymphoma cells, and chromosome aberrations in Chinese hamster ovary cells) and in vivo (mouse micronucleus) assays.
In male rats, the following fertility effects were observed: decreased number of pregnancies, decreased sperm concentration and motility, decreased reproductive organ weights, and testicular tubular degeneration. These effects were observed at oral temsirolimus doses ≥3 mg/m2/day (approximately 0.2-fold the human recommended intravenous dose). Fertility was absent at 30 mg/m2/day.
In female rats, an increased incidence of pre-and post-implantation losses occurred at oral doses ≥4.2 mg/m2/day (approximately 0.3-fold the human recommended intravenous dose), resulting in decreased numbers of live fetuses.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Pregnancy Category D.
Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant throughout treatment and for 3 months after Торизел therapy has stopped. Temsirolimus can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. If this drug is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.
Temsirolimus administered daily as an oral formulation caused embryo-fetal and intrauterine toxicities in rats and rabbits at human sub-therapeutic exposures. Embryo-fetal adverse effects in rats consisted of reduced fetal weight and reduced ossifications, and in rabbits included reduced fetal weight, omphalocele, bifurcated sternabrae, notched ribs, and incomplete ossifications.
In rats, the intrauterine and embryo-fetal adverse effects were observed at the oral dose of 2.7 mg/m2/day (approximately 0.04-fold the AUC in patients with cancer at the human recommended dose). In rabbits, the intrauterine and embryo-fetal adverse effects were observed at the oral dose of ≥7.2 mg/m2/day (approximately 0.12-fold the AUC in patients with cancer at the recommended human dose).
Nursing Mothers
It is not known whether Торизел is excreted into human milk, and due to the potential for tumorigenicity shown for sirolimus (active metabolite of Торизел) in animal studies, a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue Торизел, taking into account the importance of the drug to the mother.
Pediatric Use
Limited data are available on the use of temsirolimus in pediatric patients. The effectiveness of temsirolimus in pediatric patients with advanced recurrent/refractory solid tumors has not been established.
Торизел was studied in 71 patients (59 patients ages 1 to 17 years and 12 patients ages 18 to 21 years) with relapsed/refractory solid tumors in a phase 1-2 safety and exploratory pharmacodynamic study.
In phase 1, 19 pediatric patients with advanced recurrent/refractory solid tumors received Торизел at doses ranging from 10 mg/m2 to 150 mg/m2 as a 60-minute intravenous infusion once weekly in three-week cycles.
In phase 2, 52 pediatric patients with recurrent/relapsed neuroblastoma, rhabdomyosarcoma, or high grade glioma received Торизел at a weekly dose of 75 mg/m2. One of 19 patients with neuroblastoma achieved a partial response. There were no objective responses in pediatric patients with recurrent/relapsed rhabdomyosarcoma or high grade glioma.
Adverse reactions associated with Торизел were similar to those observed in adults. The most common adverse reactions (≥20%) in pediatric patients receiving the 75 mg/m2 dose included thrombocytopenia, infections, asthenia/fatigue, fever, pain, leukopenia, rash, anemia, hyperlipidemia, increased cough, stomatitis, anorexia, increased plasma levels of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase, hypercholesterolemia, hyperglycemia, abdominal pain, headache, arthralgia, upper respiratory infection, nausea and vomiting, neutropenia, hypokalemia, and hypophosphatemia.
Pharmacokinetics
In phase 1 of the above mentioned pediatric trial, the single dose and multiple dose total systemic exposure (AUC) of temsirolimus and sirolimus were less than dose-proportional over the dose range of 10 to 150 mg/m2.
In the phase 2 portion, the multiple dose (Day 1, Cycle 2) pharmacokinetics of Торизел 75 mg/m2 were characterized in an additional 35 patients ages 28 days to 21 years (median age of 8 years). The geometric mean body surface adjusted clearance of temsirolimus and sirolimus was 9.45 L/h/m2 and 9.26 L/h/m2, respectively. The mean elimination half-life of temsirolimus and sirolimus was 31 hours and 44 hours, respectively.
The exposure (AUCss) to temsirolimus and sirolimus was approximately 6-fold and 2-fold higher, respectively than the exposure in adult patients receiving a 25 mg intravenous infusion.
Geriatric Use
Clinical studies of Торизел did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and older to determine whether they respond differently from younger subjects. Based on the results of a phase 3 study, elderly patients may be more likely to experience certain adverse reactions including diarrhea, edema, and pneumonia.
Renal Impairment
No clinical studies were conducted with Торизел in patients with decreased renal function. Less than 5% of total radioactivity was excreted in the urine following a 25 mg intravenous dose of [14C]-labeled temsirolimus in healthy subjects. Renal impairment is not expected to markedly influence drug exposure, and no dosage adjustment of Торизел is recommended in patients with renal impairment.
Торизел has not been studied in patients undergoing hemodialysis.
Hepatic Impairment
Торизел was evaluated in a dose escalation phase 1 study in 110 patients with normal or varying degrees of hepatic impairment as defined by AST and bilirubin levels and patients with liver transplant (Table 3). Patients with moderate and severe hepatic impairment had increased rates of adverse reactions and deaths, including deaths due to progressive disease, during the study (Table 3).
Table 3 – Adverse Reactions in Patients with Advanced Malignancies Plus Normal or Impaired Hepatic Function
Hepatic Function* | Торизел Dose Range | Adverse Reactions Grade ≥ 3** n (%) | Death*** n (%) |
Normal (n = 25) | 25 – 175 | 20 (80.0) | 2 (8.0) |
Mild (n = 39) | 10 – 25 | 32 (82.1) | 5 (12.8) |
Moderate (n = 20) | 10 – 25 | 19 (95.0) | 8 (40.0) |
Severe (n = 24) | 7.5 – 15 | 23 (95.8) | 13 (54.2) |
Liver Transplant (n = 2) | 10 | 1 (50.0) | 0 (0) |
*Hepatic Function Groups: normal = bilirubin and AST ≤ULN; mild = bilirubin >1 – 1.5×ULN or AST >ULN but bilirubin ≤ULN; moderate = bilirubin >1.5 – 3×ULN; severe = bilirubin >3×ULN; liver transplant = any bilirubin and AST. **Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0, including all causality. ***Includes deaths due to progressive disease and adverse reactions. |
Торизел is contraindicated in patients with bilirubin >1.5×ULN. Use caution when treating patients with mild hepatic impairment. If Торизел must be given in patients with mild hepatic impairment (bilirubin >1-1.5×ULN or AST >ULN but bilirubin ≤ULN), reduce the dose of Торизел to 15 mg/week. Because there is a need for dosage adjustment based upon hepatic function, assessment of AST and bilirubin levels is recommended before initiation of Торизел and periodically thereafter.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Торизел in Verbindung gebracht und in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert.
- Überempfindlichkeits- / Infusionsreaktionen
- Leberfunktionsstörung
- Hyperglykämie / Glucose-Intoleranz
- Infektionen
- Interstitielle Lungenerkrankung
- Hyperlipämie
- Darmperforation
- Nierenversagen
- Wundheilungskomplikationen
- Intrazerebrale Blutung
Die häufigsten (≥ 30%) Nebenwirkungen, die bei Торизел beobachtet wurden, sind Hautausschlag, Asthenie, Mukositis, Übelkeit, Ödeme und Anorexie. Die häufigsten (≥ 30%) Laboranomalien, die bei Торизел beobachtet wurden, sind Anämie, Hyperglykämie, Hyperlipämie, Hypertriglyceridämie, Lymphopenie, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhtes Serumkreatinin, Hypophosphatämie, Thrombozytopenie, erhöhte AST und Leukopenie.
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in anderen Studien verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
In der randomisierten, offenen Phase-3-Studie mit Interferon alfa (IFN-α) allein, Торизел allein und Торизел und IFN-α wurden insgesamt 616 Patienten behandelt. Zweihundert Patienten erhielten wöchentlich IFN-α, 208 wöchentlich Торизел 25 mg und 208 Patienten erhielten wöchentlich eine Kombination aus Торизел und IFN-α.
Die Behandlung mit der Kombination von Торизел 15 mg und IFN-α war mit einer erhöhten Inzidenz mehrerer Nebenwirkungen verbunden und führte im Vergleich zu IFN-α allein nicht zu einem signifikanten Anstieg des Gesamtüberlebens.
Tabelle 1 zeigt den Prozentsatz der Patienten, bei denen behandlungsbedingte Nebenwirkungen auftreten. Reaktionen, die bei mindestens 10% der Patienten gemeldet wurden, die allein Торизел 25 mg oder IFN-α allein erhalten haben, sind aufgeführt. Tabelle 2 zeigt den Prozentsatz der Patienten mit ausgewählten Laboranomalien. Zum Vergleich werden Daten zu denselben Nebenwirkungen und Laboranomalien im IFN-α-Arm allein gezeigt:
Tabelle 1 - Nebenwirkungen, die bei mindestens 10% der Patienten gemeldet wurden, die in der randomisierten Studie 25 mg IV Торизел oder IFN-α erhalten haben
Unerwünschte Reaktion | Торизел 25 mg n = 208 | IFN-α n = 200 | ||
Alle Klassen * n (%) | Klasse 3 & 4 * n (%) | Alle Klassen * n (%) | Klasse 3 & 4 * n (%) | |
Allgemeine Störungen | ||||
Asthenie | 106 (51) | 23 (11) | 127 (64) | 52 (26) |
Ödemea | 73 (35) | 7 (3) | 21 (11) | 1 (1) |
Schmerz | 59 (28) | 10 (5) | 31 (16) | 4 (2) |
Pyrexie | 50 (24) | 1 (1) | 99 (50) | 7 (4) |
Gewichtsverlust | 39 (19) | 3 (1) | 50 (25) | 4 (2) |
Kopfschmerzen | 31 (15) | 1 (1) | 30 (15) | 0 (0) |
Brustschmerzen | 34 (16) | 2 (1) | 18 (9) | 2 (1) |
Schüttelfrost | 17 (8) | 1 (1) | 59 (30) | 3 (2) |
Gastrointestinale Störungen | ||||
Mukositisb | 86 (41) | 6 (3) | 19 (10) | 0 (0) |
Magersucht | 66 (32) | 6 (3) | 87 (44) | 8 (4) |
Übelkeit | 77 (37) | 5 (2) | 82 (41) | 9 (5) |
Durchfall | 56 (27) | 3 (1) | 40 (20) | 4 (2) |
Bauchschmerzen | 44 (21) | 9 (4) | 34 (17) | 3 (2) |
Verstopfung | 42 (20) | 0 (0) | 36 (18) | 1 (1) |
Erbrechen | 40 (19) | 4 (2) | 57 (29) | 5 (3) |
Infektionen | ||||
Infektionenc | 42 (20) | 6 (3) | 19 (10) | 4 (2) |
Harnwegsinfektiond | 31 (15) | 3 (1) | 24 (12) | 3 (2) |
Pharyngitis | 25 (12) | 0 (0) | 3 (2) | 0 (0) |
Rhinitis | 20 (10) | 0 (0) | 4 (2) | 0 (0) |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||||
Rückenschmerzen | 41 (20) | 6 (3) | 28 (14) | 7 (4) |
Arthralgie | 37 (18) | 2 (1) | 29 (15) | 2 (1) |
Myalgie | 16 (8) | 1 (1) | 29 (15) | 2 (1) |
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums | ||||
Dyspnoe | 58 (28) | 18 (9) | 48 (24) | 11 (6) |
Husten | 53 (26) | 2 (1) | 29 (15) | 0 (0) |
Nasenbluten | 25 (12) | 0 (0) | 7 (4) | 0 (0) |
Haut- und Unterhautstörungen | ||||
Hautausschlage | 97 (47) | 10 (5) | 14 (7) | 0 (0) |
Pruritus | 40 (19) | 1 (1) | 16 (8) | 0 (0) |
Nagelstörung | 28 (14) | 0 (0) | 1 (1) | 0 (0) |
Trockene Haut | 22 (11) | 1 (1) | 14 (7) | 0 (0) |
Akne | 21 (10) | 0 (0) | 2 (1) | 0 (0) |
Störungen des Nervensystems | ||||
Dysgeusief | 41 (20) | 0 (0) | 17 (9) | 0 (0) |
Schlaflosigkeit | 24 (12) | 1 (1) | 30 (15) | 0 (0) |
Depression | 9 (4) | 0 (0) | 27 (14) | 4 (2) |
* Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 3.0. a Beinhaltet Ödeme, Gesichtsödeme und periphere Ödeme b Beinhaltet aphthous Stomatitis, Glossitis, Mundgeschwüre, Schleimbeutelentzündung und Stomatitis c Umfasst Infektionen, die nicht anders angegeben sind (NOS), und die folgenden Infektionen, die selten als unterschiedliche Einheiten auftraten: Abszess, Bronchitis, Cellulitis, Herpes simplex und Herpes zosterd d Beinhaltet Blasenentzündung, Dysurie, Hämaturie, Harnfrequenz und Harnwegsinfektion e Beinhaltet Ekzeme, exfoliative Dermatitis, makulopapulären Ausschlag, juckenden Ausschlag, pustelartigen Ausschlag, Ausschlag (NOS) und vesiculobullösen Ausschlag f Beinhaltet Geschmacksverlust und Geschmacksperversion |
Die folgenden ausgewählten Nebenwirkungen wurden weniger häufig berichtet (<10%).
Magen-Darm-Störungen - Magen-Darm-Blutung (1%), Rektalblutung (1%).
Augenerkrankungen - Bindehautentzündung (einschließlich Tränenstörung) (8%).
Immunsystem - Bei einigen Patienten, die gleichzeitig Торизел- und ACE-Hemmer erhielten, wurden angioneurotische Reaktionen vom Ödemtyp (einschließlich verzögerter Reaktionen, die zwei Monate nach Therapiebeginn auftraten) beobachtet.
Infektionen - Lungenentzündung (8%), Infektion der oberen Atemwege (7%), Wundinfektion / postoperative Wundinfektion (1%), Sepsis (1%).
Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände -Diabetes mellitus (5%).
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums - Pleuraerguss (4%).
Gefäß - Hypertonie (7%), venöse Thromboembolie (einschließlich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie [einschließlich tödlicher Folgen]) (2%), Thrombophlebitis (1%), Perikarderguss (1%).
Störungen des Nervensystems - Krämpfe (1%).
Tabelle 2 - Inzidenz ausgewählter Laboranomalien bei Patienten, die in der randomisierten Studie 25 mg IV Торизел oder IFN-α erhalten haben
Laboranomalie | Торизел 25 mg n = 208 | IFN-α n = 200 | ||
Alle Klassen * n (%) | Klasse 3 & 4 * n (%) | Alle Klassen * n (%) | Klasse 3 & 4 * n (%) | |
Irgendein | 208 (100) | 162 (78) | 195 (98) | 144 (72) |
Hämatologie | ||||
Hämoglobin vermindert | 195 (94) | 41 (20) | 180 (90) | 43 (22) |
Lymphozyten vermindert ** | 110 (53) | 33 (16) | 106 (53) | 48 (24) |
Neutrophile vermindert ** | 39 (19) | 10 (5) | 58 (29) | 19 (10) |
Thrombozyten verkleinert | 84 (40) | 3 (1) | 51 (26) | 0 (0) |
Leukozyten abgestiegen | 67 (32) | 1 (1) | 93 (47) | 11 (6) |
Chemie | ||||
Alkalische Phosphatase erhöht | 141 (68) | 7 (3) | 111 (56) | 13 (7) |
AST erhöht | 79 (38) | 5 (2) | 103 (52) | 14 (7) |
Kreatinin erhöht | 119 (57) | 7 (3) | 97 (49) | 2 (1) |
Glukose erhöht | 186 (89) | 33 (16) | 128 (64) | 6 (3) |
Phosphor vermindert | 102 (49) | 38 (18) | 61 (31) | 17 (9) |
Total Bilirubin erhöht | 16 (8) | 2 (1) | 25 (13) | 4 (2) |
Gesamtcholesterin erhöht | 181 (87) | 5 (2) | 95 (48) | 2 (1) |
Triglyceride erhöht | 173 (83) | 92 (44) | 144 (72) | 69 (35) |
Kalium verringert | 43 (21) | 11 (5) | 15 (8) | 0 (0) |
* NCI CTC Version 3.0 ** Die Toxizität 1. Grades kann für Lymphozyten und Neutrophile unterberichtet sein |
Post-Marketing und andere klinische Erfahrungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Торизел nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit leicht abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die Temsirolimus erhielten: Rhabdomyolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, komplexes regionales Schmerzsyndrom (reflex-sympathische Dystrophie), Pankreatitis, Cholezystitis und Cholelithiasis.
Es gibt auch Berichte nach dem Inverkehrbringen über Temsirolimus-Extravasationen, die zu Schwellungen, Schmerzen, Wärme und Erythem führen.
Es gibt keine spezifische Behandlung für eine intravenöse Überdosierung mit Торизел. Торизел wurde Krebspatienten in Phase 1 und 2 Studien mit wiederholten intravenösen Dosen von bis zu 220 mg / m verabreicht2 Das Risiko mehrerer schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, einschließlich Thrombose, Darmperforation, interstitieller Lungenerkrankung (ILD), Anfall und Psychose, ist bei Dosen von Торизел von mehr als 25 mg erhöht.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
Bei der empfohlenen Dosis für Торизел wurden keine klinisch relevanten QT-Änderungen beobachtet. In einer randomisierten, einblinden Crossover-Studie erhielten 58 gesunde Probanden Торизел 25 mg, Placebo und eine orale Einzeldosis Moxifloxacin 400 mg. Eine supratherapeutische Торизел-Dosis wurde in dieser randomisierten QT-Studie nicht untersucht. Der größte Unterschied zwischen dem 2-seitigen 90% -KI der Obergrenze für den mittleren Unterschied zwischen Торизел und dem placebokorrigierten QT-Intervall betrug weniger als 10 ms. In einer anderen Studie bei 69 Patienten mit hämatologischer Malignität wurden Торизел-Dosen bis zu 175 mg untersucht. Kein Patient mit einem normalen QTcF zu Studienbeginn hatte einen Anstieg des QTcF> 60 ms. Zusätzlich gab es keine Patienten mit einem QTcF-Intervall von mehr als 500 ms.
Absorption
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Торизел bei Krebspatienten betrug der mittlere Temsirolimus Cmax im Vollblut 585 ng / ml (Variationskoeffizient, CV = 14%) und die mittlere AUC im Blut betrug 1627 ng • h / ml (CV = 26%). Typischerweise trat Cmax am Ende der Infusion auf. Über den Dosisbereich von 1 mg bis 25 mg stieg die Temsirolimus-Exposition weniger als dosisproportional an, während die Sirolimus-Exposition proportional zur Dosis anstieg. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 25 mg bei Krebspatienten war die Sirolimus-AUC 2,7-fach so hoch wie die von Temsirolimus-AUC, hauptsächlich aufgrund der längeren Halbwertszeit von Sirolimus.
Verteilung
Nach einer intravenösen Einzeldosis von 25 mg betrug das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen von Temsirolimus im Vollblut von Krebspatienten 172 Liter. Sowohl Temsirolimus als auch Sirolimus sind weitgehend in geformte Blutelemente unterteilt.
Stoffwechsel
Cytochrom P450 3A4 ist das Hauptisozym, das für die Bildung von fünf Temsirolimus-Metaboliten verantwortlich ist. Sirolimus, ein aktiver Metabolit von Temsirolimus, ist nach intravenöser Behandlung der Hauptmetabolit beim Menschen. Der Rest der Metaboliten macht weniger als 10% der Radioaktivität im Plasma aus. In menschlichen Lebermikrosomen war Temsirolimus ein Inhibitor von CYP2D6 und 3A4. In vivo wurde jedoch keine Wirkung beobachtet, wenn Temsirolimus mit Desipramin (einem CYP2D6-Substrat) verabreicht wurde, und bei Substraten des CYP3A4-Metabolismus ist keine Wirkung zu erwarten.
Beseitigung
Die Elimination erfolgt hauptsächlich über den Kot. Nach einer intravenösen Einzeldosis von [14C] -Temsirolimus wurden innerhalb von 14 Tagen ungefähr 82% der gesamten Radioaktivität eliminiert, wobei 4,6% und 78% der verabreichten Radioaktivität im Urin bzw. Kot zurückgewonnen wurden. Nach einer Einzeldosis von 25 mg Торизел bei Krebspatienten betrug die systemische Clearance von Temsirolimus mittel (CV) 16,2 (22%) l / h. Temsirolimus zeigt einen zweiexponentiellen Rückgang der Vollblutkonzentrationen und die mittleren Halbwertszeiten von Temsirolimus und Sirolimus betrugen 17,3 Stunden bzw. 54,6 Stunden.
Arzneimitteltransportsysteme -P-Glykoprotein
Temsirolimus ist ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glykoprotein (Pgp) in vitro Wenn Торизел mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Pgp hemmen, sind erhöhte Konzentrationen von Temsirolimus wahrscheinlich und Vorsicht ist geboten.
In vitroTemsirolimus hemmte das menschliche Pgp (IC50 Wert von 2 μM). Wenn Торизел mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Substrate von Pgp sind, sind erhöhte Konzentrationen des Substratarzneimittels wahrscheinlich und Vorsicht ist geboten.
Auswirkungen von Alter und Geschlecht
In populationspharmakokinetischen Datenanalysen war kein Zusammenhang zwischen der Arzneimittelexposition und dem Alter oder Geschlecht des Patienten erkennbar.