Komposition:
Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 23.03.2022
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Darreichungsformen Und Stärken
TORISEL® (temsirolimus) wird als Bausatz geliefert, der aus folgendem besteht:
TORISEL (temsirolimus) - Injektion (25 mg/mL). Die torisel-Durchstechflasche enthält temsirolimus in einer Konzentration von 25 mg / mL. Die Durchstechflasche enthält eine überfüllung von 0,2 mL, um sicherzustellen, dass die empfohlene Dosis entzogen werden kann.
VERDÜNNUNGSMITTEL für TORISEL®. Die VERDÜNNUNGSFLASCHE enthält ein lieferbares Volumen von 1,8 mL. Diese Durchstechflasche enthält eine überfüllung, um sicherzustellen, dass das entsprechende Volumen entnommen werden kann.
Lagerung Und Handhabung
NDR 0008-1179-01 TORISEL® (temsirolimus) Injektion von 25 mg/mL.
Jedes kit wird in einem einzigen Karton geliefert, der eine Einweg-Durchstechflasche mit 25 mg/mL temsirolimus und eine VERDÜNNUNGSFLASCHE mit einem lieferbaren Volumen von 1 enthält.8 mL, und muss gespeichert werden bei 2º–8º C (36º–46º F). Vor Licht schützen.
REFERENZEN
1. NIOSH Alert: Vorbeugung beruflicher Exposition gegenüber antineoplastischen und anderen gefährlichen Arzneimitteln im Gesundheitswesen. 2004. U.R. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for Disease Control and Prevention, National Institute for Occupational Safety and Health, DHHS (NIOSH) Publication No. 2004-165.
2. OSHA Technisches Handbuch, TED 1-0.15A Abschnitt VI: Kapitel 2. Kontrolle der Beruflichen Exposition gegenüber Gefährlichen Drogen. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
3. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP-Richtlinien zum Umgang mit gefährlichen Drogen. Am J Gesundheit-Syst Pharm. (2006) 63:1172-1193.
4. Polowitsch, M., Weiß, J. M., & Kelleher, L.O. (eds.) 2005. Chemotherapie und Biotherapie Richtlinien und Empfehlungen für die Praxis (2.. ed.) Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.
Vertrieben von: Wyeth Pharmaceuticals Inc, einer Tochtergesellschaft von Pfizer Inc, Philadelphia, PA 19101. Überarbeitet: Juli 2016.
TORISEL ist zur Behandlung von fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom indiziert.
Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom
Die empfohlene Dosis von TORISEL für fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom beträgt 25 mg infundiert über eine 30 – 60 Minuten Zeitraum einmal pro Woche.
Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis das Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität Auftritt.
Prämedikation
Die Patienten sollten etwa 30 Minuten vor Beginn jeder torisel-Dosis prophylaktisches intravenöses Diphenhydramin 25 bis 50 mg (oder ähnliches Antihistaminikum) erhalten.
Dosisunterbrechung / Anpassung
TORISEL sollte für absolute neutrophilenzahl (ANC) gehalten werden <1,000/mm3, Thrombozytenzahl <75,000/mm3, oder NCI-CTCAE Grad 3 oder höher Nebenwirkungen. Sobald sich die toxizitäten auf Grad 2 oder weniger aufgelöst haben, kann TORISEL neu gestartet werden, wobei die Dosis um 5 mg/Woche auf eine Dosis von nicht weniger als 15 mg/Woche reduziert wird.
Richtlinien zur Dosisänderung
Leberfunktionsstörung
Vorsicht bei der Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörungen. Wenn TORISEL bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung (bilirubin >1 – 1.5 & Zeiten; ULN oder AST >ULN (bilirubin & le;ULN), reduzieren Sie die Dosis von TORISEL auf 15 mg/Woche. TORISEL ist bei Patienten mit bilirubin kontraindiziert >1.5 & Zeiten; ULN.
Begleitende Starke CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden (e.g. Ketoconazol, Itraconazol, clarithromycin, atazanavir, indinavir, Nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin und Voriconazol). Grapefruitsaft kann auch die Plasmakonzentrationen von sirolimus (einem hauptmetaboliten von temsirolimus) erhöhen und sollte vermieden werden. Wenn den Patienten auf der Grundlage pharmakokinetischer Studien ein starker CYP3A4-inhibitor gleichzeitig verabreicht werden muss, eine torisel-Dosisreduktion auf 12.5 mg / Woche sollten berücksichtigt werden. Es wird vorausgesagt, dass diese torisel-Dosis die AUC an den ohne Inhibitoren beobachteten Bereich anpasst. Es liegen jedoch keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung bei Patienten vor, die starke CYP3A4-Hemmer erhalten. Wenn der starke inhibitor abgesetzt wird, sollte eine auswaschperiode von ungefähr 1 Woche zulässig sein, bevor DIE torisel-Dosis wieder an die Dosis angepasst wird, die vor Beginn des starken CYP3A4-inhibitors angewendet wurde.
Begleitende Starke CYP3A4-Induktoren
Die Verwendung von begleitenden starken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden (e.g. Dexamethason, phenytoin, Carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifampacin, phenobarbital). Wenn den Patienten auf der Grundlage pharmakokinetischer Studien ein starker CYP3A4-Induktor gleichzeitig verabreicht werden muss, sollte eine Erhöhung DER torisel-Dosis von 25 mg/Woche auf 50 mg/Woche in Betracht gezogen werden. Es wird vorausgesagt, dass diese torisel-Dosis die AUC an den beobachteten Bereich ohne Induktoren anpasst. Es liegen jedoch keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung bei Patienten vor, die starke CYP3A4-Induktoren erhalten. Wenn der starke Induktor abgesetzt wird, sollte die temsirolimus-Dosis auf die Dosis zurückgesetzt werden, die vor Beginn des starken CYP3A4-induktors angewendet wurde.
Anleitung zur Zubereitung
TORISEL muss unter Kühlung bei 2 gelagert werden°–8°C (36°–46°F) und vor Licht geschützt. Während der Handhabung und Zubereitung von Beimischungen sollte TORISEL vor übermäßigem Raumlicht und Sonnenlicht geschützt werden. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung, wenn Lösung und Behälter dies zulassen, visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.
Um die Exposition des Patienten gegenüber dem Weichmacher DEHP (di-2-ethylhexylphthalat), der aus PVC-Infusionsbeuteln oder-Sätzen ausgelaugt werden kann, zu minimieren, sollte die endgültige torisel-Verdünnung für die infusion in Flaschen (Glas, Polypropylen) oder Plastiktüten (Polypropylen, polyolefin) gelagert und durch mit Polyethylen ausgekleidete verabreichungssätze verabreicht werden.
TORISEL 25 mg/mL Injektion muss mit dem mitgelieferten Verdünnungsmittel verdünnt werden, bevor weitere Verdünnung in 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP.
Bitte beachten Sie, dass sowohl DIE torisel-Injektions-als auch die verdünnungsfläschchen eine überfüllung enthalten, um sicherzustellen, dass das empfohlene Volumen entnommen werden kann.
Befolgen Sie diesen zweistufigen verdünnungsprozess aseptisch.
Schritt 1:
VERDÜNNUNG DER torisel-INJEKTION 25 MG / ML MIT dem MITGELIEFERTEN VERDÜNNUNGSMITTEL
- Jede Durchstechflasche mit Torisel (temsirolimus) muss zuerst mit 1,8 mL des beiliegenden Verdünnungsmittels gemischt werden. Die resultierende Lösung enthält 30 mg/3 mL (10 mg/mL).
- durch inversion der Durchstechflasche gut Mischen. Lassen Sie genügend Zeit, damit die Luftblasen nachlassen. Die Lösung sollte klar bis leicht trübe, farblose bis hellgelbe Lösung sein, die im wesentlichen frei von visuellen Partikeln ist.
Die Konzentrat-Verdünnungsmittel-Mischung ist stabil unter 25 & ordm;C für bis zu 24 Stunden.
Schritt 2:
VERDÜNNUNG von KONZENTRAT-VERDÜNNUNGSMITTEL-GEMISCH MIT 0,9% NATRIUMCHLORID-INJEKTION, USP
- nehmen Sie genau die erforderliche Menge an konzentratverdünnendem Gemisch, das temsirolimus 10 mg/mL enthält, wie in Schritt 1 hergestellt, aus der Durchstechflasche (D. H. 2,5 mL für eine temsirolimus-Dosis von 25 mg) Und verdünnen Sie es weiter in einen Infusionsbeutel mit 250 mL 0,9% iger Natriumchloridinjektion, USP.
- mischen Sie Durch inversion des Beutels oder der Flasche, um übermäßiges schütteln zu vermeiden, da dies zu Schaumbildung führen kann.
Die resultierende Lösung sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Die Beimischung von TORISEL in 0.9% Natriumchlorid-Injektion, USP sollte vor übermäßigem Raumlicht und Sonnenlicht geschützt werden.
Verwaltung
- Die Verabreichung der endgültigen verdünnten Lösung sollte innerhalb von sechs Stunden nach der ersten Zugabe von TORISEL zu 0 abgeschlossen sein.9% ige Lösung Chlorid Injektion, USP.
- TORISEL wird einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten infundiert. Die Verwendung einer Infusionspumpe ist die bevorzugte verabreichungsmethode, um eine genaue Abgabe des Produkts sicherzustellen.
- Geeignete verabreichungsmaterialien sollten aus Glas, polyolefin oder Polyethylen bestehen, um einen übermäßigen Verlust an Produkt und diethylhexylpthalat (DEHP) zu vermeiden.. Die verabreichungsmaterialien sollten aus nicht-DEHP -, nicht-Polyvinylchlorid (PVC) - Schläuchen mit geeignetem filter bestehen. Wenn ein PVC-verabreichungsset verwendet werden muss, sollte es kein DEHP enthalten. Ein inline-polyethersulfonfilter mit einer Porengröße von nicht mehr als 5 Mikrometern wird zur Verabreichung empfohlen, um die Möglichkeit der Infusion von Partikeln größer als 5 Mikrometer zu vermeiden. Wenn im verwaltungssatz kein inline-filter enthalten ist, sollte am Satz (i) ein polyethersulfonfilter Hinzugefügt werden.e., ein Endfilter), bevor die Beimischung die Vene des Patienten erreicht. Es können verschiedene Endfilter verwendet werden, die in der filterporengröße von 0 reichen.2 Mikrometer bis 5 Mikrometer. Die Verwendung eines inline-und eines endfilters wird nicht empfohlen.
- TORISEL enthält, wenn es verdünnt wird, Polysorbat 80, von dem bekannt ist, dass es die DEHP-extraktionsrate aus PVC erhöht. Dies sollte bei der Vorbereitung und Verabreichung von TORISEL berücksichtigt werden, einschließlich der Lagerzeit, die bei direktem Kontakt mit der folgenden Konstitution verstrichen ist.
Kompatibilitäten Und Inkompatibilitäten
Unverdünnte torisel-Injektion sollte nicht direkt zu wässrigen Infusionslösungen gegeben werden. Die direkte Zugabe VON torisel-Injektionen zu wässrigen Lösungen führt zur Ausfällung des Arzneimittels. Kombinieren Sie die torisel-Injektion immer mit dem VERDÜNNUNGSMITTEL für TORISEL, bevor Sie Sie zu Infusionslösungen hinzufügen. Es wird empfohlen, TORISEL in 0 zu verabreichen.9% Natriumchlorid-Injektion nach Kombination mit Verdünnungsmittel. Die Stabilität von TORISEL in anderen Infusionslösungen wurde nicht untersucht. Zugabe von anderen Arzneimitteln oder Nährstoffen zu Beimischungen von TORISEL in 0.Eine 9% Ige Natriumchloridinjektion wurde nicht bewertet und sollte vermieden werden. Temsirolimus wird sowohl durch Säuren als auch durch Basen abgebaut, und daher sollten Kombinationen von temsirolimus mit Mitteln vermieden werden, die den pH-Wert der Lösung ändern können.
TORISEL ist bei Patienten mit bilirubin kontraindiziert >1.5 & Zeiten; ULN.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt
VORSICHTSMAßNAHMEN
Überempfindlichkeit / Infusionsreaktionen
Überempfindlichkeits - / infusionsreaktionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Spülung, Brustschmerzen, Dyspnoe, Hypotonie, Apnoe, Bewusstlosigkeit, überempfindlichkeit und Anaphylaxie, wurden mit der Verabreichung von temsirolimus in Verbindung gebracht. Diese Reaktionen können sehr früh in der ersten infusion auftreten, können aber auch bei nachfolgenden Infusionen auftreten. Die Patienten sollten während der gesamten infusion überwacht werden und eine angemessene unterstützende Versorgung sollte verfügbar sein. Die Temsirolimus-infusion sollte bei allen Patienten mit schweren infusionsreaktionen und angemessener medizinischer Therapie unterbrochen werden.
TORISEL sollte bei Personen mit bekannter überempfindlichkeit gegen temsirolimus oder seine Metaboliten (einschließlich sirolimus), Polysorbat 80 oder einen anderen Bestandteil (einschließlich der Hilfsstoffe) von TORISEL mit Vorsicht angewendet werden.
Ein H1 - Antihistaminikum sollte den Patienten vor Beginn der intravenösen temsirolimus-infusion verabreicht werden. TORISEL sollte bei Patienten mit bekannter überempfindlichkeit gegen ein Antihistaminikum oder bei Patienten, die aus anderen medizinischen Gründen kein Antihistaminikum erhalten können, mit Vorsicht angewendet werden.
Wenn ein patient während DER torisel-infusion eine überempfindlichkeitsreaktion entwickelt, sollte die infusion abgebrochen und der patient mindestens 30 bis 60 Minuten lang beobachtet werden (abhängig von der schwere der Reaktion). Nach Ermessen des Arztes kann die Behandlung mit der Verabreichung eines H1-rezeptorantagonisten (wie Diphenhydramin) und/oder eines H2-rezeptorantagonisten (wie intravenöses famotidin 20 mg oder intravenöses Ranitidin 50 mg) etwa 30 Minuten vor Beginn der torisel-infusion wieder aufgenommen werden. Die infusion kann dann langsamer fortgesetzt werden (bis zu 60 Minuten).
Eine nutzen-Risiko-Bewertung sollte vor der Fortsetzung der temsirolimus-Therapie bei Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen Reaktionen durchgeführt werden.
Leberfunktionsstörung
Die Sicherheit und Pharmakokinetik von TORISEL wurde in einer Phase-1-Studie zur dosiseskalation bei 110 Patienten mit normaler oder unterschiedlichem Grad an leberfunktionsstörung untersucht. Patienten mit baseline-bilirubin >1.5 & Zeiten; ULN erlebt größere Toxizität als Patienten mit baseline bilirubin ≤1.5&Zeiten; ULN, wenn Sie mit TORISEL behandelt. Die gesamthäufigkeit von & ge; Grad-3-Nebenwirkungen und Todesfällen, einschließlich Todesfällen aufgrund einer fortschreitenden Erkrankung, war bei Patienten mit ausgangsbilirubin höher >1.5 & Zeiten; ULN aufgrund eines erhöhten todesrisikos.
Vorsicht bei der Behandlung von Patienten mit leichter leberfunktionsstörung. Die Konzentrationen von temsirolimus und seinem Metaboliten sirolimus waren bei Patienten mit erhöhten ast-oder bilirubinspiegeln erhöht. Wenn TORISEL bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung (bilirubin >1 – 1.5 & Zeiten; ULN oder AST >ULN (bilirubin & le;ULN), reduzieren Sie die Dosis von TORISEL auf 15 mg/Woche.
Hyperglykämie/glukoseintoleranz
Die Verwendung von TORISEL führt wahrscheinlich zu einem Anstieg der serumglukose. In der phase-3-Studie hatten 89% der Patienten, die TORISEL erhielten, während der Behandlung mindestens einen erhöhten serumzucker und 26% der Patienten berichteten über Hyperglykämie als unerwünschtes Ereignis. Dies kann zu einer Erhöhung der Dosis oder Einleitung einer insulin-und/oder oralen hypoglykämischen wirkstofftherapie führen. Serumglukose sollte vor und während der Behandlung mit TORISEL getestet werden. Den Patienten sollte geraten werden, übermäßigen Durst oder eine Zunahme des Volumens oder der Häufigkeit des wasserlassens zu melden.
Infektionen
Die Anwendung von TORISEL kann zu einer Immunsuppression führen. Patienten sollten sorgfältig auf das auftreten von Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, beobachtet werden.
Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PJP), einschließlich Todesfälle, wurde bei Patienten berichtet, die temsirolimus erhielten. Dies kann mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva einhergehen. Eine Prophylaxe von PJP sollte in Betracht gezogen werden, wenn eine gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva erforderlich ist.
Interstitielle Lungenerkrankung
Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen, von denen einige zum Tod führten, traten bei Patienten auf, die TORISEL erhielten. Einige Patienten waren asymptomatisch oder hatten minimale Symptome, wobei Infiltrate auf Computertomographie oder Thorax-Röntgenbild nachgewiesen wurden. Andere zeigten Symptome wie Dyspnoe, Husten, Hypoxie und Fieber. Einige Patienten mussten torisel absetzen und/oder die Behandlung mit Kortikosteroiden und / oder Antibiotika Abbrechen, während einige Patienten die Behandlung ohne zusätzliche intervention fortsetzten. Den Patienten sollte geraten werden, neue oder sich verschlechternde Atemwegsbeschwerden unverzüglich zu melden.
Es wird empfohlen, dass die Patienten vor Beginn der TORISEL-Therapie einer radiologischen grunduntersuchung durch Lungen-Computertomographie oder Thorax-röntgenaufnahme unterzogen werden. Befolgen Sie solche Bewertungen regelmäßig, auch wenn keine klinischen respiratorischen Symptome vorliegen.
Es wird empfohlen, die Patienten genau auf das auftreten klinischer respiratorischer Symptome zu untersuchen. Wenn sich klinisch signifikante respiratorische Symptome entwickeln, sollten Sie die torisel-Verabreichung bis zur Genesung der Symptome und zur Verbesserung der radiologischen Befunde im Zusammenhang mit pneumonitis zurückhalten. Eine empirische Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Antibiotika kann in Betracht gezogen werden. Opportunistische Infektionen wie PJP sollten in der Differentialdiagnose berücksichtigt werden. Bei Patienten, die Kortikosteroide benötigen, kann eine Prophylaxe von PJP in Betracht gezogen werden.
Hyperlipämie
Die Verwendung von TORISEL führt wahrscheinlich zu einem Anstieg der serumtriglyceride und des Cholesterins. In der phase-3-Studie hatten 87% der Patienten, die TORISEL erhielten, mindestens einen erhöhten serumcholesterinwert und 83% mindestens einen erhöhten serumtriglyceridwert. Dies kann die Einleitung oder Erhöhung der Dosis von lipidsenkern erfordern. Serumcholesterin und Triglyceride sollten vor und während der Behandlung mit TORISEL getestet werden.
Darmperforation
Fälle von tödlicher darmperforation traten bei Patienten auf, die TORISEL erhielten. Diese Patienten zeigten Fieber, Bauchschmerzen, metabolische Azidose, blutigen Stuhl, Durchfall und/oder akuten Bauch. Den Patienten sollte geraten werden, neue oder sich verschlechternde Bauchschmerzen oder Blut im Stuhl unverzüglich zu melden.
Nierenversagen
Fälle von schnell fortschreitendem und manchmal tödlichem akutem Nierenversagen, die nicht eindeutig mit dem Fortschreiten der Erkrankung zusammenhängen, traten bei Patienten auf, die TORISEL erhielten. Einige dieser Fälle reagierten nicht auf Dialyse.
Komplikationen bei der Wundheilung
Die Anwendung von TORISEL wurde mit einer abnormalen Wundheilung in Verbindung gebracht. Daher ist Vorsicht bei der Anwendung von TORISEL in der perioperativen Phase geboten.
Intrazerebrale Blutung
Patienten mit Tumoren des Zentralnervensystems (primärer ZNS-tumor oder Metastasen) und/oder einer antikoagulationstherapie können ein erhöhtes Risiko haben, intrazerebrale Blutungen (einschließlich tödlicher Folgen) zu entwickeln, während Sie TORISEL erhalten.
Gleichzeitige Anwendung Mit Induktoren Oder Inhibitoren des CYP3A-Metabolismus
Mittel, die den cyp3a-Metabolismus Induzieren:
Starke Induktoren von CYP3A4 / 5 wie Dexamethason, Carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, rifampin, rifabutin und rifampacin können die Exposition des aktiven Metaboliten sirolimus verringern. Wenn keine alternative Behandlung verabreicht werden kann, sollte eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden. St. John’s Würze kann torisel Plasmakonzentrationen unvorhersehbar verringern. Patienten, die TORISEL erhalten, sollten St. John nicht einnehmen’s Würze gleichzeitig.
Mittel, die den CYP3A-Metabolismus Hemmen:
Starke CYP3A4-Inhibitoren wie atazanavir, clarithromycin, indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir und telithromycin können die blutkonzentrationen des aktiven Metaboliten sirolimus erhöhen. Wenn alternative Behandlungen nicht verabreicht werden können, sollte eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden.
Gleichzeitige Anwendung von TORISEL Mit Sunitinib
Die Kombination von TORISEL und sunitinib führte zu einer dosislimitierenden Toxizität. Dosislimitierende toxizitäten (erythematöser makulopapulöser Ausschlag des Grades 3/4 Und Gicht/cellulitis, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern) wurden bei zwei von drei Patienten beobachtet, die in der ersten Kohorte einer phase-1-Studie mit Dosen von TORISEL behandelt wurden 15 mg IV pro Woche und sunitinib 25 mg oral pro Tag (Tage 1-28, gefolgt von einer 2-wöchigen Pause).
Impfungen
Die Verwendung von lebendimpfstoffen und der enge Kontakt mit Personen, die lebendimpfstoffe erhalten haben, sollten während der Behandlung mit TORISEL vermieden werden. Beispiele für lebendimpfstoffe sind: intranasale influenza, Masern, mumps, Röteln, orale polio, BCG, Gelbfieber, varizellen und Typhus-Impfstoffe TY21a.
Verwendung in der Schwangerschaft
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien von TORISEL bei schwangeren. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann TORISEL jedoch bei der Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. Temsirolimus, das täglich als orale Formulierung verabreicht wurde, verursachte embryo-fetale und intrauterine toxizitäten bei Ratten und Kaninchen bei subtherapeutischen Expositionen beim Menschen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme des Arzneimittels Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollte empfohlen werden, während der gesamten Behandlung und für 3 Monate nach Beendigung DER torisel-Therapie keine Schwangerschaft zu erleiden.
Männer sollten vor Beginn der Behandlung über die Auswirkungen von TORISEL auf den Fötus und die Spermien beraten werden. Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter sollten während der gesamten Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden und sollten diese 3 Monate nach der letzten Dosis von TORISEL fortsetzen.
Ältere Patienten
Basierend auf den Ergebnissen einer phase-3-Studie kann es bei älteren Patienten zu bestimmten Nebenwirkungen wie Durchfall, ödemen und Lungenentzündung kommen.
Überwachung von Labortests
In der randomisierten phase-3-Studie wurden das vollständige Blutbild (CBCs) wöchentlich und die Chemie-panels alle zwei Wochen überprüft. Laborüberwachung für Patienten, die TORISEL erhalten, muss möglicherweise mehr oder weniger Häufig beim Arzt durchgeführt werden’s Ermessen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Karzinogenitätsstudien wurden nicht mit temsirolimus durchgeführt. Sirolimus, der hauptmetabolit von temsirolimus beim Menschen, war jedoch bei Mäusen und Ratten krebserregend. Die folgenden Wirkungen wurden bei Mäusen und/oder Ratten in den mit sirolimus durchgeführten karzinogenitätsstudien berichtet: Lymphom, hepatozelluläres Adenom und Karzinom sowie hodenadenom.
Temsirolimus war in einer Reihe von in vitro (bakterielle reverse mutation in Salmonella typhimurium und Escherichia coli, vorwärtsmutation in mauslymphomzellen und chromosomenaberrationen in chinesischen hamster-eierstockzellen) und in vivo (Maus-Mikronukleus) - assays nicht genotoxisch.
Bei männlichen Ratten wurden folgende fertilitätseffekte beobachtet: verringerte Anzahl von Schwangerschaften, verringerte Spermienkonzentration und-Motilität, verringertes Gewicht der Fortpflanzungsorgane und hodenröhrendegeneration. Diese Wirkungen wurden bei oralen temsirolimus-Dosen beobachtet & ge;3 mg / m2 / Tag (ungefähr 0,2-fache der vom Menschen empfohlenen intravenösen Dosis). Fruchtbarkeit war abwesend bei 30 mg/m2/Tag.
Bei weiblichen Ratten trat eine erhöhte Inzidenz von Prä - und postimplantationsverlusten bei oralen Dosen auf & ge;4.2 mg/m2 / Tag (ungefähr 0,3-fache der vom Menschen empfohlenen intravenösen Dosis), was zu einer verringerten Anzahl lebender Föten führte.
Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie D.
Frauen im gebärfähigen Alter sollte empfohlen werden, während der gesamten Behandlung und 3 Monate nach Beendigung der torisel-Therapie keine Schwangerschaft zu erleiden. Temsirolimus kann fötalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Medikaments Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Temsirolimus, das täglich als orale Formulierung verabreicht wurde, verursachte embryo-fetale und intrauterine toxizitäten bei Ratten und Kaninchen bei subtherapeutischer Exposition beim Menschen. Embryo-fetale Nebenwirkungen bei Ratten bestanden aus reduziertem fötalem Gewicht und reduzierten ossifikationen, und bei Kaninchen enthielten reduziertes fötales Gewicht, omphalozele, gegabelte sternabrae, gekerbte rippen und unvollständige ossifikationen.
Bei Ratten wurden die intrauterinen und embryo-fetalen Nebenwirkungen bei der oralen Dosis von 2, 7 mg/m2/Tag beobachtet (ungefähr 0, 04-fache AUC bei Patienten mit Krebs bei der vom Menschen empfohlenen Dosis). Bei Kaninchen wurden die intrauterinen und embryo-fetalen Nebenwirkungen bei der oralen Dosis von ≥7,2 mg/m2/Tag beobachtet (ungefähr 0,12-fache AUC bei Patienten mit Krebs in der empfohlenen menschlichen Dosis).
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob TORISEL in die Muttermilch ausgeschieden wird, und aufgrund des in Tierversuchen für sirolimus (aktiver Metabolit von TORISEL) gezeigten tumorigenitätspotenzials sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder torisel abgebrochen werden soll.
Pädiatrische Anwendung
Über die Anwendung von temsirolimus bei pädiatrischen Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Die Wirksamkeit von temsirolimus bei pädiatrischen Patienten mit fortgeschrittenen rezidivierenden/refraktären soliden Tumoren wurde nicht untersucht.
TORISEL wurde an 71 Patienten (59 Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren und 12 Patienten im Alter von 18 bis 21 Jahren) mit rezidivierten/refraktären soliden Tumoren in einer Phase-1-2-Sicherheits-und explorativen pharmakodynamischen Studie untersucht.
In phase 1 erhielten 19 Pädiatrische Patienten mit fortgeschrittenen rezidivierenden / refraktären soliden Tumoren TORISEL in Dosen von 10 mg / m2 bis 150 mg/m2 als 60-minütige intravenöse infusion einmal wöchentlich in dreiwöchigen Zyklen.
In phase 2 erhielten 52 Pädiatrische Patienten mit rezidivierendem/rezidivierendem Neuroblastom, Rhabdomyosarkom oder hochgradigem Gliom TORISEL in einer wöchentlichen Dosis von 75 mg/m2. Einer von 19 Patienten mit Neuroblastom erreichte eine teilweise Reaktion. Es gab keine objektiven Reaktionen bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierendem/rezidivierendem Rhabdomyosarkom oder hochgradigem Gliom.
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit TORISEL waren ähnlich wie bei Erwachsenen beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20%) bei pädiatrischen Patienten, die die 75 mg/m2 - Dosis erhielten, umfassten Thrombozytopenie, Infektionen, Asthenie/Müdigkeit, Fieber, Schmerzen, Leukopenie, Hautausschlag, Anämie, Hyperlipidämie, erhöhter Husten, stomatitis, Anorexie, erhöhte Plasmaspiegel von Alaninaminotransferase und aspartataminotransferase, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Arthralgie, Infektionen der oberen Atemwege, übelkeit und Erbrechen, Neutropenie, Hypokaliämie und hypophosphatämie.
Pharmakokinetik
In phase 1 der oben genannten pädiatrischen Studie waren die Einzeldosis und die systemische gesamtexposition (AUC) von temsirolimus und sirolimus mit mehreren Dosen über den Dosisbereich von 10 bis 150 mg/m2weniger als dosisproportional.
In der phase-2-portion war die mehrfachdosis (Tag 1, Zyklus 2) Pharmakokinetik VON torisel 75 mg/m2 bei weiteren 35 Patienten im Alter von 28 Tagen bis 21 Jahren (Durchschnittsalter von 8 Jahren) charakterisiert. Die geometrisch mittlere Körperoberfläche angepasste clearance von temsirolimus und sirolimus Betrug 9,45 L/h/m2 bzw. 9,26 L/h/m2. Die mittlere eliminationshalbwertszeit von temsirolimus und sirolimus Betrug 31 Stunden bzw.
Die Exposition (AUCss) gegenüber temsirolimus und sirolimus war ungefähr 6-Fach bzw. 2-Fach höher als die Exposition bei Erwachsenen Patienten, die eine 25 mg intravenöse infusion erhielten.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit TORISEL umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Basierend auf den Ergebnissen einer phase-3-Studie kann es bei älteren Patienten zu bestimmten Nebenwirkungen wie Durchfall, ödemen und Lungenentzündung kommen.
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine klinischen Studien mit TORISEL bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion durchgeführt. Weniger als 5% der gesamten Radioaktivität wurden nach einer intravenösen Dosis von 25 mg [14C]-markiertem temsirolimus bei gesunden Probanden im Urin ausgeschieden. Es wird nicht erwartet, dass eine Nierenfunktionsstörung die arzneimittelexposition deutlich beeinflusst, und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung von TORISEL empfohlen.
TORISEL wurde nicht bei Patienten untersucht, die sich einer Hämodialyse Unterziehen.
Leberfunktionsstörung
TORISEL wurde in einer Phase-1-Studie zur dosiseskalation bei 110 Patienten mit normaler oder unterschiedlicher leberfunktionsstörung im Sinne der ast-und bilirubinspiegel sowie bei Patienten mit Lebertransplantation untersucht (Tabelle 3). Patienten mit mittelschwerer und schwerer leberfunktionsstörung hatten während der Studie eine erhöhte rate an Nebenwirkungen und Todesfällen, einschließlich Todesfällen aufgrund einer fortschreitenden Erkrankung (Tabelle 3).
Tabelle 3 – Nebenwirkungen bei Patienten mit Fortgeschrittenen Malignomen Plus Normale oder Eingeschränkte Leberfunktion
TORISEL ist bei Patienten mit bilirubin kontraindiziert >1.5 & Zeiten; ULN. Vorsicht bei der Behandlung von Patienten mit leichter leberfunktionsstörung. Wenn TORISEL bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung (bilirubin >1-1.5&Zeiten;ULN oder AST >ULN (bilirubin & le;ULN), reduzieren Sie die Dosis von TORISEL auf 15 mg/Woche. Da eine Dosisanpassung auf der Grundlage der Leberfunktion erforderlich ist, wird eine Beurteilung des ast-und bilirubinspiegels vor Beginn von TORISEL und periodisch danach empfohlen.
Wirkung von Temsirolimus auf CYP2D6 Oder CYP3A
die Konzentration von Desipramin, einem CYP2D6-Substrat, blieb unberührt, wenn 25 mg temsirolimus gleichzeitig verabreicht wurden. Es wird kein klinisch signifikanter Effekt erwartet, wenn 25 mg temsirolimus zusammen mit Wirkstoffen verabreicht werden, die durch CYP2D6 oder CYP3A metabolisiert werden.
Schwangerschaft Kategorie D.
Frauen im gebärfähigen Alter sollte empfohlen werden, während der gesamten Behandlung und 3 Monate nach Beendigung der torisel-Therapie keine Schwangerschaft zu erleiden. Temsirolimus kann fötalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Medikaments Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Temsirolimus, das täglich als orale Formulierung verabreicht wurde, verursachte embryo-fetale und intrauterine toxizitäten bei Ratten und Kaninchen bei subtherapeutischer Exposition beim Menschen. Embryo-fetale Nebenwirkungen bei Ratten bestanden aus reduziertem fötalem Gewicht und reduzierten ossifikationen, und bei Kaninchen enthielten reduziertes fötales Gewicht, omphalozele, gegabelte sternabrae, gekerbte rippen und unvollständige ossifikationen.
Bei Ratten wurden die intrauterinen und embryo-fetalen Nebenwirkungen bei der oralen Dosis von 2, 7 mg/m2/Tag beobachtet (ungefähr 0, 04-fache AUC bei Patienten mit Krebs bei der vom Menschen empfohlenen Dosis). Bei Kaninchen wurden die intrauterinen und embryo-fetalen Nebenwirkungen bei der oralen Dosis von ≥7,2 mg/m2/Tag beobachtet (ungefähr 0,12-fache AUC bei Patienten mit Krebs in der empfohlenen menschlichen Dosis).
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit TORISEL in Verbindung gebracht und werden in anderen Abschnitten des Etiketts Ausführlicher erörtert.
- Überempfindlichkeit / Infusionsreaktionen
- Leberfunktionsstörung
- Hyperglykämie/glukoseintoleranz
- Infektionen
- Interstitielle Lungenerkrankung
- Hyperlipämie
- Darmperforation
- Nierenversagen
- Komplikationen bei der Wundheilung
- Intrazerebrale Blutung
Die häufigsten (≥30%) Nebenwirkungen, die bei TORISEL beobachtet werden, sind Hautausschlag, Asthenie, Mukositis, übelkeit, ödeme und Anorexie. Die häufigsten (≥30%) laboranomalien beobachtet mit TORISEL sind Anämie, Hyperglykämie, hyperlipämie, Hypertriglyceridämie, lymphopenie, erhöhte alkalische phosphatase, erhöhtes serumkreatinin, hypophosphatämie, Thrombozytopenie, erhöhte AST und Leukopenie.
Klinische Studien Erfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in anderen Studien verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider.
In der Phase-3-randomisierten, offenen Studie mit interferon alfa (IFN-α) allein, torisel allein und TORISEL und IFN-α wurden insgesamt 616 Patienten behandelt. Zweihundert Patienten erhielten IFN - & alpha; wöchentlich, 208 erhielten torisel 25 mg wöchentlich und 208 Patienten erhielten eine Kombination von TORISEL und IFN-α wöchentlich.
Die Behandlung mit der Kombination VON torisel 15 mg und IFN- & alpha; war mit einer erhöhten Inzidenz multipler Nebenwirkungen verbunden und führte im Vergleich zu IFN-α allein nicht zu einer signifikanten Erhöhung des Gesamtüberlebens.
Tabelle 1 zeigt den Prozentsatz der Patienten, bei denen behandlungsbedingte Nebenwirkungen auftreten. Reaktionen, die bei mindestens 10% der Patienten berichtet wurden, die TORISEL 25 mg allein oder IFN-α allein erhielten, sind aufgeführt. Tabelle 2 zeigt den Prozentsatz der Patienten, bei denen ausgewählte laboranomalien auftreten.max.0.max
Die folgenden ausgewählten Nebenwirkungen wurden seltener berichtet (<10%).
Magen-Darm-Erkrankungen – Gastrointestinale Blutung (1%), rektale Blutung (1%).
Augenerkrankungen – Konjunktivitis (einschließlich tränenflussstörung) (8%).
Immunsystem – angioneurotische ödem-Typ Reaktionen (einschließlich verzögerter Reaktionen auftreten zwei Monate nach Beginn der Therapie) wurden bei einigen Patienten beobachtet, die TORISEL und ACE-Hemmer gleichzeitig.
Infektionen – Lungenentzündung (8%), Infektion der oberen Atemwege (7%), Wundinfektion/postoperative Wundinfektion (1%), sepsis (1%).
Allgemeine Störungen und Bedingungen An der Verabreichungsstelle - Diabetes mellitus (5%).
Respiratorische, Thorakale und Mediastinale Störungen – Pleuraerguss (4%).
< – Hypertonie (7%), venöse Thromboembolie (einschließlich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie [einschließlich tödlicher Folgen]) (2%), thrombophlebitis( 1%), Perikard effusion (1%).
Störungen des Nervensystems – Krämpfe (1%).max.0
** Toxizität des Grades 1 kann für Lymphozyten und Neutrophileunterrepräsentiert sein
Post-Marketing Und andere Klinische Erfahrungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von TORISEL nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit ohne weiteres abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die temsirolimus erhielten: Rhabdomyolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Komplexes regionales Schmerzsyndrom (reflex sympathische Dystrophie), Pankreatitis, Cholezystitis und cholelithiasis.
Es gibt auch post-marketing-Berichte über temsirolimus-extravasationen, die zu Schwellungen, Schmerzen, Wärme und erythemen führen.
es gibt keine spezifische Behandlung für eine intravenöse überdosierung von TORISEL. TORISEL wurde Patienten mit Krebs in phase-1-und phase-2-Studien mit wiederholten intravenösen Dosen von bis zu 220 mg/m2verabreicht. Das Risiko mehrerer schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, einschließlich Thrombose, darmperforation, interstitieller Lungenerkrankung (ILD), Krampfanfällen und Psychosen, ist mit Dosen VON torisel größer als 25 mg erhöht.
Auswirkungen Auf das Elektrokardiogramm
Bei der empfohlenen Dosis für TORISEL wurden keine klinisch relevanten QT-Veränderungen beobachtet. In einer randomisierten, einzelblindeten crossover-Studie erhielten 58 gesunde Probanden torisel 25 mg, placebo und eine orale Einzeldosis Moxifloxacin 400 mg. Eine supratherapeutische torisel-Dosis wurde in dieser randomisierten QT-Studie nicht untersucht. Der größte Unterschied zwischen dem 2-seitigen 90% - CI der oberen Grenze für die mittlere Differenz zwischen TORISEL-und placebokorrigiertem QT-Intervall Betrug weniger als 10 ms. In einer anderen Studie an 69 Patienten mit einer hämatologischen Malignität wurden TORISEL-Dosen bis zu 175 mg untersucht. Kein patient mit einem normalen QTcF zu Studienbeginn hatte einen Anstieg der QTcF >60 ms. Darüber hinaus gab es keine Patienten mit einem QTcF-Intervall von mehr als 500 ms.
Absorption
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg TORISEL bei Krebspatienten Betrug die mittlere temsirolimus-Cmax im Vollblut 585 ng/mL (Variationskoeffizient, CV = 14%) und die mittlere AUC im Blut 1627 ng&Stier;h / mL (CV = 26%). Typischerweise trat Cmax am Ende der infusion auf. Über den Dosisbereich von 1 mg bis 25 mg stieg die temsirolimus-Exposition in einer weniger als dosisproportionalen Weise an, während die sirolimus-Exposition proportional mit der Dosis zunahm. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 25 mg bei Krebspatienten war sirolimus AUC 2,7-Fach höher als temsirolimus AUC, was hauptsächlich auf die längere Halbwertszeit von sirolimus zurückzuführen war.
Verteilung
Nach einer intravenösen Einzeldosis von 25 mg Betrug das mittlere stationäre Verteilungsvolumen von temsirolimus im Vollblut von Krebspatienten 172 Liter. Sowohl temsirolimus als auch sirolimus sind weitgehend in gebildete blutelemente unterteilt.
Stoffwechsel
Cytochrom P450 3A4 ist das hauptisozym, das für die Bildung von fünf temsirolimus-Metaboliten verantwortlich ist. Sirolimus, ein aktiver Metabolit von temsirolimus, ist der hauptmetabolit beim Menschen nach intravenöser Behandlung. Der Rest der Metaboliten macht weniger als 10% der Radioaktivität im plasma aus. In menschlichen lebermikrosomen war temsirolimus ein inhibitor von CYP2D6 und 3A4. Es wurde jedoch kein Effekt in vivo beobachtet, wenn temsirolimus mit Desipramin (einem CYP2D6-Substrat) verabreicht wurde, und es wird kein Effekt mit Substraten des CYP3A4-Metabolismus erwartet.
Beseitigung
Die Eliminierung erfolgt hauptsächlich über den Kot. Nach einer einmaligen IV-Dosis von [14C] - temsirolimus wurden innerhalb von 14 Tagen etwa 82% der gesamten Radioaktivität eliminiert, wobei 4, 6% und 78% der verabreichten Radioaktivität im Urin bzw. Nach einer einmaligen 25-mg-Dosis von TORISEL bei Patienten mit Krebs Betrug die systemische clearance von temsirolimus 16, 2 (22%) L / H. Temsirolimus zeigt einen biexponentiellen Rückgang der vollblutkonzentrationen und die mittlere Halbwertszeit von temsirolimus und sirolimus Betrug 17, 3 Stunden und mehr. 54.6 Stunden, beziehungsweise.
Arzneimitteltransportsysteme-P-Glykoprotein
Temsirolimus ist ein Substrat des efflux-transporters P-Glykoprotein (Pgp) in vitro. Wenn TORISEL mit Arzneimitteln verabreicht wird, die die Pgp hemmen, sind erhöhte temsirolimus-Konzentrationen wahrscheinlich und Vorsicht ist geboten.
in vitro hemmte temsirolimus menschliches Pgp (IC50 Wert von 2 & mu;M). Wenn TORISEL mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Substrate von Pgp sind, sind erhöhte Konzentrationen des substratarzneimittels wahrscheinlich und Vorsicht ist geboten.
Auswirkungen von Alter und Geschlecht
In der Bevölkerung pharmakokinetischen Daten-Analysen, die keine Beziehung war offensichtlich zwischen Drogen-Exposition und das Alter des Patienten oder Geschlecht.
Verfügbar in Ländern
Finden Sie im Land:
Leberfunktion* | torisel Dosisbereich | Nebenwirkungen Grad ≥ 3** n (%) |
Tod*** n (%) |
Normal (n = 25) | 25 – 175 | 20 (80.0) | 2 (8.0) |
Mild (n = 39) | 10 – 25 | 32 (82.1) | 5 (12.8) |
Moderat (n = 20) |
10 – 25 | 19 (95.0) | 8 (40.0) |
schwer (n = 24) | 7.5 – 15 | 23 (95.8) | 13 (54.2) |
Lebertransplantation (n = 2) | 10 | 1 (50.0) | 0 (0) |
*Leberfunktion Gruppen: normal = bilirubin und AST ≤ULN; mild = bilirubin >1 – 1.5&Zeiten;ULN oder AST >ULN aber bilirubin & le;ULN; Moderat = bilirubin >1.5 – 3&Zeiten; ULN; schwere = bilirubin >3 & Zeiten; ULN; Lebertransplantation = jedes bilirubin und AST. **Gemeinsame Terminologie Kriterien für Unerwünschte Ereignisse, version 3.0, einschließlich aller Kausalität. ***Beinhaltet Todesfälle aufgrund fortschreitender Krankheit und Nebenwirkungen. |