Toldex

Überaktive Blase, durch häufige manifestiert obligatorische Impulse zu urinieren, häufiges Wasserlassen, Harninkontinenz.

Hyperreflexie (Hyperaktivität, Instabilität) der Harnblase, durch häufige manifestiert, obligatorische Impulse zu urinieren, häufiges Wasserlassen und/oder Harninkontinenz.

Innen, unabhängig von der Mahlzeit, ganz schlucken. Empfohlene Tagesdosis — 4 mg. Dosierungsschema — 1 mal pro Tag.

Die Dosis des Arzneimittels kann auf 2 mg / Tag reduziert werden, basierend auf der individuellen Verträglichkeit des Arzneimittels.

für Patienten mit eingeschränkter Leber - und Nierenfunktion sowie diejenigen, die Ketoconazol oder andere starke CYP3A4-Inhibitoren als begleitende Therapie erhalten, wird eine tägliche Dosis empfohlen — 2 mg.

Innen, unabhängig von der Mahlzeit, 1 Tabelle. 2 mg 2 mal täglich. Die Gesamtdosis des Arzneimittels kann auf 2 mg/Tag reduziert werden (auf 1 Tabelle. 1 mg 2 mal täglich), basierend auf der individuellen Verträglichkeit des Medikaments.

bei Verletzungen der Leber und / oder Nieren, sowie zusammen mit der Verwendung von Ketoconazol oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren wird empfohlen, die Dosis des Medikaments auf 1 mg 2 mal täglich zu reduzieren.

die Wirksamkeit der Therapie sollte nach 2 erneut bewertet werden– 3 Monate nach Beginn der Behandlung.

Urin-Retention;

nicht behandelbares winkelblockglaukom;

etablierte überempfindlichkeit gegen tolterodin oder andere Komponenten des Arzneimittels;

miastenia gravis;

schwere Colitis ulcerosa;

Megakolon;

Verlangsamung der Magenentleerung;

seltene erbliche Störungen der Fructose-Verträglichkeit, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-isomaltase-Mangel;

organische Ursachen für häufige und zwingende Harndrang;

Kindesalter.

Vorsicht: das Risiko von Harnverhalt (schwere Obstruktion der unteren Harnwege); das Risiko einer Verlangsamung der Magenentleerung, einschließlich. obstruktive Erkrankung des Verdauungstraktes, wie Z. B. pylorusstenose; Leber-oder Nieren-Versagen (Tagesdosis überschreiten nicht 2 mg); Neuropathie; Hiatushernie.

In Studien wurde festgestellt, dass die Wirkung auf das QT-Intervall in einer Dosis von mehr als 8 mg/Tag ausgeprägter war(das ist 2 mal die therapeutische Dosis — 4 mg), sowie bei Patienten mit verminderter Aktivität des isoenzyms CYP2D6. Bei der gemeinsamen Einnahme von Moxifloxacin und tolterodin in einer Dosis von 8 mg / Tag, die Wirkung des letzteren auf das QT-Intervall war nicht so ausgeprägt im Vergleich zu 4-Tage-Therapie tolterodin, aber die Zuverlässigkeit der Daten ist nicht bewiesen. In diesem Zusammenhang sollte Besondere Vorsicht bei der Ernennung des Medikaments bei Patienten mit dokumentierten angeborenen oder erworbenen länglichen Qt-Intervall; Elektrolytstörungen, wie Hypokaliämie, hypomagniämie und Hypokalzämie; Bradykardie; das Vorhandensein von Herzerkrankungen (zB Kardiomyopathie, Myokardischämie, Arrhythmie, Herzinsuffizienz); Einnahme von Antiarrhythmika Klasse IA (zB Chinidin, procainamid) oder Klasse III (Z. B. hinidin, procainamid). Amiodaron, Sotalol).

Wenn Sie sich bewerben kann Inhibitoren izofermenta CYP3A4, wie Antibiotika Gruppe Makrolide (erythromycin, Clarithromycin), oder azolov (Ketoconazol, Itraconazol, Miconazol) reduzieren Sie die tägliche Dosis von tolterodin bis 2 mg.

überempfindlichkeit gegen die Komponenten des Medikaments;

Verzögerung beim Wasserlassen;

nicht behandelbares winkelblockglaukom;

Myasthenia Gravis gravis;

schwere Colitis ulcerosa;

Megakolon;

Alter bis 18 Jahre.

Vorsicht: schwere Obstruktion der unteren Harnwege (wegen des Risikos einer Verzögerung des Wasserlassen), erhöhtes Risiko der Magen-Darm-Peristaltik, obstruktive Erkrankungen des Verdauungstraktes (z.B. pylorusstenose), Niere oder Leber-Versagen (Tagesdosis überschreiten nicht 2 mg), Neuropathie, Hiatushernie.

Tolterodin kann leichte bis mäßig ausgeprägte antimuskarin-Effekte wie Mundtrockenheit, Dyspepsie und verminderte Tränenflüssigkeit verursachen.

seitens des Immunsystems: allergische Reaktionen.

Infektionskrankheiten: Sinusitis.

Psychische Störungen: Verwirrung.

aus dem Nervensystem: Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Angst.

seitens des sehorgans: Sehstörungen (einschließlich Verletzung der akkommodation), Xerophthalmie (Trockenheit der Sklera).

auf der Seite der Gefäße: Gezeiten von Blut auf die Haut des Gesichts.

seitens des Verdauungssystems: Bauchschmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Blähungen, gastroösophagealen Reflux.

aus dem Harnsystem: Dysurie, harnretention.

Allgemein: Müdigkeit, Müdigkeit.

Nebenwirkungen bei postmarketing-Beobachtungen

seitens des Immunsystems: anaphylaktische Reaktionen.

Psychischer Status: Orientierungslosigkeit, Halluzinationen.

seitens des Nervensystems: Verschlechterung des Gedächtnisses.

seitens der CCC: Tachykardie, ein Gefühl von starkem Herzschlag.

seitens des Verdauungssystems: Durchfall.

von der Haut: angioneurotisches ödem.

Allgemein: periphere ödeme.

Einzelne Fälle von Verschlechterung der Symptome einer Demenz (Verwirrtheit, Desorientierung, Halluzinationen) bei Patienten, gleichzeitige Therapie толтеродином und Cholinesterase-Hemmer.

seitens des Immunsystems: allergische Reaktionen, Angioödem (sehr selten).

aus dem Nervensystem: Nervosität, Bewusstseinsstörungen, Halluzinationen, Schwindel, Schläfrigkeit, Parästhesien, Kopfschmerzen.

seitens der Organe des Sehens: trockene Augen, Verletzung der akkommodation.

seitens der CCC: Tachykardie, erhöhter Herzschlag, Arrhythmie (selten).

aus dem Verdauungstrakt: trockener Mund, Dyspepsie, Verstopfung, Bauchschmerzen, Blähungen, Erbrechen, selten — gastroösophagealer Reflux.

Haut: trockene Haut.

aus dem Harnsystem: Verzögerung beim Wasserlassen.

andere: erhöhte Müdigkeit, Schmerzen in der Brust, periphere Schwellungen, Bronchitis, Gewichtszunahme.

Symptome: am schwersten — Verletzung der akkommodation und Schwierigkeiten beim Wasserlassen, auch mögliche Halluzinationen, starke Erregung, Krämpfe, Atemstörungen, Tachykardie, Verzögerung beim Wasserlassen, Erweiterung der Pupillen.

Behandlung: Magenspülung und Ernennung von Aktivkohle. Mit der Entwicklung von Halluzinationen, starke Erregung sollte fisostigmin verschrieben werden; mit Krämpfen oder ausgeprägter Erregung — Anxiolytika der benzodiazepinstruktur; mit entwickeltem atemversagen — Beatmung; mit Tachykardie — Beta-adrenoblokatora; bei harnretention — blasenkatheterisierung; mit Mydriasis — Pilocarpin in Augentropfen und / oder übertragung des Patienten in einen dunklen Raum.

Bei einer überdosierung sollten die notwendigen Maßnahmen im Zusammenhang mit der Verlängerung des QT-Intervalls getroffen werden.

Symptome: accomodation Parese, Mydriasis, schmerzhafte Harndrang, Halluzinationen, starke Erregung, Krämpfe, atemversagen, Tachykardie, Verlängerung des QT-Intervalls, harnretention.

Behandlung: Magenspülung, Ernennung von Aktivkohle. Mit der Entwicklung von Halluzinationen, starker Erregung — Physostigmin, mit Krämpfen oder ausgeprägter Erregung — Anxiolytika der benzodiazepinstruktur, mit entwickeltem atemversagen — Beatmung, mit Tachykardie — & beta; - adrenoblokatora, mit harnretention — blasenkatheterisierung, mit Mydriasis — Pilocarpin in Augentropfen und / oder übertragung des Patienten in einen dunklen Raum.

Tolterodin ist ein wettbewerbsfähiger Antagonist von cholinergen muskarinrezeptoren mit der größten Selektivität gegenüber blasenrezeptoren.

Das 5-hydroxymethyl-Derivat von tolterodin ist auch sehr spezifisch für muskarinrezeptoren und hat keinen signifikanten Einfluss auf andere Rezeptoren. Tolterodin reduziert die kontraktile Aktivität des detruzors und reduziert auch den Speichelfluss. In Dosen, über die therapeutische, verursacht eine unvollständige Entleerung der Blase und erhöht die Menge an resturin.

Die therapeutische Wirkung von tolterodin wird nach 4 Wochen erreicht.

Tolterodin und seine 5-hydroxymethyl-Derivat sind sehr spezifisch für muscarin-Rezeptoren, wettbewerbsfähig blockieren m-holinorezeptoren mit der größten Selektivität in Bezug auf blasenrezeptoren (im Vergleich zu speicheldrüsenrezeptoren). Das Medikament reduziert den Ton der glatten Muskulatur der Harnwege, die kontraktile Aktivität des detruzors und reduziert auch den Speichelfluss.

In Dosen, über die therapeutische, verursacht eine unvollständige Entleerung der Blase und erhöht die Menge an resturin.

Die therapeutische Wirkung von tolterodin wird nach 4 Wochen erreicht. Tolterodin hemmt CYP2D6, 2C19, 3A4 oder 1A2 nicht.

Pharmakokinetische Eigenschaften

C_max tolterodin im Serum nach der Einnahme des Medikaments wird durch 2 erreicht– 6 H. T _1/2 ist über 6 h, und bei Patienten mit Insuffizienz des isoenzyms CYP2D6 — über 10 H. C_ss des Medikaments wird innerhalb von 4 Tagen erreicht. Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des Medikaments, obwohl die Konzentration von tolterodin erhöht wird, wenn das Medikament zu den Mahlzeiten eingenommen wird. Im Bereich der therapeutischen Dosen gibt es eine lineare Beziehung zwischen dem Wert der spitzenkonzentration im Serum und der Dosis von tolterodin.

Absaugung. Die absolute Bioverfügbarkeit von tolterodin bei den meisten Patienten beträgt 17%, und bei Personen mit Insuffizienz des isoenzyms CYP2D6 — 65%.

Verteilung. tolterodin Und 5-hydroxymethylmetabolit binden hauptsächlich an Alpha₁ -saures Glykoprotein. Die ungebundenen Fraktionen liegen bei 3,7 bzw. 36 Prozent. V_d tolterodin ist 113 L.

Stoffwechsel. nach Einnahme von tolterodin wird hauptsächlich in der Leber durch polymorphes Isoenzym CYP2D6 metabolisiert, um einen pharmakologisch aktiven 5-hydroxymethylmetaboliten zu bilden, der wiederum zu 5-Carbonsäure und N-desalkilierter 5-Carbonsäure metabolisiert wird. 5-hydroxymethylmetabolit hat pharmakologische Eigenschaften in der Nähe von tolterodin und bei den meisten Patienten erhöht sich die Wirkung des Medikaments signifikant. 7% der Bevölkerung) tolterodin wird durch CYP3A4-Isoenzyme desalkiliert, wodurch N-desalkiliertes tolterodin gebildet wird, das keine pharmakologische Aktivität hat. Die systemische clearance von tolterodin bei den meisten Patienten beträgt etwa 30 L / h. Reduzierte clearance der ursprünglichen Verbindung bei Personen mit Insuffizienz CYP2D6 führt zu einer Erhöhung der Konzentration von tolterodin (etwa 7 mal) im Serum vor dem hintergrund der nicht nachweisbaren Konzentrationen von 5-hydroxymethylmetaboliten. Die pharmakologische Aktivität des 5-hydroxymethylmetaboliten ist gleichbedeutend mit tolterodin. Aufgrund der Unterschiede der Bindung an Proteine tolterodin und 5-hydroxymethyl-Metaboliten, AUC von nicht verwandten tolterodin bei Personen mit Insuffizienz CYP2D6 ist in der Nähe der Höhe der auc von nicht verwandten tolterodin und 5-hydroxymethyl-Metaboliten bei den meisten Patienten mit der gleichen Dosierung Regime. Sicherheit, Verträglichkeit und klinische Wirkung des Medikaments hängen nicht von der Aktivität des isoenzyms CYP2D6 ab.

Tolterodin hemmt nicht die Isoenzyme CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 oder 1A2.

Ableitung. über 77% tolterodin wird von den Nieren ausgeschieden und 17% — Darm. Weniger als 1% der Dosis wird unverändert und über 14% angezeigt — in Form eines 5-hydroxymethylmetaboliten. 5-Carbonsäure und N-desalkylierte 5-Carbonsäure werden von den Nieren ausgeschieden (51 bzw. 29%).

Pharmakokinetik in einzelnen Patientengruppen

Verletzung der Leber. bei Patienten mit Leberzirrhose beobachtet 2 mal Bólie Konzentrationen von nicht verwandten tolterodin und 5-hydroxymethylmetaboliten.

Eingeschränkte Nierenfunktion. die Durchschnittliche Konzentration von nicht verwandten tolterodin und 5-hydroxymethylmetaboliten ist 2 mal höher bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion (CL Kreatinin ≤30 ml/min) als bei gesunden Probanden. Der Gehalt an anderen Metaboliten im Blutplasma dieser Patienten ist viel höher (12 mal) als bei gesunden Probanden. Die klinische Bedeutung der Erhöhung der Konzentration dieser Metaboliten ist unbekannt.

Absaugung. nach Einnahme des Medikaments wird tolterodin schnell aus dem Verdauungstrakt resorbiert. C _max im Serum wird durch 1 erreicht–2 Stunden im Bereich der therapeutischen Dosen (1– 4 mg) es gibt eine lineare Beziehung zwischen dem Wert von C_max im Serum und der Dosis des Arzneimittels.

Die absolute Bioverfügbarkeit von tolterodin beträgt 65% bei Patienten mit CYP2D6-Insuffizienz und 17% bei den meisten Patienten.

Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des Medikaments, obwohl die Konzentration von tolterodin erhöht wird, wenn es zu den Mahlzeiten eingenommen wird.

Verteilung. tolterodin Und 5-hydroxymethylmetabolit binden hauptsächlich an orozomukoidom. Die ungebundenen Fraktionen liegen bei 3,7 bzw. 36 Prozent. V_d tolterodin ergibt 113 L.

Aufgrund der Unterschiede in der Bindung an Proteine tolterodin und 5-hydroxymethyl-Metaboliten auc tolterodin bei Personen mit CYP2D6-Mangel ist in der Nähe der Summe der auc tolterodin und 5-hydroxymethyl-Metaboliten bei den meisten Patienten mit der gleichen Dosierung Regime. Daher hängen die Sicherheit, Verträglichkeit und klinische Wirkung des Medikaments nicht von der Aktivität von CYP2D6 ab.

Stoffwechsel. Tolterodin wird hauptsächlich in der Leber mit dem polymorphen Enzym CYP2D6 metabolisiert, um einen pharmakologisch aktiven 5-hydroxymethylmetaboliten zu bilden, der dann zu 5-Carbonsäure und N-desalkilierter 5-Carbonsäure metabolisiert wird. 5-hydroxymethylmetabolit hat pharmakologische Eigenschaften in der Nähe von tolterodin und die meisten Patienten verstärken die Wirkung des Medikaments.

Bei Personen mit vermindertem Stoffwechsel (mit CYP2D6-Mangel) tolterodin wird durch CYP3A4-Isoenzyme mit der Bildung Von N-desalkiliertem tolterodin, das keine pharmakologische Aktivität hat, desalkilirovaniyu unterzogen.

Ableitung. die systemische clearance von tolterodin im Serum bei den meisten Patienten beträgt etwa 30 L / H. Nach Einnahme des Medikaments T_1/2 tolterodin ist 2–3 h und T_1/2 5-gidroksimetil ' nogo — 3– 4 Stunden bei Personen mit reduziertem Stoffwechsel T _1/2  — ca. 10 Stunden

Reduzierte clearance der ursprünglichen Verbindung bei Personen mit CYP2D6-Mangel führt zu einer Erhöhung der Konzentration von tolterodin (etwa 7 mal) vor dem hintergrund der nicht nachweisbaren Konzentrationen von 5-hydroxymethylmetaboliten.

Über 77% tolterodin wird im Urin ausgeschieden und 17% — mit Kot. Weniger als 1% der Dosis wird unverändert und über 4% angezeigt — in Form eines 5-hydroxymethylmetaboliten. 5-Carbonsäure und N-desalkylierte 5-Carbonsäure bilden jeweils etwa 51 und 29% der Menge, die im Urin ausgeschieden wird.

Pharmakokinetik in besonderen klinischen Fällen

Der Wert der auc von tolterodin und seinem aktiven 5-hydroxymethyl-Metaboliten steigt bei Patienten mit Leberzirrhose etwa um das 2-fache an.

Der Durchschnittliche Wert der auc von tolterodin und 5-hydroxymethylmetabolit ist 2 mal höher bei Patienten mit schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml / min). Der plasmagehalt anderer Metaboliten bei diesen Patienten ist viel höher (in 12-Zeiten). Die klinische Bedeutung der Erhöhung der AUC dieser Metaboliten ist unbekannt.

Vielleicht pharmakokinetische Interaktion mit Medikamenten, metaboliziruûимисяimi Cytochrom P450-Isoenzyme (CYP2D6 oder CYP3A4) oder sind Inhibitoren oder Induktoren dieser Isoenzyme.

Medikamente, die anticholinerge Eigenschaften haben, erhöhen die Wirkung von tolterodin und erhöhen das Risiko von Nebenwirkungen.

Agonisten von muscarin cholinergen Rezeptoren reduzieren die Wirksamkeit von tolterodin.

Tolterodin schwächt die Wirkung von prokinetika (wie Metoclopramid und Cisaprid).

Bei Patienten mit izofermenta-Mangel CYP2D6 sollte die gleichzeitige Ernennung von starken CYP3A4-Hemmern vermieden werden, wie Makrolidantibiotika (erythromycin und Clarithromycin), Antimykotika (Itraconazol, Ketoconazol und Miconazol), aufgrund der erhöhten Konzentration von tolterodin im Blutserum und das Risiko einer überdosierung.

Die kombinierte Anwendung mit Fluoxetin (ein starker Inhibitor des isoenzyms CYP2D6, der zu norfluoxetin metabolisiert wird, ein CYP3A4-Inhibitor) führt zu einem leichten Anstieg der gesamten auc von tolterodin und seinem aktiven 5-hydroxymethylmetaboliten, der nicht von klinisch signifikanten Reaktionen begleitet wird.

Tolterodin interagiert nicht mit Warfarin, sowie kombinierte orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Levonorgestrel).

Vermeiden Sie die gleichzeitige Ernennung von tolterodin mit starken CYP3A4-Hemmern, wie Makrolid-Antibiotika (erythromycin und Clarithromycin), Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol und Miconazol), Protease-Inhibitoren, aufgrund der Möglichkeit der Erhöhung der Konzentration von tolterodin im Serum, das erhöht das Risiko einer überdosierung des Medikaments.

Agonisten muscarin cholinergicheskih Rezeptoren reduzieren die Wirksamkeit von tolterodin.

Medikamente mit anticholinergen Eigenschaften erhöhen die Wirkung und erhöhen das Risiko von Nebenwirkungen.

Das Medikament schwächt die Wirkung von prokinetika (Metoclopramid, Cisaprid). Vielleicht pharmakokinetische Interaktion mit Medikamenten, metaboliziruûимисяimi Isoenzyme Cytochrom P450 CYP2D6 oder CYP3A4 (Induktoren und Inhibitoren). Die kombinierte Anwendung mit Fluoxetin (starker Inhibitor CYP2D6, die zu norfluoxetin metabolisiert wird, ein Inhibitor von CYP3A4) führt nur zu einem leichten Anstieg der gesamten auc von tolterodin und seinem aktiven 5-hydroxymethylmetaboliten, was keine klinisch signifikante Wechselwirkung verursacht.

Es gibt keine Wechselwirkung mit Warfarin und kombinierten oralen Kontrazeptiva (mit Ethinylestradiol/Levonorgestrel).

Tolterodin ist kein Inhibitor von CYP2D6, 2C19, 3A4, 1A2, daher wird nicht angenommen, das Niveau der Medikamente zu erhöhen, die durch diese Isoenzyme metabolisiert werden, im Blutplasma in Verbindung mit tolterodin.