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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 20.03.2022
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Erhaltungstherapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen
Тиотропиум-натив (Tiotropiumbromid) ist zur langfristigen, einmal täglichen Erhaltungsbehandlung von Bronchospasmus im Zusammenhang mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), einschließlich chronischer Bronchitis und Emphysem, indiziert. Тиотропиум-натив soll Exazerbationen bei COPD-Patienten reduzieren.
Wichtige Nutzungsbeschränkung
Тиотропиум-натив ist NICHT zur Linderung von akutem Bronchospasmus indiziert.
Erhaltungstherapie von Asthma
Тиотропиум-натив ist ein Bronchodilatator, der für die langfristige, einmal tägliche Erhaltungstherapie von Asthma bei Patienten ab 6 Jahren angezeigt ist.
Wichtige Nutzungsbeschränkung
Тиотропиум-натив ist NICHT zur Linderung von akutem Bronchospasmus indiziert.
Тиотропиум-натив HANDIHALER (Tiotropiumbromid-Inhalationspulver) ist für die langfristige, einmal tägliche Erhaltungsbehandlung von Bronchospasmus im Zusammenhang mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), einschließlich chronischer Bronchitis und Emphysem, indiziert. Тиотропиум-натив HANDIHALER ist angezeigt, um Exazerbationen bei COPD-Patienten zu reduzieren.
Um die volle Dosis der Medikamente zu erhalten, muss Тиотропиум-натив einmal täglich als zwei Inhalationen verabreicht werden. Nehmen Sie nicht mehr als eine Dosis (2 Inhalationen) innerhalb von 24 Stunden ein.
Vor der ersten Verwendung wird die SPIRIVA RESPIMAT-Patrone in den Inhalator Тиотропиум-натив eingesetzt und die Einheit vorbereitet. Bei der ersten Verwendung des Geräts müssen die Patienten den Inhalator in Richtung Boden betätigen, bis eine Aerosolwolke sichtbar ist, und den Vorgang dann noch dreimal wiederholen. Das Gerät gilt dann als vorbereitet und gebrauchsfertig. Bei länger als 3 Tagen nicht angewendet, müssen die Patienten den Inhalator einmal betätigen, um den Inhalator für die Anwendung vorzubereiten. Wenn die Patienten länger als 21 Tage nicht angewendet werden, müssen sie den Inhalator betätigen, bis eine Aerosolwolke sichtbar ist, und den Vorgang dann noch dreimal wiederholen, um den Inhalator für die Verwendung vorzubereiten.
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
Die empfohlene Dosierung für Patienten mit COPD beträgt 2 Inhalationen von Тиотропиум-натив 2,5 µg pro Betätigung einmal täglich; Die Gesamtdosis entspricht 5 µg Тиотропиум-натив.
Asthma
Die empfohlene Dosierung für Patienten mit Asthma beträgt 2 Inhalationen von Тиотропиум-натив 1,25 µg pro Betätigung einmal täglich; Die Gesamtdosis beträgt 2,5 µg Тиотропиум-натив. Bei der Behandlung von Asthma kann der maximale Nutzen der Lungenfunktion bis zu 4 bis 8 Wochen nach der Dosierung betragen.
Spezielle Populationen
Bei geriatrischen, hepatisch beeinträchtigten oder renal beeinträchtigten Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung, denen SPIRIVA RESPIMAT verabreicht wurde, sollten jedoch engmaschig auf anticholinerge Wirkungen überwacht werden.
Nur zum oralen Einatmen. Schlucken Sie keine Тиотропиум-натив-Kapseln, da die beabsichtigten Auswirkungen auf die Lunge nicht erhalten werden. Der Inhalt der Kapseln Тиотропиум-натив sollte nur mit dem HANDIHALER-Gerät verwendet werden
Die empfohlene Dosis von Тиотропиум-натив HANDIHALER ist zwei Einatmen des Pulverinhalts einer Тиотропиум-натив-Kapsel einmal täglich mit dem HANDIHALER-Gerät. Nehmen Sie nicht mehr als eine Dosis in 24 Stunden ein.
Zur Verabreichung von Тиотропиум-натив HANDIHALER wird eine Тиотропиум-натив-Kapsel in die Mittelkammer des HANDIHALER-Geräts gelegt. Die Kapsel Тиотропиум-натив wird durch Drücken und Loslassen des grünen Piercing-Knopfs an der Seite des HANDIHALER-Geräts durchbohrt. Die Tiotropiumformulierung wird beim Einatmen des Patienten durch das Mundstück in den Luftstrom dispergiert
Bei geriatrischen, hepatisch beeinträchtigten oder renal beeinträchtigten Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung, denen Тиотропиум-натив HANDIHALER verabreicht wurde, sollten jedoch engmaschig auf anticholinerge Wirkungen überwacht werden.
Тиотропиум-натив ist bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Tiotropium, Ipratropium oder einen Bestandteil dieses Produkts kontraindiziert. In klinischen Studien mit Тиотропиум-натив wurden unmittelbare Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, einschließlich Angioödem (einschließlich Schwellung der Lippen, der Zunge oder des Rachens), Juckreiz oder Hautausschlag.
Тиотропиум-натив HANDIHALER ist bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Tiotropium, Ipratropium oder Komponenten dieses Produkts kontraindiziert. In klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen mit Тиотропиум-натив HANDIHALER wurden unmittelbare Überempfindlichkeitsreaktionen wie Angioödeme (einschließlich Schwellung der Lippen, der Zunge oder des Rachens), Juckreiz oder Hautausschlag berichtet.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Nicht für den akuten Gebrauch
Тиотропиум-натив ist als einmal tägliche Erhaltungsbehandlung für COPD und Asthma gedacht und sollte nicht zur Linderung akuter Symptome angewendet werden, d.h.als Rettungstherapie zur Behandlung von akuten Bronchospasmus-Episoden. Im Falle eines akuten Angriffs sollte ein schnell wirkender Beta2-Agonist verwendet werden.
Sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen
Sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Urtikaria, Angioödem (einschließlich Schwellung der Lippen, der Zunge oder des Rachens), Hautausschlag, Bronchospasmus, Anaphylaxie oder Juckreiz, können nach Verabreichung von Тиотропиум-натив auftreten. Wenn eine solche Reaktion auftritt, sollte die Therapie mit Тиотропиум-натив sofort abgebrochen und alternative Behandlungen in Betracht gezogen werden. Angesichts der ähnlichen Strukturformel von Atropin zu Tiotropium sollten Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen auf Atropin oder seine Derivate in der Vorgeschichte engmaschig auf ähnliche Überempfindlichkeitsreaktionen wie Тиотропиум-натив überwacht werden.
Paradoxer Bronchospasmus
Inhalative Arzneimittel, einschließlich Тиотропиум-натив, können paradoxen Bronchospasmus verursachen. In diesem Fall sollte es sofort mit einem inhalativen kurz wirkenden Beta2-Agonisten wie Albuterol behandelt werden. Die Behandlung mit Тиотропиум-натив sollte abgebrochen und andere Behandlungen in Betracht gezogen werden.
Verschlechterung des schmalen Winkelglaukoms
Тиотропиум-натив sollte bei Patienten mit Schmalwinkelglaukom mit Vorsicht angewendet werden. Verschreiber und Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome eines akuten Engwinkelglaukoms achten (z.Augenschmerzen oder Beschwerden, verschwommenes Sehen, visuelle Lichthöfe oder farbige Bilder in Verbindung mit roten Augen aufgrund von Bindehautstauung und Hornhautödem). Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt zu konsultieren, falls sich eines dieser Anzeichen oder Symptome entwickelt.
Verschlechterung der Harnverhaltung
Тиотропиум-натив sollte bei Patienten mit Harnverhaltung mit Vorsicht angewendet werden. Verschreiber und Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Harnverhaltung achten (z.Schwierigkeiten beim Wasserlassen, schmerzhaftes Wasserlassen), insbesondere bei Patienten mit Prostatahyperplasie oder Blasennackobstruktion. Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt zu konsultieren, falls sich eines dieser Anzeichen oder Symptome entwickelt.
Nierenfunktionsstörung
Als überwiegend renal ausgeschiedenes Medikament sollten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von <60 ml / min), die mit Тиотропиум-натив behandelt wurden, engmaschig auf anticholinerge Nebenwirkungen überwacht werden.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (Gebrauchsanweisung).
Nicht für den akuten Gebrauch
Weisen Sie die Patienten an, dass Тиотропиум-натив ein einmal täglicher Erhaltungsbronchodilatator ist und nicht zur sofortigen Linderung von Atemproblemen verwendet werden sollte (d. H.als Rettungsmedikament).
Sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen
Informieren Sie die Patienten darüber, dass nach Verabreichung von Тиотропиум-натив Anaphylaxie, Angioödem (einschließlich Schwellung der Lippen, der Zunge oder des Rachens), Urtikaria, Hautausschlag, Bronchospasmus oder Juckreiz auftreten können. Weisen Sie den Patienten an, die Behandlung sofort abzubrechen und einen Arzt zu konsultieren, falls sich eines dieser Anzeichen oder Symptome entwickelt.
Paradoxer Bronchospasmus
Informieren Sie die Patienten, dass Тиотропиум-натив paradoxen Bronchospasmus hervorrufen kann. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass die Patienten bei Auftreten eines paradoxen Bronchospasmus Тиотропиум-натив absetzen sollten.
Verschlechterung des schmalen Winkelglaukoms
Weisen Sie die Patienten an, auf Anzeichen und Symptome eines Engwinkelglaukoms aufmerksam zu sein (z.Augenschmerzen oder Beschwerden, verschwommenes Sehen, visuelle Lichthöfe oder farbige Bilder in Verbindung mit roten Augen aufgrund von Bindehautstauung und Hornhautödem). Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt zu konsultieren, falls sich eines dieser Anzeichen und Symptome entwickelt.
Informieren Sie die Patienten darüber, dass darauf geachtet werden muss, dass die Aerosolwolke nicht in die Augen gelangt, da dies zu Sehstörungen und Pupillendilatation führen kann.
Da bei der Verwendung von Тиотропиум-натив Schwindel und verschwommenes Sehen auftreten können, warnen Sie die Patienten vor Aktivitäten wie dem Fahren eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Geräten oder Maschinen.
Verschlechterung der Harnverhaltung
Weisen Sie die Patienten an, auf Anzeichen und Symptome einer Harnverhaltung aufmerksam zu sein (z.Schwierigkeiten beim Wasserlassen, schmerzhaftes Wasserlassen). Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt zu konsultieren, falls sich eines dieser Anzeichen oder Symptome entwickelt.
Behandlung von Asthma
Weisen Sie Asthmapatienten an, dass der maximale Nutzen erst nach 4 bis 8 Wochen Behandlung mit Тиотропиум-натив erkennbar sein kann.
Anweisungen zum Verwalten von Тиотропиум-натив
Für Patienten ist es wichtig zu verstehen, wie SPIRIVA-Inhalationsspray mit dem Inhalator Тиотропиум-натив korrekt verabreicht wird. Weisen Sie die Patienten an, dass das SPIRIVA-Inhalationsspray nur über den Inhalator Тиотропиум-натив verabreicht werden sollte und der Inhalator Тиотропиум-натив nicht zur Verabreichung anderer Medikamente verwendet werden sollte.
Weisen Sie die Patienten an, dass die Grundierung von Тиотропиум-натив unerlässlich ist, um einen angemessenen Inhalt des Medikaments bei jeder Betätigung sicherzustellen.
Bei der ersten Verwendung des Geräts wird die SPIRIVA RESPIMAT-Patrone in den Inhalator Тиотропиум-натив eingesetzt und das Gerät vorbereitet. Тиотропиум-натив Patienten müssen den Inhalator in Richtung Boden betätigen, bis eine Aerosolwolke sichtbar ist, und den Vorgang dann noch dreimal wiederholen. Das Gerät gilt dann als vorbereitet und gebrauchsfertig. Bei länger als 3 Tagen nicht angewendet, müssen die Patienten den Inhalator einmal betätigen, um den Inhalator für die Anwendung vorzubereiten. Wenn die Patienten länger als 21 Tage nicht angewendet werden, müssen sie den Inhalator betätigen, bis eine Aerosolwolke sichtbar ist, und den Vorgang dann noch dreimal wiederholen, um den Inhalator für die Verwendung vorzubereiten.
Weisen Sie die Betreuer von Kindern an, dass Тиотропиум-натив mit Unterstützung eines Erwachsenen angewendet werden sollte.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In einer 104-wöchigen Inhalationsstudie an Ratten bei Tiotropiumdosen bis zu 59 µg / kg / Tag wurde in einer 83-wöchigen Inhalationsstudie an weiblichen Mäusen in Dosen von bis zu 145 µg / kg / Tag und in a keine Hinweise auf Tumorigenität beobachtet 101-wöchige Inhalationsstudie an männlichen Mäusen in Dosen bis zu 2 / kg / kg / kg. Diese Dosen entsprechen ungefähr dem 30-, 40- und 0,5-fachen der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis beim Menschen (MRHDID) auf µg / m²-Basis.
Tiotropiumbromid zeigte in den folgenden Assays keine Hinweise auf Mutagenität oder Klastogenität: der bakterielle Genmutationstest, der V79-Mutagenese-Assay für chinesische Hamsterzellen, die Chromosomenaberrationstests in menschlichen Lymphozyten in vitro und Maus-Mikronukleusbildung in vivound die außerplanmäßige DNA-Synthese in primären Rattenhepatozyten in vitro Assay.
Bei Ratten wurde bei Inhalationstiotropiumdosen von 78 µg / kg / Tag oder mehr (ungefähr das 40-fache der MRHDID auf mcg / m²-Basis) eine Abnahme der Anzahl der Corpora lutea und des Prozentsatzes der Implantate festgestellt. Bei 9 µg / kg / Tag (ungefähr 5-fache MRHDID auf µg / m²-Basis) wurden keine derartigen Effekte beobachtet. Der Fertilitätsindex wurde jedoch bei Inhalationsdosen bis zu 1689 µg / kg / Tag (ungefähr 910-fache MRHDID auf mcg / m²-Basis) nicht beeinflusst.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikozusammenfassung
Die begrenzten menschlichen Daten mit Тиотропиум-натив-Anwendung während der Schwangerschaft reichen nicht aus, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko für nachteilige schwangerschaftsbedingte Ergebnisse zu ermitteln. Es gibt Risiken für die Mutter und den Fötus, die mit schlecht kontrolliertem Asthma in der Schwangerschaft verbunden sind. Basierend auf Tierreproduktionsstudien wurden keine strukturellen Anomalien beobachtet, wenn tiotropium trächtigen Ratten und Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese in Dosen 790 bzw. 8-mal der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis beim Menschen (MRHDID) durch Inhalation verabreicht wurde. Bei Ratten und Kaninchen, denen 430-mal und 40-mal MRHDID in maternaltoxischen Dosen Tiotrop verabreicht wurde, wurde ein erhöhter Verlust nach der Implantation beobachtet.
Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist nicht bekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere nachteilige Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw. 15% bis 20%.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und / oder Embryo-Fetal-Risiko
Schlecht oder mäßig kontrolliertes Asthma in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für Präeklampsie und Frühgeburt bei Säuglingen, ein geringes Geburtsgewicht und ein geringes Schwangerschaftsalter. Das Ausmaß der Asthmakontrolle sollte bei schwangeren Frauen engmaschig überwacht und die Behandlung nach Bedarf angepasst werden, um eine optimale Kontrolle aufrechtzuerhalten.
Daten
Tierdaten
In 2 separaten embryo-fetalen Entwicklungsstudien, Schwangere Ratten und Kaninchen erhielten während des Zeitraums der Organogenese Tiotropium in Dosen, die bis zum 790- und 8-fachen der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis beim Menschen lagen (MRHDID) beziehungsweise (auf mcg / m²-Basis bei Inhalationsdosen von 1471 und 7 mcg / kg / Tag bei Ratten und Kaninchen, beziehungsweise). Bei Ratten oder Kaninchen wurden keine Hinweise auf strukturelle Anomalien beobachtet. Jedoch, bei Ratten, Tiotropium verursachte eine fetale Resorption, Wurfverlust, nimmt die Anzahl der lebenden Welpen bei der Geburt und die mittleren Welpengewichte ab, und eine Verzögerung der sexuellen Reifung der Welpen bei Tiotropiumdosen von ungefähr dem 40-fachen der MRHDID (auf mcg / m²-Basis bei einer mütterlichen Inhalationsdosis von 78 mcg / kg / Tag). Bei Kaninchen verursachte Tiotropium einen Anstieg des Verlusts nach der Implantation bei einer Tiotropiumdosis von ungefähr dem 430-fachen der MRHDID (auf mcg / m²-Basis bei einer mütterlichen Inhalationsdosis von 400 mcg / kg / Tag). Solche Effekte wurden bei etwa dem 5- bzw. 95-fachen der MRHDID nicht beobachtet (auf mcg / m²-Basis bei Inhalationsdosen von 9 bzw. 88 mcg / kg / Tag bei Ratten bzw. Kaninchen).
Stillzeit
Risikozusammenfassung
Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Tiotropium in der Muttermilch, zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind oder zu den Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Tiotropium ist in der Milch laktierender Ratten vorhanden; Aufgrund artspezifischer Unterschiede in der Laktationsphysiologie ist die klinische Relevanz dieser Daten jedoch nicht klar. Die entwicklungsbedingten und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Тиотропиум-натив und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind von Тиотропиум-натив oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.
Daten
Die Verteilung von Tiotropiumbromid in die Milch wurde nach einmaliger intravenöser Verabreichung von 10 mg / kg an stillende Ratten untersucht. Tiotropium und / oder seine Metaboliten sind in der Milch laktierender Ratten in Konzentrationen vorhanden, die über denen im Plasma liegen.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Тиотропиум-натив 2,5 µg wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit Asthma in 6 klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr nachgewiesen. In drei klinischen Studien wurden 327 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Asthma mit Тиотропиум-натив 2,5 µg behandelt; In drei weiteren klinischen Studien wurden 345 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit Asthma mit Тиотропиум-натив 2,5 mcg behandelt. Patienten in diesen Altersgruppen zeigten ähnliche Wirksamkeitsergebnisse wie bei Patienten ab 18 Jahren mit Asthma.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Тиотропиум-натив wurde bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren nicht nachgewiesen. Die Sicherheit von Тиотропиум-натив 2,5 µg wurde bei pädiatrischen Patienten mit Asthma im Alter von 1 bis 5 Jahren untersucht, die in einer placebokontrollierten klinischen Studie mit einer Dauer von 12 Wochen eine Hintergrundbehandlung von mindestens ICS erhielten (36 behandelt mit SPIRIVA RESPIMAT 2,5 µg und 34 mit Placebo RESPIMAT). In dieser Studie wurde Тиотропиум-натив oder Placebo RESPIMAT mit dem AeroChamber Plus Flow-Vu geliefert® abgewertete Haltekammer mit Gesichtsmaske einmal täglich. Die Mehrheit der Patienten in der Studie waren Männer (60,4%) und Kaukasier (76,2%) mit einem Durchschnittsalter von 3,1 Jahren. Das Nebenwirkungsprofil war ähnlich dem bei Erwachsenen und älteren pädiatrischen Patienten beobachteten.
In-Vitro-Charakterisierungsstudien mit abgewerteter Haltekammer
Die Dosierung und die Feinstaubfraktion von SPIRIVA RESPIMAT bei Verabreichung über eine abgewertete Haltekammer (AeroChamber Plus Flow-Vu® mit oder ohne Gesichtsmaske) wurden bewertet durch in vitro Studien.
Inspirierende Durchflussraten von 4,9, 8,0 und 12,0 l / min in Kombination mit Haltezeiten von 0, 2, 5 und 10 Sekunden wurden getestet. Die Durchflussraten wurden als repräsentativ für die inspirierenden Durchflussraten von Kindern im Alter von 6 bis 12 Monaten, 2 bis 5 Jahren bzw. über 5 Jahren ausgewählt.
Tabelle 3 fasst die Ergebnisse für die abgegebene Dosis unter den jeweiligen Testbedingungen und -konfigurationen zusammen.
Tabelle 3: In-Vitro-Medikamente Lieferung durch AeroChamber Plus Flow-Vu® Valved Holding Chamber mit Gesichtsmaske zu unterschiedlichen niedrigen Raten und Haltezeiten unter Verwendung der Dosis 2,5 µg (als zwei Betätigungen)
Durchflussrate (L / min) und entsprechendes Alter | Maske | Haltezeit (Sekunden) | Mittlere Arzneimittellieferung durch Aero Chamber Plus Flow-Vu® pro Dosis (mcg) | Körpergewicht 50. Perzentil (kg)a | Medikamente pro Dosis (ng / kg)b |
4,9 (6 bis 12 Monate) | klein | 0 | 0,85 | 7 5-9 9 | 86-113 |
2 | 0,86 | 87-115 | |||
5 | 0,55 | 56-73 | |||
10 | 0,62 | 63-83 | |||
8,0 (2 bis 5 Jahre) | mittel | 0 | 0,74 | 12.3-18.0 | 41-60 |
2 | 0 93 | 52-76 | |||
5 | 0,72 | 40-59 | |||
10 | 0,57 | 32-46 | |||
12,0 (> 5 Jahre) | mittel | 0 | 1.16 | 18 0 | 64 |
2 | 0,96 | 53 | |||
5 | 0,78 | 43 | |||
10 | 0,61 | 34 | |||
a Wachstumskarten für Zentren für die Kontrolle von Krankheiten, entwickelt vom Nationalen Zentrum für Gesundheitsstatistik in Zusammenarbeit mit dem Nationalen Zentrum für Prävention chronischer Krankheiten und Gesundheitsförderung (2009). Die Körpergewichtswerte entsprechen dem Durchschnitt des 50-Perzentilgewichts für Jungen und Mädchen im angegebenen Alter. b Das Einatmen von Тиотропиум-натив 2,5 µg Dosis (als zwei Betätigungen) bei einem 70 kg schweren Erwachsenen ohne Verwendung einer bewerteten Haltekammer und Maske liefert ungefähr 2,5 µg oder 36 ng / kg. |
Das in vitro Studiendaten zeigen eine Verringerung der absolut abgegebenen Dosis durch die aufgeblähte Haltekammer. Jedoch, In Bezug auf die Dosis pro Kilogramm Körpergewicht legen die Daten nahe, dass unter allen getesteten Bedingungen die von der AeroChamber Plus Flow-Vu®-Ballkammer mit Maske gelieferte Dosis von Тиотропиум-натив zumindest zu einer Dosierung führt, die mit der von Erwachsenen ohne Verwendung vergleichbar ist eines Betriebs Kammer und Maske (Tabelle 3). Die Feinpartikelfraktion (<5 μm) über die in diesen Studien verwendeten Durchflussraten betrug 69-89% der abgegebenen Dosis durch die abgewertete Haltekammer, was mit der Entfernung der gröberen Fraktion durch die Haltekammer vereinbar war. Im Gegensatz dazu macht die feine Partikelfraktion für Тиотропиум-натив, die ohne Haltekammer geliefert wird, typischerweise ungefähr 60% der abgegebenen Dosis aus.
Geriatrische Anwendung
Basierend auf den verfügbaren Daten ist keine Anpassung der Dosierung von Тиотропиум-натив bei geriatrischen Patienten gerechtfertigt.
39 Prozent der Patienten mit SPIRIVA RESPIMAT-Studie mit COPD waren zwischen 65 und 75 Jahre alt und 14% waren größer oder gleich 75 Jahre alt. Ungefähr sieben Prozent der Patienten mit Asthma der klinischen Studie Тиотропиум-натив waren größer oder gleich 65 Jahre alt. Die Nebenwirkungsprofile waren in der älteren Bevölkerung im Vergleich zur Gesamtpopulation der Patienten ähnlich.
Nierenfunktionsstörung
Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von <60 ml / min), die mit Тиотропиум-натив behandelt wurden, sollten engmaschig auf anticholinerge Nebenwirkungen überwacht werden.
Leberfunktionsstörung
Die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tiotropium wurden nicht untersucht.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Nicht für den akuten Gebrauch
Тиотропиум-натив HANDIHALER ist als einmal tägliche Erhaltungsbehandlung für COPD vorgesehen und sollte nicht zur Linderung akuter Symptome angewendet werden, d. H.als Rettungstherapie zur Behandlung von akuten Bronchospasmus-Episoden.
Sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen
Sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Urtikaria, Angioödem (einschließlich Schwellung der Lippen, der Zunge oder des Rachens), Hautausschlag, Bronchospasmus, Anaphylaxie oder Juckreiz, können nach Verabreichung von Тиотропиум-натив HANDIHALER auftreten. Wenn eine solche Reaktion auftritt, sollte die Therapie mit Тиотропиум-натив abgebrochen werden. Angesichts der ähnlichen Strukturformel von Atropin zu Tiotropium, Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen auf Atropin oder seine Derivate in der Vorgeschichte sollten engmaschig auf ähnliche Überempfindlichkeitsreaktionen wie Тиотропиум-натив HANDIHALER überwacht werden. Zusätzlich, Тиотропиум-натив HANDIHALER sollte bei Patienten mit schwerer Überempfindlichkeit gegen Milchproteine mit Vorsicht angewendet werden.
Paradoxer Bronchospasmus
Inhalative Arzneimittel, einschließlich Тиотропиум-натив HANDIHALER, können paradoxen Bronchospasmus verursachen. In diesem Fall sollte es sofort mit einem inhalativen kurz wirkenden Beta2-Agonisten wie Albuterol behandelt werden. Die Behandlung mit Тиотропиум-натив HANDIHALER sollte abgebrochen und andere Behandlungen in Betracht gezogen werden.
Verschlechterung des schmalen Winkelglaukoms
Тиотропиум-натив HANDIHALER sollte bei Patienten mit Schmalwinkelglaukom mit Vorsicht angewendet werden. Verschreiber und Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome eines akuten Engwinkelglaukoms achten (z.Augenschmerzen oder Beschwerden, verschwommenes Sehen, visuelle Lichthöfe oder farbige Bilder in Verbindung mit roten Augen aufgrund von Bindehautstauung und Hornhautödem). Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt zu konsultieren, falls sich eines dieser Anzeichen oder Symptome entwickelt.
Verschlechterung der Harnverhaltung
Тиотропиум-натив HANDIHALER sollte bei Patienten mit Harnverhaltung mit Vorsicht angewendet werden. Verschreiber und Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Harnverhaltung achten (z.Schwierigkeiten beim Wasserlassen, schmerzhaftes Wasserlassen), insbesondere bei Patienten mit Prostatahyperplasie oder Blasennackobstruktion. Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt zu konsultieren, falls sich eines dieser Anzeichen oder Symptome entwickelt.
Nierenfunktionsstörung
Als überwiegend renal ausgeschiedenes Medikament sollten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von <60 ml / min), die mit Тиотропиум-натив HANDIHALER behandelt wurden, engmaschig auf anticholinerge Nebenwirkungen überwacht werden.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (PATIENTE INFORMATIONEN und Gebrauchsanweisung).
Paradoxer Bronchospasmus
Informieren Sie die Patienten, dass Тиотропиум-натив HANDIHALER paradoxen Bronchospasmus hervorrufen kann. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass Patienten bei Auftreten eines paradoxen Bronchospasmus Тиотропиум-натив HANDIHALER absetzen sollten
Verschlechterung des schmalen Winkelglaukoms
Weisen Sie die Patienten an, auf Anzeichen und Symptome eines Engwinkelglaukoms aufmerksam zu sein (z.Augenschmerzen oder Beschwerden, verschwommenes Sehen, visuelle Lichthöfe oder farbige Bilder in Verbindung mit roten Augen aufgrund von Bindehautstauung und Hornhautödem). Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt zu konsultieren, falls sich eines dieser Anzeichen und Symptome entwickelt.
Informieren Sie die Patienten darüber, dass darauf geachtet werden muss, dass das Pulver nicht in die Augen gelangt, da dies zu Sehstörungen und Pupillendilatation führen kann.
Da bei der Verwendung von Тиотропиум-натив HANDIHALER Schwindel und verschwommenes Sehen auftreten können, warnen Sie Patienten vor Aktivitäten wie dem Fahren eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Geräten oder Maschinen.
Verschlechterung der Harnverhaltung
Weisen Sie die Patienten an, auf Anzeichen und Symptome einer Harnverhaltung aufmerksam zu sein (z.Schwierigkeiten beim Wasserlassen, schmerzhaftes Wasserlassen). Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt zu konsultieren, falls sich eines dieser Anzeichen oder Symptome entwickelt.
Nicht für den akuten Gebrauch
Weisen Sie die Patienten an, dass Тиотропиум-натив HANDIHALER ein einmal täglicher Erhaltungsbronchodilatator ist und nicht zur sofortigen Linderung von Atemproblemen verwendet werden sollte (d. H.als Rettungsmedikament).
Anweisungen zum Verwalten von Тиотропиум-натив HANDIHALER
Weisen Sie die Patienten an, wie Тиотропиум-натив-Kapseln mit dem HANDIHALER-Gerät korrekt verabreicht werden. Weisen Sie die Patienten an, dass Тиотропиум-натив-Kapseln nur über das HANDIHALER-Gerät verabreicht werden sollten und das HANDIHALER-Gerät nicht zur Verabreichung anderer Medikamente verwendet werden sollte. Erinnern Sie die Patienten daran, dass der Inhalt der Kapseln Тиотропиум-натив nur zum Einatmen bestimmt ist und nicht geschluckt werden darf.
Weisen Sie die Patienten an, Тиотропиум-натив-Kapseln immer in versiegelten Blasen zu lagern und unmittelbar vor der Verwendung nur eine Тиотропиум-натив-Kapsel zu entfernen, da sonst ihre Wirksamkeit verringert werden kann. Weisen Sie die Patienten an, nicht verwendete zusätzliche Тиотропиум-натив-Kapseln zu entsorgen, die Luft ausgesetzt sind (d. H., nicht zur sofortigen Verwendung bestimmt).
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In einer 104-wöchigen Inhalationsstudie an Ratten bei Tiotropiumdosen bis zu 59 µg / kg / Tag wurde in einer 83-wöchigen Inhalationsstudie an weiblichen Mäusen in Dosen von bis zu 145 µg / kg / Tag und in a keine Hinweise auf Tumorigenität beobachtet 101-wöchige Inhalationsstudie an männlichen Mäusen in Dosen bis zu 2 / kg / kg / kg. Diese Dosen entsprechen ungefähr dem 30-, 40- und 0,5-fachen der empfohlenen täglichen Inhalationsdosis beim Menschen (MRHDID) auf mcg / m²-Basis.
Tiotropiumbromid zeigte in den folgenden Assays keine Hinweise auf Mutagenität oder Klastogenität: der bakterielle Genmutationstest, der V79-Mutagenese-Assay für chinesische Hamsterzellen, die Chromosomenaberrationstests in menschlichen Lymphozyten in vitro und Maus-Mikronukleusbildung in vivound die außerplanmäßige DNA-Synthese in primären Rattenhepatozyten in vitro Assay.
Bei Ratten wurde bei Inhalationstiotropiumdosen von 78 µg / kg / Tag oder mehr (ungefähr das 40-fache der MRHDID auf mcg / m²-Basis) eine Abnahme der Anzahl der Corpora lutea und des Prozentsatzes der Implantate festgestellt. Bei 9 µg / kg / Tag (ungefähr 5-fache MRHDID auf µg / m²-Basis) wurden keine derartigen Effekte beobachtet. Der Fertilitätsindex wurde jedoch bei Inhalationsdosen bis zu 1689 µg / kg / Tag (ungefähr 910-fache MRHDID auf mcg / m²-Basis) nicht beeinflusst.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Teratogene Effekte
Schwangerschaftskategorie C .
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Тиотропиум-натив HANDIHALER sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Bei Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf strukturelle Veränderungen bei etwa dem 790- bzw. 8-fachen der empfohlenen maximalen täglichen Inhalationsdosis beim Menschen (MRHDID) beobachtet (auf mcg / m²-Basis bei mütterlichen Inhalationsdosen von 1471 bzw. 7 mcg / kg / Tag) bei Ratten bzw. Kaninchen). Jedoch, bei Ratten, Tiotropium verursachte eine fetale Resorption, Wurfverlust, nimmt die Anzahl der lebenden Welpen bei der Geburt und die mittleren Welpengewichte ab, und eine Verzögerung der sexuellen Reifung der Welpen bei Inhalationstiotropium-Dosen von ungefähr dem 40-fachen der MRHDID (auf mcg / m²-Basis bei einer mütterlichen Inhalationsdosis von 78 mcg / kg / Tag). Bei Kaninchen verursachte Tiotropium einen Anstieg des Nachimplantationsverlusts bei einer Inhalationsdosis von ungefähr dem 430-fachen der MRHDID (auf mcg / m²-Basis bei einer mütterlichen Inhalationsdosis von 400 mcg / kg / Tag). Solche Effekte wurden bei Inhalationsdosen von ungefähr dem 5- bzw. 95-fachen der MRHDID nicht beobachtet (auf mcg / m²-Basis bei Inhalationsdosen von 9 bzw. 88 mcg / kg / Tag bei Ratten bzw. Kaninchen).
Arbeit und Lieferung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Тиотропиум-натив HANDIHALER wurde während der Wehen und Entbindung nicht untersucht.
Stillende Mütter
Klinische Daten von stillenden Frauen, die Tiotropium ausgesetzt sind, liegen nicht vor. Basierend auf laktierenden Nagetierstudien wird Tiotropium in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Tiotropium in die Muttermilch übergeht. Da jedoch viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und diese Ergebnisse bei Ratten erhalten, ist Vorsicht geboten, wenn einer stillenden Frau Тиотропиум-натив HANDIHALER verabreicht wird.
Pädiatrische Anwendung
Тиотропиум-натив HANDIHALER ist nicht zur Anwendung bei Kindern indiziert. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Тиотропиум-натив HANDIHALER bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Basierend auf den verfügbaren Daten ist keine Anpassung der HANDIHALER-Dosis von Тиотропиум-натив bei geriatrischen Patienten gerechtfertigt.
Von der Gesamtzahl der Patienten, die in den 1-jährigen klinischen Studien Тиотропиум-натив HANDIHALER erhielten, waren 426 <65 Jahre, 375 65 bis 74 Jahre und 105 ≥ 75 Jahre alt. Innerhalb jeder Altersuntergruppe gab es keine Unterschiede zwischen dem Anteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen in der Тиотропиум-натив HANDIHALER und den Vergleichsgruppen für die meisten Ereignisse. Der trockene Mund nahm in der Gruppe Тиотропиум-натив HANDIHALER mit dem Alter zu (die Unterschiede zwischen Placebo betrugen 9,0%, 17,1% und 16,2% in den oben genannten Altersuntergruppen). In der Gruppe Тиотропиум-натив HANDIHALER wurde in den placebokontrollierten Studien eine höhere Häufigkeit von Verstopfung und Harnwegsinfektionen mit zunehmendem Alter beobachtet. Die Unterschiede zwischen Placebo und Verstopfung betrugen 0%, 1,8% und 7,8% für jede Altersgruppe. Die Unterschiede zu Placebo bei Harnwegsinfektionen betrugen –0,6%, 4,6% und 4,5%. Bei diesen Gruppen wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Wirksamkeit beobachtet.
Nierenfunktionsstörung
Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von <60 ml / min), die mit Тиотропиум-натив HANDIHALER behandelt wurden, sollten engmaschig auf anticholinerge Nebenwirkungen überwacht werden.
Leberfunktionsstörung
Die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tiotropium wurden nicht untersucht.
The following adverse reactions are described, or described in greater detail, in other sections:
- Immediate hypersensitivity reactions
- Paradoxical bronchospasm
- Worsening of narrow-angle glaucoma
- Worsening of urinary retention
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, the incidence of adverse reactions observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to the incidences in the clinical trials of another drug and may not reflect the incidences observed in practice.
Since the same active ingredient (tiotropium bromide) is administered to COPD and asthma patients, prescribers and patients should take into account that the observed adverse reactions could be relevant for both patient populations independent of dosage strength.
Clinical Trials Experience In Chronic Obstructive Pulmonary Disease
The Тиотропиум-натив clinical development program included ten placebo controlled clinical trials in COPD. Two trials were four-week cross-over trials and eight were parallel group trials. The parallel group trials included a three week dose-ranging trial, two 12-week trials, three 48-week trials, and two trials of 4-week and 24-week duration conducted for a different program that contained tiotropium bromide 5 mcg treatment arms. The primary safety database consists of pooled data from the 7 randomized, parallel-group, double-blind, placebo-controlled studies of 4-48 weeks in treatment duration. These trials included 6565 adult COPD patients (75% males and 25% females) 40 years of age and older. Of these patients, 3282 patients were treated with Тиотропиум-натив 5 mcg and 3283 received placebo. The SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg group was composed mostly of Caucasians (78%) with a mean age of 65 years and a mean baseline percent predicted post-bronchodilator FEV1 of 46%.
In these 7 clinical trials, 68.3% of patients exposed to Тиотропиум-натив 5 mcg reported an adverse event compared to 68.7% of patients in the placebo group. There were 68 deaths in the Тиотропиум-натив 5 mcg treatment group (2.1%) and 52 deaths (1.6%) in patients who received placebo. The percentage of Тиотропиум-натив patients who discontinued due to an adverse event were 7.3% compared to 10% with placebo patients. The percentage of Тиотропиум-натив 5 mcg patients who experienced a serious adverse event were 15.0% compared to 15.1% with placebo patients. In both groups, the adverse event most commonly leading to discontinuation was COPD exacerbation (SPIRIVA RESPIMAT 2.0%, placebo 4.0%) which was also the most frequent serious adverse event. The most commonly reported adverse reactions were pharyngitis, cough, dry mouth, and sinusitis (Table 1). Other adverse reactions reported in individual patients and consistent with possible anticholinergic effects included constipation, dysuria, and urinary retention.
Table 1 shows all adverse reactions that occurred with an incidence of > 3% in the Тиотропиум-натив 5 mcg treatment group, and a higher incidence rate on Тиотропиум-натив 5 mcg than on placebo.
Table 1 : Number (Percentage) of COPD Patients Exposed to Тиотропиум-натив 5 mcg with Adverse Reactions > 3% (and Higher than Placebo): Pooled Data from 7 Clinical Trials with Treatment Periods Ranging between 4 and 48 Weeks in COPD Patients
Body System (Reaction)* | Тиотропиум-натив 5 mcg [n=3282] | Placebo [n=3283] |
Gastrointestinal Disorders | ||
Dry mouth | 134 (4.1) | 52 (1.6) |
Infections and Infestations | ||
Pharyngitis | 378 (11.5) | 333 (10.1) |
Respiratory, Thoracic, and MediastinalDisorders | ||
Cough | 190 (5.8) | 182 (5.5) |
Sinusitis | 103 (3.1) | 88 (2.7) |
*Adverse reactions include a grouping of similar terms |
Other reactions that occurred in the Тиотропиум-натив 5 mcg group at an incidence of 1% to 3% and at a higher incidence rate on Тиотропиум-натив 5 mcg than on placebo included: Cardiac disorders: palpitations; Gastrointestinal disorders: constipation, gastroesophageal reflux disease, oropharyngeal candidiasis; Nervous system disorders: dizziness; Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders: dysphonia; Skin and subcutaneous tissue disorders: pruritus, rash; Renal and urinary disorders: urinary tract infection.
Less Common Adverse Reactions
Among the adverse reactions observed in the clinical trials with an incidence of < 1% and at a higher incidence rate on Тиотропиум-натив 5 mcg than on placebo were: dysphagia, gingivitis, intestinal obstruction including ileus paralytic, joint swelling, dysuria, urinary retention, epistaxis, laryngitis, angioedema, dry skin, skin infection, and skin ulcer.
Clinical Trials Experience In Asthma
Adult Patients
Тиотропиум-натив 2.5 mcg has been compared to placebo in four placebo-controlled parallel-group trials ranging from 12 to 52 weeks of treatment duration in adult patients (aged 18 to 75 years) with asthma. The safety data described below are based on one 1-year, two 6-month and one 12-week randomized, double-blind, placebo-controlled trials in a total of 2849 asthma patients on background treatment of at least ICS or ICS and long-acting beta agonist (ICS/LABA). Of these patients, 787 were treated with Тиотропиум-натив at the recommended dose of 2.5 mcg once-daily; 59.7% were female and 47.5% were Caucasian with a mean age of 43.7 years and a mean post-bronchodilator percent predicted forced expiratory volume in 1 second (FEV1) of 90.0% at baseline.
Table 2 shows all adverse reactions that occurred with an incidence of > 2% in the Тиотропиум-натив 2.5 mcg treatment group, and a higher incidence rate on Тиотропиум-натив 2.5 mcg than on placebo.
Table 2 : Number (Percentage) of Asthma Patients Exposed to Тиотропиум-натив 2.5 mcg with Adverse Reactions > 2% (and Higher than Placebo): Pooled Data from 4 Adult Clinical Trials with Treatment Periods Ranging between 12 and 52 Weeks in Asthma Patients
Body System (Reaction)* | Тиотропиум-натив 2.5 mcg [n=787] | Placebo [n=735] |
Respiratory, Thoracic, and Mediastinal Disorders | ||
Pharyngitis | 125 (15.9) | 91 (12.4) |
Sinusitis | 21 (2.7) | 10 (1.4) |
Bronchitis | 26 (3.3) | 10 (1.4) |
Nervous System Disorders | ||
Headache | 30 (3.8) | 20 (2.7) |
*Adverse reactions include a grouping of similar terms |
Other reactions that occurred in the Тиотропиум-натив 2.5 mcg group at an incidence of 1% to 2% and at a higher incidence rate on Тиотропиум-натив 2.5 mcg than on placebo included: Nervous system disorders: dizziness; Gastrointestinal disorders: oropharyngeal candidiasis, diarrhea; Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders: cough, rhinitis allergic; Renal and urinary disorders: urinary tract infection; General disorders and administration site conditions: pyrexia; and Vascular disorders: hypertension.
Less Common Adverse Reactions
Among the adverse reactions observed in the clinical trials with an incidence of 0.5% to < 1% and at a higher incidence rate on Тиотропиум-натив 2.5 mcg than on placebo were: palpitations, dysphonia, acute tonsillitis, tonsillitis, rhinitis, herpes zoster, gastroesophageal reflux disease, oropharyngeal discomfort, abdominal pain upper, insomnia, hypersensitivity (including immediate reactions), angioedema, dehydration, arthralgia, muscle spasms, pain in extremity, chest pain, hepatic function abnormal, liver function test abnormal.
Adolescent Patients Aged 12 To 17 years
Тиотропиум-натив 2.5 mcg has been compared to placebo in two placebo-controlled parallel-group trials ranging from 12 to 48 weeks of treatment duration in adolescent patients with asthma. The safety data described below are based on one 48-week and one 12-week double-blind, placebo-controlled trials in a total of 789 adolescent asthma patients on background treatment of at least ICS or ICS plus one or more controller. Of these patients, 252 were treated with Тиотропиум-натив at the recommended dose of 2.5 mcg once-daily; 63.9% were male and 95.6% were Caucasian with a mean age of 14.3 years and a mean post-bronchodilator percent predicted FEV1 of 98.3% at baseline. The adverse reaction profile for adolescent patients with asthma was comparable to that observed in adult patients with asthma.
Pediatric Patients Aged 6 To 11 years
Тиотропиум-натив 2.5 mcg has been compared to placebo in two placebo-controlled parallel-group trials ranging from 12 to 48 weeks of treatment duration in pediatric patients aged 6 to 11 years with asthma. The safety data are based on one 48-week and one 12-week double-blind, placebo-controlled trials in a total of 801 pediatric asthma patients aged 6 to 11 years on background treatment of at least ICS or ICS plus one or more controller. Of these patients, 271 were treated with SPIRIVA RESPIMAT at the recommended dose of 2.5 mcg once-daily; 71.2% were male and 86.7% were Caucasian with a mean age of 8.9 years and a mean postbronchodilator percent predicted FEV1 of 97.9% at baseline. The adverse reaction profile for pediatric patients aged 6 to 11 years with asthma was comparable to that observed in adult patients with asthma.
Тиотропиум-натив 5 mcg also has been compared to placebo in seven placebo-controlled parallel-group trials ranging from 12 to 52 weeks of treatment duration in 4149 adult patients (aged 18 to 75 years) with asthma and in two placebo-controlled parallel-group trials ranging from 12 to 48 weeks of treatment duration in 789 adolescent patients (1370 adults and 264 adolescents receiving Тиотропиум-натив 5 mcg once-daily). The adverse reaction profile for Тиотропиум-натив 5 mcg in patients with asthma was comparable to that observed with Тиотропиум-натив 2.5 mcg in patients with asthma.
Postmarketing Experience
In addition to the adverse reactions observed during the Тиотропиум-натив clinical trials in COPD, the following adverse reactions have been observed during post-approval use of SPIRIVA RESPIMAT 5 mcg and another tiotropium formulation, SPIRIVA® HandiHaler® (tiotropium bromide inhalation powder). Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.
- Glaucoma, intraocular pressure increased, vision blurred,
- Atrial fibrillation, tachycardia, supraventricular tachycardia,
- Bronchospasm,
- Glossitis, stomatitis,
- Dehydration,
- Insomnia,
- Hypersensitivity (including immediate reactions), and urticaria.
The following adverse reactions are described, or described in greater detail, in other sections:
- Immediate hypersensitivity reactions
- Paradoxical bronchospasm
- Worsening of narrow-angle glaucoma
- Worsening of urinary retention
Clinical Trials Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, the incidence of adverse reactions observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to the incidences in the clinical trials of another drug and may not reflect the incidences observed in practice.
6-Month to 1-Year Trials
The data described below reflect exposure to Тиотропиум-натив HANDIHALER in 2663 patients. Тиотропиум-натив HANDIHALER was studied in two 1-year placebo-controlled trials, two 1-year active-controlled trials, and two 6-month placebo-controlled trials in patients with COPD. In these trials, 1308 patients were treated with Тиотропиум-натив HANDIHALER at the recommended dose of 18 mcg once a day. The population had an age ranging from 39 to 87 years with 65% to 85% males, 95% Caucasian, and had COPD with a mean pre-bronchodilator forced expiratory volume in one second (FEV1) percent predicted of 39% to 43%. Patients with narrow-angle glaucoma, or symptomatic prostatic hypertrophy or bladder outlet obstruction were excluded from these trials. An additional 6-month trial conducted in a Veteran's Affairs setting is not included in this safety database because only serious adverse events were collected.
The most commonly reported adverse drug reaction was dry mouth. Dry mouth was usually mild and often resolved during continued treatment. Other reactions reported in individual patients and consistent with possible anticholinergic effects included constipation, tachycardia, blurred vision, glaucoma (new onset or worsening), dysuria, and urinary retention.
Four multicenter, 1-year, placebo-controlled and active-controlled trials evaluated Тиотропиум-натив HANDIHALER in patients with COPD. Table 1 shows all adverse reactions that occurred with a frequency of ≥ 3% in the Тиотропиум-натив HANDIHALER group in the 1-year placebo-controlled trials where the rates in the Тиотропиум-натив HANDIHALER group exceeded placebo by ≥ 1%. The frequency of corresponding reactions in the ipratropium-controlled trials is included for comparison.
Table 1 : Adverse Reactions (% Patients) in One-Year COPD Clinical Trials
Body System (Event) | Placebo-Controlled Trials | Ipratropium-Controlled Trials | ||
Тиотропиум-натив (n = 550) | Placebo (n = 371) | Тиотропиум-натив (n = 356) | Ipratropium (n = 179) | |
Body as a Whole | ||||
Chest Pain (non-specific) | 7 | 5 | 5 | 2 |
Edema, Dependent | 5 | 4 | 3 | 5 |
Gastrointestinal System Disorders | ||||
Dry Mouth | 16 | 3 | 12 | 6 |
Dyspepsia | 6 | 5 | 1 | 1 |
Abdominal Pain | 5 | 3 | 6 | 6 |
Constipation | 4 | 2 | 1 | 1 |
V omiting | 4 | 2 | 1 | 2 |
Musculoskeletal System | ||||
Myalgia | 4 | 3 | 4 | 3 |
Resistance Mechanism Disorders | ||||
Infection | 4 | 3 | 1 | 3 |
Moniliasis | 4 | 2 | 3 | 2 |
Respiratory System (Upper) | ||||
Upper Respiratory Tract Infection | 41 | 37 | 43 | 35 |
Sinusitis | 11 | 9 | 3 | 2 |
Pharyngitis | 9 | 7 | 7 | 3 |
Rhinitis | 6 | 5 | 3 | 2 |
Epistaxis | 4 | 2 | 1 | 1 |
Skin and Appendage Disorders | ||||
Rash | 4 | 2 | 2 | 2 |
Urinary System | ||||
Urinary Tract Infection | 7 | 5 | 4 | 2 |
Arthritis, coughing, and influenza-like symptoms occurred at a rate of ≥ 3% in the Тиотропиум-натив HANDIHALER treatment group, but were < 1% in excess of the placebo group.
Other reactions that occurred in the Тиотропиум-натив HANDIHALER group at a frequency of 1% to 3% in the placebo-controlled trials where the rates exceeded that in the placebo group include: Body as a Whole: allergic reaction, leg pain; Central and Peripheral Nervous System: dysphonia, paresthesia; Gastrointestinal System Disorders: gastrointestinal disorder not otherwise specified (NOS), gastroesophageal reflux, stomatitis (including ulcerative stomatitis); Metabolic and Nutritional Disorders: hypercholesterolemia, hyperglycemia; Musculoskeletal System Disorders: skeletal pain; Cardiac Events: angina pectoris (including aggravated angina pectoris); Psychiatric Disorder: depression; Infections: herpes zoster; Respiratory System Disorder (Upper): laryngitis; Vision Disorder: cataract. In addition, among the adverse reactions observed in the clinical trials with an incidence of < 1% were atrial fibrillation, supraventricular tachycardia, angioedema, and urinary retention.
In the 1-year trials, the incidence of dry mouth, constipation, and urinary tract infection increased with age.
Two multicenter, 6-month, controlled studies evaluated Тиотропиум-натив HANDIHALER in patients with COPD. The adverse reactions and the incidence rates were similar to those seen in the 1-year controlled trials.
4-Year Trial
The data described below reflect exposure to Тиотропиум-натив HANDIHALER in 5992 COPD patients in a 4-year placebo-controlled trial. In this trial, 2986 patients were treated with Тиотропиум-натив HANDIHALER at the recommended dose of 18 mcg once a day. The population had an age range from 40 to 88 years, was 75% male, 90% Caucasian, and had COPD with a mean pre-bronchodilator FEV1 percent predicted of 40%. Patients with narrow-angle glaucoma, or symptomatic prostatic hypertrophy or bladder outlet obstruction were excluded from these trials. When the adverse reactions were analyzed with a frequency of ≥ 3% in the Тиотропиум-натив HANDIHALER group where the rates in the Тиотропиум-натив HANDIHALER group exceeded placebo by ≥ 1%, adverse reactions included (Тиотропиум-натив HANDIHALER, placebo): pharyngitis (12.5%, 10.8%), sinusitis (6.5%, 5.3%), headache (5.7%, 4.5%), constipation (5.1%, 3.7%), dry mouth (5.1%, 2.7%), depression (4.4%, 3.3%), insomnia (4.4%, 3.0%), and arthralgia (4.2%, 3.1%).
Additional Adverse Reactions
Other adverse reactions not previously listed that were reported more frequently in COPD patients treated with Тиотропиум-натив HANDIHALER than placebo include: dehydration, skin ulcer, stomatitis, gingivitis, oropharyngeal candidiasis, dry skin, skin infection, and joint swelling.
Postmarketing Experience
Adverse reactions have been identified during worldwide post-approval use of Тиотропиум-натив HANDIHALER. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. These adverse reactions are: application site irritation (glossitis, mouth ulceration, and pharyngolaryngeal pain), dizziness, dysphagia, hoarseness, intestinal obstruction including ileus paralytic, intraocular pressure increased, oral candidiasis, palpitations, pruritus, tachycardia, throat irritation, and urticaria.
Hohe Dosen von Tiotropium können zu anticholinergen Anzeichen und Symptomen führen. Nach einer inhalativen Einzeldosis von bis zu 282 µg Tiotropium-Trockenpulver bei 6 gesunden Probanden gab es jedoch keine systemischen anticholinergen Nebenwirkungen. Trockener Mund / Hals und trockene Nasenschleimhaut traten dosisabhängig [10-40 µg täglich] auf, nachdem bei gesunden Probanden eine 14-tägige Dosierung von bis zu 40 µg Tiotropiumbromid-Inhalationslösung vorgenommen worden war.
Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus dem Absetzen von Тиотропиум-натив zusammen mit der Einführung einer geeigneten symptomatischen und / oder unterstützenden Therapie.
Hohe Dosen von Tiotropium können zu anticholinergen Anzeichen und Symptomen führen. Nach einer inhalativen Einzeldosis von bis zu 282 µg Tiotropium bei 6 gesunden Probanden gab es jedoch keine systemischen anticholinergen Nebenwirkungen. In einer Studie mit 12 gesunden Probanden wurden nach wiederholtem täglichem Einatmen von 141 µg Tiotropium bilaterale Bindehautentzündung und Mundtrockenheit beobachtet.
Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus dem Absetzen von Тиотропиум-натив HANDIHALER zusammen mit der Einführung einer geeigneten symptomatischen und / oder unterstützenden Therapie.
Versehentliche Einnahme
Eine akute Vergiftung durch versehentliche orale Einnahme von Тиотропиум-натив-Kapseln ist unwahrscheinlich, da sie systemisch nicht gut aufgenommen werden.
Ein Fall von Überdosierung wurde aus Erfahrung nach dem Inverkehrbringen gemeldet. Es wurde berichtet, dass eine Patientin über einen Zeitraum von 2,5 Tagen 30 Kapseln eingeatmet hat und einen veränderten psychischen Status, Zittern, Bauchschmerzen und schwere Verstopfung entwickelt hat. Der Patient wurde ins Krankenhaus eingeliefert, Тиотропиум-натив HANDIHALER wurde abgesetzt und die Verstopfung mit einem Einlauf behandelt. Der Patient erholte sich und wurde am selben Tag entlassen.
Herzelektrophysiologie
In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie mit Tiotropium-Trockenpulver zum Einatmen, an der 198 Patienten mit COPD teilnahmen, war die Anzahl der Probanden mit Änderungen gegenüber dem zu Studienbeginn korrigierten QT-Intervall von 30 bis 60 ms in der SPIRIVA-Gruppe im Vergleich zu Placebo höher . Dieser Unterschied wurde sowohl bei den Bazett (QTcB) [20 (20%) Patienten als auch bei den Bazett (QTcB) offensichtlich. 12 (12%) Patienten] und Fredericia (QTcF) [16 (16%) Patienten vs. 1 (1%) Patient] Korrekturen der QT für die Herzfrequenz. Keine Patienten in einer der Gruppen hatten entweder QTcB oder QTcF von> 500 ms. Andere klinische Studien mit SPIRIVA zeigten keine Wirkung des Arzneimittels auf QTc-Intervalle.
Die Wirkung von Tiotropium-Trockenpulver zum Einatmen im QT-Intervall wurde auch in einer randomisierten, placebokontrollierten und positiv kontrollierten Crossover-Studie an 53 gesunden Probanden bewertet. Die Probanden erhielten 12 Tage lang Tiotropium-Inhalationspulver 18 µg, 54 µg (3-fache der empfohlenen Dosis) oder Placebo. EKG-Bewertungen wurden zu Studienbeginn und während des gesamten Dosierungsintervalls nach der ersten und letzten Dosis der Studienmedikamente durchgeführt. Im Vergleich zu Placebo betrug die maximale mittlere Veränderung des studienspezifischen QTc-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert 3,2 ms und 0,8 ms für 18 µg bzw. 54 µg Tiotropium-Inhalationspulver. Kein Proband zeigte einen neuen Beginn von QTc> 500 ms oder QTc-Änderungen gegenüber dem Ausgangswert von ≥ 60 ms.
Herzelektrophysiologie
In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie mit Tiotropium-Trockenpulver zum Einatmen, an der 198 Patienten mit COPD teilnahmen, war die Anzahl der Probanden mit Änderungen gegenüber dem zu Studienbeginn korrigierten QT-Intervall von 30 bis 60 ms in der Gruppe Тиотропиум-натив HANDIHALER im Vergleich zu Placebo. Dieser Unterschied wurde sowohl bei den Bazett (QTcB) [20 (20%) Patienten als auch bei den Bazett (QTcB) offensichtlich. 12 (12%) Patienten] und Fredericia (QTcF) [16 (16%) Patienten vs. 1 (1%) Patient] Korrekturen der QT für die Herzfrequenz. Keine Patienten in einer der Gruppen hatten entweder QTcB oder QTcF von> 500 ms. Andere klinische Studien mit Тиотропиум-натив HANDIHALER haben keine Wirkung des Arzneimittels auf QTc-Intervalle festgestellt.
Die Wirkung von Tiotropium-Trockenpulver zum Einatmen im QT-Intervall wurde auch in einer randomisierten, placebokontrollierten und positiv kontrollierten Crossover-Studie an 53 gesunden Probanden bewertet. Die Probanden erhielten 12 Tage lang Tiotropium-Trockenpulver zum Einatmen von 18 µg, 54 µg (3-fache der empfohlenen Dosis) oder Placebo. EKG-Bewertungen wurden zu Studienbeginn und während des gesamten Dosierungsintervalls nach der ersten und letzten Dosis der Studienmedikamente durchgeführt. Im Vergleich zu Placebo betrug die maximale mittlere Veränderung des studienspezifischen QTc-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert 3,2 ms und 0,8 ms für Tiotropium-Trockenpulver zum Einatmen von 18 µg bzw. 54 µg. Kein Proband zeigte einen neuen Beginn von QTc> 500 ms oder QTc-Änderungen gegenüber dem Ausgangswert von ≥ 60 ms.
Tiotropium wird als Inhalationsspray verabreicht. Einige der nachstehend beschriebenen pharmakokinetischen Daten wurden mit höheren Dosen als für die Therapie empfohlen erhalten. Eine spezielle pharmakokinetische Studie bei Patienten mit COPD, in der einmal täglich Tiotropium bewertet wurde, das aus dem RESPIMAT-Inhalator (5 µg) und als Inhalationspulver (18 µg) aus dem HandiHaler geliefert wurde, führte zu einer ähnlichen systemischen Exposition zwischen den beiden Produkten.
Absorption
Nach dem Einatmen der Lösung durch junge gesunde Probanden legen Daten zur Urinausscheidung nahe, dass ungefähr 33% der inhalierten Dosis den systemischen Kreislauf erreichen. Orale Lösungen von Tiotropium haben eine absolute Bioverfügbarkeit von 2% bis 3%. Es wird nicht erwartet, dass Lebensmittel aus demselben Grund die Aufnahme von Tiotropium beeinflussen. Nach 4-wöchiger Тиотропиум-натив einmal täglicher Dosierung wurden maximale Tiotropium-Plasmakonzentrationen 5-7 Minuten nach Inhalation bei COPD- und Asthmapatienten beobachtet.
Verteilung
Das Medikament hat eine Plasmaproteinbindung von 72% und zeigt nach intravenöser Dosis ein Verteilungsvolumen von 32 l / kg an junge gesunde Probanden. Lokale Konzentrationen in der Lunge sind nicht bekannt, aber die Art der Verabreichung legt wesentlich höhere Konzentrationen in der Lunge nahe. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tiotropium die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringt.
Beseitigung
Stoffwechsel
Das Ausmaß des Stoffwechsels ist gering. Dies geht aus einer Urinausscheidung von 74% der unveränderten Substanz nach einer intravenösen Dosis an junge gesunde Probanden hervor. Tiotropium, ein Ester, wird nonenzymatisch an den Alkohol N-Methylscopin und Dithienylglykolsäure gespalten, von denen keiner an Muskarinrezeptoren bindet.
In vitro Experimente mit menschlichen Lebermikrosomen und menschlichen Hepatozyten legen nahe, dass ein Bruchteil der verabreichten Dosis (74% einer intravenösen Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden, so dass 25% für den Metabolismus übrig bleiben) durch Cytochrom P450-abhängige Oxidation und anschließende Glutathionkonjugation zu einer Vielzahl von metabolisiert wird Phase-II-Metaboliten. Dieser enzymatische Weg kann durch CYP450 2D6- und 3A4-Inhibitoren wie Chinidin, Ketoconazol und Gestoden gehemmt werden. Somit sind CYP450 2D6 und 3A4 an dem Stoffwechsel beteiligt, der für die Eliminierung eines kleinen Teils der verabreichten Dosis verantwortlich ist. In vitro Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass Tiotropium in supra-therapeutischen Konzentrationen CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 nicht hemmt.
Ausscheidung
Die terminale Halbwertszeit von Tiotropium bei COPD- und Asthmapatienten nach einmal täglicher Inhalation beträgt 25 bzw. 44 Stunden. Die Gesamtclearance betrug nach einer intravenösen Dosis bei jungen gesunden Probanden 880 ml / min. Intravenös verabreichtes Tiotropiumbromid wird hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden (74%). Nach 21 Tagen einmal täglicher Inhalation von 5 µg der Lösung durch Patienten mit COPD beträgt die 24-Stunden-Harnausscheidung 18,6% (0,93 µg) der Dosis. Die renale Clearance von Tiotropium überschreitet die Kreatinin-Clearance, was auf eine Sekretion in den Urin hinweist. Im Vergleich dazu wurden 12,8% (0,32 µg) der Dosis über 24 Stunden im Steady-State nach Inhalation von 2,5 µg bei Asthmapatienten unverändert im Urin ausgeschieden. Nach chronischer einmal täglicher Inhalation durch COPD- und Asthmapatienten wurde der pharmakokinetische Steady-State am Tag 7 ohne anschließende Akkumulation erreicht.
Tiotropium wird durch Einatmen von trockenem Pulver verabreicht. Einige der nachstehend beschriebenen pharmakokinetischen Daten wurden mit höheren Dosen als für die Therapie empfohlen erhalten. Eine spezielle pharmakokinetische Studie bei Patienten mit COPD, in der einmal täglich Tiotropium bewertet wurde, das vom RESPIMAT-Inhalator (5 µg) und als Inhalationspulver (18 µg) vom HANDIHALER-Gerät geliefert wurde, führte zu einer ähnlichen systemischen Exposition zwischen den beiden Produkten.
Absorption
Nach dem Einatmen von trockenem Pulver durch junge gesunde Freiwillige deutet die absolute Bioverfügbarkeit von 19,5% darauf hin, dass die Fraktion, die die Lunge erreicht, hoch bioverfügbar ist. Orale Lösungen von Tiotropium haben eine absolute Bioverfügbarkeit von 2-3%. Es wird nicht erwartet, dass Lebensmittel die Aufnahme von Tiotropium beeinflussen. Maximale Tiotropium-Plasmakonzentrationen wurden 7 Minuten nach dem Einatmen beobachtet.
Verteilung
Tiotropium ist zu 72% an Plasmaprotein gebunden und hatte nach intravenöser Verabreichung an junge gesunde Probanden ein Verteilungsvolumen von 32 l / kg. Lokale Konzentrationen in der Lunge sind nicht bekannt, aber die Art der Verabreichung legt wesentlich höhere Konzentrationen in der Lunge nahe. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tiotropium die Blut-Hirn-Schranke nicht ohne weiteres durchdringt.
Beseitigung
Die terminale Halbwertszeit von Tiotropium bei COPD-Patienten nach einmal täglicher Inhalation von 5 µg Tiotropium betrug ungefähr 25 Stunden. Die Gesamtclearance betrug nach intravenöser Verabreichung bei jungen gesunden Probanden 880 ml / min. Nach chronischer einmal täglicher Trockenpulverinhalation durch COPD-Patienten wurde der pharmakokinetische Steady State am Tag 7 erreicht, ohne dass sich danach eine Akkumulation aufzeichnete.
Stoffwechsel
Das Ausmaß des Stoffwechsels ist gering. Dies geht aus einer Urinausscheidung von 74% der unveränderten Substanz nach einer intravenösen Dosis an junge gesunde Probanden hervor. Tiotropium, ein Ester, wird nonenzymatisch an den Alkohol N-Methylscopin und Dithienylglykolsäure gespalten, von denen keiner an Muskarinrezeptoren bindet.
In vitro Experimente mit menschlichen Lebermikrosomen und menschlichen Hepatozyten legen nahe, dass ein Bruchteil der verabreichten Dosis (74% einer intravenösen Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden, so dass 25% für den Metabolismus übrig bleiben) durch Cytochrom P450-abhängige Oxidation und anschließende Glutathionkonjugation zu einer Vielzahl von metabolisiert wird Phase-II-Metaboliten. Dieser enzymatische Weg kann durch CYP450 2D6- und 3A4-Inhibitoren wie Chinidin, Ketoconazol und Gestoden gehemmt werden. Somit sind CYP450 2D6 und 3A4 an dem Stoffwechsel beteiligt, der für die Eliminierung eines kleinen Teils der verabreichten Dosis verantwortlich ist. In vitro Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass Tiotropium in supra-therapeutischen Konzentrationen CYP450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 nicht hemmte.
Ausscheidung
Intravenös verabreichtes Tiotropiumbromid wird hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden (74%). Nach dem Einatmen von trockenem Pulver bei COPD-Patienten im Steady-State betrug die Urinausscheidung über 24 Stunden 7% (1,3 μg) der unveränderten Dosis. Die renale Clearance von Tiotropium überschreitet die Kreatinin-Clearance, was auf eine Sekretion in den Urin hinweist.
However, we will provide data for each active ingredient