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Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 03.04.2022
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Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom
Die empfohlene Dosis von Temsirolimus für fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom beträgt 25 mg, die einmal pro Woche über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten infundiert werden.
Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis ein Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Prämedikation
Die Patienten sollten ungefähr 30 Minuten vor Beginn jeder Temsirolimus-Dosis 25 bis 50 mg (oder ähnliches Antihistaminikum) prophylaktisches intravenöses Diphenhydramin erhalten.
Dosierungsunterbrechung / -anpassung
Temsirolimus sollte für eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) <1.000 / mm gehalten werden3Thrombozytenzahl <75.000 / mm3oder NCI CTCAE Grad 3 oder größere Nebenwirkungen. Sobald die Toxizitäten auf Grad 2 oder weniger abgeklungen sind, kann Temsirolimus mit einer um 5 mg / Woche reduzierten Dosis auf eine Dosis von nicht weniger als 15 mg / Woche neu gestartet werden.
Richtlinien zur Dosisänderung
Leberfunktionsstörung
Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Patienten mit Leberfunktionsstörungen behandeln. Wenn Temsirolimus bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin> 1 - 1,5 × ULN oder AST> ULN, aber Bilirubin ≤ ULN) verabreicht werden muss, reduzieren Sie die Dosis von Temsirolimus auf 15 mg / Woche. Temsirolimus ist bei Patienten mit Bilirubin> 1,5 × ULN kontraindiziert
Begleitende starke CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden (z. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol). Grapefruitsaft kann auch die Plasmakonzentrationen von Sirolimus (einem Hauptmetaboliten von Temsirolimus) erhöhen und sollte vermieden werden. Wenn Patienten aufgrund pharmakokinetischer Studien gleichzeitig einen starken CYP3A4-Inhibitor verabreicht werden müssen, sollte eine Reduzierung der Temsirolimus-Dosis auf 12,5 mg / Woche in Betracht gezogen werden. Es wird vorausgesagt, dass diese Dosis von Temsirolimus die AUC an den ohne Inhibitoren beobachteten Bereich anpasst. Bei Patienten, die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, liegen jedoch keine klinischen Daten mit dieser Dosisanpassung vor. Wenn der starke Inhibitor abgesetzt wird, sollte eine Auswaschzeit von ungefähr 1 Woche zulässig sein, bevor die Temsirolimus-Dosis wieder auf die Dosis eingestellt wird, die vor Beginn des starken CYP3A4-Inhibitors verwendet wurde.
Begleitende starke CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden (z. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifampacin, Phenobarbital). Wenn Patienten basierend auf pharmakokinetischen Studien gleichzeitig ein starker CYP3A4-Induktor verabreicht werden muss, sollte eine Erhöhung der Temsirolimus-Dosis von 25 mg / Woche auf 50 mg / Woche in Betracht gezogen werden. Es wird vorausgesagt, dass diese Dosis von Temsirolimus die AUC an den ohne Induktoren beobachteten Bereich anpasst. Es liegen jedoch keine klinischen Daten mit dieser Dosisanpassung bei Patienten vor, die starke CYP3A4-Induktoren erhalten. Wenn der starke Induktor abgesetzt wird, sollte die Temsirolimus-Dosis auf die Dosis zurückgeführt werden, die vor Beginn des starken CYP3A4-Induktors verwendet wurde.
Anweisungen zur Vorbereitung
Temsirolimus muss unter Kühlung bei 2 ° –8 ° C (36 ° –46 ° F) gelagert und vor Licht geschützt werden. Während der Handhabung und Zubereitung von Gemischen sollte Temsirolimus vor übermäßigem Raumlicht und Sonnenlicht geschützt werden. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.
Um die Exposition des Patienten gegenüber dem Weichmacher DEHP (Di-2-ethylhexylphthalat) zu minimieren, der aus PVC-Infusionsbeuteln oder -sätzen ausgelaugt werden kann, sollte die endgültige Temsirolimus-Infusionsverdünnung in Flaschen (Glas, Polypropylen) oder Kunststoff gelagert werden Beutel (Polypropylen, Polyolefin) und durch mit Polyethylen ausgekleidete Verabreichte Verabreichungssätze verabreicht.
Die Temsirolimus 25 mg / ml-Injektion muss mit dem mitgelieferten Verdünnungsmittel verdünnt werden, bevor die weitere Verdünnung in 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion, USP, erfolgt
Bitte beachten Sie, dass sowohl die Temsirolimus-Injektion als auch die Verdünnungsfläschchen eine Überfüllung enthalten, um sicherzustellen, dass das empfohlene Volumen zurückgezogen werden kann.
Befolgen Sie diesen zweistufigen Verdünnungsprozess aseptisch.
Schritt 1:
VERDÜNNUNG DER Temsirolimus-INJEKTION 25 MG / ML MIT LIEFEREM DILUENT
- Jede Durchstechflasche mit Temsirolimus (Temsirolimus) muss zuerst mit 1,8 ml des geschlossenen Verdünnungsmittels gemischt werden. Die resultierende Lösung enthält 30 mg / 3 ml (10 mg / ml).
- Durch Inversion des Fläschchens gut mischen. Lassen Sie genügend Zeit, damit die Luftblasen nachlassen. Die Lösung sollte eine klare bis leicht trübe, farblose bis hellgelbe Lösung sein, die im Wesentlichen frei von visuellen Partikeln ist.
Das konzentratverdünnungsmittelgemisch ist bis zu 24 Stunden unter 25 ° C stabil.
Schritt 2:
VERDÜNNUNG DER KONZENTRAT-DILUENTEN MISCHUNG MIT 0,9% NATRIUMCHLORID-INJEKTION, USP
- Ziehen Sie genau die erforderliche Menge an konzentratverdünntem Gemisch, das Temsirolimus 10 mg / ml enthält, wie in Schritt 1 hergestellt, aus dem Fläschchen (d. H.2,5 ml bei einer Temsirolimus-Dosis von 25 mg) und weiter in einen Infusionsbeutel verdünnen, der 250 ml 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP enthält
- Mischen Sie durch Inversion des Beutels oder der Flasche und vermeiden Sie übermäßiges Schütteln, da dies zu Schaumbildung führen kann.
Die resultierende Lösung sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Die Beimischung von Temsirolimus in 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion USP sollte vor übermäßigem Raumlicht und Sonnenlicht geschützt werden.
Verwaltung
- Die Verabreichung der endgültigen verdünnten Lösung sollte innerhalb von sechs Stunden ab dem Zeitpunkt abgeschlossen sein, an dem Temsirolimus zum ersten Mal zu 0,9% Solution Chloride Injection, USP, hinzugefügt wird
- Temsirolimus wird einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten infundiert. Die Verwendung einer Infusionspumpe ist die bevorzugte Verabreichungsmethode, um eine genaue Lieferung des Produkts sicherzustellen.
- Geeignete Verabreichungsmaterialien sollten aus Glas, Polyolefin oder Polyethylen bestehen, um einen übermäßigen Verlust der Extraktion von Produkt und Diethylhexylpthalat (DEHP) zu vermeiden. Die Verabreichungsmaterialien sollten aus Nicht-DEHP-, Nicht-Polyvinylchlorid (PVC) -Schläuchen mit geeignetem Filter bestehen. Wenn ein PVC-Verabreichungssatz verwendet werden muss, sollte er kein DEHP enthalten. Zur Verabreichung wird ein Inline-Polyethersulfonfilter mit einer Porengröße von nicht mehr als 5 Mikrometern empfohlen, um die Möglichkeit zu vermeiden, dass Partikel mit mehr als 5 Mikrometern infundiert werden. Wenn der verfügbare Verabreichungssatz keinen Inline-Filter enthält, sollte am Satz ein Polyethersulfonfilter hinzugefügt werden (d. H., ein Endfilter) bevor die Beimischung die Vene des Patienten erreicht. Es können verschiedene Endfilter verwendet werden, deren Filterporengröße von 0,2 Mikrometer bis zu 5 Mikrometer reicht. Die Verwendung eines Inline- und eines Endfilters wird nicht empfohlen.
- Temsirolimus enthält, wenn es verdünnt wird, Polysorbat 80, von dem bekannt ist, dass es die Geschwindigkeit der DEHP-Extraktion aus PVC erhöht. Dies sollte bei der Herstellung und Verabreichung von Temsirolimus berücksichtigt werden, einschließlich der Lagerzeit, die bei direktem Kontakt mit PVC nach der Konstitution verstrichen ist.
Kompatibilitäten und Inkompatibilitäten
Die unverdünnte Temsirolimus-Injektion sollte nicht direkt zu wässrigen Infusionslösungen gegeben werden. Die direkte Zugabe der Temsirolimus-Injektion zu wässrigen Lösungen führt zur Ausfällung des Arzneimittels. Kombinieren Sie Temsirolimus-Injektion immer mit DILUENT für Temsirolimus, bevor Sie Infusionslösungen hinzufügen. Es wird empfohlen, Temsirolimus nach Kombination mit Verdünnungsmittel in 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion zu verabreichen. Die Stabilität von Temsirolimus in anderen Infusionslösungen wurde nicht bewertet. Die Zugabe anderer Arzneimittel oder Nährstoffe zu Gemischen von Temsirolimus in 0,9% iger Natriumchlorid-Injektion wurde nicht bewertet und sollte vermieden werden. Temsirolimus wird sowohl durch Säuren als auch durch Basen abgebaut, und daher sollten Kombinationen von Temsirolimus mit Wirkstoffen vermieden werden, die den pH-Wert der Lösung verändern können.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion
VORSICHTSMASSNAHMEN
Überempfindlichkeits- / Infusionsreaktionen
Überempfindlichkeits- / Infusionsreaktionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Erröten, Brustschmerzen, Atemnot, Hypotonie, Apnoe, Bewusstlosigkeit, Überempfindlichkeit und Anaphylaxie, wurden mit der Verabreichung von Temsirolimus in Verbindung gebracht. Diese Reaktionen können sehr früh in der ersten Infusion auftreten, aber auch bei nachfolgenden Infusionen. Die Patienten sollten während der gesamten Infusion überwacht werden und eine angemessene unterstützende Versorgung sollte verfügbar sein. Die Temsirolimus-Infusion sollte bei allen Patienten mit schweren Infusionsreaktionen unterbrochen und eine geeignete medizinische Therapie durchgeführt werden.
Temsirolimus sollte bei Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Temsirolimus oder seine Metaboliten (einschließlich Sirolimus), Polysorbat 80 oder gegen andere Komponenten (einschließlich der Hilfsstoffe) von Temsirolimus mit Vorsicht angewendet werden.
Ein H1 Antihistaminikum sollte den Patienten vor Beginn der intravenösen Temsirolimus-Infusion verabreicht werden. Temsirolimus sollte bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen ein Antihistaminikum oder bei Patienten, die aus anderen medizinischen Gründen kein Antihistaminikum erhalten können, mit Vorsicht angewendet werden.
Wenn ein Patient während der Temsirolimus-Infusion eine Überempfindlichkeitsreaktion entwickelt, sollte die Infusion abgebrochen und der Patient mindestens 30 bis 60 Minuten lang beobachtet werden (je nach Schweregrad der Reaktion). Nach Ermessen des Arztes kann die Behandlung mit der Verabreichung eines H wieder aufgenommen werden1-Rezeptorantagonist (wie Diphenhydramin), falls nicht zuvor verabreicht, und / oder ein H2-Rezeptorantagonist (wie intravenöses Famotidin 20 mg oder intravenöses Ranitidin 50 mg) ungefähr 30 Minuten vor dem Neustart der Temsirolimus-Infusion. Die Infusion kann dann langsamer (bis zu 60 Minuten) fortgesetzt werden.
Vor der Fortsetzung der Temsirolimus-Therapie sollte bei Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen Reaktionen eine Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden.
Leberfunktionsstörung
Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Temsirolimus wurde in einer Phase-1-Studie zur Dosissteigerung bei 110 Patienten mit normaler oder unterschiedlichem Grad an Leberfunktionsstörung bewertet. Patienten mit Bilirubin zu Studienbeginn> 1,5 × ULN zeigten eine größere Toxizität als Patienten mit Bilirubin ≤ 1,5 × ULN zu Studienbeginn, wenn sie mit Temsirolimus behandelt wurden. Die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen und Todesfällen ≥ Grad 3, einschließlich Todesfällen aufgrund einer fortschreitenden Erkrankung, war bei Patienten mit Bilirubin zu Studienbeginn> 1,5 × ULN aufgrund des erhöhten Todesrisikos größer.
Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung behandeln. Die Konzentrationen von Temsirolimus und seinem Metaboliten Sirolimus waren bei Patienten mit erhöhten AST- oder Bilirubinspiegeln erhöht. Wenn Temsirolimus bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin> 1 - 1,5 × ULN oder AST> ULN, aber Bilirubin ≤ ULN) verabreicht werden muss, reduzieren Sie die Dosis von Temsirolimus auf 15 mg / Woche.
Hyperglykämie / Glucose-Intoleranz
Die Verwendung von Temsirolimus führt wahrscheinlich zu einem Anstieg der Serumglukose. In der Phase-3-Studie hatten 89% der Patienten, die Temsirolimus erhielten, während der Behandlung mindestens eine erhöhte Serumglukose, und 26% der Patienten berichteten von Hyperglykämie als unerwünschtes Ereignis. Dies kann dazu führen, dass die Dosis oder der Beginn einer Insulin- und / oder oralen Hypoglykämatherapie erhöht werden müssen. Serumglucose sollte vor und während der Behandlung mit Temsirolimus getestet werden. Patienten sollten angewiesen werden, übermäßigen Durst oder eine Erhöhung des Urinierungsvolumens oder der Häufigkeit zu melden.
Infektionen
Die Verwendung von Temsirolimus kann zu einer Immunsuppression führen. Die Patienten sollten sorgfältig auf das Auftreten von Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, untersucht werden.
Bei Patienten, die Temsirolimus erhielten, wurde über eine Pneumocystis jiroveci-Pneumonie (PJP) einschließlich Todesfällen berichtet. Dies kann mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva verbunden sein. Eine Prophylaxe von PJP sollte in Betracht gezogen werden, wenn die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva erforderlich ist.
Interstitielle Lungenerkrankung
Bei Patienten, die Temsirolimus erhielten, traten Fälle von interstitieller Lungenerkrankung auf, von denen einige zum Tod führten. Einige Patienten waren asymptomatisch oder hatten nur minimale Symptome, wobei Infiltrate beim Computertomographie-Scan oder beim Röntgenbild des Brustkorbs festgestellt wurden. Andere zeigten Symptome wie Atemnot, Husten, Hypoxie und Fieber. Einige Patienten mussten Temsirolimus absetzen und / oder mit Kortikosteroiden und / oder Antibiotika behandelt werden, während einige Patienten die Behandlung ohne zusätzliche Intervention fortsetzten. Patienten sollten angewiesen werden, neue oder sich verschlechternde respiratorische Symptome unverzüglich zu melden.
Es wird empfohlen, dass sich Patienten vor Beginn der Temsirolimus-Therapie einer radiologischen Grundbewertung durch lungenberechneten Tomographiescan oder Röntgenaufnahme des Brustkorbs unterziehen. Befolgen Sie solche Bewertungen regelmäßig, auch wenn keine klinischen respiratorischen Symptome vorliegen.
Es wird empfohlen, die Patienten bei Auftreten klinischer respiratorischer Symptome genau zu verfolgen. Wenn sich klinisch signifikante respiratorische Symptome entwickeln, sollten Sie die Verabreichung von Temsirolimus bis nach Wiederherstellung der Symptome und Verbesserung der radiologischen Befunde im Zusammenhang mit Pneumonitis zurückhalten. Eine empirische Behandlung mit Kortikosteroiden und / oder Antibiotika kann in Betracht gezogen werden. Opportunistische Infektionen wie PJP sollten bei der Differentialdiagnose berücksichtigt werden. Bei Patienten, die Kortikosteroide verwenden müssen, kann eine Prophylaxe von PJP in Betracht gezogen werden.
Hyperlipämie
Die Verwendung von Temsirolimus führt wahrscheinlich zu einem Anstieg der Serumtriglyceride und des Cholesterins. In der Phase-3-Studie hatten 87% der Patienten, die Temsirolimus erhielten, mindestens einen erhöhten Serumcholesterinwert und 83% mindestens einen erhöhten Serumtriglyceridwert. Dies kann die Einleitung oder Erhöhung der Dosis von lipidsenkenden Mitteln erfordern. Serumcholesterin und Triglyceride sollten vor und während der Behandlung mit Temsirolimus getestet werden.
Darmperforation
Bei Patienten, die Temsirolimus erhielten, traten Fälle von tödlicher Darmperforation auf. Diese Patienten zeigten Fieber, Bauchschmerzen, metabolische Azidose, blutigen Stuhl, Durchfall und / oder akuten Bauch. Patienten sollten angewiesen werden, neue oder sich verschlimmernde Bauchschmerzen oder Blut im Stuhl unverzüglich zu melden.
Nierenversagen
Bei Patienten, die Temsirolimus erhielten, traten Fälle von schnell fortschreitendem und manchmal tödlichem akutem Nierenversagen auf, die nicht eindeutig mit dem Fortschreiten der Erkrankung zusammenhängen. Einige dieser Fälle reagierten nicht auf die Dialyse.
Wundheilungskomplikationen
Die Anwendung von Temsirolimus wurde mit einer abnormalen Wundheilung in Verbindung gebracht. Daher ist bei der Anwendung von Temsirolimus in der Perioperationszeit Vorsicht geboten.
Intrazerebrale Blutung
Patienten mit Tumoren des Zentralnervensystems (primärer ZNS-Tumor oder Metastasen) und / oder Antikoagulationstherapie haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, während der Einnahme von Temsirolimus intrazerebrale Blutungen (einschließlich tödlicher Folgen) zu entwickeln.
Co-Administration mit Induktoren oder Inhibitoren des CYP3A-Metabolismus
Wirkstoffe, die den CYP3A-Metabolismus induzieren:
Starke Induktoren von CYP3A4 / 5 wie Dexamethason, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampin, Rifabutin und Rifampacin können die Exposition des aktiven Metaboliten Sirolimus verringern. Wenn keine alternative Behandlung verabreicht werden kann, sollte eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden. St. Johanniskraut kann die Temsirolimus-Plasmakonzentrationen unvorhersehbar senken. Patienten, die Temsirolimus erhalten, sollten St. Johanniskraut gleichzeitig.
Wirkstoffe, die den CYP3A-Metabolismus hemmen:
Starke CYP3A4-Inhibitoren wie Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und Telithromycin können die Blutkonzentrationen des aktiven Metaboliten Sirolimus erhöhen. Wenn keine alternativen Behandlungen verabreicht werden können, sollte eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden.
Gleichzeitige Anwendung von Temsirolimus mit Sunitinib
Die Kombination von Temsirolimus und Sunitinib führte zu einer dosislimitierenden Toxizität. Dosislimitierende Toxizitäten (Erythematöser makulopapulärer Ausschlag Grad 3/4, und Gicht / Cellulitis, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert) wurden bei zwei von drei Patienten beobachtet, die in der ersten Kohorte einer Phase-1-Studie in Dosen von Temsirolimus 15 mg IV pro Woche und Sunitinib 25 mg oral pro Tag behandelt wurden (Tage 1-28, gefolgt von einer zweiwöchigen Pause).
Impfungen
Die Verwendung von Lebendimpfstoffen und der enge Kontakt mit Personen, die Lebendimpfstoffe erhalten haben, sollten während der Behandlung mit Temsirolimus vermieden werden. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind: intranasale Influenza, Masern, Mumps, Röteln, orale Polio, BCG, Gelbfieber, Varizellen und TY21a-Typhus-Impfstoffe.
Verwendung in der Schwangerschaft
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zu Temsirolimus bei schwangeren Frauen. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Temsirolimus jedoch bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Temsirolimus, das täglich als orale Formulierung verabreicht wurde, verursachte bei Ratten und Kaninchen bei subtherapeutischen Expositionen beim Menschen embryo-fetale und intrauterine Toxizitäten. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme des Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der gesamten Behandlung und 3 Monate nach Beendigung der Temsirolimus-Therapie nicht schwanger zu werden.
Männer sollten vor Beginn der Behandlung über die Auswirkungen von Temsirolimus auf den Fötus und das Sperma beraten werden. Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter sollten während der gesamten Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden und werden empfohlen, diese 3 Monate nach der letzten Dosis von Temsirolimus fortzusetzen.
Ältere Patienten
Basierend auf den Ergebnissen einer Phase-3-Studie können ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit bestimmte Nebenwirkungen wie Durchfall, Ödeme und Lungenentzündung erfahren.
Überwachung von Labortests
In der randomisierten Phase-3-Studie wurden die vollständigen Blutwerte (CBCs) wöchentlich überprüft und die Chemie-Module alle zwei Wochen überprüft. Die Laborüberwachung für Patienten, die Temsirolimus erhalten, muss möglicherweise mehr oder weniger häufig nach Ermessen des Arztes durchgeführt werden.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenitätsstudien wurden mit Temsirolimus nicht durchgeführt. Sirolimus, der Hauptmetabolit von Temsirolimus beim Menschen, war jedoch bei Mäusen und Ratten krebserregend. Die folgenden Effekte wurden bei Mäusen und / oder Ratten in den mit Sirolimus durchgeführten Kanzerogenitätsstudien berichtet: Lymphom, hepatozelluläres Adenom und Karzinom sowie testikuläres Adenom.
Temsirolimus war in einer Batterie von nicht genotoxisch in vitro (bakterielle umgekehrte Mutation in Salmonella typhimurium und Escherichia coli, Vorwärtsmutation in Maus-Lymphomzellen und Chromosomenaberrationen in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters) und In-vivo-Tests (Maus-Mikronukleus).
Bei männlichen Ratten wurden die folgenden Fruchtbarkeitseffekte beobachtet: verringerte Anzahl von Schwangerschaften, verringerte Spermienkonzentration und Motilität, verringertes Gewicht der Fortpflanzungsorgane und testikuläre tubuläre Degeneration. Diese Effekte wurden bei oralen Temsirolimus-Dosen ≥ 3 mg / m beobachtet2/ Tag (ungefähr das 0,2-fache der vom Menschen empfohlenen intravenösen Dosis). Bei 30 mg / m fehlte Fruchtbarkeit2/ Tag.
Bei weiblichen Ratten trat bei oralen Dosen ≥ 4,2 mg / m eine erhöhte Inzidenz von Verlusten vor und nach der Implantation auf2/ Tag (ungefähr das 0,3-fache der vom Menschen empfohlenen intravenösen Dosis), was zu einer verringerten Anzahl lebender Feten führt.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D .
Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der gesamten Behandlung und 3 Monate nach Beendigung der Temsirolimus-Therapie nicht schwanger zu werden. Temsirolimus kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Temsirolimus, das täglich als orale Formulierung verabreicht wurde, verursachte bei Ratten und Kaninchen bei subtherapeutischen Expositionen beim Menschen embryo-fetale und intrauterine Toxizitäten. Embryo-fetale Nebenwirkungen bei Ratten bestanden aus reduziertem fetalem Gewicht und reduzierten Ossifikationen. Bei Kaninchen waren reduziertes fetales Gewicht, Omphalozele, gegabelte Sternabrae, gekerbte Rippen und unvollständige Ossifikationen enthalten.
Bei Ratten wurden die intrauterinen und embryo-fetalen Nebenwirkungen bei einer oralen Dosis von 2,7 mg / m beobachtet2/ Tag (ungefähr 0,04-fache AUC bei Krebspatienten in der vom Menschen empfohlenen Dosis). Bei Kaninchen wurden die intrauterinen und embryo-fetalen Nebenwirkungen bei einer oralen Dosis von ≥ 7,2 mg / m beobachtet2/ Tag (ungefähr 0,12-fache AUC bei Krebspatienten in der empfohlenen menschlichen Dosis).
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Temsirolimus in die Muttermilch übergeht, und aufgrund des für Sirolimus gezeigten Potenzials für Tumorigenität (aktiver Metabolit von Temsirolimus) im Tierversuch, Es sollte entschieden werden, ob die Krankenpflege abgebrochen oder Temsirolimus abgesetzt werden soll, unter Berücksichtigung der Bedeutung der Droge für die Mutter.
Pädiatrische Anwendung
Über die Anwendung von Temsirolimus bei pädiatrischen Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Die Wirksamkeit von Temsirolimus bei pädiatrischen Patienten mit fortgeschrittenen rezidivierenden / refraktären soliden Tumoren wurde nicht nachgewiesen.
Temsirolimus wurde bei 71 Patienten (59 Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren und 12 Patienten im Alter von 18 bis 21 Jahren) mit rezidivierten / refraktären soliden Tumoren in einer Phase-1-2-Sicherheits- und explorativen pharmakodynamischen Studie untersucht.
In Phase 1 erhielten 19 pädiatrische Patienten mit fortgeschrittenen rezidivierenden / refraktären soliden Tumoren Temsirolimus in Dosen von 10 mg / m2 bis 150 mg / m2 als 60-minütige intravenöse Infusion einmal wöchentlich in dreiwöchigen Zyklen.
In Phase 2 erhielten 52 pädiatrische Patienten mit rezidivierendem / rezidiviertem Neuroblastom, Rhabdomyosarkom oder hochgradigem Gliom Temsirolimus in einer wöchentlichen Dosis von 75 mg / m2 Einer von 19 Patienten mit Neuroblastom erreichte eine teilweise Reaktion. Bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierendem / rezidiviertem Rhabdomyosarkom oder hochgradigem Gliom gab es keine objektiven Reaktionen.
Die mit Temsirolimus verbundenen Nebenwirkungen waren ähnlich wie bei Erwachsenen. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20%) bei pädiatrischen Patienten, die 75 mg / m erhalten2 Die Dosis umfasste Thrombozytopenie, Infektionen, Asthenie / Müdigkeit, Fieber, Schmerzen, Leukopenie, Hautausschlag, Anämie, Hyperlipidämie, erhöhten Husten, Stomatitis, Anorexie, erhöhte Plasmaspiegel von Alaninaminotransferase und Aspartat-Aminotransferase, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Arthralgie, Hypathie.
Pharmakokinetik
In Phase 1 der oben genannten pädiatrischen Studie waren die systemische Gesamtexposition (AUC) von Temsirolimus und Sirolimus in Einzeldosis und Mehrfachdosis über den Dosisbereich von 10 bis 150 mg / m weniger als dosisproportional2.
In der Phase-2-Portion wurde die Pharmakokinetik von Temsirolimus 75 mg / m mit mehreren Dosen (Tag 1, Zyklus 2)2 wurden bei weiteren 35 Patienten im Alter von 28 Tagen bis 21 Jahren (Durchschnittsalter von 8 Jahren) charakterisiert. Die geometrische mittlere Körperoberflächenanpassung von Temsirolimus und Sirolimus betrug 9,45 l / h / m2 und 9,26 l / h / m2, beziehungsweise. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Temsirolimus und Sirolimus betrug 31 Stunden bzw. 44 Stunden.
Die Exposition (AUCss) gegenüber Temsirolimus und Sirolimus war ungefähr 6-fach bzw. 2-fach höher als die Exposition bei erwachsenen Patienten, die eine intravenöse Infusion von 25 mg erhielten.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien zu Temsirolimus umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Basierend auf den Ergebnissen einer Phase-3-Studie können ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit bestimmte Nebenwirkungen wie Durchfall, Ödeme und Lungenentzündung erfahren.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion wurden keine klinischen Studien mit Temsirolimus durchgeführt. Weniger als 5% der gesamten Radioaktivität wurden nach einer intravenösen Dosis von 25 mg [14C] -markiertem Temsirolimus bei gesunden Probanden im Urin ausgeschieden. Es wird nicht erwartet, dass eine Nierenfunktionsstörung die Arzneimittelexposition signifikant beeinflusst, und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung von Temsirolimus empfohlen.
Temsirolimus wurde bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterzogen, nicht untersucht.
Leberfunktionsstörung
Temsirolimus wurde in einer Phase-1-Studie zur Dosissteigerung bei 110 Patienten mit normaler oder unterschiedlicher Leberfunktionsstörung im Sinne von AST- und Bilirubinspiegel sowie bei Patienten mit Lebertransplantation bewertet (Tabelle 3). Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung hatten während der Studie eine erhöhte Rate an Nebenwirkungen und Todesfällen, einschließlich Todesfällen aufgrund einer fortschreitenden Erkrankung (Tabelle 3).
Tabelle 3 - Nebenwirkungen bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen plus normaler oder beeinträchtigter Leberfunktion
Leberfunktion * | Temsirolimus Dosisbereich | Unerwünschte Reaktionen Grad ≥ 3 ** n (%) | Tod*** n (%) |
Normal (n = 25) | 25 - 175 | 20 (80,0) | 2 (8,0) |
Mild (n = 39) | 10 - 25 | 32 (82,1) | 5 (12,8) |
Mäßig (n = 20) | 10 - 25 | 19 (95,0) | 8 (40,0) |
Schwer (n = 24) | 7,5 - 15 | 23 (95,8) | 13 (54,2) |
Lebertransplantation (n = 2) | 10 | 1 (50,0) | 0 (0) |
* Hepatische Funktionsgruppen: normal = Bilirubin und AST ≤ULN; mild = Bilirubin> 1 - 1,5 × ULN oder AST> ULN, aber Bilirubin ≤ ULN; mäßig = Bilirubin> 1,5 - 3 × ULN; schwer = Bilirubin> 3 × UL; Lebertransplant ** Gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse, Version 3.0, einschließlich aller Kausalität. *** Beinhaltet Todesfälle aufgrund fortschreitender Krankheiten und Nebenwirkungen. |
Temsirolimus ist bei Patienten mit Bilirubin> 1,5 × ULN kontraindiziert. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung behandeln. Wenn Temsirolimus bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin> 1-1,5 × ULN oder AST> ULN, aber Bilirubin ≤ ULN) verabreicht werden muss, reduzieren Sie die Dosis von Temsirolimus auf 15 mg / Woche. Da eine Dosisanpassung aufgrund der Leberfunktion erforderlich ist, wird vor Beginn von Temsirolimus und danach in regelmäßigen Abständen eine Bewertung der AST- und Bilirubinspiegel empfohlen.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
Bei der empfohlenen Dosis für Temsirolimus wurden keine klinisch relevanten QT-Änderungen beobachtet. In einer randomisierten, einblinden Crossover-Studie erhielten 58 gesunde Probanden Temsirolimus 25 mg, Placebo und eine orale Einzeldosis Moxifloxacin 400 mg. Eine supratherapeutische Temsirolimus-Dosis wurde in dieser randomisierten QT-Studie nicht untersucht. Der größte Unterschied zwischen dem 2-seitigen 90% -KI der Obergrenze für den mittleren Unterschied zwischen Temsirolimus und dem placebokorrigierten QT-Intervall betrug weniger als 10 ms. In einer anderen Studie bei 69 Patienten mit hämatologischer Malignität wurden Temsirolimus-Dosen bis zu 175 mg untersucht. Kein Patient mit einem normalen QTcF zu Studienbeginn hatte einen Anstieg des QTcF> 60 ms. Zusätzlich gab es keine Patienten mit einem QTcF-Intervall von mehr als 500 ms.