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Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 28.03.2022
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Chronische Hepatitis B
Telbivudin ist zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei erwachsenen Patienten mit Anzeichen einer Virusreplikation und entweder Anzeichen einer anhaltenden Erhöhung der Serumaminotransferasen (ALT oder AST) oder einer histologisch aktiven Erkrankung indiziert.
Die folgenden Punkte sollten bei Beginn der Therapie mit Telbivudin berücksichtigt werden:
- Diese Indikation basiert auf virologischen, serologischen, biochemischen und histologischen Reaktionen bei der Behandlung mit Nucleosid, bei denen erwachsene Patienten mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B mit kompensierter Lebererkrankung behandelt wurden.
- Bei HBeAg-positiven Patienten sollte Telbivudin nur bei Patienten mit HBV-DNA von weniger als 9 log eingeleitet werden10 Kopien pro ml und ALT größer oder gleich 2x Obergrenze des Normalwerts (ULN) vor der Behandlung.
- Bei HBeAg-negativen Patienten sollte Telbivudin nur bei Patienten mit HBV-DNA von weniger als 7 log eingeleitet werden10 Kopien pro ml vor der Behandlung.
- Das Ansprechen während der Behandlung sollte die fortgesetzte Therapie leiten.
- Telbivudin wurde bei mit HIV, HCV oder HDV koinfizierten Patienten nicht untersucht
- Telbivudin wurde bei Lebertransplantationsempfängern oder bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung nicht untersucht.
- Telbivudin wurde in gut kontrollierten Studien zur Behandlung von Patienten mit etablierter inaloger reverse Transkriptase-Inhibitor-resistenter Hepatitis B-Virus-Infektion nicht untersucht, es wird jedoch erwartet, dass es gegen Lamivudin kreuzresistent ist.
- Die Sicherheit und Wirksamkeit von Telbivudin wurde bei schwarz-afroamerikanischen oder hispanischen Patienten nicht bewertet.
Erwachsene und Jugendliche (16 Jahre und älter)
Aufgrund höherer Resistenzraten, die sich bei Patienten mit unvollständiger Virussuppression mit längerer Behandlung entwickeln können, sollte die Behandlung nur bei folgenden Patientenpopulationen begonnen werden, wenn HBV-DNA- und ALT-Messungen vor der Behandlung bekannt sind:
Bei HBeAg-positiven Patienten sollte die HBV-DNA weniger als 9 log betragen10 Kopien pro ml und ALT sollten vor der Behandlung mit Telbivudin größer oder gleich 2x ULN sein.
Bei HBeAg-negativen Patienten sollte die HBV-DNA weniger als 7 log betragen10 Kopien pro ml vor der Behandlung mit Telbivudin.
Die HBV-DNA-Spiegel sollten nach 24-wöchiger Behandlung überwacht werden, um eine vollständige Virussuppression sicherzustellen (HBV-DNA weniger als 300 Kopien pro ml). Eine alternative Therapie sollte für Patienten eingeleitet werden, die nach 24-wöchiger Behandlung nachweisbare HBV-DNA haben. Die optimale Therapie sollte von weiteren Resistenztests geleitet werden.
Die empfohlene Dosis von Telbivudin zur Behandlung der chronischen Hepatitis B beträgt 600 mg einmal täglich, oral, mit oder ohne Nahrung eingenommen.
Telbivudin Oral Solution (30 ml) kann bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten haben.
Nierenfunktionsstörung
Telbivudin kann zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mindestens 50 ml pro Minute ist keine Anpassung der empfohlenen Telbivudin-Dosis erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml pro Minute, einschließlich Patienten mit ESRD bei Hämodialyse, ist eine Anpassung der täglichen Gesamtdosis von Telbivudin Oral Solution oder des Intervalls für die Verabreichung von Telbivudin-Tabletten erforderlich (Tabelle 1).
Tabelle 1: Dosisanpassung von Telbivudin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Kreatinin-Clearance (ml / min) | Telbivudin Oral Solution Dose (5 ml = 100 mg) | Telbivudin-Tablettendosis (1 Tablette = 600 mg) |
größer oder gleich 50 | 30 ml einmal täglich | 1 Tablette alle 24 Stunden |
30-49 | 20 ml einmal täglich | 1 Tablette alle 48 Stunden |
weniger als 30 (keine Dialyse erforderlich) | 10 ml einmal täglich | 1 Tablette alle 72 Stunden |
ESRD | 6 ml einmal täglich | 1 Tablette alle 96 Stunden1 |
1Bei Verabreichung an Hämodialyse-Tagen sollte Telbivudin nach Hämodialyse verabreicht werden. |
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der empfohlenen Telbivudin-Dosis erforderlich.
Dauer der Therapie
Bei Patienten mit unvollständiger Virussuppression (HBV-DNA größer oder gleich 300 Kopien pro ml) nach 24-wöchiger Behandlung sollte eine alternative Therapie eingeleitet werden. HBV-DNA sollte alle 6 Monate überwacht werden, um eine fortgesetzte Reaktion sicherzustellen. Wenn Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt nach ihrem ersten Ansprechen positiv auf HBV-DNA testen, sollte eine alternative Behandlung eingeleitet werden. Die optimale Therapie sollte durch Widerstandstests geleitet werden.
Die optimale Therapiedauer mit Telbivudin bei Patienten mit chronischer Hepatitis B ist unbekannt.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Laktatazidose
Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter alleiniger oder in Kombination mit antiretroviralen Nucleosidanaloga berichtet. Frauengeschlecht, Fettleibigkeit und anhaltende Nukleosidexposition können Risikofaktoren sein. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen HBV-Nucleosid-Analogon-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren verabreicht werden. Fälle wurden jedoch auch bei Patienten ohne bekannte Risikofaktoren berichtet. Die Behandlung mit Telbivudin sollte bei jedem Patienten ausgesetzt werden, der klinische oder Laborbefunde entwickelt, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen (was Hepatomegalie und Steatose auch ohne ausgeprägte Transaminase-Erhöhungen umfassen kann).
Exazerbationen von Hepatitis B nach Absetzen der Behandlung
Bei Patienten, die die Anti-Hepatitis-B-Therapie abgebrochen haben, einschließlich Telbivudin, wurden schwere akute Exazerbationen von Hepatitis B berichtet. Die Leberfunktion sollte bei Patienten, die die Anti-Hepatitis-B-Therapie abbrechen, mindestens mehrere Monate lang eng mit der klinischen und Laboruntersuchung überwacht werden. Gegebenenfalls kann die Wiederaufnahme der Anti-Hepatitis-B-Therapie gerechtfertigt sein.
Myopathie
Fälle von Myopathie / Myositis wurden bei Anwendung von Telbivudin mehrere Wochen bis Monate nach Beginn der Therapie berichtet. Über Myopathie wurde auch bei einigen anderen Medikamenten in dieser Klasse berichtet. Rhabdomyolyse wurde während der Anwendung von Telbivudin nach dem Inverkehrbringen berichtet.
Bei mit Telbivudin behandelten Patienten wurde über unkomplizierte Myalgie berichtet. Myopathie, definiert als anhaltende ungeklärte Muskelschmerzen und / oder Muskelschwäche in Verbindung mit einem Anstieg der Kreatinkinase-Werte (CK), sollte bei jedem Patienten mit diffusen Myalgien, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit Telbivudin-assoziierter Myopathie wurde kein Muster hinsichtlich des Grads oder des Zeitpunkts von CK-Erhöhungen beobachtet. Darüber hinaus sind die prädisponierenden Faktoren für die Entwicklung der Myopathie bei Telbivudin-Empfängern unbekannt. Patienten sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Schmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche unverzüglich zu melden. Die Telbivudin-Therapie sollte bei Verdacht auf Myopathie unterbrochen und abgebrochen werden, wenn die Myopathie bestätigt wird. Es ist nicht bekannt, ob das Risiko einer Myopathie während der Behandlung mit Arzneimitteln in dieser Klasse bei gleichzeitiger Verabreichung anderer mit Myopathie verbundener Arzneimittel erhöht ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Kortikosteroide, Chloroquin, Hydroxychloroquin, bestimmte HMGCoA-Reduktase-Inhibitoren, Fibrinsäuredivate, Penicillamin, Zidovudin, Cyclosporin, Erythromycin, Niacin, und bestimmte Azol-Antimykotika. Ärzte, die eine gleichzeitige Behandlung mit einem mit Myopathie verbundenen Medikament einleiten, sollten die Patienten genau auf Anzeichen oder Symptome von ungeklärten Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche überwachen.
Periphere Neuropathie
Periphere Neuropathie wurde mit Telbivudin allein oder in Kombination mit pegyliertem Interferon alfa-2a und anderen Interferonen berichtet. In einer klinischen Studie wurde ein erhöhtes Risiko und ein erhöhter Schweregrad der peripheren Neuropathie bei kombinierter Anwendung von Telbivudin 600 mg täglich und pegyliertem Interferon alfa-2a 180 Mikrogramm einmal wöchentlich im Vergleich zu Telbivudin oder pegyliertem Interferon alfa-2a allein beobachtet. Ein solches Risiko kann für andere Dosierungsschemata von pegyliertem Interferon alfa-2a oder anderen Alfa-Interferonen (pegyliert oder Standard) nicht ausgeschlossen werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Telbivudin in Kombination mit pegylierten Interferonen oder anderen Interferonen zur Behandlung der chronischen Hepatitis B wurde nicht nachgewiesen. Patienten sollten angewiesen werden, Taubheitsgefühl, Kribbeln und / oder Brennen in Armen und / oder Beinen mit oder ohne Gangstörung zu melden. Die Telbivudin-Therapie sollte bei Verdacht auf periphere Neuropathie unterbrochen und abgebrochen werden, wenn die periphere Neuropathie bestätigt wird.
Informationen zur Patientenberatung
- Sehen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide und Gebrauchsanweisung)
Die Patienten sollten während der Einnahme von Telbivudin von einem Arzt betreut werden. Sie sollten alle neuen Symptome oder gleichzeitigen Medikamente mit ihrem Arzt besprechen.
Patienten sollten angewiesen werden, unverzüglich ungeklärte Muskelschwäche, Empfindlichkeit oder Schmerzen zu melden.
Patienten sollten angewiesen werden, Taubheitsgefühl, Kribbeln und / oder Brennen in Armen und / oder Beinen mit oder ohne Schwierigkeiten beim Gehen unverzüglich zu melden.
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Telbivudin kein Heilmittel gegen Hepatitis B ist und dass die langfristigen Behandlungsvorteile von Telbivudin derzeit nicht bekannt sind. Insbesondere ist das Verhältnis des anfänglichen Ansprechens auf die Behandlung zu Ergebnissen wie hepatozellulärem Karzinom und dekompensierter Zirrhose unbekannt.
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass in einigen Fällen eine Verschlechterung der Lebererkrankung auftreten kann, wenn die Behandlung abgebrochen wird, und dass sie jede Änderung des Regimes mit ihrem Arzt besprechen sollten.
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Behandlung mit Telbivudin das Risiko einer Übertragung von HBV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Blutkontamination nicht verringert. HBV-Präventionsstrategien sollten mit Patienten diskutiert werden, einschließlich sicherer sexueller Praktiken und der Vermeidung des Nadelausteils oder des Austauschs persönlicher Gegenstände, die Restblut oder Körperflüssigkeiten enthalten können, wie Rasierklingen oder Zahnbürsten. Zusätzlich steht ein Impfstoff zur Vorbeugung einer Hepatitis-B-Infektion bei anfälligen Personen zur Verfügung.
Patienten mit einer natriumarmen Diät sollten darauf hingewiesen werden, dass Telbivudin-Lösung zum Einnehmen ungefähr 47 mg Natrium pro 600 mg Dosis (30 ml) enthält.
Patienten sollten angewiesen werden, nicht verwendetes oder abgelaufenes Telbivudin mithilfe eines gemeinschaftlichen Programms zur Entsorgung von Arzneimitteln zu entsorgen oder nicht verwendetes Telbivudin in einen geschlossenen Behälter wie einen versiegelten Beutel in den Hausmüll zu legen. Alle identifizierenden Informationen sollten vor der Entsorgung aus dem ursprünglichen Telbivudin-Behälter entfernt werden.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Telbivudin hat kein krebserzeugendes Potenzial gezeigt. Langzeitstudien zur oralen Karzinogenität mit Telbivudin waren bei Mäusen und Ratten bei Expositionen bis zu 14-mal so negativ wie beim Menschen bei einer therapeutischen Dosis von 600 mg pro Tag.
Es gab keine Hinweise auf eine Genotoxizität in vitro oder in vivo Tests. Telbivudin war im bakteriellen Umkehrmutationstest von Ames nicht mutagen S. typhimurium und E. coli Stämme mit oder ohne metabolische Aktivierung. Telbivudin war in Genmutationstests von Säugetieren und Zellen, einschließlich menschlicher Lymphozytenkulturen und eines Assays mit Eierstockzellen des chinesischen Hamsters mit oder ohne metabolische Aktivierung, nicht klastogen. Darüber hinaus zeigte Telbivudin in einer In-vivo-Mikronukleusstudie an Mäusen keine Wirkung.
Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit wurden bei Ratten untersucht, denen Telbivudin als Jugendliche oder Erwachsene verabreicht wurde. Jugendliche Ratten wurden ab den postnatalen Tagen 14 bis 70 mit Telbivudin in Dosen von 0, 250, 1000 und 2000 mg pro kg und Tag behandelt. Diese Ratten wurden nach einer 5-wöchigen drogenfreien Erholungsphase gepaart. Eine Verringerung der Fruchtbarkeit um bis zu 50% war mit Dosen von 1000 mg pro kg und Tag und höher verbunden, was einer systemischen Exposition entsprach, die ungefähr 7,5-mal so hoch war wie die beim Menschen bei der therapeutischen Dosis. Das NOAEL (No Observed Negative Effect Level) für Auswirkungen auf Fruchtbarkeits- oder Paarungsparameter betrug 250 mg pro kg und Tag, was dem systemischen Expositionsniveau entsprach, das 2,5- bis 2,8-mal so hoch war wie das, das beim Menschen bei der therapeutischen Dosis erreicht wurde. Im Gegensatz dazu fehlte eine solche Verringerung der Fruchtbarkeit bei erwachsenen Ratten, die mit Telbivudin in Dosen von bis zu 2000 mg pro kg und Tag behandelt wurden, was einer systemischen Exposition entspricht, die ungefähr 14-mal so hoch war wie die beim Menschen bei der therapeutischen Dosis.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Kategorie B
Telbivudin ist nicht teratogen und hat in präklinischen Studien keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung von Embryonen und Feten gezeigt. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten, dass Telbivudin die Plazenta passiert. Studien zur Entwicklungstoxizität ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus bei Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 1000 mg pro kg und Tag, was eine um das 6- bzw. 37-fache höhere Expositionsrate als bei der Dosis von 600 mg pro Tag in ergab Menschen.
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Telbivudin bei schwangeren Frauen. Da Studien zur Reproduktionstoxizität bei Tieren nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte Telbivudin während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen die Risiken überwiegt.
Schwangerschaftsregister
Um die fetalen Ergebnisse schwangerer Frauen, die Telbivudin ausgesetzt sind, zu überwachen, wird den Gesundheitsdienstleistern empfohlen, diese Patienten unter der Rufnummer 1-800-258-4263 im antiretroviralen Schwangerschaftsregister zu registrieren.
Arbeit und Lieferung
Es gibt keine Studien bei schwangeren Frauen und keine Daten zur Wirkung von Telbivudin auf die Übertragung von HBV von der Mutter auf das Kind. Daher sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um die Anschaffung einer HBV-Infektion durch Neugeborene zu verhindern.
Stillende Mütter
Telbivudin wird in die Milch von Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Telbivudin in die Muttermilch übergeht. Mütter sollten angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Telbivudin erhalten.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Telbivudin bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit Telbivudin umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Im Allgemeinen ist bei der Verschreibung von Telbivudin an ältere Patienten Vorsicht geboten, wenn die Häufigkeit einer verminderten Nierenfunktion aufgrund einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie berücksichtigt wird. Die Nierenfunktion sollte bei älteren Patienten überwacht und die Dosierungsanpassungen entsprechend vorgenommen werden.
Nierenfunktionsstörung
Telbivudin wird hauptsächlich durch renale Ausscheidung eliminiert. Daher wird bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml pro Minute eine Anpassung des Dosierungsschemas empfohlen, einschließlich Patienten mit ESRD, die eine Hämodialyse benötigen.
Empfänger von Lebertransplantationen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Telbivudin bei Lebertransplantationsempfängern wurde nicht bewertet. Die Steady-State-Pharmakokinetik von Telbivudin wurde nach Mehrfachdosisverabreichung in Kombination mit Cyclosporin nicht verändert. Wenn festgestellt wird, dass eine Behandlung mit Telbivudin für einen Lebertransplantationsempfänger erforderlich ist, der ein Immunsuppressivum erhalten hat oder erhält, das die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, wie Cyclosporin oder Tacrolimus, sollte die Nierenfunktion sowohl vor als auch während der Behandlung mit Telbivudin überwacht werden.
Koinfizierte Patienten
Telbivudin wurde bei koinfizierten Hepatitis B-Patienten (z.Patienten, die mit HIV, HCV oder HDV koinfiziert sind).
Rassen- / ethnische Minderheiten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Telbivudin wurde bei schwarz-afroamerikanischen oder hispanischen Patienten nicht bewertet. Es ist nicht bekannt, ob Sicherheit und Wirksamkeit aus untersuchten Populationen extrapoliert werden können.
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung erörtert:
- Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose
- Schwere akute Hepatitis-Exazerbationen nach Absetzen der Behandlung
- Myopathie
- Periphere Neuropathie
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Die Bewertung von Nebenwirkungen basiert hauptsächlich auf zwei Studien (007 GLOBE und NV-02B-015), in denen 1.699 Probanden mit chronischer Hepatitis B eine doppelblinde Behandlung mit 600 mg Telbivudin pro Tag (n = 847 Probanden) oder Lamivudin (n = 852 Probanden) für 104 Wochen. Die mediane Therapiedauer betrug für beide Behandlungsgruppen 104 Wochen.
In den 104-wöchigen klinischen Studien wurden die meisten mit Telbivudin berichteten unerwünschten Erfahrungen als leicht oder mittelschwer eingestuft und nicht Telbivudin zugeschrieben. Ausgewählte unerwünschte Ereignisse jeglicher Schwere, die bei mehr als oder gleich 3% der Empfänger von Telbivudin und Lamivudin gemeldet wurden, sind in Tabelle 2 gezeigt. Mit Ausnahme der erhöhten Kreatinkinase (CK), über die bei Telbivudin-Empfängern häufiger berichtet wurde, war das Nebenwirkungsprofil für die beiden Arzneimittel ähnlich.
Tabelle 2: Ausgewählte häufige unerwünschte Ereignissea in Pooled Trials 007 GLOBE und NV-02B-015
Unerwünschtes Ereignis (bevorzugte Laufzeit) | Telbivudin N = 847 n (%)b | Lamivudin N = 852 n (%)b |
Müdigkeit | 106 (13) | 95 (11) |
CK erhöht | 90 (11) | 52 (6) |
Kopfschmerzen | 83 (10) | 95 (11) |
Husten | 52 (6) | 45 (5) |
Durchfall | 50 (6) | 46 (5) |
Bauchschmerzen, oben | 49 (6) | 52 (6) |
Übelkeit | 45 (5) | 40 (5) |
Pharyngolaryngealer Schmerz | 38 (5) | 31 (4) |
Arthralgie | 37 (4) | 38 (5) |
Pyrexie | 34 (4) | 27 (3) |
Hautausschlag | 33 (4) | 21 (3) |
Rückenschmerzen | 33 (4) | 32 (4) |
Schwindel | 32 (4) | 43 (5) |
Bauchschmerzen | 29 (3) | 31 (4) |
Myalgie | 27 (3) | 17 (2) |
ALT erhöht | 27 (3) | 31 (4) |
Dyspepsie | 24 (3) | 39 (5) |
Schlaflosigkeit | 24 (3) | 22 (3) |
Blähungen | 22 (3) | 19 (2) |
Pruritus | 18 (2) | 23 (3) |
Hepatitis B-Exazerbation | 17 (2) | 36 (4) |
aUnerwünschte Ereignisse, die bei mehr als oder gleich 3% der Probanden in beiden Behandlungsgruppen gemeldet wurden bn (%) = Anzahl und Anteil der Probanden, bei denen unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden |
Bei 239/847 (28%) der Telbivudin-Empfänger und 229/852 (27%) der Lamivudin-Empfänger wurden mittelschwere bis schwere unerwünschte Ereignisse (Klasse 2-4) gemeldet. Das Profil von unerwünschten Ereignissen mittlerer bis schwerer Intensität war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich, und bei mehr als 2% der Probanden in beiden Behandlungsgruppen wurde kein individuelles unerwünschtes Ereignis berichtet.
Bei 4% der Telbivudin-Empfänger und 4% der Lamivudin-Empfänger wurden Ausbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse gemeldet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Absetzen von Telbivudin führten, waren erhöhte CK, Übelkeit, Durchfall, Müdigkeit, Myalgie und Myopathie.
Periphere Neuropathie wurde bei weniger als 1% (2/847) der Probanden, die eine Telbivudin-Monotherapie erhielten, als unerwünschtes Ereignis gemeldet. Bei weniger als 1% (5/847) behandelten Patienten wurde Myopathie / Myositis (mit Muskelschwäche) diagnostiziert.
Laboranomalien
Die Häufigkeit ausgewählter behandlungsbedingter Laboranomalien in den Studien 007 GLOBE und NV-02B-015 ist in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien der Behandlungsnähe 3-4. Gradesa bei Patienten mit chronischer Hepatitis B in den 104-Wochen-Studien mit 007 GLOBE und NV-02B-015
Prüfung | Telbivudin 600 mg (n = 847) | Lamivudin 100 mg (n = 852) |
Kreatinkinase (CK) größer als 7,0 x ULN | 13% | 4% |
ALT größer als 10,0 x ULN und 2,0 x Grundlinieb | 5% | 8% |
ALT größer als 3 x Grundlinie | 7% | 13% |
AST (SGOT) größer als 3,0 x Grundlinie | 6% | 10% |
Lipase größer als 2,5 x ULN | 2% | 4% |
Amylase größer als 3,0 x ULN | weniger als 1% | weniger als 1% |
Gesamtbilirubin größer als 5,0 x ULN | weniger als 1% | weniger als 1% |
Neutropenie (ANC kleiner oder gleich 749 / mm³) | 2% | 2% |
Thrombozytopenie (Thrombozyten kleiner oder gleich 49.999 / mm³) | weniger als 1% | weniger als 1% |
a Der Wert während der Behandlung verschlechterte sich während der Therapie vom Ausgangswert auf Grad 3 oder Grad 4 b Definition der akuten Hepatitis-Fackel durch die American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) |
Kreatin Kinase (CK) -Erhöhungen
Kreatinkinase (CK) -Erhöhungen waren bei Patienten, die sich mit Telbivudin behandelten, häufiger. Nach 104-wöchiger Behandlung traten bei 79% der mit Telbivudin behandelten Probanden und 47% der mit Lamivudin behandelten Probanden Erhöhungen des Grades 1 bis 4 CK auf. Erhöhungen des Grades 3 oder 4 CK traten bei 13% der mit Telbivudin behandelten Probanden und 4% der mit Lamivudin behandelten Probanden auf. Die meisten CK-Erhöhungen waren asymptomatisch, aber die mittlere Erholungszeit war für Patienten unter Telbivudin länger als für Patienten unter Lamivudin.
Unter den mit Telbivudin behandelten Probanden mit CK-Erhöhungen vom Grad 1 bis 4 entwickelten 10% ein unerwünschtes Ereignis des Bewegungsapparates im Vergleich zu 5% der mit Lamivudin behandelten Probanden. Insgesamt 2% (13/847) Mit Telbivudin behandelte Probanden unterbrachen oder brachen das Studienmedikament aufgrund von CK-Erhöhung oder unerwünschten Ereignissen des Bewegungsapparates ab1.
ALT flackert während der Behandlung
Die Inzidenz von ALT-Fackeln, definiert als ALT größer als 10 x ULN und größer als 2 x Grundlinie, war in den beiden Behandlungsarmen (3%) in den ersten sechs Monaten ähnlich. Nach Woche 24 wurden ALT-Fackeln im Telbivudin-Arm (2%) weniger häufig gemeldet als im Lamivudin-Arm (5%). Während der Behandlung mit chronischer Hepatitis B wird eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion empfohlen.
Hepatitis-Exazerbationen nach Absetzen der Behandlung
In der Untergruppe der Probanden, die die Behandlung aus anderen Gründen als der Wirksamkeit vorzeitig abgebrochen haben, oder wer sich entschieden hat, Telbivudin in einer anderen klinischen Studie nicht fortzusetzen, 9/154 (6%) Telbivudin behandelt und 10/180 (6%) Mit Lamivudin behandelte Probanden zeigten eine Exazerbation der Hepatitis (ALT-Erhöhung größer als 2 x Grundlinie und größer als 10 x ULN) in der 4-monatigen Nachbehandlungsperiode.
Ergebnisse bei 208 Wochen
Nach 104 Wochen Blindtherapie in den Studien 007 GLOBE und NV-02B-015 erhielten 667 Probanden Telbivudin in einer offenen Verlängerungsstudie, CLDT600A2303. Von denjenigen, die ursprünglich zur Telbivudin-Therapie randomisiert wurden, nahmen 78% der Probanden (530/680) aus der Studie 007 GLOBE und 82% (137/167) der Probanden aus der Studie NV-02B-015 an der Verlängerungsstudie teil und setzten die Behandlung mit Telbivudin für bis zu 208 Wochen. Die Langzeit-Sicherheitspopulation von Telbivudin in der Studie CLDT600A2303 bestand aus 655 Probanden, darunter 518 Probanden aus der Studie 007 GLOBE und 137 Probanden aus der Studie NV-02B-015.
Das allgemeine Sicherheitsprofil der gepoolten Analyse bis zu 104 und 208 Wochen war ähnlich. Erhöhungen des Grades 3/4 CK traten bei 16% der mit Telbivudin behandelten Probanden (104/655) in der Studie CLDT600A2303 auf. Die meisten CK-Erhöhungen 3/4 waren asymptomatisch (74% der Probanden ohne muskelbedingte Nebenwirkungen) und vorübergehend (98% der Episoden dauerten ein oder zwei Besuche (Besuchsintervall 2 - 12 Wochen) und 87% der Probanden hatten einen oder zwei Episoden). Die meisten CK-Erhöhungen (93%) der Klasse 3/4 lösten sich spontan auf oder kehrten zu den Ausgangswerten zurück. Bei den 655 mit Telbivudin behandelten Probanden wurden zwei Fälle von Myopathie und zwei Fälle von Myositis berichtet.
Unter der Kohorte von 655 Probanden, die Telbivudin in der Studie CLDT600A2303 bis zu 208 Wochen lang fortsetzten, einschließlich der Untergruppe der Patienten (n = 223) mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-90 ml pro Minute) zu Studienbeginn, betrug die mittlere geschätzte GFR, die von MDRD bewertet wurde nicht abnehmen.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Telbivudin nach der Zulassung gemeldet. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unbekannter Größe gemeldet wurden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes
Rhabdomyolyse
Störungen des Nervensystems
Parästhesie, Hypästhesie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Laktatazidose
1Enthält die bevorzugten Begriffe: Rückenschmerzen, Brustwandschmerzen, nicht kardiale Brustschmerzen, Brustbeschwerden, Flankenschmerzen, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, muskuloskelettale Beschwerden, muskuloskelettale Steifheit, Myalgie, myofasziale Schmerzsyndrom, Myopathie, Myositis, Nackenschmerzen und Schmerzen in den Extremitäten.
Es gibt keine Informationen über eine absichtliche Überdosierung von Telbivudin, aber ein Proband hatte eine unbeabsichtigte und asymptomatische Überdosierung. Gesunde Probanden, die 4 Tage lang Telbivudin-Dosen von bis zu 1800 mg pro Tag erhielten, hatten keine Zunahme oder unerwartete unerwünschte Ereignisse. Eine maximal tolerierte Dosis für Telbivudin wurde nicht bestimmt. Im Falle einer Überdosierung sollte Telbivudin abgesetzt werden, der Patient muss auf Anzeichen von Toxizität überwacht und erforderlichenfalls eine angemessene allgemeine unterstützende Behandlung angewendet werden.
Im Falle einer Überdosierung kann eine Hämodialyse in Betracht gezogen werden. Innerhalb von 2 Stunden entfernte eine 4-stündige Hämodialysesitzung nach einer Einzeldosis von 200 mg Telbivudin ungefähr 23% der Telbivudin-Dosis.