Страттера

Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung (ADHS)

Страттера ist zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung (ADHS) indiziert.

Die Wirksamkeit von Страттера Kapseln wurde in sieben klinischen Studien ambulant mit ADHS festgestellt: vier 6- bis 9-wöchige Studien bei pädiatrischen Patienten (6 bis 18 Jahre), zwei 10-wöchige Studien bei Erwachsenen und eine Erhaltungsstudie in der Pädiatrie (6 bis 15 Jahre) ).

Diagnostische Überlegungen

Eine Diagnose von ADHS (DSM-IV) impliziert das Vorhandensein hyperaktiv-impulsiver oder unaufmerksamer Symptome, die eine Beeinträchtigung verursachen und vor dem 7. Lebensjahr vorliegen. Die Symptome müssen anhaltend sein, müssen schwerer sein als typischerweise bei Personen mit einem vergleichbaren Entwicklungsstand beobachtet, müssen eine klinisch signifikante Beeinträchtigung verursachen, z.in sozialer, akademischer oder beruflicher Funktion und muss in 2 oder mehr Umgebungen vorhanden sein, z., Schule (oder Arbeit) und zu Hause. Die Symptome dürfen nicht besser durch eine andere psychische Störung erklärt werden.

Die spezifische Ätiologie von ADHS ist unbekannt und es gibt keinen einzigen diagnostischen Test. Eine angemessene Diagnose erfordert nicht nur den Einsatz medizinischer, sondern auch spezieller psychologischer, pädagogischer und sozialer Ressourcen. Lernen kann beeinträchtigt sein oder nicht. Die Diagnose muss auf einer vollständigen Anamnese und Bewertung des Patienten beruhen und nicht nur auf dem Vorhandensein der erforderlichen Anzahl von DSM-IV-Eigenschaften.

Für den unaufmerksamen Typ, Mindestens 6 der folgenden Symptome müssen mindestens 6 Monate andauern: mangelnde Beachtung von Details / nachlässigen Fehlern, Mangel an anhaltender Aufmerksamkeit, armer Zuhörer, Fehler bei der Ausführung von Aufgaben, schlechte Organisation, vermeidet Aufgaben, die anhaltende mentale Anstrengung erfordern, verliert Dinge, leicht abgelenkt, vergesslich. Für den hyperaktiv-impulsiven Typ müssen mindestens 6 der folgenden Symptome mindestens 6 Monate andauern: Zappeln / Besiegen, Sitzplatz verlassen, unangemessenes Laufen / Klettern, Schwierigkeiten mit leisen Aktivitäten, „unterwegs“, übermäßiges Sprechen, Unschärfen Antworten, kann es kaum erwarten, sich umzudrehen, aufdringlich. Für eine kombinierte Typdiagnose müssen sowohl unaufmerksame als auch hyperaktiv-impulsive Kriterien erfüllt sein.

Notwendigkeit eines umfassenden Behandlungsprogramms

Страттера ist als integraler Bestandteil eines Gesamtbehandlungsprogramms für ADHS angezeigt, das andere Maßnahmen (psychologisch, pädagogisch, sozial) für Patienten mit diesem Syndrom umfassen kann. Eine medikamentöse Behandlung ist möglicherweise nicht bei allen Patienten mit diesem Syndrom angezeigt. Die medikamentöse Behandlung ist nicht zur Anwendung bei Patienten vorgesehen, die Symptome aufweisen, die sekundär zu Umweltfaktoren und / oder anderen primären psychiatrischen Störungen, einschließlich Psychosen, sind. Bei Kindern und Jugendlichen mit dieser Diagnose ist eine angemessene Bildungsplatzierung unerlässlich, und psychosoziale Eingriffe sind häufig hilfreich. Wenn die Abhilfemaßnahmen allein nicht ausreichen, hängt die Entscheidung, Medikamente zur medikamentösen Behandlung zu verschreiben, von der Beurteilung der Chronizität und Schwere der Symptome des Patienten durch den Arzt ab.

Akute Behandlung

Dosierung von Kindern und Jugendlichen bis zu 70 kg Körpergewicht

Страттера sollte mit einer täglichen Gesamtdosis von ungefähr 0,5 mg / kg eingeleitet und nach mindestens 3 Tagen auf eine tägliche Gesamtdosis von ungefähr 1,2 mg / kg erhöht werden, die entweder als tägliche Einzeldosis am Morgen oder als gleichmäßig verteilte Dosis verabreicht wird morgens und später Nachmittag / früher Abend. Für Dosen über 1,2 mg / kg / Tag wurde kein zusätzlicher Nutzen nachgewiesen.

Die tägliche Gesamtdosis bei Kindern und Jugendlichen sollte 1,4 mg / kg oder 100 mg nicht überschreiten, je nachdem, welcher Wert geringer ist.

Dosierung von Kindern und Jugendlichen über 70 kg Körpergewicht und Erwachsenen

Страттера sollte mit einer täglichen Gesamtdosis von 40 mg eingeleitet und nach mindestens 3 Tagen auf eine tägliche Gesamtdosis von ungefähr 80 mg erhöht werden, die entweder als tägliche Einzeldosis am Morgen oder als gleichmäßig verteilte Dosen am Morgen und spät verabreicht wird Nachmittag / früher Abend. Nach 2 bis 4 zusätzlichen Wochen kann die Dosis bei Patienten, die kein optimales Ansprechen erreicht haben, auf maximal 100 mg erhöht werden. Es gibt keine Daten, die eine erhöhte Wirksamkeit bei höheren Dosen unterstützen.

Die empfohlene maximale tägliche Gesamtdosis bei Kindern und Jugendlichen über 70 kg und Erwachsenen beträgt 100 mg.

Wartung / erweiterte Behandlung

Es besteht allgemein Einigkeit darüber, dass eine pharmakologische Behandlung von ADHS über einen längeren Zeitraum erforderlich sein kann. Der Nutzen der Aufrechterhaltung von pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 bis 15 Jahren) mit ADHS bei Страттера nach Erreichen einer Reaktion in einem Dosisbereich von 1,2 bis 1,8 mg / kg / Tag wurde in einer kontrollierten Studie nachgewiesen. Patienten, die in der Erhaltungsphase Страттера zugewiesen wurden, wurden im Allgemeinen mit der gleichen Dosis fortgesetzt, mit der eine Reaktion in der offenen Phase erreicht wurde. Der Arzt, der sich für eine längere Anwendung von Страттера entscheidet, sollte die langfristige Nützlichkeit des Arzneimittels für den einzelnen Patienten regelmäßig neu bewerten.

Allgemeine Dosierungsinformationen

Страттера kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Страттера kann ohne Verjüngung eingestellt werden.

Страттера Kapseln sollen nicht geöffnet werden, sie sollten ganz eingenommen werden.

Die Sicherheit von Einzeldosen über 120 mg und Tagesdosen über 150 mg wurde nicht systematisch bewertet.

Dosierung in bestimmten Populationen

Dosisanpassung für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Für ADHS-Patienten mit Leberinsuffizienz (HI) wird eine Dosisanpassung wie folgt empfohlen: Bei Patienten mit mittelschwerem HI (Child-Pugh-Klasse B) sollten Anfangs- und Zieldosen auf 50% der normalen Dosis reduziert werden (für Patienten ohne HI) ). Bei Patienten mit schwerem HI (Child-Pugh-Klasse C) sollten die Anfangsdosis und die Zieldosen auf 25% des Normalwerts reduziert werden.

Dosisanpassung zur Verwendung mit einem starken CYP2D6-Inhibitor oder bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie CYP2D6-PMs sind

Bei Kindern und Jugendlichen bis zu 70 kg Körpergewicht wurden starke CYP2D6-Inhibitoren verabreicht, z.Paroxetin, Fluoxetin und Chinidin oder bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie CYP2D6-PMs sind, sollte Страттера mit 0,5 mg / kg / Tag eingeleitet und nur dann auf die übliche Zieldosis von 1,2 mg / kg / Tag erhöht werden, wenn sich die Symptome nicht verbessern nach 4 Wochen und die Anfangsdosis ist gut vertragen.

Bei Kindern und Jugendlichen über 70 kg Körpergewicht und Erwachsenen, denen starke CYP2D6-Inhibitoren verabreicht wurden, z.Paroxetin, Fluoxetin und Chinidin, Страттера sollten mit 40 mg / Tag eingeleitet und nur dann auf die übliche Zieldosis von 80 mg / Tag erhöht werden, wenn sich die Symptome nach 4 Wochen nicht verbessern und die Anfangsdosis gut vertragen wird.

Überempfindlichkeit

Страттера ist bei Patienten kontraindiziert, von denen bekannt ist, dass sie überempfindlich gegen Atomoxetin oder andere Bestandteile des Produkts sind.

Monoaminoxidasehemmer (MAOI)

Страттера sollte nicht mit einem MAOI oder innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen eines MAOI eingenommen werden. Die Behandlung mit einem MAOI sollte nicht innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen von Страттера eingeleitet werden. Mit anderen Medikamenten, die die Monoaminkonzentrationen im Gehirn beeinflussen, Es gab Berichte über schwerwiegende, manchmal tödliche Reaktionen (einschließlich Hyperthermie, Steifigkeit, Myoklonus, autonome Instabilität mit möglichen schnellen Schwankungen der Vitalfunktionen, und mentale Statusänderungen, die extreme Erregung beinhalten, die zu Delir und Koma führt) in Kombination mit einem MAOI. Einige Fälle zeigten Merkmale, die dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnelten. Solche Reaktionen können auftreten, wenn diese Medikamente gleichzeitig oder in unmittelbarer Nähe verabreicht werden.

Schmales Winkelglaukom

In klinischen Studien war die Anwendung von Страттера mit einem erhöhten Mydriasis-Risiko verbunden, weshalb die Anwendung bei Patienten mit Schmalwinkelglaukom nicht empfohlen wird.

Phäochromozytom

Bei Patienten mit Pheochromocytom oder Phäochromocytom in der Vorgeschichte, die Страттера erhielten, wurden schwerwiegende Reaktionen berichtet, einschließlich erhöhtem Blutdruck und Tachyarrhythmie. Daher sollte Страттера nicht von Patienten mit Phäochromozytom oder Phäochromozytom in der Vorgeschichte eingenommen werden.

Schwere kardiovaskuläre Störungen

Страттера sollte nicht bei Patienten mit schweren Herz- oder Gefäßerkrankungen angewendet werden, deren Zustand sich voraussichtlich verschlechtern wird, wenn bei ihnen ein Anstieg des Blutdrucks oder der Herzfrequenz auftritt, der klinisch wichtig sein könnte (zum Beispiel, 15 bis 20 mm Hg Blutdruck oder 20 Schläge pro Minute Herzfrequenz)..

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Selbstmordidee

Страттера erhöhte das Risiko von Suizidgedanken in Kurzzeitstudien bei Kindern und Jugendlichen mit Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung (ADHS). Gepoolte Analysen von placebokontrollierten Kurzzeitstudien (6 bis 18 Wochen) mit Страттера bei Kindern und Jugendlichen haben bei Patienten, die Страттера erhalten, ein höheres Risiko für Selbstmordgedanken frühzeitig während der Behandlung ergeben. Es gab insgesamt 12 Studien (11 in ADHS und 1 in Enuresis) mit über 2200 Patienten (darunter 1357 Patienten, die Страттера und 851 Placebo erhielten). Das durchschnittliche Suizidrisiko bei Patienten, die Страттера erhielten, betrug 0,4% (5/1357 Patienten), verglichen mit keinem bei mit Placebo behandelten Patienten. Es gab 1 Selbstmordversuch unter diesen ungefähr 2200 Patienten, der bei einem mit Страттера behandelten Patienten auftrat. In diesen Studien traten keine Selbstmorde auf. Alle Reaktionen traten bei Kindern ab 12 Jahren auf. Alle Reaktionen traten im ersten Behandlungsmonat auf. Es ist nicht bekannt, ob sich das Risiko von Suizidgedanken bei pädiatrischen Patienten auf die längerfristige Anwendung erstreckt. Eine ähnliche Analyse bei erwachsenen Patienten, die mit Страттера entweder wegen ADHS oder Major Depression (MDD) behandelt wurden, ergab kein erhöhtes Risiko für Suizidgedanken oder -verhalten in Verbindung mit der Anwendung von Стратера.

Alle pädiatrischen Patienten, die mit Страттера behandelt werden, sollten angemessen überwacht und engmaschig auf klinische Verschlechterung, Suizidalität und ungewöhnliche Verhaltensänderungen beobachtet werden, insbesondere in den ersten Monaten eines medikamentösen Therapieverlaufs oder zu Zeiten von Dosisänderungen, die entweder zunehmen oder abnehmen.

Die folgenden Symptome wurden bei Страттера berichtet: Angstzustände, Unruhe, Panikattacken, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Feindseligkeit, Aggressivität, Impulsivität, Akathisie (psychomotorische Unruhe), Hypomanie und Manie. Obwohl kein Kausalzusammenhang zwischen dem Auftreten solcher Symptome und dem Auftreten von Suizidimpulsen festgestellt wurde, besteht die Sorge, dass solche Symptome Vorläufer einer aufkommenden Suizidalität darstellen können. Daher sollten Patienten, die mit Страттера behandelt werden, auf das Auftreten solcher Symptome beobachtet werden.

Bei Patienten, bei denen eine offensichtliche Suizidalität oder Symptome auftritt, die Vorläufer einer neu auftretenden Suizidalität sein könnten, sollte erwogen werden, das therapeutische Regime zu ändern, einschließlich des möglichen Absetzens des Medikaments, insbesondere wenn diese Symptome schwerwiegend oder abrupt sind oder nicht Teil des Patienten sind Symptome präsentieren.

Familien und Betreuer von pädiatrischen Patienten, die mit Страттера behandelt werden, sollten über die Notwendigkeit informiert werden, Patienten auf das Auftreten von Unruhe zu überwachen, Reizbarkeit, ungewöhnliche Verhaltensänderungen, und die anderen oben beschriebenen Symptome, sowie die Entstehung von Suizidalität, und solche Symptome sofort an Gesundheitsdienstleister zu melden. Diese Überwachung sollte die tägliche Beobachtung durch Familien und Betreuer umfassen.

Schwere Leberverletzung

Postmarketing-Berichte zeigen, dass Страттера schwere Leberschäden verursachen kann. Obwohl in klinischen Studien mit etwa 6000 Patienten keine Hinweise auf eine Leberschädigung festgestellt wurden, gab es seltene Fälle von klinisch signifikanten Leberschäden, die wahrscheinlich oder möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Страттера nach dem Inverkehrbringen standen. Es wurden auch seltene Fälle von Leberversagen gemeldet, einschließlich eines Falls, der zu einer Lebertransplantation führte. Aufgrund der wahrscheinlichen Unterberichterstattung ist es unmöglich, eine genaue Schätzung der tatsächlichen Inzidenz dieser Reaktionen abzugeben. Gemeldete Fälle von Leberschäden traten in den meisten Fällen innerhalb von 120 Tagen nach Beginn der Atomoxetin auf, und einige Patienten zeigten deutlich erhöhte Leberenzyme [> 20 X Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Gelbsucht mit signifikant erhöhten Bilirubinspiegeln (> 2 X ULN) gefolgt von einer Erholung nach Absetzen von Atomoxetin. Bei einem Patienten trat eine Leberschädigung, die sich in erhöhten Leberenzymen bis zu 40 x ULN und Gelbsucht mit Bilirubin bis zu 12 x ULN manifestierte, bei erneuter Herausforderung erneut auf, gefolgt von einer Erholung nach Absetzen des Arzneimittels, was den Nachweis erbrachte, dass Страттера wahrscheinlich die Leberschädigung verursachte . Solche Reaktionen können einige Monate nach Beginn der Therapie auftreten, aber Laboranomalien können sich nach Absetzen des Arzneimittels mehrere Wochen lang weiter verschlimmern. Der oben beschriebene Patient erholte sich von seiner Leberschädigung und benötigte keine Lebertransplantation.

Страттера sollte bei Patienten mit Gelbsucht oder Labornachweis auf Leberschäden abgesetzt und nicht neu gestartet werden. Labortests zur Bestimmung der Leberenzymwerte sollten nach dem ersten Symptom oder Anzeichen einer Leberfunktionsstörung durchgeführt werden (z.Juckreiz, dunkler Urin, Gelbsucht, Empfindlichkeit des rechten oberen Quadranten oder ungeklärte „fluähnliche“ Symptome).

Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse

Plötzlicher Tod und bereits bestehende strukturelle Herzstörungen oder andere schwerwiegende Herzprobleme

Kinder und Jugendliche

Plötzlicher Tod wurde im Zusammenhang mit der Behandlung mit Atomoxetin in üblichen Dosen bei Kindern und Jugendlichen mit strukturellen Herzanomalien oder anderen schwerwiegenden Herzproblemen berichtet. Obwohl einige schwerwiegende Herzprobleme allein ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Tod bergen, Atomoxetin sollte im Allgemeinen nicht bei Kindern oder Jugendlichen mit bekannten schwerwiegenden strukturellen Herzanomalien angewendet werden, Kardiomyopathie, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, oder andere schwerwiegende Herzprobleme, die sie anfälliger für die noradrenergen Wirkungen von Atomoxetin machen können.

Erwachsene

Plötzliche Todesfälle, Schlaganfall, und Myokardinfarkt wurden bei Erwachsenen berichtet, die Atomoxetin in üblichen Dosen für ADHS einnahmen. Obwohl die Rolle von Atomoxetin in diesen Erwachsenenfällen ebenfalls unbekannt ist, Erwachsene haben eine höhere Wahrscheinlichkeit als Kinder, schwerwiegende strukturelle Herzanomalien zu haben, Kardiomyopathie, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, Erkrankung der Herzkranzgefäße, oder andere schwerwiegende Herzprobleme. Es sollte erwogen werden, Erwachsene nicht mit klinisch signifikanten Herzanomalien zu behandeln.

Beurteilung des kardiovaskulären Status bei Patienten, die mit Atomoxetin behandelt werden

Kinder, Jugendliche, oder Erwachsene, die für die Behandlung mit Atomoxetin in Betracht gezogen werden, sollten eine sorgfältige Vorgeschichte haben (einschließlich Beurteilung einer Familienanamnese eines plötzlichen Todes oder einer ventrikulären Arrhythmie) und körperliche Untersuchung, um das Vorhandensein von Herzerkrankungen zu beurteilen, und sollte eine weitere Herzuntersuchung erhalten, wenn die Ergebnisse auf eine solche Krankheit hindeuten (z.B.Elektrokardiogramm und Echokardiogramm). Patienten, die während der Behandlung mit Atomoxetin Symptome wie Brustschmerzen, ungeklärte Synkope oder andere Symptome entwickeln, die auf Herzerkrankungen hinweisen, sollten sich einer sofortigen Herzuntersuchung unterziehen.

Auswirkungen auf Blutdruck und Herzfrequenz

Страттера sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, deren Grunderkrankungen durch Blutdruck- oder Herzfrequenzerhöhungen wie bestimmte Patienten mit Bluthochdruck, Tachykardie oder Herz-Kreislauf- oder zerebrovaskulären Erkrankungen verschlimmert werden könnten. Es sollte nicht bei Patienten mit schweren Herz- oder Gefäßerkrankungen angewendet werden, deren Zustand sich voraussichtlich verschlechtern wird, wenn klinisch wichtige Blutdruck- oder Herzfrequenzerhöhungen auftreten. Puls und Blutdruck sollten zu Studienbeginn nach einer Dosiserhöhung von Страттера und regelmäßig während der Therapie gemessen werden, um mögliche klinisch wichtige Erhöhungen festzustellen.

Die folgende Tabelle enthält kurzfristige, placebokontrollierte Daten klinischer Studien für die Anteile von Patienten mit einem Anstieg von: diastolischem Blutdruck ≥ 15 mm Hg; systolischer Blutdruck ≥ 20 mm Hg; Herzfrequenz größer oder gleich 20 Schlägen pro Minute sowohl in der pädiatrischen als auch in der erwachsenen Bevölkerung (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1^a

In placebokontrollierten Registrierungsstudien mit pädiatrischen Patienten wurde Tachykardie als unerwünschtes Ereignis für 0,3% (5/1597) dieser Страттера-Patienten im Vergleich zu 0% (0/934) der Placebo-Patienten identifiziert. Der mittlere Anstieg der Herzfrequenz bei Patienten mit ausgedehntem Metabolisierer (EM) betrug 5,0 Schläge / Minute und bei Patienten mit schlechtem Metabolisierer (PM) 9,4 Schläge / Minute.

In klinischen Studien für Erwachsene, in denen der EM / PM-Status verfügbar war, war der mittlere Anstieg der Herzfrequenz bei PM-Patienten signifikant höher als bei EM-Patienten (11 Schläge / Minute gegenüber 7,5 Schlägen / Minute). Die Herzfrequenzeffekte könnten bei einigen PM-Patienten klinisch wichtig sein.

In placebokontrollierten Registrierungsstudien mit erwachsenen Patienten wurde Tachykardie als unerwünschtes Ereignis bei 1,5% (8/540) der Страттера-Patienten im Vergleich zu 0,5% (2/402) der Placebo-Patienten identifiziert.

In klinischen Studien für Erwachsene, in denen der EM / PM-Status verfügbar war, Die mittlere Veränderung des diastolischen Blutdrucks bei PM-Patienten gegenüber dem Ausgangswert war höher als bei EM-Patienten (4,21 gegenüber 2,13 mm Hg) ebenso wie die mittlere Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert (PM: 2,75 gegenüber EM: 2,40 mm Hg). Die Blutdruckeffekte könnten bei einigen PM-Patienten klinisch wichtig sein.

Orthostatische Hypotonie und Synkope wurden bei Patienten berichtet, die Страттера einnahmen. In Registrierungsstudien für Kinder und Jugendliche traten bei 0,2% (12/5596) der mit Страттера behandelten Patienten orthostatische Hypotonie und bei 0,8% (46/5596) eine Synkope auf. In Kurzzeitstudien zur Registrierung von Kindern und Jugendlichen traten bei 1,8% (6/340) der mit Страттера behandelten Patienten eine orthostatische Hypotonie auf, verglichen mit 0,5% (1/207) der mit Placebo behandelten Patienten. Während placebokontrollierter ADHS-Registrierungsstudien für Kurzzeitkinder und Jugendliche wurde keine Synkope berichtet. Страттера sollte mit Vorsicht bei allen Erkrankungen angewendet werden, die Patienten für Hypotonie oder Zustände prädisponieren können, die mit abrupten Herzfrequenz- oder Blutdruckänderungen verbunden sind.

Entstehung neuer psychotischer oder manischer Symptome

Behandlung aufkommende psychotische oder manische Symptome, z.Halluzinationen, Wahndenken oder Manie bei Kindern und Jugendlichen ohne vorherige Vorgeschichte von psychotischen Erkrankungen oder Manie können durch Atomoxetin in üblichen Dosen verursacht werden. Wenn solche Symptome auftreten, sollte eine mögliche kausale Rolle von Atomoxetin in Betracht gezogen werden, und ein Abbruch der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden. In einer gepoolten Analyse mehrerer placebokontrollierter Kurzzeitstudien traten solche Symptome bei etwa 0,2% (4 Patienten mit Reaktionen von 1939, die mehrere Wochen lang Atomoxetin ausgesetzt waren, in üblichen Dosen auf) von mit Atomoxetin behandelten Patienten im Vergleich zu 0 von 1056 auf Placebo-behandelte Patienten.

Screening von Patienten auf bipolare Störung

Im Allgemeinen sollte bei der Behandlung von ADHS bei Patienten mit komorbider bipolarer Störung besondere Vorsicht geboten sein, da Bedenken hinsichtlich einer möglichen Induktion einer gemischten / manischen Episode bei Patienten bestehen, bei denen das Risiko einer bipolaren Störung besteht. Ob eines der oben beschriebenen Symptome eine solche Umwandlung darstellt, ist unbekannt. Vor Beginn der Behandlung mit Страттера sollten Patienten mit komorbiden depressiven Symptomen angemessen untersucht werden, um festzustellen, ob sie einem Risiko für eine bipolare Störung ausgesetzt sind. Ein solches Screening sollte eine detaillierte psychiatrische Vorgeschichte umfassen, einschließlich einer Familienanamnese von Selbstmord, bipolarer Störung und Depression.

Aggressives Verhalten oder Feindseligkeit

Patienten, die mit der Behandlung von ADHS beginnen, sollten auf das Auftreten oder die Verschlechterung aggressiven Verhaltens oder der Feindseligkeit überwacht werden. Aggressives Verhalten oder Feindseligkeit wird häufig bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS beobachtet. In pädiatrischen kurzfristig kontrollierten klinischen Studien, 21/1308 (1,6%) von Atomoxetin-Patienten gegenüber 9/806 (1,1%) von mit Placebo behandelten Patienten berichteten spontan über eine Behandlung mit unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der Feindseligkeit (Gesamtrisikoquote von 1,33 [95% C.I. 0,67-2,64 - statistisch nicht signifikant]. In placebokontrollierten klinischen Studien bei Erwachsenen berichteten 6/1697 (0,35%) der Atomoxetin-Patienten gegenüber 4/1560 (0,26%) der mit Placebo behandelten Patienten spontan über eine Behandlung mit auftretenden hemmenden unerwünschten Ereignissen (Gesamtrisikoverhältnis von 1,38 [95%) CI 0,39-4 statistisch signifikant]. Obwohl dies kein schlüssiger Beweis dafür ist, dass Страттера aggressives Verhalten oder Feindseligkeit verursacht, wurden diese Verhaltensweisen in klinischen Studien bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen, die mit Страттера behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo häufiger beobachtet.

Allergische Ereignisse

Obwohl ungewöhnlich, wurden bei Patienten, die Страттера einnahmen, allergische Reaktionen wie anaphylaktische Reaktionen, angioneurotisches Ödem, Urtikaria und Hautausschlag berichtet.

Auswirkungen auf den Urinabfluss aus der Blase

In ADHS-kontrollierten Studien bei Erwachsenen waren die Raten der Harnverhaltung (1,7%, 9/540) und des Harnzögerns (5,6%, 30/540) bei Atomoxetin-Patienten im Vergleich zu Placebo-Patienten erhöht (0%, 0/402; 0,5%) 2/402). Zwei erwachsene Atomoxetin-Patienten und keine Placebo-Patienten brachen die kontrollierten klinischen Studien wegen Harnverhaltung ab. Eine Beschwerde über Harnverhaltung oder Harnverspätung sollte als potenziell mit Atomoxetin verbunden angesehen werden.

Priapismus

Bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, die mit Страттера behandelt wurden, wurden seltene Fälle von Priapismus nach dem Inverkehrbringen gemeldet, die als schmerzhafte und nicht schmerzhafte Peniserektion von mehr als 4 Stunden definiert wurden. Die Erektionen wurden in Fällen behoben, in denen Follow-up-Informationen verfügbar waren, einige nach Absetzen von Страттера. Bei Verdacht auf Priapismus ist eine sofortige ärztliche Behandlung erforderlich.

Auswirkungen auf das Wachstum

Daten zu den langfristigen Auswirkungen von Страттера auf das Wachstum stammen aus offenen Studien, und Gewichts- und Höhenänderungen werden mit normativen Bevölkerungsdaten verglichen. Im Allgemeinen bleibt der Gewichts- und Höhenzuwachs von pädiatrischen Patienten, die mit Страттера behandelt wurden, hinter dem zurück, der durch normative Populationsdaten für etwa die ersten 9-12 Monate der Behandlung vorhergesagt wurde. In der Folge erholten sich die Gewichtszunahme und nach etwa 3 Jahren Behandlung haben Patienten, die mit Страттера behandelt wurden, durchschnittlich 17,9 kg zugenommen, 0,5 kg mehr als in ihren Basisdaten vorhergesagt. Nach etwa 12 Monaten stabilisiert sich der Höhengewinn, und nach 3 Jahren haben Patienten, die mit Страттера behandelt wurden, durchschnittlich 19,4 cm gewonnen, 0,4 cm weniger als in ihren Basisdaten vorhergesagt (siehe Abbildung 1 unten).

Abbildung 1: Mittleres Gewicht und mittlere Gewichts- und Höhenprozentile im Laufe der Zeit für Patienten mit dreijähriger Behandlung Страттера

Dieses Wachstumsmuster war im Allgemeinen unabhängig vom Pubertätsstatus zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns ähnlich. Patienten, die zu Beginn der Behandlung vor der Pubertät waren (Mädchen ≤ 8 Jahre, Jungen ≤ 9 Jahre), gewannen nach drei Jahren durchschnittlich 2,1 kg und 1,2 cm weniger als vorhergesagt. Patienten, die pubertal (Mädchen> 8 bis ≤ 13 Jahre, Jungen> 9 bis ≤ 14 Jahre) oder spät pubertal (Mädchen> 13 Jahre, Jungen> 14 Jahre) waren, hatten durchschnittliche Gewichts- und Höhenzuwächse, die nahe oder lagen über den nach dreijähriger Behandlung vorhergesagten.

Das Wachstum folgte einem ähnlichen Muster sowohl bei umfangreichen als auch bei schlechten Metabolisierern (EMs, PMs). PMs, die mindestens zwei Jahre lang behandelt wurden, gewannen durchschnittlich 2,4 kg und 1,1 cm weniger als vorhergesagt, während EMs durchschnittlich 0,2 kg und 0,4 cm weniger als vorhergesagt gewannen.

In kurzfristig kontrollierten Studien (bis zu 9 Wochen) verloren mit Страттера behandelte Patienten durchschnittlich 0,4 kg und gewannen durchschnittlich 0,9 cm, verglichen mit einem Gewinn von 1,5 kg und 1,1 cm bei den mit Placebo behandelten Patienten. In einer kontrollierten Studie mit fester Dosis verloren 1,3%, 7,1%, 19,3% und 29,1% der Patienten mindestens 3,5% ihres Körpergewichts im Placebo, 0,5, 1,2 und 1,8 mg / kg / Tag Dosisgruppen.

Das Wachstum sollte während der Behandlung mit Страттера überwacht werden.

Labortests

Routine-Labortests sind nicht erforderlich.

CYP2D6-Metabolismus

Schlechte Metabolisierer (PMs) von CYP2D6 haben eine 10-fach höhere AUC und eine 5-fach höhere Spitzenkonzentration als eine gegebene Dosis von Страттера im Vergleich zu umfangreichen Metabolisierern (EMs). Ungefähr 7% der kaukasischen Bevölkerung sind Premierminister. Labortests sind verfügbar, um CYP2D6-PMs zu identifizieren. Die Blutspiegel in PMs ähneln denen, die durch die Einnahme starker CYP2D6-Inhibitoren erreicht werden. Die höheren Blutspiegel bei PMs führen zu einer höheren Rate einiger Nebenwirkungen von Страттера.

Gleichzeitige Anwendung potenzieller CYP2D6-Inhibitoren oder Anwendung bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie CYP2D6-PMs sind

Atomoxetin wird hauptsächlich über den CYP2D6-Weg zu 4-Hydroxyatomoxetin metabolisiert. Eine Dosisanpassung von Страттера kann erforderlich sein, wenn sie zusammen mit wirksamen CYP2D6-Inhibitoren (z.Paroxetin, Fluoxetin und Chinidin) oder bei Verabreichung an CYP2D6-PMs..

Informationen zur Patientenberatung

Siehe FDA-zugelassen PATIENTE INFORMATIONEN.

Allgemeine Informationen

Ärzte sollten ihre Patienten anweisen, den Medikationsleitfaden zu lesen, bevor sie mit der Therapie mit Страттера beginnen, und ihn jedes Mal erneut zu lesen, wenn das Rezept erneuert wird.

Verschreiber oder andere Angehörige der Gesundheitsberufe sollten Patienten, ihre Familien und ihre Betreuer über die Vorteile und Risiken der Behandlung mit Страттера informieren und sie bei ihrer angemessenen Anwendung beraten. Der verschreibende Arzt oder die medizinische Fachkraft sollte Patienten, ihre Familien und ihre Betreuer anweisen, den Medikationsleitfaden zu lesen, und sie beim Verständnis seines Inhalts unterstützen. Patienten sollten die Möglichkeit erhalten, den Inhalt des Medikamentenleitfadens zu besprechen und Antworten auf eventuelle Fragen zu erhalten.

Die Patienten sollten über die folgenden Probleme informiert und gebeten werden, ihren verschreibenden Arzt zu benachrichtigen, wenn diese während der Einnahme von Страттера auftreten.

Selbstmordrisiko

Patienten, ihre Familien, und ihre Betreuer sollten ermutigt werden, auf das Auftreten von Angst aufmerksam zu sein, Aufregung, Panikattacken, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Feindseligkeit, Aggressivität, Impulsivität, Akathisia (psychomotorische Unruhe) Hypomanie, Manie, andere ungewöhnliche Verhaltensänderungen, Depression, und Selbstmordgedanken, besonders früh während der Behandlung mit Страттера und wenn die Dosis angepasst wird. Familien und Betreuern von Patienten sollte geraten werden, täglich auf das Auftreten solcher Symptome zu achten, da Veränderungen abrupt sein können. Solche Symptome sollten dem verschreibenden Arzt oder der medizinischen Fachkraft des Patienten gemeldet werden, insbesondere wenn sie schwerwiegend sind, abrupt auftreten oder nicht Teil der Symptome des Patienten sind. Symptome wie diese können mit einem erhöhten Risiko für Selbstmorddenken und -verhalten verbunden sein und auf eine sehr genaue Überwachung und möglicherweise Veränderungen des Medikaments hinweisen.

Schwere Leberverletzung

Patienten, die Страттера einleiten, sollten darauf hingewiesen werden, dass sich eine schwere Leberschädigung entwickeln kann. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn sie Juckreiz, dunklen Urin, Gelbsucht, Empfindlichkeit des rechten oberen Quadranten oder ungeklärte „fluähnliche“ Symptome entwickeln.

Aggression oder Feindseligkeit

Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt so bald wie möglich anzurufen, falls sie eine Zunahme von Aggression oder Feindseligkeit bemerken.

Priapismus

Bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, die mit Страттера behandelt wurden, wurden seltene Fälle von Priapismus nach dem Inverkehrbringen gemeldet, die als schmerzhafte und nicht schmerzhafte Peniserektion von mehr als 4 Stunden definiert wurden. Die Eltern oder Erziehungsberechtigten von pädiatrischen Patienten, die Страттера einnehmen, und erwachsene Patienten, die Страттера einnehmen, sollten angewiesen werden, dass Priapismus sofortige ärztliche Hilfe erfordert.

Okular reizend

Страттера ist ein Augenreizstoff. Страттера Kapseln sollen nicht geöffnet werden. Bei Kontakt des Kapselgehalts mit dem Auge sollte das betroffene Auge sofort mit Wasser gespült und ein medizinischer Rat eingeholt werden. Hände und potenziell kontaminierte Oberflächen sollten so schnell wie möglich gewaschen werden.

Drogen-Drogen-Interaktion

Die Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt zu konsultieren, wenn sie verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Arzneimittel, Nahrungsergänzungsmittel oder pflanzliche Heilmittel einnehmen oder einnehmen möchten.

Schwangerschaft

Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt zu konsultieren, wenn sie stillen, schwanger sind oder daran denken, während der Einnahme von Страттера schwanger zu werden.

Essen

Patienten können Страттера mit oder ohne Nahrung einnehmen.

Missed Dose

If patients miss a dose, they should be instructed to take it as soon as possible, but should not take more than the prescribed total daily amount of Страттера in any 24-hour period.

Interference With Psychomotor Performance

Patients should be instructed to use caution when driving a car or operating hazardous machinery until they are reasonably certain that their performance is not affected by atomoxetine.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Carcinogenesis

Atomoxetine HCl was not carcinogenic in rats and mice when given in the diet for 2 years at time-weighted average doses up to 47 and 458 mg/kg/day, respectively. The highest dose used in rats is approximately 8 and 5 times the maximum human dose in children and adults, respectively, on a mg/m² basis. Plasma levels (AUC) of atomoxetine at this dose in rats are estimated to be 1.8 times (extensive metabolizers) or 0.2 times (poor metabolizers) those in humans receiving the maximum human dose. The highest dose used in mice is approximately 39 and 26 times the maximum human dose in children and adults, respectively, on a mg/m² basis.

Mutagenesis

Atomoxetine HCl was negative in a battery of genotoxicity studies that included a reverse point mutation assay (Ames Test), an in vitro mouse lymphoma assay, a chromosomal aberration test in Chinese hamster ovary cells, an unscheduled DNA synthesis test in rat hepatocytes, and an in vivo micronucleus test in mice. However, there was a slight increase in the percentage of Chinese hamster ovary cells with diplochromosomes, suggesting endoreduplication (numerical aberration).

The metabolite N-desmethylatomoxetine HCl was negative in the Ames Test, mouse lymphoma assay, and unscheduled DNA synthesis test.

Impairment Of Fertility

Atomoxetine HCl did not impair fertility in rats when given in the diet at doses of up to 57 mg/kg/day, which is approximately 6 times the maximum human dose on a mg/m² basis.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category C

Pregnant rabbits were treated with up to 100 mg/kg/day of atomoxetine by gavage throughout the period of organogenesis. At this dose, in 1 of 3 studies, a decrease in live fetuses and an increase in early resorptions was observed. Slight increases in the incidences of atypical origin of carotid artery and absent subclavian artery were observed. These findings were observed at doses that caused slight maternal toxicity. The no-effect dose for these findings was 30 mg/kg/day. The 100 mg/kg dose is approximately 23 times the maximum human dose on a mg/m² basis; plasma levels (AUC) of atomoxetine at this dose in rabbits are estimated to be 3.3 times (extensive metabolizers) or 0.4 times (poor metabolizers) those in humans receiving the maximum human dose.

Rats were treated with up to approximately 50 mg/kg/day of atomoxetine (approximately 6 times the maximum human dose on a mg/m² basis) in the diet from 2 weeks (females) or 10 weeks (males) prior to mating through the periods of organogenesis and lactation. In 1 of 2 studies, decreases in pup weight and pup survival were observed. The decreased pup survival was also seen at 25 mg/kg (but not at 13 mg/kg). In a study in which rats were treated with atomoxetine in the diet from 2 weeks (females) or 10 weeks (males) prior to mating throughout the period of organogenesis, a decrease in fetal weight (female only) and an increase in the incidence of incomplete ossification of the vertebral arch in fetuses were observed at 40 mg/kg/day (approximately 5 times the maximum human dose on a mg/m² basis) but not at 20 mg/kg/day.

No adverse fetal effects were seen when pregnant rats were treated with up to 150 mg/kg/day (approximately 17 times the maximum human dose on a mg/m² basis) by gavage throughout the period of organogenesis. No adequate and well-controlled studies have been conducted in pregnant women. Страттера should not be used during pregnancy unless the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Labor And Delivery

Parturition in rats was not affected by atomoxetine. The effect of Страттера on labor and delivery in humans is unknown.

Nursing Mothers

Atomoxetine and/or its metabolites were excreted in the milk of rats. It is not known if atomoxetine is excreted in human milk. Caution should be exercised if Страттера is administered to a nursing woman.

Pediatric Use

Anyone considering the use of Страттера in a child or adolescent must balance the potential risks with the clinical need. The pharmacokinetics of atomoxetine in children and adolescents are similar to those in adults. The safety, efficacy, and pharmacokinetics of Страттера in pediatric patients less than 6 years of age have not been evaluated.

A study was conducted in young rats to evaluate the effects of atomoxetine on growth and neurobehavioral and sexual development. Rats were treated with 1, 10, or 50 mg/kg/day (approximately 0.2, 2, and 8 times, respectively, the maximum human dose on a mg/m² basis) of atomoxetine given by gavage from the early postnatal period (Day 10 of age) through adulthood. Slight delays in onset of vaginal patency (all doses) and preputial separation (10 and 50 mg/kg), slight decreases in epididymal weight and sperm number (10 and 50 mg/kg), and a slight decrease in corpora lutea (50 mg/kg) were seen, but there were no effects on fertility or reproductive performance. A slight delay in onset of incisor eruption was seen at 50 mg/kg. A slight increase in motor activity was seen on Day 15 (males at 10 and 50 mg/kg and females at 50 mg/kg) and on Day 30 (females at 50 mg/kg) but not on Day 60 of age. There were no effects on learning and memory tests. The significance of these findings to humans is unknown.

Geriatric Use

The safety, efficacy and pharmacokinetics of Страттера in geriatric patients have not been evaluated.

Hepatic Insufficiency

Atomoxetine exposure (AUC) is increased, compared with normal subjects, in EM subjects with moderate (Child-Pugh Class B) (2-fold increase) and severe (Child-Pugh Class C) (4-fold increase) hepatic insufficiency. Dosage adjustment is recommended for patients with moderate or severe hepatic insufficiency.

Renal Insufficiency

EM subjects with end stage renal disease had higher systemic exposure to atomoxetine than healthy subjects (about a 65% increase), but there was no difference when exposure was corrected for mg/kg dose. Страттера can therefore be administered to ADHD patients with end stage renal disease or lesser degrees of renal insufficiency using the normal dosing regimen.

Gender

Gender did not influence atomoxetine disposition.

Ethnic Origin

Ethnic origin did not influence atomoxetine disposition (except that PMs are more common in Caucasians).

Patients With Concomitant Illness

Tics In Patients With ADHD And Comorbid Tourette’s Disorder

Atomoxetine administered in a flexible dose range of 0.5 to 1.5 mg/kg/day (mean dose of 1.3 mg/kg/day) and placebo were compared in 148 randomized pediatric (age 717 years) subjects with a DSM-IV diagnosis of ADHD and comorbid tic disorder in an 18 week, double-blind, placebo-controlled study in which the majority (80%) enrolled in this trial with Tourette’s Disorder (Tourette’s Disorder: 116 subjects; chronic motor tic disorder: 29 subjects). A non-inferiority analysis revealed that Страттера did not worsen tics in these patients as determined by the Yale Global Tic Severity Scale Total Score (YGTSS). Out of 148 patients who entered the acute treatment phase, 103 (69.6%) patients discontinued the study. The primary reason for discontinuation in both the atomoxetine (38 of 76 patients, 50.0%) and placebo (45 of 72 patients, 62.5%) treatment groups was identified as lack of efficacy with most of the patients discontinuing at Week 12. This was the first visit where patients with a CGI-S≥4 could also meet the criteria for “clinical non-responder” (CGI-S remained the same or increased from study baseline) and be eligible to enter an open-label extension study with atomoxetine. There have been postmarketing reports of tics.

Anxiety In Patients With ADHD And Comorbid Anxiety Disorders

In two post-marketing, double-blind, placebo-controlled trials, it has been demonstrated that treating patients with ADHD and comorbid anxiety disorders with Страттера does not worsen their anxiety.

In a 12-week double-blind, placebo-controlled trial, 176 patients, aged 8-17, who met DSM-IV criteria for ADHD and at least one of the anxiety disorders of separation anxiety disorder, generalized anxiety disorder or social phobia were randomized. Following a 2-week double-blind placebo lead-in, Страттера was initiated at 0.8 mg/kg/day with increase to a target dose of 1.2 mg/kg/day (median dose 1.30 mg/kg/day +/-0.29 mg/kg/day). Страттера did not worsen anxiety in these patients as determined by the Pediatric Anxiety Rating Scale (PARS). Of the 158 patients who completed the double-blind placebo lead-in, 26 (16%) patients discontinued the study.

In a separate 16-week, double-blind, placebo-controlled trial, 442 patients aged 18-65, who met DSM-IV criteria for adult ADHD and social anxiety disorder (23% of whom also had Generalized Anxiety Disorder) were randomized. Following a 2-week double-blind placebo lead-in, Страттера was initiated at 40 mg/day to a maximum dose of 100 mg/day (mean daily dose 83 mg/day +/-19.5 mg/day). Страттера did not worsen anxiety in these patients as determined by the Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS). Of the 413 patients who completed the double-blind placebo lead-in, 149 (36.1%) patients discontinued the study. There have been postmarketing reports of anxiety.

Erfahrung in klinischen Studien

Страттера wurde in klinischen Studien 5382 Kindern oder Jugendlichen mit ADHS und 1007 Erwachsenen mit ADHS verabreicht. Während der klinischen ADHS-Studien wurden 1625 Kinder und Jugendliche länger als 1 Jahr behandelt und 2529 Kinder und Jugendliche wurden über 6 Monate lang behandelt.

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Klinische Studien für Kinder und Jugendliche

Gründe für den Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen bei klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen

In akuten placebokontrollierten Studien für Kinder und Jugendliche wurden 3,0% (48/1613) der Atomoxetin-Patienten und 1,4% (13/945) der Placebo-Patienten wegen Nebenwirkungen abgesetzt. Für alle Studien (einschließlich offenkundiger und langfristiger Studien) wurden 6,3% der Patienten mit ausgedehnten Metabolisierern (EM) und 11,2% der Patienten mit schlechtem Metabolisierer (PM) wegen einer Nebenwirkung abgesetzt. Unter Страттера-behandelten Patienten Reizbarkeit (0,3%, N = 5); Schläfrigkeit (0,3%, N = 5); Aggression (0,2%, N = 4); Übelkeit (0,2%, N = 4); Erbrechen (0,2%, N = 4); Bauchschmerzen (0.

Anfälle

Страттера wurde bei pädiatrischen Patienten mit Anfallsleiden nicht systematisch untersucht, da diese Patienten während der Premarket-Tests des Produkts von klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden Anfälle bei 0,2% (12/5073) der Kinder mit einem Durchschnittsalter von 10 Jahren (Bereich 6 bis 16 Jahre) gemeldet. In diesen klinischen Studien betrug das Anfallsrisiko bei armen Metabolisierern 0,3% (1/293) gegenüber 0,2% (11/4741) bei umfangreichen Metabolisierern.

Häufig beobachtete unerwünschte Reaktionen bei akuten, placebo-kontrollierten Studien für Kinder und Jugendliche

Häufig beobachtete Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Страттера (Inzidenz von 2% oder mehr), die bei mit Placebo behandelten Patienten (Страттера Inzidenz größer als Placebo) nicht bei einer äquivalenten Inzidenz beobachtet wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Ergebnisse waren in der BID- und der QD-Studie ähnlich, außer wie in Tabelle 3 gezeigt, die sowohl BID- als auch QD-Ergebnisse für ausgewählte Nebenwirkungen zeigt, die auf statistisch signifikanten Breslow-Day-Tests basieren. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Страттера behandelt wurden (Inzidenz von 5% oder mehr und mindestens doppelt so häufig bei Placebo-Patienten bei BID- oder QD-Dosierung), waren: Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, verminderter Appetit, Bauchschmerzen und Schläfrigkeit (siehe Tabellen 2 und 3).

Zusätzliche Daten aus klinischen ADHS-Studien (kontrolliert und unkontrolliert) haben gezeigt, dass bei etwa 5 bis 10% der pädiatrischen Patienten potenziell klinisch wichtige Veränderungen der Herzfrequenz (≥ 20 Schläge pro Minute) oder des Blutdrucks (≥ 15 bis 20 mm Hg) auftraten.

Tabelle 2: Häufige Behandlung - Emergent-Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von Страттера in akuten (bis zu 18 Wochen) Kinder- und Jugendversuchen

Tabelle 3: Häufige behandlungsbedingte Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von Страттера in akuten (bis zu 18 Wochen) Kinder- und Jugendversuchen

Die folgenden Nebenwirkungen traten bei mindestens 2% der CYP2D6 PM-Patienten bei Kindern und Jugendlichen auf und waren bei PM-Patienten statistisch signifikant häufiger als bei CYP2D6 EM-Patienten: Schlaflosigkeit (11% der PMs, 6% der EMs) Gewicht verringert (7% der PMs, 4% der EMs) Verstopfung (7% der PMs, 4% der EMs) Depression1 (7% der PMs, 4% der EMs) Zittern (5% der PMs, 1% der EMs) Exkoriation (4% der PMs, 2% der EMs) mittlere Schlaflosigkeit (3% der PMs, 1% der EMs) Bindehautentzündung (3% der PMs, 1% der EMs) Synkope (3% der PMs, 1% der EMs) frühes Morgenwachen (2% der PMs, 1% der EMs) Mydriasis (2% der PMs, 1% der EMs) Beruhigung (4% der PMs, 2% der EMs).

¹Depressionen umfassen die folgenden Begriffe: Depressionen, schwere Depressionen, depressive Symptome, depressive Stimmung, Dysphorie.

Klinische Studien für Erwachsene

Gründe für den Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen in akuten placebo-kontrollierten Studien für Erwachsene

In den akuten placebokontrollierten Studien für Erwachsene wurden 11,3% (61/541) Atomoxetin-Patienten und 3,0% (12/405) Placebo-Patienten wegen Nebenwirkungen abgesetzt. Unter Страттера-behandelten Patienten, Schlaflosigkeit (0,9%, N = 5) Übelkeit (0,9%, N = 5) Brustschmerzen (0,6%, N = 3) Müdigkeit (0,6%, N = 3) Angst (0,4%, N = 2) erektile Dysfunktion (0,4%, N = 2) Stimmung schwingt (0,4%, N = 2) Nervosität (0,4%, N = 2) Herzklopfen (0,4%, N = 2) und Harnverhaltung (0,4%, N = 2) waren die Gründe für das Absetzen, die von mehr als 1 Patienten gemeldet wurden.

Anfälle

Страттера wurde bei erwachsenen Patienten mit einer Anfallsleiden nicht systematisch untersucht, da diese Patienten während der Premarket-Tests des Produkts von klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden Anfälle bei 0,1% (1/748) erwachsener Patienten berichtet. In diesen klinischen Studien berichteten keine schlechten Metabolisierer (0/43) über Anfälle im Vergleich zu 0,1% (1/705) bei ausgedehnten Metabolisierern.

Häufig beobachtete unerwünschte Reaktionen in akuten placebo-kontrollierten Studien für Erwachsene

Häufig beobachtete Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Страттера (Inzidenz von 2% oder mehr), die bei mit Placebo behandelten Patienten (Страттера Inzidenz größer als Placebo) nicht bei einer äquivalenten Inzidenz beobachtet wurden, sind in Tabelle 4 aufgeführt. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Страттера behandelt wurden (Inzidenz von 5% oder mehr und mindestens doppelt so häufig wie bei Placebo-Patienten), waren: Verstopfung, Mundtrockenheit, Übelkeit, verminderter Appetit, Schwindel, erektile Dysfunktion und Zögern im Urin (siehe Tabelle 4). Zusätzliche Daten aus klinischen ADHS-Studien (kontrolliert und unkontrolliert) haben gezeigt, dass bei etwa 5 bis 10% der erwachsenen Patienten potenziell klinisch wichtige Veränderungen der Herzfrequenz (≥ 20 Schläge pro Minute) oder des Blutdrucks (≥ 15 bis 20 mm Hg) auftraten.

Tabelle 4: Häufige behandlungsbedingte Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von Страттера in akuten (bis zu 25 Wochen) Erwachsenenversuchen

Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten bei mindestens 2% des CYP2D6-armen Metabolisierers bei Erwachsenen auf (PM) Patienten und waren bei PM-Patienten statistisch signifikant häufiger als bei CYP2D6-Extensivmetabolisierer (EM) Patienten: Sehvermögen verschwommen (4% der PMs, 1% der EMs) trockener Mund (35% der PMs, 17% der EMs) Verstopfung (11% der PMs, 7% der EMs) sich nervös fühlen (5% der PMs, 2% der EMs) verminderter Appetit (23% der PMs, 15% der EMs) Zittern (5% der PMs, 1% der EMs) Schlaflosigkeit (19% der PMs, 11% der EMs) Schlafstörung (7% der PMs, 3% der EMs) mittlere Schlaflosigkeit (5% der PMs, 3% der EMs) terminale Schlaflosigkeit (3% der PMs, 1% der EMs) Harnverhaltung (6% der PMs, 1% der EMs) erektile Dysfunktion (21% der PMs, 9% der EMs) Ejakulationsstörung (6% der PMs, 2% der EMs) Hyperhidrose (15% der PMs, 7% der EMs) periphere Kälte (3% der PMs, 1% der EMs).

Sexuelle Funktion von Männern und Frauen

Atomoxetin scheint bei einigen Patienten die sexuelle Funktion zu beeinträchtigen. Veränderungen des sexuellen Verlangens, der sexuellen Leistung und der sexuellen Zufriedenheit werden in den meisten klinischen Studien nicht gut bewertet, da sie besondere Aufmerksamkeit erfordern und Patienten und Ärzte möglicherweise nicht bereit sind, darüber zu diskutieren. Dementsprechend dürften Schätzungen der Häufigkeit ungünstiger sexueller Erfahrungen und Leistungen bei der Produktkennzeichnung die tatsächliche Inzidenz unterschätzen. Tabelle 4 oben zeigt die Inzidenz sexueller Nebenwirkungen, über die mindestens 2% der erwachsenen Patienten in placebokontrollierten Studien Страттера einnehmen.

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Untersuchung sexueller Dysfunktion mit Страттера-Behandlung. Während es schwierig ist, das genaue Risiko einer sexuellen Dysfunktion zu kennen, die mit der Anwendung von Страттера verbunden ist, sollten Ärzte routinemäßig nach solchen möglichen Nebenwirkungen fragen.

Spontane Berichte nach dem Inverkehrbringen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Страттера nach der Zulassung festgestellt. Sofern nicht anders angegeben, traten diese Nebenwirkungen bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen auf. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Herz-Kreislauf-System - QT-Verlängerung, Synkope.

Periphere Gefäßeffekte - Raynauds Phänomen.

Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle - Lethargie.

Bewegungsapparat - Rhabdomyolyse.

Störungen des Nervensystems - Hypästhesie; Parästhesie bei Kindern und Jugendlichen; sensorische Störungen; Tics.

Psychiatrische Störungen - Depression und depressive Stimmung; Angst, Libido ändert sich.

Anfälle - Beschlagnahmen wurden im Postmarketing-Zeitraum gemeldet. Zu den Anfallsfällen nach dem Inverkehrbringen gehören Patienten mit bereits bestehenden Anfallsleiden und Patienten mit identifizierten Risikofaktoren für Anfälle sowie Patienten mit weder in der Vorgeschichte identifizierten Risikofaktoren für Anfälle. Die genaue Beziehung zwischen Страттера und Anfällen ist aufgrund der Unsicherheit über das Hintergrundrisiko von Anfällen bei ADHS-Patienten schwer zu bewerten.

Haut- und Unterhautstörungen - Alopezie, Hyperhidrose.

Urogenitalsystem - Männliche Beckenschmerzen; Harnzögern bei Kindern und Jugendlichen; Harnverhaltung bei Kindern und Jugendlichen.

Menschliche Erfahrung

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen in klinischen Studien mit einer Überdosierung von Страттера. Während des Postmarketings wurden Todesfälle mit einer Überdosis gemischter Einnahme von Страттера und mindestens einem anderen Medikament gemeldet. Es gab keine Berichte über Todesfälle mit einer Überdosierung von Страттера allein, einschließlich vorsätzlicher Überdosierungen in Mengen von bis zu 1400 mg. In einigen Fällen einer Überdosierung mit Страттера wurden Anfälle gemeldet. Die am häufigsten berichteten Symptome, die mit akuten und chronischen Überdosierungen von Страттера einhergingen, waren gastrointestinale Symptome, Schläfrigkeit, Schwindel, Zittern und abnormales Verhalten. Über Hyperaktivität und Unruhe wurde ebenfalls berichtet. Anzeichen und Symptome, die mit einer leichten bis mittelschweren Aktivierung des sympathischen Nervensystems vereinbar sind (z.Es wurden auch Tachykardie, erhöhter Blutdruck, Mydriasis und trockener Mund beobachtet. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer. Weniger häufig gab es Berichte über QT-Verlängerungen und mentale Veränderungen, einschließlich Desorientierung und Halluzinationen.

Management von Überdosierung

Wenden Sie sich an ein Certified Poison Control Center, um aktuelle Anleitungen und Ratschläge zu erhalten. Da Atomoxetin stark proteingebunden ist, ist eine Dialyse bei der Behandlung von Überdosierungen wahrscheinlich nicht nützlich.

Eine Expositions-Reaktions-Analyse, die Dosen von Atomoxetin (0,5, 1,2 oder 1,8 mg / kg / Tag) oder Placebo umfasste, zeigte, dass die Atomoxetin-Exposition mit der Wirksamkeit korreliert, gemessen anhand der Bewertungsskala für Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörungen: IV-Elternversion: Der Prüfer wird verabreicht und bewertet. Die Expositions-Wirksamkeits-Beziehung war ähnlich der zwischen Dosis und Wirksamkeit bei mittleren Expositionen bei den beiden höchsten Dosen beobachteten, was zu nahezu maximalen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert führte.

Herzelektrophysiologie

Die Wirkung von Страттера auf die QTc-Verlängerung wurde in einer randomisierten, doppelblinden, positiven (Moxifloxacin 400 mg) und placebokontrollierten Cross-Over-Studie bei gesunden männlichen CYP2D6-armen Metabolisierern bewertet. Insgesamt 120 gesunde Probanden wurden 7 Tage lang zweimal täglich Страттера (20 mg und 60 mg) verabreicht. Keine großen Änderungen im QTc-Intervall (d. H.In der Studie wurden Erhöhungen von> 60 ms gegenüber dem Ausgangswert, absolute QTc> 480 ms) beobachtet. Kleine Änderungen des QTc-Intervalls können jedoch nicht von der aktuellen Studie ausgeschlossen werden, da die Studie keine Assayempfindlichkeit zeigte. Das QTc-Intervall war leicht mit erhöhter Atomoxetin-Konzentration zu erhöhen.

Atomoxetin ist nach oraler Verabreichung gut resorbiert und wird nur minimal von der Nahrung beeinflusst. Es wird hauptsächlich durch den oxidativen Metabolismus durch den enzymatischen Weg des Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) und die anschließende Glucuronidierung eliminiert. Atomoxetin hat eine Halbwertszeit von etwa 5 Stunden. Ein Teil der Bevölkerung (etwa 7% der Kaukasier und 2% der Afroamerikaner) sind schlechte Metabolisierer (PMs) von CYP2D6-metabolisierten Arzneimitteln. Diese Personen haben eine verringerte Aktivität auf diesem Weg, was zu 10-fach höheren AUCs, 5-fach höheren maximalen Plasmakonzentrationen und einer langsameren Elimination (Plasma-Halbwertszeit von etwa 24 Stunden) von Atomoxetin im Vergleich zu Menschen mit normaler Aktivität [umfangreiche Metabolisierer (EMs) )]. Arzneimittel, die CYP2D6 hemmen, wie Fluoxetin, Paroxetin und Chinidin, verursachen einen ähnlichen Anstieg der Exposition.

Die Pharmakokinetik von Atomoxetin wurde bei mehr als 400 Kindern und Jugendlichen in ausgewählten klinischen Studien untersucht, hauptsächlich unter Verwendung populationspharmakokinetischer Studien. Einzeldosis- und Steady-State-Daten für die individuelle Pharmakokinetik wurden auch bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen erhalten. W Henne-Dosen wurden auf mg / kg-Basis normalisiert, ähnliche Halbwertszeiten-, Cmax- und AUC-Werte wurden bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen beobachtet. Abstand und Verteilungsvolumen nach Einstellung des Körpergewichts waren ebenfalls ähnlich.

Absorption und Verteilung

Atomoxetin wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert, wobei die absolute Bioverfügbarkeit bei EMs bei etwa 63% und bei PMs bei 94% liegt. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) werden ungefähr 1 bis 2 Stunden nach der Dosierung erreicht.

Страттера kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden. Die Verabreichung von Страттера mit einer fettreichen Standardmahlzeit bei Erwachsenen hatte keinen Einfluss auf das Ausmaß der oralen Absorption von Atomoxetin (AUC), verringerte jedoch die Absorptionsrate, was zu einer um 37% niedrigeren Cmax und einer verzögerten Tmax um 3 Stunden führte. In klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen führte die Verabreichung von Страттера mit Nahrungsmitteln zu einer um 9% niedrigeren Cmax.

Das stationäre Verteilungsvolumen nach intravenöser Verabreichung beträgt 0,85 l / kg, was darauf hinweist, dass sich Atomoxetin hauptsächlich im gesamten Körperwasser verteilt. Das Verteilungsvolumen ist nach Normalisierung des Körpergewichts über den Patientengewichtsbereich ähnlich.

Bei therapeutischen Konzentrationen sind 98% des Atomoxetin im Plasma an Protein, hauptsächlich Albumin, gebunden.

Stoffwechsel und Beseitigung

Atomoxetin wird hauptsächlich über den enzymatischen CYP2D6-Weg metabolisiert. Menschen mit reduzierter Aktivität auf diesem Weg (PMs) haben höhere Plasmakonzentrationen von Atomoxetin im Vergleich zu Menschen mit normaler Aktivität (EMs). Bei PMs ist die AUC von Atomoxetin ungefähr 10-fach und Css, max etwa 5-fach höher als die von EMs. Labortests sind verfügbar, um CYP2D6-PMs zu identifizieren. Die gleichzeitige Anwendung von Страттера mit wirksamen CYP2D6-Inhibitoren wie Fluoxetin, Paroxetin oder Chinidin führt zu einem erheblichen Anstieg der Atomoxetin-Plasmaexposition, und eine Dosisanpassung kann erforderlich sein. Atomoxetin hemmte oder induzierte den CYP2D6-Weg nicht.

Der unabhängig vom CYP2D6-Status gebildete oxidative Hauptmetabolit ist 4-Hydroxyatomoxetin, das glucuronidiert ist. 4-Hydroxyatomoxetin ist als Inhibitor des Noradrenalin-Transporters mit Atomoxetin ausgestattet, zirkuliert jedoch im Plasma in viel niedrigeren Konzentrationen (1% der Atomoxetin-Konzentration in EMs und 0,1% der Atomoxetin-Konzentration in PMs). 4-Hydroxyatomoxetin wird hauptsächlich durch CYP2D6 gebildet, aber in PMs wird 4-Hydroxyatomoxetin durch mehrere andere Cytochrom P450-Enzyme langsamer gebildet. N-Desmethylatomoxetin wird durch CYP2C19 und andere Cytochrom P450-Enzyme gebildet, weist jedoch im Vergleich zu Atomoxetin wesentlich weniger pharmakologische Aktivität auf und zirkuliert im Plasma in niedrigeren Konzentrationen (5% der Atomoxetin-Konzentration in EMs und 45% der Atomoxetin-Konzentration in PMs).

Die mittlere scheinbare Plasma-Clearance von Atomoxetin nach oraler Verabreichung bei erwachsenen EMs beträgt 0,35 l / h / kg und die mittlere Halbwertszeit 5,2 Stunden. Nach oraler Verabreichung von Atomoxetin an PMs beträgt die mittlere scheinbare Plasma-Clearance 0,03 l / h / kg und die mittlere Halbwertszeit 21,6 Stunden. Bei PMs ist die AUC von Atomoxetin ungefähr 10-fach und Css, max etwa 5-fach höher als die von EMs. Die Eliminationshalbwertszeit von 4-Hydroxyatomoxetin ähnelt der von N-Desmethylatomoxetin (6 bis 8 Stunden) bei EM-Patienten, während die Halbwertszeit von N-Desmethylatomoxetin bei PM-Patienten (34 bis 40 Stunden) viel länger ist.

Atomoxetin wird hauptsächlich als 4-Hydroxyatomoxetin-O-Glucuronid ausgeschieden, hauptsächlich im Urin (größer als 80% der Dosis) und in geringerem Maße im Kot (weniger als 17% der Dosis). Nur ein kleiner Teil der Страттера-Dosis wird als unverändertes Atomoxetin (weniger als 3% der Dosis) ausgeschieden, was auf eine umfassende Biotransformation hinweist.

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