Revatio

Tabletten: filmbeschichtet weiß oder fast weiß, rund, linsenförmig, mit Gravur "RVT 20 «auf der einen Seite und»Pfizer" — auf der anderen.

pulmonale Hypertonie.

Nach innen. empfohlene Dosis von Revazio _®  — 20 mg 3 mal täglich in Abständen von etwa 6– 8 h unabhängig von der Mahlzeit. Die maximale empfohlene Dosis beträgt 60 mg.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Dosisanpassung ist nicht erforderlich, aber bei schlechter Verträglichkeit des Medikaments wird die Dosis auf 20 mg 2 mal täglich reduziert.

Eingeschränkte Leberfunktion: Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer leberfunktionsstörung (5– 9 Punkte auf der child-Pugh-Skala) ist nicht erforderlich, aber bei schlechter Verträglichkeit des Medikaments wird die Dosis zweimal täglich auf 20 mg reduziert. Bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung (mehr als 9 Punkte auf der child-Pugh-Skala) wurde die Verwendung des Medikaments nicht untersucht (siehe «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre alt): Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kinder. die Verwendung von Sildenafil bei Kindern unter 18 Jahren wird nicht empfohlen (Unzureichende Daten über Wirksamkeit und Sicherheit).

Anwendung bei Patienten, die eine begleitende Therapie erhalten. die Kombinierte Anwendung von Sildenafil und epoprostenol wird in den Abschnitten «Pharmakodynamik» und «Nebenwirkungen»behandelt.

Kontrollierte Studien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sildenafil in Kombination mit anderen Medikamenten (bozentan, iloprost) zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie wurden nicht durchgeführt. Kombinationstherapie mit Revazio _® mit diesen Medikamenten sollte mit Vorsicht durchgeführt werden, möglicherweise, kann eine Dosisanpassung von Sildenafil erforderlich sein. Es gibt jedoch keine Daten über die Notwendigkeit, die Dosis von Sildenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit bozentan zu erhöhen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments Revazio_{®in Kombination mit anderen PDE-5-Inhibitoren bei Patienten mit PAH wurde nicht untersucht.}

Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit starken Inhibitoren des CYP3A4-isoenzyms (zum Beispiel Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) wird nicht empfohlen. Wenn jedoch eine solche Kombination erforderlich ist, sollte die Dosis von Revazio_® bei Patienten, die bereits solche Inhibitoren des CYP3A4-isoenzyms erhalten, wie erythromycin und Saquinavir, zweimal täglich auf 20 mg reduziert werden. Falls erforderlich, gleichzeitige Anwendung mit leistungsfähigeren Induktoren des CYP3A4-isoenzyms, wie Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon, Dosis Revazio_® sollte einmal täglich auf 20 mg 1 reduziert werden.

überempfindlichkeit gegen jede Komponente des Medikaments;

venookklusive Lungenerkrankung;

gemeinsame Anwendung mit Stickstoffmonoxid-oder nitratspender in beliebiger Form;

Ketoconazol, Itraconazol und Ritonavir) (siehe "Interaktion");

Verlust der Sehkraft in einem Auge aufgrund der vorderen nichtarteriitischen ischämischen Neuropathie des Sehnervs;

erbliche degenerative Erkrankungen der Netzhaut des Auges (Retinitis pigmentosa);

schwere leberfunktionsstörung (mehr als 9 Punkte auf der child-Pugh-Skala);

Schlaganfall oder Myokardinfarkt in der Geschichte;

schwere arterielle Hypotonie (Sad weniger als 90 mmHg. Art., Dad weniger als 50 mm Hg. Artikel);

Laktoseintoleranz, Laktasemangel, Glucose-Galactose-Malabsorption-Syndrom;

Alter unter 18 Jahren (es wurden keine Wirksamkeits-und Sicherheitsstudien durchgeführt).

mit Vorsicht: I oder IV funktionsklassen von LAG; anatomische Deformation des Penis (Angulation, kavernöse Fibrose oder Peyronie-Krankheit) und Krankheiten, die zur Entwicklung von Priapismus (Sichelzellenanämie, multiples Myelom, Leukämie) prädisponieren; Krankheiten, begleitet von Blutungen, oder Verschlimmerung von Magengeschwüren und Zwölffingerdarm Geschwüre; Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, lebensbedrohende Arrhythmien, arterielle Hypertonie (Blutdruck über 170/100 mm Hg. St.(Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie); seltene Syndrom multiple systemische Atrophie, manifestiert sich durch schwere Verletzung der Regulierung des BLUTDRUCKS durch das vegetative Nervensystem, Hypovolämie; vordere nichtarteriitische ischämische Neuropathie des Sehnervs in der Geschichte; gemeinsame Verwendung mit moderaten Inhibitoren des CYP3A4-isoenzyms (in T.tsch. erythromycin, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) und & alpha; - adrenoblokatorami; gemeinsame Anwendung mit Induktoren des isoenzyms CYP3A4.

In Tierversuchen hatte das Medikament keine direkte oder indirekte unerwünschte Wirkung auf den Verlauf der Schwangerschaft und die Entwicklung des Embryos/Fötus. Tierstudien haben toxische Wirkungen in Bezug auf die postnatale Entwicklung gezeigt. Da adäquate kontrollierte Studien zur Verwendung von Sildenafil bei schwangeren Frauen nicht durchgeführt wurden, verwenden Sie das Medikament Revazio_® während der Schwangerschaft ist nur möglich, wenn der nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus übersteigt.

Es ist nicht bekannt, ob Sildenafil in die Muttermilch ausgeschieden wird. Falls erforderlich, verwenden Sie das Medikament Revazio_® während der Stillzeit stillen sollte gestoppt werden.

Präklinische Studien haben keine negativen Auswirkungen von Sildenafil auf die Fruchtbarkeit gezeigt.

Nebenwirkungen nach Klassifizierung MedDRA nach Organsystemen und Häufigkeit: sehr Häufig — & ge; 1/10; oft — ≥1/100, <1/10; selten — ≥1/1000, < 1/100; sehr selten — < 1/1000; Frequenz unbekannt (kann nicht anhand der verfügbaren Daten ermittelt werden).

Infektionen und Befall: Häufig — Entzündung des subkutanen Gewebes, Grippe, nicht spezifizierte Sinusitis.

seitens des blutsystems und des Lymphsystems: Häufig — nicht spezifizierte Anämie.

Stoffwechsel und Ernährung: oft — Flüssigkeitsretention (Schwellung).

Psychische Störungen: Häufig — Schlaflosigkeit, Angst.

von der Seite des zentralen Nervensystems: sehr oft — Kopfschmerzen; oft — zittern, Parästhesien, nicht spezifiziertes brennendes Gefühl, hypästhesie; die Häufigkeit ist unbekannt — Migräne.

seitens des sehorgans: oft — Blutungen in der Netzhaut des Auges, nicht spezifizierte Sehstörungen, verschwommenes sehen, Photophobie, chromatopsie, zyanopsie, Augenentzündung, Rötung der Augen; selten — verminderte Sehschärfe, Diplopie, Verletzung der augenempfindlichkeit.

seitens des Hörorgans und labyrinthischen Störungen: Häufig — Vertigo; Frequenz unbekannt — plötzliche Taubheit.

Vaskuläre Störungen: sehr Häufig — Hyperämie (Rötung der Gesichtshaut); Häufigkeit unbekannt — Senkung des BLUTDRUCKS.

Atemwege, Brust und mediastinum: Häufig — nicht spezifizierte Bronchitis, Nasenbluten, nicht spezifizierte Rhinitis, Husten, verstopfte Nase.

aus dem Verdauungstrakt: sehr oft — Durchfall, Dyspepsie; oft — nicht spezifizierte Gastritis, nicht spezifizierte Gastroenteritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Hämorrhoiden, Blähungen, trockene Schleimhaut der Mundhöhle.

von der Haut und dem subkutanen Gewebe: oft — Alopezie, Erythem, erhöhtes Schwitzen in der Nacht; die Häufigkeit ist unbekannt — Hautausschlag.

auf der Seite des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: sehr oft — Schmerzen in den Extremitäten; oft — Myalgie, Rückenschmerzen.

seitens des Fortpflanzungssystems und der Brust: Häufig — Gynäkomastie, hämospermie; Häufigkeit unbekannt — Priapismus, verlängerte Erektion.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Injektionsstelle: Häufig — Fieber.

Die Häufigkeit der Behandlung mit revazio _® in der empfohlenen Dosis von 20 mg 3 mal täglich war niedrig und Unterschied sich nicht von der in der Placebo-Gruppe (2,9%).

In einer Placebo-kontrollierten Studie wurde die Wirkung der adjuvanten Therapie mit Revazio_® als Ergänzung zur intravenösen Verabreichung von epoprostenol untersucht. 134 Patienten mit LAG erhielten das Medikament Revazio_® in täglichen Dosen von 20 bis 80 mg 3 mal täglich und epoprostenol, und 131 Patienten erhielten Placebo und epoprostenol. Die Dauer der Behandlung Betrug 16 Wochen. Die Häufigkeit der Beendigung der Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen in der Sildenafil / epoprostenol - Gruppe Betrug 5,2% im Vergleich zu 10,7% in der Placebo/epoprostenol-Gruppe.

Symptome: Kopfschmerzen, Hitzewallungen der Haut des Gesichts, Schwindel, Dyspepsie, verstopfte Nase, Sehbehinderung.

Behandlung: symptomatisch. Hämodialyse ist unwirksam (Sildenafil bindet aktiv an Plasmaproteine).

Sildenafil — ein starker selektiver Inhibitor des cGMP-spezifischen PDE-5. Da PDE-5, verantwortlich für den Abbau von cGMP, ist nicht nur in den Schwellkörpern des Penis, sondern auch in den Gefäßen der Lunge enthalten, Sildenafil, ein Inhibitor dieses Enzyms, erhöht den Gehalt an cGMP in glatten Muskelzellen der lungengefäße und verursacht Ihre Entspannung. Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie führt die Einnahme von Sildenafil zu einer Erweiterung der lungengefäße und in geringerem Maße — andere Gefäße.

Sildenafil ist selektiv gegen PDE-5 in vitro . Seine Aktivität gegen PDE-5 übertrifft die Aktivität gegen andere bekannte PDE-Isoenzyme: PDE-6, die an der übertragung eines lichtsignals in der Netzhaut des Auges beteiligt ist — 10 mal; PDE-1 — 80 mal; PDE-2, PDE-4, PDE-7 — PDE-11 — mehr als 700 mal. Die Aktivität von Sildenafil gegen PDE-5 ist etwa 4000 mal größer als seine Aktivität gegen PDE-3, eine Camp-spezifische PDE, die an der Kontraktion des Herzens beteiligt ist.

Sildenafil verursacht eine leichte und vorübergehende Abnahme des BLUTDRUCKS, die in den meisten Fällen nicht von klinischen Symptomen begleitet wird. Nach Einnahme von Sildenafil in einer Dosis von 100 mg Betrug die maximale Abnahme von Sad und Dad im liegen durchschnittlich 8,3 und 5,3 mm Hg. Art. dementsprechend. Nach der Einnahme von Sildenafil in einer Dosis von 80 mg 3 mal täglich bei gesunden männlichen Freiwilligen gab es eine maximale Abnahme von Sad und Dad im liegen im Durchschnitt bei 9 und 8,4 mm Hg. Art. dementsprechend.

Nach der Einnahme von Sildenafil in einer Dosis von 80 mg 3 mal täglich bei Patienten mit systemischer arterieller Hypertonie sank Sad und Dad durchschnittlich um 9,4 und 9,1 mm Hg. Art. dementsprechend.

Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, behandelt mit Sildenafil in einer Dosis von 80 mg 3 mal täglich, die Verringerung des BLUTDRUCKS war weniger ausgeprägt: Sad und Dad sank um 2 mm Hg. Artikel

Mit einer einzigen Einnahme in Dosen von bis zu 100 mg gesunden Probanden hatte Sildenafil keinen signifikanten Einfluss auf die EKG-Indikatoren. Bei der Anwendung des Medikaments in einer Dosis von 80 mg 3 mal täglich bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie wurden keine klinisch signifikanten EKG-Veränderungen festgestellt.

Bei der Untersuchung der hämodynamischen Effekte von Sildenafil bei einer Einzeldosis von 100 mg bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Atherosklerose (Stenose von mindestens einer Koronararterie mehr als 70%) die Durchschnittliche Sad und Dad in Ruhe sank um 7 und 6% im Vergleich zum ursprünglichen Niveau. Der systolische Druck in der Lungenarterie sank um durchschnittlich 9%. Sildenafil hatte keinen Einfluss auf die Herzleistung und verschlechterte den Blutfluss in den Stenosen der Koronararterien nicht.

Bei einigen Patienten nach 1 h nach Einnahme von Sildenafil in einer Dosis von 100 mg mit dem Farnsworth-Mansell-Test 100 zeigte eine leichte und vorübergehende Verletzung der Fähigkeit der Farbwahrnehmung (blau/grün); durch 2 h nach Einnahme des Medikaments verschwanden diese Veränderungen. Es wird angenommen, dass die Verletzung des farbsehens durch die Hemmung von PDE-6 verursacht wird, die am Prozess der Lichtübertragung in der Netzhaut des Auges beteiligt ist. Sildenafil hat keinen Einfluss auf die Sehschärfe, kontrastwahrnehmung, Daten der elektroretinographie, IOP oder der Durchmesser der Pupille.

Bei Patienten mit bestätigten ersten altersbedingten Makuladegeneration Sildenafil bei einer Dosis von 100 mg verursacht keine wesentlichen Veränderungen der visuellen Funktionen, insbesondere die Sehschärfe, mit Amsler-Gitter, die Fähigkeit, die Farben der Ampel zu unterscheiden, durch Humphrey Perimetrie beurteilt, und vorübergehende Störungen der visuellen Funktionen, durch die Methode der fotostress beurteilt.

Wirksamkeit bei Erwachsenen Patienten mit pulmonaler Hypertonie. Untersucht die Wirksamkeit von Sildenafil bei 278 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie (63%), verbunden mit diffusen Erkrankungen des Bindegewebes (30%), und pulmonale Hypertonie, entwickelt nach der chirurgischen Behandlung von angeborenen Herzfehlern (7%). Die meisten Patienten hatten II (107; 39%) oder III (160; 58%) Funktionsklasse der pulmonalen Hypertonie nach who-Klassifikation, seltener bestimmt I (1; 0,4%) oder IV (9; 3%) funktionsklassen. Patienten mit einer linken ventrikulären auswurffraktion von weniger als 45% oder einer linken ventrikulären verkürzungsfraktion von weniger als 0,2 wurden in der Studie nicht eingeschlossen, ebenso wie Patienten, für die sich die Therapie mit bozentan als unwirksam erwiesen hat. Sildenafil in Dosen von 20, 40 oder 80 mg wurde zusammen mit der Standardtherapie verwendet (Patienten der Kontrollgruppe erhielten ein Placebo). Der primäre Endpunkt war die Erhöhung der belastungstoleranz für einen 6-minütigen gehtest 12 Wochen nach Beginn der Behandlung. In allen drei Gruppen von Patienten, mit Sildenafil in verschiedenen Dosen behandelt, es signifikant erhöht im Vergleich zu Placebo. Die Zunahme der zurückgelegten Distanz (geänderte Placebo) Betrug 45, 46 und 50 m bei Patienten, die Sildenafil in Dosen von 20, 40 und 80 mg erhielten, beziehungsweise. Zuverlässige Unterschiede zwischen den Gruppen von Patienten, Einnahme von Sildenafil, nicht identifiziert.

Eine Verbesserung der Testergebnisse des 6-Minuten-Gehens wurde nach 4 Wochen der Therapie festgestellt. Dieser Effekt blieb auf der 8.und 12. Woche der Therapie bestehen. Die Durchschnittliche therapeutische Wirkung wurde in den Testergebnissen des 6-Minuten-Gehens in allen Sildenafil-Gruppen im Vergleich zu Placebo in Patientenpopulationen, die speziell nach den folgenden Merkmalen ausgewählt wurden, konsequent beobachtet: demographisch, geografisch und nach den Merkmalen der Krankheit. Die Grundparameter (gehtest und Hämodynamik) und die Effekte waren in den Patientengruppen mit pulmonaler Hypertonie verschiedener funktionsklassen nach who und verschiedenen ätiologien weitgehend ähnlich.

Eine statistisch signifikante Verbesserung der Testergebnisse des 6-Minuten-Gehens wurde in einer Gruppe von Patienten beobachtet, die 20 mg Sildenafil erhielten. Für Patienten mit pulmonaler Hypertonie der funktionsklassen II und III beträgt die Verbesserung der 6-Minuten-geh-Testergebnisse, die durch Placebo korrigiert werden, 49 bzw. 45 m.

Bei Patienten, mit Sildenafil in allen Dosen behandelt, der Durchschnittliche Druck in der Lungenarterie signifikant reduziert im Vergleich zu Placebo. Angepasst an die Placebo-Wirkung war die Senkung des Drucks in der Lungenarterie in Dosen von Sildenafil 20, 40 und 80 mg Patienten, 2,7, 3 und 5,1 mm Hg. St. entsprechend. Statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Wirkung verschiedener Dosen von Sildenafil wurde nicht beobachtet. Darüber hinaus wurde eine Verbesserung der folgenden Indikatoren festgestellt: Widerstand der lungengefäße, Druck im rechten Vorhof und Herzleistung. Veränderungen in Herzfrequenz und Garten waren gering. Der Grad der Verringerung der Widerstand der lungengefäße übertraf den Grad der Verringerung der peripheren gefäßwiderstand. Bei Patienten, mit Sildenafil behandelt, zeigte eine Tendenz, den klinischen Verlauf der Krankheit zu verbessern, insbesondere eine Abnahme der Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen über pulmonale Hypertonie. Der Anteil der Patienten, deren Zustand verbessert, mindestens, eine Funktionsklasse nach who-Klassifizierung für 12 Wochen, in Sildenafil-Gruppen war höher (28, 36 und 42% der Patienten, mit Sildenafil in Dosen behandelt 20, 40 und 80 mg bzw.), als in der Placebo-Gruppe (7%). Darüber hinaus führte die Behandlung mit Sildenafil im Vergleich zu Placebo zu einer Verbesserung der Lebensqualität, insbesondere hinsichtlich der körperlichen Aktivität und der Tendenz, den Borg-Dyspnoe-index zu verbessern. Der Prozentsatz der Patienten, die zur Standardtherapie eine weitere Klasse hinzufügen mussten, in der Placebo-Gruppe war höher (20%) als in den Patientengruppen, die Sildenafil in Dosen von 20 mg (13%), 40 mg (16%) und 80 mg (10%).

Informationen zum langfristigen überleben. in einer erweiterten Studie wurde festgestellt, dass Revazio_® das überleben von Patienten mit pulmonaler Hypertonie erhöht.

Wirksamkeit bei Erwachsenen Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Verbindung mit epoprostenol. die Wirksamkeit von Sildenafil wurde bei 267 Patienten mit einem stabilen Verlauf der pulmonalen Hypertonie vor dem hintergrund der an - /in der Einführung von epoprostenol untersucht. Die Studie umfasste Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie und pulmonaler Hypertonie, die mit diffusen Bindegewebserkrankungen in Verbindung gebracht wurden.

Die Patienten wurden in Placebo-und Sildenafil-Gruppen randomisiert (mit fester Titration, beginnend mit einer Dosis von 20, bis 40 und dann 80 mg, 3 mal täglich) in Kombinationstherapie mit intravenöser Verabreichung von epoprostenol. Der primäre Endpunkt war eine Erhöhung der belastungstoleranz durch einen 6-minütigen gehtest 16 Wochen nach Beginn der Behandlung. Die Zunahme der zurückgelegten Distanz in der Sildenafil-Gruppe Betrug 30,1 m gegenüber 4,1 m in der Placebo-Gruppe. Bei Patienten, die Sildenafil Einnahmen, sank der Durchschnittliche Druck in der Lungenarterie signifikant um 3,9 mm Hg. im Vergleich zur Placebo-Gruppe.

Klinische Ergebnisse. Sildenafil-Therapie erhöht signifikant die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie im Vergleich zu Placebo. Kaplan-Mayer schätzt, dass bei Patienten, die ein Placebo erhielten, das Risiko einer Verschlechterung dreimal höher war. Zeit bis zur klinischen Verschlechterung definiert als Zeit von Randomisierung der Patienten bis zu den ersten Anzeichen einer Verschlechterung (Tod, Transplantation der Lunge, die Einleitung der Therapie бозентаном oder die Dosis ändern эпопростенола aufgrund der klinischen Verschlechterung). 23 Patienten aus der Placebo-Gruppe zeigten Anzeichen einer klinischen Verschlechterung (17,6%), während in der Sildenafil-Gruppe eine Verschlechterung bei 8 Patienten festgestellt wurde (6%). Der Anteil der Patienten mit Verschlechterung (Berechnung nach Kaplan-Mayer-Methode, Konfidenzintervall 95%) war wie folgt: Placebo — 0,187 (0,12– 0,26); Revazio _®  — 0,062 (0,002–0,1).

Bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie wurde eine Durchschnittliche Abweichung im 6-Minuten-gehtest festgestellt: bei gleichzeitiger Anwendung mit Sildenafil — 26,39 m, wenn mit Placebo angewendet — 11,84 M. Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Zusammenhang mit systemischen Erkrankungen des Bindegewebes !18,32 bzw. 17,5 m.

Wirksamkeit und Sicherheit von Sildenafil bei Erwachsenen Patienten mit pulmonaler Hypertonie (zusammen mit der Verwendung von bozentan). im Allgemeinen war das Profil der Nebenwirkungen in zwei Gruppen (gleichzeitige Anwendung von Sildenafil und bozentan und Monotherapie mit bozentan) das gleiche und entsprach dem Profil der Nebenwirkungen bei der Anwendung von Sildenafil.

• Vasodilatator [andere Herz-Kreislauf-Mittel]
• Vasodilatator [PDE-5-Inhibitoren]

Absaugung. Sildenafil wird schnell nach Einnahme absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 41% (25–63%). T_max Sildenafil im Blutplasma — 30– 120 min (durchschnittlich 60 min) nach Einnahme auf nüchternen Magen. Nach der Einnahme von Sildenafil 3 mal täglich im Dosisbereich von 20 bis 40 mg erhöhen sich AUC und C_max proportional zur Dosis. Wenn Sildenafil in einer Dosis von 80 mg 3 mal täglich eingenommen wird, erhöht sich seine Konzentration im Blutplasma nichtlinear. Bei gleichzeitiger Einnahme von fetthaltigen Lebensmitteln: T_max erhöht sich um 60 Minuten und C_max verringert sich im Durchschnitt um 29%, aber der Grad der Absorption ändert sich nicht signifikant (AUC sinkt um 11%).

Verteilung. V_ss Sildenafil durchschnittlich 105 L. Nach Einnahme von Sildenafil Dosis 20 mg 3 mal täglich C_max Sildenafil im Plasma im Gleichgewicht ist etwa 113 ng / ml.die Bindung von Sildenafil und seine wichtigsten Zirkulierenden N-demethyl-Metaboliten mit plasmaproteinen ist etwa 96% und hängt nicht von der Gesamtkonzentration von Sildenafil. Durch 90 Minuten nach der Einnahme des Medikaments in den Samen von gesunden Probanden gefunden weniger als 0,0002% Dosis Sildenafil (im Durchschnitt !188 ng).

Stoffwechsel. Sildenafil wird hauptsächlich in der Leber unter dem Einfluss von mikrosomalen Cytochrom P450-isoenzymen metabolisiert: CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (mollweg). Der wichtigste zirkulierende aktive Metabolit wird als Ergebnis der N-Demethylierung von Sildenafil gebildet. Die Selektivität dieses Metaboliten auf PDE ist vergleichbar mit denen von Sildenafil, und seine Aktivität gegen PDE-5in vitro ist etwa 50% der Aktivität von Sildenafil. Die Konzentration des Metaboliten im Blutplasma beträgt etwa 40% der Konzentration von Sildenafil. N-demethyl-Metabolit unterliegt einer weiteren Umwandlung; die endgültige T _1/2 es ist etwa 4 h. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) ist das Konzentrationsverhältnis Von N-demetil-Metaboliten und Sildenafil höher. Die Konzentration Des N-demetil-Metaboliten im Blutplasma beträgt etwa 72% der Sildenafil (20 mg 3 mal täglich). Der Beitrag des Metaboliten zur pharmakologischen Aktivität von Sildenafil beträgt 36%, sein Beitrag zur klinischen Wirkung des Medikaments ist unbekannt.

Ableitung. die gesamte clearance von Sildenafil ist 41 L / h, und die endgültige T _1/2  — 3– 5 H. Nach Einnahme von Sildenafil wird als Metaboliten ausgeschieden, hauptsächlich durch den Darm (über 80% der Dosis) und in geringerem Maße — Nieren (etwa 13% der Dosis).

Ältere Patienten. bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) clearance von Sildenafil reduziert, und die Konzentration der freien Sildenafil und seine aktive N-demetilnogo Metaboliten im Plasma über 90% höher, als bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Da die Bindung von Sildenafil an Plasmaproteine vom Alter des Patienten abhängt, ist die Konzentration von freiem Sildenafil im Blutplasma bei älteren Patienten um etwa 40% höher.

Eingeschränkte Nierenfunktion. Bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (CL Kreatinin 30– 80 ml / min) die Pharmakokinetik von Sildenafil nach einer Einzeldosis von 50 mg ändert sich nicht. Bei schwerem Nierenversagen (CL Kreatinin weniger als 30 ml/min) clearance Sildenafil reduziert, was zu einer Erhöhung der AUC auf 100% und C_max auf 88% im Vergleich zu den Indikatoren für die normale Nierenfunktion bei Patienten der gleichen Altersgruppe. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die AUC und C_max des N-demethyl-Metaboliten um 200 bzw. 79% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Verletzung der Leber. bei Freiwilligen mit eingeschränkter Leberfunktion leichter oder mittlerer Stufe (5– 9 Punkte auf der child-Pugh-Skala) clearance von Sildenafil reduziert, was zu einer Erhöhung der AUC (85%) und C_max (47%) im Vergleich zu den Indikatoren für die normale Leberfunktion bei Patienten der gleichen Altersgruppe. Die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung (mehr als 9 Punkte auf der child-Pugh-Skala) wurde nicht untersucht.

die Bevölkerung Pharmakokinetik. bei der Untersuchung der Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit PAH in der Bevölkerung pharmakokinetischen Modell enthalten Alter, Geschlecht, Rasse, Indikatoren der Nieren-und Leberfunktion. Die für die populationsanalyse verwendeten Daten umfassten eine Vielzahl von demografischen und Laborparameter im Zusammenhang mit dem Zustand der Leber-und Nierenfunktion. Demographische Indikatoren, sowie die Parameter der Leber-oder Nierenfunktion hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit PAH.

Bei Patienten mit PAH nach der Einnahme von Sildenafil in Dosen von 20 bis 80 mg 3 mal täglich waren seine durchschnittlichen C_ss bei 20– 50% höher als bei gesunden Freiwilligen. C_min Sildenafil im Blutplasma war 2 mal höher als bei gesunden Probanden. Die Ergebnisse zeigen eine Abnahme der clearance und / oder eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Sildenafil nach oraler Verabreichung bei Patienten mit PAH im Vergleich zu gesunden Probanden.

Studien über die Interaktion von Sildenafil mit anderen Medikamenten wurden an gesunden Probanden durchgeführt, außer in den gesonderten Fällen. Diese Ergebnisse gelten für andere Patientengruppen und verabreichungsmethoden.

die Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sildenafil

in-vitro-Studien

Der Stoffwechsel von Sildenafil tritt hauptsächlich unter dem Einfluss von Cytochrom P450-isoenzymen auf: CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (mollweg), daher können Inhibitoren dieser Isoenzyme die clearance von Sildenafil reduzieren, und Induktoren — seine clearance erhöhen.

in-vivo-Studien

In einer Studie von gesunden männlichen Freiwilligen Anwendung Endothelin-Antagonisten bozentan, die eine moderate Induktor Isoenzyme CYP3A4, CYP2C9 und, vielleicht, CYP2C19, im Gleichgewicht (125 mg 2 mal pro Tag) führte zu einer Abnahme der AUC und C_max Sildenafil im Gleichgewicht (80 mg 3 mal pro Tag) auf 62,6 und 55,4% bzw. Obwohl die gemeinsame Einnahme der beiden Medikamente nicht von klinisch signifikanten Veränderungen des BLUTDRUCKS im liegen und stehen begleitet wurde und von gesunden Freiwilligen gut vertragen wurde, sollte Sildenafil zusammen mit bozentan mit Vorsicht angewendet werden.

Die Verwendung von Ritonavir (500 mg 2 mal täglich), HIV-Protease-Inhibitor und einem starken Inhibitor des CYP3A4-isoenzyms, in Kombination mit Sildenafil (100 mg einmal) führte zu einer Erhöhung der C_max Sildenafil auf 300% (4 mal) und AUC auf 1000% (11 mal). Nach 24 h war die Konzentration von Sildenafil im Plasma etwa 200 gegen 5 ng / ml bei der Ernennung von nur Sildenafil, was mit Informationen über die ausgeprägte Wirkung von Ritonavir auf die Pharmakokinetik verschiedener Cytochrom-P450-Substrate übereinstimmt. Die kombinierte Verwendung von Sildenafil mit Ritonavir wird nicht empfohlen.

Die gemeinsame Anwendung von Saquinavir (1200 mg 3 mal täglich), HIV-Protease-Inhibitor und CYP3A4-Isoenzym, mit Sildenafil (100 mg einmal) führt zu einer Erhöhung der C_max Sildenafil auf 140% und auc auf 210% bzw .. Sildenafil hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Saquinavir (siehe «Dosierung und Verabreichung»).

Die stärksten Inhibitoren des CYP3A4-isoenzyms, wie Ketoconazol und Itraconazol, können eine ähnliche Wirkung wie Ritonavir haben.

Mit einer einzigen Dosis von Sildenafil 100 mg vor dem hintergrund der Therapie mit erythromycin, ist ein moderater Inhibitor des CYP3A4-isoenzyms, im Gleichgewicht (500 mg 2 mal täglich für 5 Tage) zeigte eine Erhöhung der auc von Sildenafil auf 182% (siehe. «Dosierung und Verabreichung»).

Solche Inhibitoren des CYP3A4-isoenzyms, wie Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon, können vermutlich eine ähnliche Wirkung wie Ritonavir haben. Solche Inhibitoren des CYP3A4-isoenzyms, wie Saquinavir oder erythromycin, können die AUC um das 7-fache erhöhen. In dieser Hinsicht, zusammen mit der Verwendung von Sildenafil sollte die Dosis von CYP3A4-Isoenzym-Inhibitoren angepasst werden (siehe «Dosierung und Verabreichung»).

Bei gesunden männlichen Probanden hat azithromycin (500 mg/Tag für 3 Tage) keinen Einfluss auf die AUC, C_max, T_max, die eliminationsrate Konstante oder T_1/2 Sildenafil und seine wichtigsten zirkulierenden Metaboliten.

Cimetidin (800 mg), ein Cytochrom-P450-Inhibitor und ein unspezifischer Inhibitor des CYP3A4-isoenzyms, verursachte eine Erhöhung der Sildenafil-Konzentrationen (50 mg) im Blutplasma von gesunden Probanden um 56%.

Eine Einzeldosis Antazida (Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid) hatte keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Sildenafil.

Die gemeinsame Verwendung von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol 30 MCG und Levonorgestrel 150 MCG) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sildenafil.

CYP3A4-Isoenzym-Inhibitoren und & beta;-adrenoblocker

30% bei gleichzeitiger Anwendung mit schwachen oder mittleren Inhibitoren des CYP3A4-isoenzyms und bei 34% bei gleichzeitiger Anwendung mit β - adrenoblokatorami. Die auc von Sildenafil bei seiner Anwendung in einer Dosis von 80 mg 3 mal am Tag war 5 mal höher als bei der Verabreichung des Medikaments in einer Dosis von 20 mg 3 mal am Tag. In Studien der Interaktion mit CYP3A4-izoferment-Hemmern, wie Saquinavir und erythromycin (mit Ausnahme der stärksten CYP3A4-izoferment-Hemmer, wie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir), die auc von Sildenafil in diesem Konzentrationsbereich erhöht.

Induktoren des CYP3A4-isoenzyms

Clearance von Sildenafil erhöht sich um etwa 3 mal bei gleichzeitiger Anwendung mit schwachen Induktoren des CYP3A4-isoenzyms, was der Wirkung von bozentan auf die clearance von Sildenafil bei gesunden Probanden entspricht. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit starken Induktoren des CYP3A4-isoenzyms zu einer signifikanten Abnahme der Sildenafil-Konzentration im Blutplasma führt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Sildenafil (in einer Dosis von 20 mg 3 mal täglich) bei Erwachsenen Patienten mit PAH und bozentan in einer stabilen Dosis (62,5– 125 mg 2 mal täglich) gab es die gleiche Abnahme der Sildenafil-Exposition, wie bei gesunden Probanden.

die Wirkung von Sildenafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

in-vitro-Studien

Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor der CYP1A2 Isoenzyme, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4 Cytochrom P450 (IC₅₀ ≥150 µmol). Es wird nicht erwartet, dass Sildenafil die verbindungen, die Substrate dieser Isoenzyme sind, in klinisch signifikanten Konzentrationen beeinflusst.

in-vivo-Studien

Sildenafil hat eine Wirkung auf das NO/cGMP-System und erhöht die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten. Seine gemeinsame Verwendung mit Stickoxid-oder nitratspender in allen Formen ist kontraindiziert.

Zusammen mit der Ernennung von & alpha;-adrenoblokator doxazosin (4 und 8 mg) und Sildenafil (25, 50 und 100 mg) Patienten mit benigner Prostatahyperplasie zusätzliche Senkung der Sad/Dad im liegen Betrug 7/7, 9/5 und 8/4 mm Hg. st., und im stehen — 6/6, 11/4 und 4/5 mmHg. Art. dementsprechend. Bei der Ernennung von Sildenafil Patienten, empfangen von doxazosin, gab es seltene Fälle von orthostatischer Hypotonie, begleitet von Schwindel, aber nicht Ohnmacht.

Die Verwendung von Sildenafil bei Patienten, Einnahme von & alpha;-adrenoblokatora, kann bei Patienten mit AD-Labilität zu einer klinisch signifikanten arteriellen Hypotonie führen.

Bei der Untersuchung der Wechselwirkung von Sildenafil (100 mg) mit Amlodipin bei Patienten mit arterieller Hypertonie wurde eine zusätzliche Abnahme der Sad und Dad bei 8 und 7 mm Hg festgestellt. Art. dementsprechend. Eine ähnliche Abnahme des BLUTDRUCKS wurde bei der Verwendung von Sildenafil bei gesunden Probanden festgestellt.

Zeichen der Interaktion von Sildenafil (50 mg) mit tolbutamid (250 mg) oder Warfarin (40 mg), die unter dem Einfluss des isoenzyms CYP2C9 metabolisiert werden, wurden nicht identifiziert.

Sildenafil (50 mg) verursachte keine zusätzliche Erhöhung der Blutungszeit, die durch Acetylsalicylsäure als gerinnungshemmendes Mittel verursacht wurde (150 mg).

Sildenafil (50 mg) erhöhte nicht die blutdrucksenkende Wirkung von Ethanol bei gesunden Probanden mit C_max Ethanol im Blut von 80 mg/DL.

Bei gesunden Probanden verursachte Sildenafil im Gleichgewicht (80 mg 3 mal täglich) einen Anstieg der auc und C_max bozentan (125 mg 2 mal täglich) um 49,8 bzw. 42%.

Bei gleichzeitiger Anwendung von bozentan in einer Anfangsdosis von 62,5– 125 mg 2 mal täglich bei Erwachsenen Patienten mit PAH und Sildenafil in einer Dosis von 20 mg 3 mal täglich gibt es einen geringeren Anstieg der auc von bozentan im Vergleich zu gesunden Probanden, die Sildenafil in einer Dosis von 80 mg 3 mal täglich erhalten.

Sildenafil in einer Einzeldosis von 100 mg hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von HIV-Protease-Inhibitoren — Saquinavir und Ritonavir — die sind Substrate des isoenzyms CYP3A4.

Sildenafil hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die Konzentration von oralen Kontrazeptiva im Blutplasma (Ethinylestradiol 30 MCG und Levonorgestrel 150 MCG).

außerhalb der Reichweite von Kindern Aufbewahren.

nicht nach Ablauf des auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatums verwenden.