Remicade

Darreichungsformen Und Stärken

100-mg-Durchstechflasche: 100 mg lyophilisiertes infliximab in einer 20-mL-Durchstechflasche zur Injektion zur intravenösen Anwendung.

Lagerung Und Handhabung

Jede REMICADE 20 mL Durchstechflasche ist einzeln in einem Karton verpackt. REMICADE wird in einem akkumulatorkarton mit 10 Fläschchen geliefert.

NDR 57894-030-01      100 mg Fläschchen

Jede Einzeldosis-Durchstechflasche enthält 100 mg infliximab für das endgültige rekonstitutionsvolumen von 10 mL.

Lagerung und Stabilität

Bewahren Sie ungeöffnete REMICADE-Fläschchen um 2 Uhr im Kühlschrank auf°C bis 8°C (36°F bis 46°F). Verwenden Sie REMICADE nicht über das Verfallsdatum auf dem Karton und der Durchstechflasche hinaus. Dieses Produkt enthält kein Konservierungsmittel.

Ungeöffnete REMICADE Fläschchen können auch bei Temperaturen bis maximal 30 gelagert werden°C (86° F) für einen einzigen Zeitraum von bis zu 6 Monaten, jedoch nicht länger als das ursprüngliche Verfallsdatum. Das neue Verfallsdatum muss auf den Karton geschrieben werden. Nach dem entfernen aus der Kühllagerung kann REMICADE nicht in die Kühllagerung zurückgebracht werden.

[Für Lagerbedingungen des rekonstituierten Produkts siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG].

Hergestellt von: Janssen Biotech, Inc. Horsham, PA 19044. Überarbeitet: Okt 2017

Crohn’s Krankheit

REMICADE ist indiziert, um Anzeichen und Symptome zu reduzieren und eine klinische remission bei Erwachsenen Patienten mit mäßig bis stark aktivem Crohn zu induzieren und aufrechtzuerhalten’ s Krankheit, die eine Unzureichende Reaktion auf konventionelle Therapie gehabt haben.

REMICADE ist indiziert, um die Anzahl der entwässernden enterokutanen und rektovaginalen Fisteln zu reduzieren und den fistelverschluss bei Erwachsenen Patienten mit fistulisierendem Crohn aufrechtzuerhalten’s Krankheit.

Kinder-Crohn’s Krankheit

REMICADE ist indiziert, um Anzeichen und Symptome zu reduzieren und eine klinische remission bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit mäßig bis stark aktivem Crohn zu induzieren und aufrechtzuerhalten’ s Krankheit, die eine Unzureichende Reaktion auf konventionelle Therapie gehabt haben.

Colitis Ulcerosa

REMICADE ist indiziert, um Anzeichen und Symptome zu reduzieren, klinische remission und schleimhautheilung zu induzieren und aufrechtzuerhalten und die Anwendung von Kortikosteroiden bei Erwachsenen Patienten mit mäßig bis stark aktiver Colitis ulcerosa zu eliminieren, die auf eine konventionelle Therapie nicht ausreichend angesprochen haben.

Colitis Ulcerosa bei Kindern

REMICADE ist indiziert, um Anzeichen und Symptome zu reduzieren und eine klinische remission bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit mäßig bis stark aktiver Colitis ulcerosa zu induzieren und aufrechtzuerhalten, die nicht ausreichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben.

Rheumatoide Arthritis

REMICADE ist in Kombination mit Methotrexat indiziert, um Anzeichen und Symptome zu reduzieren, das Fortschreiten von Strukturschäden zu hemmen und die körperliche Funktion bei Patienten mit mäßig bis stark aktiver rheumatoider arthritis zu verbessern.

Ankylosierende Spondylitis

REMICADE ist indiziert zur Verringerung von Anzeichen und Symptomen bei Patienten mit aktiver ankylosierender spondylitis.

Psoriasis-Arthritis

REMICADE ist indiziert, um Anzeichen und Symptome einer aktiven arthritis zu reduzieren, das Fortschreiten von Strukturschäden zu hemmen und die körperliche Funktion bei Patienten mit Psoriasis-arthritis zu verbessern.

Plaque-Psoriasis

REMICADE ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen Patienten mit chronisch schwerer (D. H. ausgedehnter und/oder behindernter) plaque-psoriasis, die Kandidaten für eine systemische Therapie sind und wenn andere systemische Therapien medizinisch weniger geeignet sind. REMICADE sollte nur sein verabreicht an Patienten, die engmaschig überwacht werden und regelmäßige follow-up-Besuche mit einem Arzt haben.

Crohn’s Krankheit

Die empfohlene Dosis von REMICADE beträgt 5 mg/kg als intravenöses induktionsschema nach 0, 2 und 6 Wochen, gefolgt von einem erhaltungsschema von 5 mg / kg alle 8 Wochen danach zur Behandlung von Erwachsenen mit mäßig bis stark aktivem Crohn’s Krankheit oder fistulizing Crohn’s Krankheit. Bei Erwachsenen Patienten, die ansprechen und dann nicht mehr ansprechen, kann eine Behandlung mit 10 mg/kg in Betracht gezogen werden. Es ist unwahrscheinlich, dass Patienten, die bis Woche 14 nicht ansprechen, mit fortgesetzter Dosierung ansprechen, und es sollte erwogen werden, die REMICADE bei diesen Patienten abzubrechen.

Kinder-Crohn’s Krankheit

Die empfohlene Dosis von REMICADE für Pädiatrische Patienten ab 6 Jahren mit mäßig bis stark aktivem Crohn’ s Krankheit ist 5 mg/kg gegeben als intravenöse Induktion Regime zu 0, 2 und 6 Wochen gefolgt von einem erhaltungsschema von 5 mg/kg alle 8 Wochen.

Colitis Ulcerosa

Die empfohlene Dosis von REMICADE beträgt 5 mg/kg, die als intravenöses induktionsschema nach 0, 2 und 6 Wochen verabreicht wird, gefolgt von einem erhaltungsschema von 5 mg / kg alle 8 Wochen danach zur Behandlung Erwachsener Patienten mit mäßig bis stark aktiver Colitis ulcerosa.

Colitis Ulcerosa bei Kindern

Die empfohlene REMICADE-Dosis für Pädiatrische Patienten ab 6 Jahren mit mäßig bis stark aktiver Colitis ulcerosa beträgt 5 mg/kg als intravenöses induktionsschema nach 0, 2 und 6 Wochen, gefolgt von einem erhaltungsschema von 5 mg / kg alle 8 Wochen.

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Dosis von REMICADE beträgt 3 mg/kg, die als intravenöses induktionsschema nach 0, 2 und 6 Wochen verabreicht wird, gefolgt von einem erhaltungsschema von 3 mg / kg alle 8 Wochen danach zur Behandlung von mäßig bis stark aktiver rheumatoider arthritis. REMICADE sollte in Kombination mit Methotrexat verabreicht werden. Bei Patienten mit unvollständigem ansprechen kann eine Dosisanpassung von bis zu 10 mg/kg oder eine Behandlung so oft wie alle 4 Wochen in Betracht gezogen werden, wobei zu berücksichtigen ist, dass das Risiko schwerer Infektionen bei höheren Dosen erhöht ist.

Ankylosierende Spondylitis

Die empfohlene Dosis von REMICADE beträgt 5 mg/kg, die als intravenöses induktionsschema nach 0, 2 und 6 Wochen verabreicht wird, gefolgt von einem erhaltungsschema von 5 mg / kg alle 6 Wochen danach zur Behandlung der aktiven ankylosierenden spondylitis.

Psoriasis-Arthritis

Die empfohlene Dosis von REMICADE beträgt 5 mg / kg als intravenöses induktionsschema nach 0, 2 und 6 Wochen, gefolgt von einem erhaltungsschema von 5 mg/kg alle 8 Wochen danach zur Behandlung von Psoriasis-arthritis. REMICADE kann mit oder ohne Methotrexat verwendet werden.

Plaque-Psoriasis

Die empfohlene Dosis von REMICADE beträgt 5 mg/kg, die als intravenöses induktionsschema nach 0, 2 und 6 Wochen verabreicht wird, gefolgt von einem erhaltungsschema von 5 mg/kg alle 8 Wochen danach zur Behandlung chronisch schwerer (D. H. ausgedehnter und / oder behindernder) plaque-psoriasis.

Überwachung zur Bewertung der Sicherheit

Vor Beginn der REMICADE und periodisch während der Therapie sollten die Patienten auf aktive Tuberkulose untersucht und auf latente Infektion getestet werden.

Anweisungen zur Verabreichung In Bezug auf Infusionsreaktionen

Nebenwirkungen während der Verabreichung von REMICADE waren grippeähnliche Symptome, Kopfschmerzen, Dyspnoe, Hypotonie, vorübergehendes Fieber, Schüttelfrost, gastrointestinale Symptome und Hautausschläge. Eine Anaphylaxie kann jederzeit während der REMICADE-infusion auftreten. Ungefähr 20% der mit REMICADE behandelten Patienten erlebten in allen klinischen Studien eine infusionsreaktion im Vergleich zu 10% der mit placebo behandelten Patienten. Vor der infusion mit REMICADE kann eine Prämedikation beim Arzt verabreicht werden’s Ermessen. Die Prämedikation kann Antihistaminika (anti-H1 +/-anti-H2), paracetamol und/oder Kortikosteroide umfassen.

Während der infusion können sich leichte bis mittelschwere infusionsreaktionen nach Verlangsamung oder Aussetzung der infusion und nach Auflösung der Reaktion, reinitiation bei niedrigerer infusionsrate und/oder therapeutischer Verabreichung von Antihistaminika, paracetamol und/oder Kortikosteroiden verbessern. Bei Patienten, die die infusion nach diesen Eingriffen nicht vertragen, sollte REMICADE abgesetzt werden.

Während oder nach der infusion sollten Patienten mit schweren infusionsbedingten überempfindlichkeitsreaktionen von einer weiteren REMICADE-Behandlung abgesetzt werden. Die Behandlung schwerer infusionsreaktionen sollte durch die Anzeichen und Symptome der Reaktion diktiert werden. Geeignetes Personal und Medikamente sollten zur Behandlung von Anaphylaxie zur Verfügung stehen, wenn es Auftritt.

Allgemeine Überlegungen und Anweisungen zur Vorbereitung und Verabreichung

REMICADE ist für die Verwendung unter Anleitung und Aufsicht eines Arztes bestimmt. Die rekonstituierte Infusionslösung sollte von einem ausgebildeten Arzt mit aseptischer Technik nach folgendem Verfahren hergestellt werden:

1. berechnen Sie die Dosis, das Gesamtvolumen der rekonstituierten REMICADE-Lösung und die Anzahl der benötigten REMICADE-Fläschchen. Jede REMICADE-Durchstechflasche enthält 100 mg des infliximab-Antikörpers.
2. rekonstituieren Sie jede REMICADE-Durchstechflasche mit 10 mL Sterilem Wasser zur Injektion, USP, mit einer Spritze, die mit einer 21-gauge-oder kleineren Nadel ausgestattet ist, wie folgt: Entfernen Sie das flip-top aus der Durchstechflasche und wischen Sie die Oberseite mit einem Alkoholtupfer ab. Führen Sie die Spritzennadel durch die Mitte des gummistopfens in die Durchstechflasche ein und leiten Sie den Sterilen Wasserstrahl zur Injektion, USP, an die Glaswand der Durchstechflasche. Wirbeln Sie die Lösung vorsichtig durch drehen der Durchstechflasche, um das lyophilisierte Pulver aufzulösen. Vermeiden Sie längere oder kräftige Erregung. NICHT SCHÜTTELN. Das aufschäumen der Lösung bei der Rekonstitution ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die rekonstituierte Lösung 5 Minuten stehen. Die Lösung sollte farblos bis hellgelb und opaleszierend sein, und die Lösung kann einige durchscheinende Partikel entwickeln, da infliximab ein protein ist. Nicht verwenden, wenn sich der lyophilisierte Kuchen nicht vollständig aufgelöst hat oder wenn undurchsichtige Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdpartikel vorhanden sind.
3. das Gesamtvolumen der rekonstituierten REMICADELÖSUNG Dosis auf 250 mL mit sterilem Wasser Verdünnen.9% ige Natriumchloridinjektion, USP, durch Entnahme eines Volumens, das dem Volumen der rekonstituierten REMICADE aus der 0 entspricht.9% Natriumchlorid-Injektion USP, 250-mL-Flasche oder Tasche. Verdünnen Sie die rekonstituierte REMICADE-Lösung nicht mit einem anderen Verdünnungsmittel. Geben Sie langsam das Gesamtvolumen der rekonstituierten REMICADE-Lösung in die 250 mL Infusionsflasche oder den Beutel. Sanft mischen. Die resultierende infusionskonzentration sollte zwischen 0 liegen.4 mg/mL und 4 mg/mL.
4. die REMICADE-infusion sollte innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung beginnen. Die infusion muss über einen Zeitraum von mindestens 2 Stunden verabreicht werden und muss ein Infusionsset mit einem inline-sterilen, nicht pyrogenen, proteinarmen bindungsfilter (Porengröße von 1) verwenden.2 & Pfund;gm oder weniger). Die Fläschchen enthalten keine antibakteriellen Konservierungsstoffe. Daher sollte ein nicht verwendeter Teil der Infusionslösung nicht zur Wiederverwendung gelagert werden.
5. es wurden Keine physikalischen biochemischen kompatibilitätsstudien durchgeführt, um die gleichzeitige Anwendung von REMICADE mit anderen Wirkstoffen zu bewerten. REMICADE sollte nicht gleichzeitig in derselben intravenösen Linie mit anderen Mitteln infundiert werden.
6. Parenterale Arzneimittel sollten vor und nach der Rekonstitution visuell auf Partikel und Verfärbungen vor der Verabreichung untersucht werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen. Wenn sichtbar undurchsichtige Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdpartikel beobachtet werden, sollte die Lösung nicht verwendet werden.

REMICADE in Dosen >5 mg/kg sollten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz nicht verabreicht werden. In einer randomisierten Studie zur Bewertung von REMICADE bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Funktionsklasse III/IV) war die REMICADE-Behandlung mit 10 mg/kg mit einer erhöhten Inzidenz von Tod und Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz verbunden.

REMICADE sollte nicht erneut bei Patienten angewendet werden, bei denen eine schwere überempfindlichkeitsreaktion auf REMICADE aufgetreten ist. Darüber hinaus sollte REMICADE nicht bei Patienten mit bekannter überempfindlichkeit gegen inaktive Bestandteile des Produkts oder gegen murine Proteine angewendet werden.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt

VORSICHTSMAßNAHMEN

Schwere Infektionen

Patienten, die mit REMICADE behandelt WERDEN, haben ein erhöhtes Risiko, schwere Infektionen mit verschiedenen Organsystemen und-stellen zu entwickeln, die zu Krankenhausaufenthalten oder zum Tod führen können.

Opportunistische Infektionen aufgrund bakterieller, mykobakterieller, invasiver Pilz -, Virus-oder parasitenorganismen, einschließlich Aspergillose, Blastomykose, candidiasis, kokzidioidomykose, Histoplasmose, Legionellose, Listeriose, pneumozystose und Tuberkulose, wurden mit TNF-Blockern berichtet. Patienten haben Häufig mit disseminierten statt lokalisierten Krankheiten präsentiert.

Die Behandlung mit REMICADE sollte bei Patienten mit einer aktiven Infektion, einschließlich klinisch wichtiger lokalisierter Infektionen, nicht begonnen werden. Patienten über 65 Jahren, Patienten mit komorbiden Erkrankungen und / oder Patienten, die gleichzeitig Immunsuppressiva wie Kortikosteroide oder Methotrexat einnehmen, können ein höheres Infektionsrisiko haben. Die Risiken und Vorteile der Behandlung sollten vor Beginn der Therapie bei Patienten berücksichtigt werden:

• mit chronischer oder wiederkehrender Infektion;
• die Tuberkulose ausgesetzt waren;
• mit einer Geschichte einer opportunistischen Infektion;
• die in Gebieten mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen wie Histoplasmose, kokzidioidomykose oder Blastomykose gewohnt haben oder gereist sind; oder
• mit Grunderkrankungen, die Sie für eine Infektion prädisponieren können.

Tuberkulose

Fälle von Reaktivierung von Tuberkulose oder neuen tuberkuloseinfektionen wurden bei Patienten beobachtet, die REMICADE erhielten, einschließlich Patienten, die zuvor wegen latenter oder aktiver Tuberkulose behandelt wurden. Fälle von aktiver Tuberkulose traten auch bei Patienten auf, die während der Behandlung latenter Tuberkulose mit REMICADE behandelt wurden.

Die Patienten sollten vor Beginn der REMICADE und periodisch während der Therapie auf Tuberkulose-Risikofaktoren untersucht und auf latente Infektionen getestet werden. Es wurde gezeigt, dass die Behandlung einer latenten Tuberkulose-Infektion vor der Therapie mit TNF-Blockern das Risiko einer Tuberkulose-Reaktivierung während der Therapie verringert. Eine Verhärtung von 5 mm oder mehr mit Tuberkulin-Hauttests sollte als positives Testergebnis angesehen werden, wenn beurteilt wird, ob eine Behandlung für latente Tuberkulose vor Beginn der REMICADE erforderlich ist, auch für Patienten, die zuvor mit Bacille Calmette-Guérin (BCG) geimpft wurden.

Eine Tuberkulose-Therapie sollte auch vor Beginn der REMICADE bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Vergangenheit, bei denen ein angemessener Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann, und bei Patienten mit einem negativen test auf latente Tuberkulose, die jedoch Risikofaktoren für eine Tuberkulose-Infektion aufweisen, in Betracht gezogen werden. Die Konsultation eines Arztes mit expertise in der Behandlung von Tuberkulose wird empfohlen, um bei der Entscheidung zu helfen, ob die Einleitung einer Tuberkulose-Therapie für einen einzelnen Patienten angemessen ist.

Tuberkulose sollte bei Patienten, die während der REMICADE-Behandlung eine neue Infektion entwickeln, dringend in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten, die zuvor oder kürzlich in Länder mit einer hohen Tuberkulose-Prävalenz gereist sind oder engen Kontakt mit einer Person mit aktiver Tuberkulose hatten.

Überwachung

Die Patienten sollten engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Infektion während und nach der Behandlung mit REMICADE überwacht werden, einschließlich der Entwicklung von Tuberkulose bei Patienten, die vor Beginn der Therapie negativ auf latente Tuberkulose-Infektion getestet wurden. Tests auf latente Tuberkulose-Infektion können auch während der Therapie mit REMICADE fälschlicherweise negativ sein.

REMICADE sollte abgesetzt werden, wenn ein patient eine schwere Infektion oder sepsis entwickelt. Ein patient, der während der Behandlung mit REMICADE eine neue Infektion entwickelt, sollte genau überwacht werden, sich einer sofortigen und vollständigen diagnostischen Untersuchung Unterziehen, die für einen immungeschwächten Patienten geeignet ist, und eine geeignete antimikrobielle Therapie sollte eingeleitet werden.

Invasive Pilzinfektionen

Bei Patienten, die in Regionen Leben oder Reisen, in denen Mykosen endemisch sind, sollte der Verdacht auf eine invasive Pilzinfektion bestehen, wenn Sie eine schwere systemische Erkrankung entwickeln. Eine geeignete empirische antimykotische Therapie sollte in Betracht gezogen werden, während eine diagnostische Aufarbeitung durchgeführt wird. Antigen - und antikörpertests auf Histoplasmose können bei einigen Patienten mit aktiver Infektion negativ sein. Wenn dies möglich ist, sollte die Entscheidung über die Verabreichung einer empirischen antimykotischen Therapie bei diesen Patienten in Absprache mit einem Arzt mit Fachwissen in der Diagnose und Behandlung invasiver Pilzinfektionen getroffen werden und sowohl das Risiko einer schweren Pilzinfektion als auch das Risiko einer antimykotischen Therapie berücksichtigen.

Malignome

Malignome, von denen einige tödlich sind, wurden bei Kindern, Jugendlichen und Jungen Erwachsenen berichtet, die mit TNF-blockierern behandelt wurden (Beginn der Therapie ≤18 Jahre alt), einschließlich REMICADE. Etwa die Hälfte dieser Fälle waren Lymphome, einschließlich Hodgkin’s und non-Hodgkin’s Lymphom. Die anderen Fälle stellten eine Vielzahl von Malignomen dar, einschließlich seltener Malignome, die normalerweise mit Immunsuppression und Malignomen in Verbindung gebracht werden, die normalerweise bei Kindern und Jugendlichen nicht beobachtet werden. Die Malignome traten nach einem median von 30 Monaten (Bereich 1 bis 84 Monate) nach der ersten Dosis der TNF-blocker-Therapie auf. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitige Immunsuppressiva. Diese Fälle wurden nach dem Inverkehrbringen gemeldet und stammen aus einer Vielzahl von Quellen, einschließlich Registern und spontanen postmarketing-berichten.

Lymphome

In den kontrollierten teilen klinischer Studien aller TNF-Blocker wurden bei Patienten, die einen TNF-blocker erhielten, mehr Fälle von Lymphomen beobachtet als bei Kontrollpatienten. In den kontrollierten und offenen teilen der klinischen REMICADE-Studien entwickelten 5 Patienten Lymphome bei 5707 Patienten, die mit REMICADE behandelt wurden (mittlere Dauer der Nachbeobachtung 1.0 Jahre) vs. 0 Lymphome bei 1600 Kontrollpatienten (mittlere follow-up-Dauer 0.4 Jahren). Bei Patienten mit rheumatoider arthritis wurden 2 Lymphome mit einer rate von 0 beobachtet.08 Fälle pro 100 Patienten-nachbeobachtungsjahre, die in der Allgemeinbevölkerung etwa dreimal höher sind als erwartet. In der kombinierten klinischen Studienpopulation für rheumatoide arthritis, Crohn’ s Krankheit, Psoriasis-arthritis, ankylosierende spondylitis, Colitis ulcerosa, und plaque psoriasis, 5 Lymphome wurden für eine rate von beobachtet 0.10 Fälle pro 100 Patienten-nachbeobachtungsjahre, die in der Allgemeinbevölkerung etwa viermal höher sind als erwartet. Patienten mit Morbus Crohn’ s Krankheit, rheumatoide arthritis oder plaque psoriasis, insbesondere Patienten mit hochaktiven Erkrankungen und / oder chronischer Exposition gegenüber Immunsuppressiva Therapien, kann ein höheres Risiko (bis zu mehreren Falten) als die Allgemeine Bevölkerung für die Entwicklung von Lymphomen, auch in Abwesenheit von TNF-blocking-Therapie. Fälle von akuter und chronischer Leukämie wurden bei postmarketing-TNF-blocker-Anwendung bei rheumatoider arthritis und anderen Indikationen berichtet. Auch ohne TNF-blocker-Therapie können Patienten mit rheumatoider arthritis ein höheres Risiko (etwa 2-Fach) für die Entwicklung von Leukämie haben.

Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom (HSTCL)

Postmarketing Fälle von hepatosplenischem T-Zell-Lymphom (HSTCL), einer seltenen Art von T-Zell-Lymphom, wurden bei Patienten berichtet, die mit TNF-Blockern einschließlich REMICADE behandelt wurden. Diese Fälle hatten einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und waren tödlich. Fast alle Patienten hatten die Behandlung mit den Immunsuppressiva Azathioprin oder 6mercaptopurin gleichzeitig mit einem TNF-blocker bei oder vor der Diagnose erhalten. Die Mehrheit der gemeldeten REMICADE-Fälle ist bei Patienten mit Crohn aufgetreten’ s Krankheit oder Colitis ulcerosa und die meisten waren bei Jugendlichen und Jungen Erwachsenen Männern. Es ist ungewiss, ob das auftreten von HSTCL mit TNF-Blockern oder TNF-Blockern in Kombination mit diesen anderen Immunsuppressiva zusammenhängt. Bei der Behandlung von Patienten sollte bei der Prüfung, ob REMICADE allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva wie Azathioprin oder 6-Mercaptopurin angewendet WERDEN soll, die Möglichkeit berücksichtigt werden, dass ein höheres Risiko für HSTCL mit Kombinationstherapie besteht gegenüber einem beobachteten erhöhten Risiko für Immunogenität und überempfindlichkeitsreaktionen mit REMICADE-Monotherapie aus den Daten der klinischen Studie.

Hautkrebs

Melanom und merkelzellkarzinom wurden bei Patienten berichtet, die mit einer TNF-blocker-Therapie behandelt wurden, einschließlich REMICADE. Eine regelmäßige hautuntersuchung wird für alle Patienten empfohlen, insbesondere für Patienten mit Risikofaktoren für Hautkrebs.

Gebärmutterhalskrebs

Eine bevölkerungsbasierte Retrospektive Kohortenstudie unter Verwendung von Daten aus schwedischen nationalen gesundheitsregistern ergab einen 2-bis 3-fachen Anstieg der Inzidenz von invasivem Gebärmutterhalskrebs bei Frauen mit rheumatoider arthritis, die mit infliximab behandelt wurden, im Vergleich zu biologisch naiven Patienten oder der Allgemeinbevölkerung, insbesondere über 60 Jahre alt. Ein kausaler Zusammenhang zwischen infliximab und Gebärmutterhalskrebs kann nicht ausgeschlossen werden. Bei Frauen, die mit REMICADE behandelt wurden, sollte das regelmäßige screening fortgesetzt werden.

Andere Malignome

In den kontrollierten teilen klinischer Studien mit einigen TNF-blockierern, einschließlich REMICADE, wurden bei Patienten, die diese TNF-Blocker erhielten, mehr Malignome (ohne Lymphom und nicht-Melanom-Hautkrebs [NMSC]) beobachtet als bei Kontrollpatienten. Während der kontrollierten Portionen von REMICADE-Studien bei Patienten mit mäßig bis stark aktiver rheumatoider arthritis, Crohn’ s Krankheit, Psoriasis-arthritis, ankylosierende spondylitis, Colitis ulcerosa, und plaque psoriasis, 14 Patienten wurden mit Malignomen diagnostiziert (ohne Lymphom und NMSC) unter 4019 REMICADE-behandelten Patienten.. 1 von 1597 Kontrollpatienten (mit einer rate von 0.52/100 patientenjahre bei REMICADE-behandelten Patienten vs. eine rate von 0.11/100 patientenjahre bei Kontrollpatienten), mit mittlerer nachbeobachtungsdauer 0.5 Jahre für REMICADE-behandelte Patienten und 0.4 Jahre für Kontrollpatienten. Von diesen waren die häufigsten Malignome Brust, kolorektal und Melanom. Die malignitätsrate bei REMICADE-behandelten Patienten war ähnlich der in der Allgemeinbevölkerung erwarteten, während die rate bei Kontrollpatienten niedriger war als erwartet.

In einer klinischen Studie, in der die Anwendung von REMICADE bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) untersucht wurde, wurden bei mit REMICADE behandelten Patienten im Vergleich zu Kontrollpatienten mehr Malignome berichtet, die mehrheitlich Lungen-oder Kopf-Hals-Ursprungs waren. Alle Patienten hatten eine Vorgeschichte von starkem Rauchen. Verschreibende ärzte sollten Vorsicht walten lassen, wenn Sie die Anwendung von REMICADE bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD in Betracht ziehen.

Psoriasis-Patienten sollten auf nicht-Melanom-Hautkrebs (nmscs) überwacht werden, insbesondere bei Patienten, die zuvor eine längere Phototherapie erhalten haben. Im erhaltungsteil klinischer Studien zur REMICADE waren NMSCs bei Patienten mit vorheriger Phototherapie häufiger.

Die mögliche Rolle der TNF-blockierenden Therapie bei der Entwicklung von Malignomen ist nicht bekannt. Die raten in klinischen Studien für REMICADE können nicht mit den raten in klinischen Studien anderer TNF-Blocker verglichen werden und können die in einer breiteren Patientenpopulation beobachteten raten möglicherweise nicht Vorhersagen. Vorsicht ist geboten bei der Betrachtung einer REMICADE-Behandlung bei Patienten mit Malignität in der Vorgeschichte oder bei der Fortsetzung der Behandlung bei Patienten, die während der REMICADE-Behandlung eine Malignität entwickeln.

Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus

Die Verwendung von TNF-Blockern, einschließlich REMICADE, wurde mit der Reaktivierung des hepatitis-B-virus (HBV) bei Patienten in Verbindung gebracht, die chronische Träger dieses virus sind. In einigen Fällen war die HBV-Reaktivierung in Verbindung mit einer TNF-blocker-Therapie tödlich. Die meisten dieser Berichte traten bei Patienten auf, die gleichzeitig andere Medikamente erhielten, die das Immunsystem unterdrücken, was ebenfalls zur HBV-Reaktivierung beitragen kann. Patienten sollten vor Beginn der TNF-blocker-Therapie, einschließlich REMICADE, auf eine HBV-Infektion getestet werden. Für Patienten, die positiv auf hepatitis - B-oberflächenantigen testen, wird die Konsultation eines Arztes mit Fachkenntnissen in der Behandlung von hepatitis B empfohlen. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit der Behandlung von HBV-Trägern mit antiviraler Therapie in Verbindung mit einer TNF-blocker-Therapie zur Verhinderung der HBV-Reaktivierung vor. Patienten, die HBV-Träger sind und eine Behandlung mit TNF-Blockern benötigen, sollten während der gesamten Therapie und mehrere Monate nach Beendigung der Therapie engmaschig auf klinische und labortechnische Anzeichen einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden. Bei Patienten, die eine HBV-Reaktivierung entwickeln, sollten TNF-Blocker abgesetzt und eine antivirale Therapie mit einer geeigneten unterstützenden Behandlung eingeleitet werden. Die Sicherheit der Wiederaufnahme der TNF-blocker-Therapie nach HBV-Reaktivierung ist nicht bekannt. Daher sollten verschreibende ärzte Vorsicht walten lassen, wenn Sie die Wiederaufnahme der TNF-blocker-Therapie in dieser situation in Betracht ziehen und die Patienten genau überwachen.

Hepatotoxizität

Schwere leberreaktionen, einschließlich akutem Leberversagen, Gelbsucht, hepatitis und Cholestase, wurden in postmarketing-Daten bei Patienten berichtet, die REMICADE erhielten. In einigen dieser Fälle wurde eine autoimmunhepatitis diagnostiziert. Schwere leberreaktionen traten zwischen 2 Wochen und mehr als 1 Jahr nach Beginn der REMICADE auf; Erhöhungen der leberaminotransferase-Spiegel wurden in vielen dieser Fälle vor der Entdeckung der leberverletzung nicht festgestellt. Einige dieser Fälle waren tödlich oder eine Lebertransplantation erforderlich. Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer leberfunktionsstörung sollten auf Anzeichen einer leberverletzung untersucht werden. Wenn Gelbsucht und / oder ausgeprägte leberenzymerhöhungen (e.g., ≥5 mal die Obere Grenze der normalen) entwickeln, REMICADE sollte abgesetzt werden, und eine Gründliche Untersuchung der Anomalie sollte durchgeführt werden. In klinischen Studien wurden leichte oder mittelschwere ALT-und AST-Erhöhungen bei Patienten beobachtet, die REMICADE erhielten, ohne zu schweren Leberschäden überzugehen.

Patienten Mit Herzinsuffizienz

REMICADE wurde mit unerwünschten Ergebnissen bei Patienten mit Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht und sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz nur unter Berücksichtigung anderer Behandlungsmöglichkeiten angewendet werden. Die Ergebnisse einer randomisierten Studie zur Bewertung der Anwendung von REMICADE bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Funktionsklasse III/IV) schlugen eine höhere Mortalität bei Patienten vor, die 10 mg/kg REMICADE erhielten, und höhere raten kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse in Dosen von 5 mg/kg und 10 mg / kg. Es gab nach dem Inverkehrbringen Berichte über eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz mit und ohne erkennbare auslösende Faktoren bei Patienten, die REMICADE Einnahmen. Es gab auch post-marketing-Berichte über neu auftretende Herzinsuffizienz, einschließlich Herzinsuffizienz bei Patienten ohne bekannte vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen. Einige dieser Patienten waren unter 50 Jahre alt. Wenn eine Entscheidung getroffen wird, REMICADE an Patienten mit Herzinsuffizienz zu verabreichen, sollten Sie während der Therapie genau überwacht werden, und REMICADE sollte abgesetzt werden, wenn neue oder sich verschlechternde Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten.

Hämatologische Reaktionen

Fälle von Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Panzytopenie, einige mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die REMICADE erhielten. Der ursächliche Zusammenhang zur REMICADE-Therapie bleibt unklar. Obwohl keine hochrisikogruppe(N) identifiziert wurde, sollte bei Patienten, die mit REMICADE behandelt werden, Vorsicht walten gelassen werden, bei denen anhaltende oder in der Vorgeschichte signifikante hämatologische Anomalien aufgetreten sind. Allen Patienten sollte geraten werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn Sie Anzeichen und Symptome entwickeln, die auf blutdyskrasien oder Infektionen hindeuten (e.g., anhaltendes Fieber) während der REMICADE. Ein absetzen der REMICADE-Therapie sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die signifikante hämatologische Anomalien entwickeln.

Überempfindlichkeit

REMICADE wurde mit überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung gebracht, die in Ihrem Zeitpunkt des Auftretens variieren und in einigen Fällen einen Krankenhausaufenthalt erforderten. Die meisten überempfindlichkeitsreaktionen, zu denen Anaphylaxie, Urtikaria, Dyspnoe und/oder Hypotonie gehören, sind während oder innerhalb von 2 Stunden nach der REMICADE-infusion aufgetreten.

In einigen Fällen wurden jedoch serumkrankheitsähnliche Reaktionen bei Patienten nach einer anfänglichen REMICADE-Therapie (D. H. bereits nach der zweiten Dosis) und bei REMICADE beobachtet die Therapie wurde nach einem längeren Zeitraum ohne REMICADE-Behandlung wieder hergestellt. Symptome im Zusammenhang mit diesen Reaktionen sind Fieber, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Halsschmerzen, myalgien, polyarthralgien, hand-und Gesichtsödeme und/oder Dysphagie. Diese Reaktionen waren mit einem deutlichen Anstieg der Antikörper gegen infliximab, dem Verlust nachweisbarer serumkonzentrationen von infliximab und einem möglichen Verlust der arzneimittelwirksamkeit verbunden.

REMICADE sollte bei schweren überempfindlichkeitsreaktionen abgesetzt werden. Medikamente zur Behandlung von überempfindlichkeitsreaktionen (Z. B. paracetamol, Antihistaminika, Kortikosteroide und/oder Adrenalin) sollten im Falle einer Reaktion sofort angewendet werden können.

Bei rheumatoider arthritis, Morbus Crohn’ s Krankheit und psoriasis klinische Studien, re-Verabreichung von REMICADE nach einem Zeitraum von keine Behandlung führte zu einer höheren Inzidenz von infusionsreaktionen im Vergleich zu regelmäßigen erhaltungsbehandlung. Im Allgemeinen sollte das nutzen-Risiko einer erneuten Verabreichung von REMICADE nach einer Phase der Nichtbehandlung, insbesondere als re-induktionsschema in den Wochen 0, 2 und 6, sorgfältig abgewogen werden. Wenn DIE REMICADE-Erhaltungstherapie bei psoriasis unterbrochen wird, sollte REMICADE als Einzeldosis neu initiiert werden, gefolgt von einer Erhaltungstherapie.

Kardiovaskuläre und Zerebrovaskuläre Reaktionen Während und Nach der Infusion

Schwere zerebrovaskuläre Unfälle, Myokardischämie/ - Infarkt (einige tödlich), Hypotonie, Bluthochdruck und Arrhythmien wurden während und innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der REMICADE-infusion berichtet. Fälle von vorübergehendem Sehverlust wurden während oder innerhalb von 2 Stunden nach der infusion von REMICADE berichtet. Überwachen Sie Patienten während der infusion und wenn eine ernsthafte Reaktion Auftritt, beenden Sie die infusion. Die weitere Behandlung von Reaktionen sollte durch Anzeichen und Symptome diktiert werden.

Neurologische Reaktionen

REMICADE und andere Wirkstoffe, die TNF hemmen, wurden mit der ZNS-manifestation einer systemischen Vaskulitis, eines Anfalls und eines neu Auftretens oder einer Verschlimmerung klinischer Symptome und/oder eines radiologischen Nachweises von demyelinisierenden Störungen des Zentralnervensystems, einschließlich multipler Sklerose und Optikusneuritis, und peripheren demyelinisierenden Störungen, einschließlich Guillain-Barre-Syndrom, in Verbindung gebracht. Verschreibende ärzte sollten Vorsicht walten lassen, wenn Sie die Anwendung von REMICADE bei Patienten mit diesen neurologischen Störungen in Betracht ziehen, und sollten ein absetzen von REMICADE in Betracht ziehen, wenn sich diese Störungen entwickeln.

Verwendung Mit Anakinra

Schwere Infektionen und Neutropenie wurden in klinischen Studien mit gleichzeitiger Anwendung von anakinra und einem anderen TNFα-blockierenden Mittel, etanercept, ohne zusätzlichen klinischen nutzen im Vergleich zu etanercept allein beobachtet. Aufgrund der Art der Nebenwirkungen, die bei der Kombination von etanercept und anakinra-Therapie auftreten, können ähnliche toxizitäten auch aus der Kombination von anakinra und anderen TNFα-blockierern resultieren. Daher wird die Kombination von REMICADE und anakinra nicht empfohlen.

Verwendung Mit Abatacept

In klinischen Studien war die gleichzeitige Verabreichung von TNF-Blockern und abatacept im Vergleich zu TNF-Blockern allein ohne erhöhten klinischen nutzen mit einem erhöhten Infektionsrisiko einschließlich schwerer Infektionen verbunden. Daher ist die die Kombination von REMICADE und abatacept wird nicht empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung Mit Anderen Biologischen Therapeutika

Es liegen nicht genügend Informationen über die gleichzeitige Anwendung von REMICADE mit anderen biologischen Therapeutika vor, die zur Behandlung derselben Zustände wie REMICADE verwendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von REMICADE mit diesen Biologika wird wegen der Möglichkeit eines erhöhten Infektionsrisikos nicht empfohlen.

Wechsel Zwischen Biologischen krankheitsmodifizierenden antirheumatika (DMARDs)

Beim Wechsel von einem biologischen zum anderen ist Vorsicht geboten, da überlappende biologische Aktivitäten das Infektionsrisiko weiter erhöhen können.

Autoimmunkrankheiten

Die Behandlung mit REMICADE kann zur Bildung von Autoantikörpern und zur Entwicklung eines lupus-ähnlichen Syndroms führen. Wenn ein patient nach der Behandlung mit REMICADE Symptome entwickelt, die auf ein lupus-ähnliches Syndrom hindeuten, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Lebendimpfstoffe / Therapeutische Infektionserreger

Bei Patienten, die eine Anti-TNF-Therapie erhalten, liegen begrenzte Daten zum ansprechen auf die Impfung mit lebendimpfstoffen oder zur sekundären übertragung der Infektion durch lebendimpfstoffe vor. Die Verwendung von lebendimpfstoffen kann zu klinischen Infektionen führen, einschließlich disseminierter Infektionen. Die gleichzeitige Verabreichung von lebendimpfstoffen mit REMICADE wird nicht empfohlen.

Ein tödlicher Ausgang aufgrund einer disseminierten BCG-Infektion wurde bei einem Säugling berichtet, der nach in utero Exposition gegenüber infliximab einen BCG-Impfstoff erhielt. Infliximab überquert bekanntermaßen die Plazenta und wurde bis zu 6 Monate nach der Geburt nachgewiesen. Vor der Verabreichung eines lebendimpfstoffs an Säuglinge, die in utero infliximab ausgesetzt sind, wird eine Wartezeit von mindestens sechs Monaten nach der Geburt empfohlen.

Andere Anwendungen von therapeutischen Infektionserregern wie lebenden abgeschwächten Bakterien (Z. B. BCG-blaseninstillation zur Behandlung von Krebs) könnten zu klinischen Infektionen führen, einschließlich disseminierter Infektionen. Es wird empfohlen, therapeutische Infektionserreger nicht gleichzeitig mit REMICADE zu verabreichen.

Es wird empfohlen, dass alle pädiatrischen Patienten vor Beginn der REMICADE-Therapie mit allen Impfungen auf den neuesten Stand gebracht werden. Das Intervall zwischen der Impfung und dem Beginn der REMICADE-Therapie sollte den aktuellen impfrichtlinien entsprechen.

Patientenberatung Informationen

Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung (Medikationsleitfaden) zu Lesen

Patienten oder Ihre Betreuer sollten über die potenziellen Vorteile und Risiken von REMICADE informiert werden. Ärzte sollten Ihre Patienten anweisen, den Medikamentenleitfaden vor Beginn der REMICADE-Therapie zu Lesen und ihn bei jeder infusion erneut zu Lesen. Es ist wichtig, dass der patient’s Allgemeine Gesundheit bei jedem behandlungsbesuch beurteilt werden und dass alle Fragen aus dem Patienten resultierenden’s oder Ihre Betreuerin’s Lesen der Medikation Führer diskutiert werden.

Immunsuppression

Informieren Sie Patienten, dass REMICADE die Fähigkeit Ihres Immunsystems zur Bekämpfung von Infektionen verringern kann. Weisen Sie die Patienten an, wie wichtig es ist, Ihre ärzte zu Kontaktieren, wenn Sie Symptome einer Infektion entwickeln, einschließlich Tuberkulose und Reaktivierung von hepatitis-B-Virusinfektionen. Patienten sollten über das Risiko von Lymphomen und anderen Malignomen während der REMICADE beraten werden.

Sonstige Erkrankungen

Raten Sie den Patienten, Anzeichen neuer oder sich verschlechternder Erkrankungen wie Herzerkrankungen, neurologische Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen zu melden. Raten Sie den Patienten, Symptome einer Zytopenie wie Blutergüsse, Blutungen oder anhaltendes Fieber zu melden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Die Bedeutung der Ergebnisse nichtklinischer Studien für das menschliche Risiko ist unbekannt. Eine toxizitätsstudie mit wiederholter Dosis wurde mit Mäusen durchgeführt, denen cV1q-Anti-Maus-TNF & alpha; verabreicht wurde, um die tumorigenität zu bewerten. CV1q ist ein analoger Antikörper, der die Funktion von TNFα in Mäusen hemmt. Die Tiere wurden 1 von 3 Dosisgruppen zugewiesen: Kontrolle, 10 mg/kg oder 40 mg/kg cV1q, die 6 Monate lang wöchentlich verabreicht wurden. Die wöchentlichen Dosen von 10 mg/kg und 40 mg/kg betragen das 2-bzw. 8-fache der menschlichen Dosis von 5 mg / kg für Crohn’s Krankheit. Die Ergebnisse zeigten, dass cV1q nicht die Ursache tumorigenicity in Mäusen. Im in vivo mouse micronucleus test bzw. im Salmonella-Escherichia coli (Ames) assay wurden keine klastogenen oder mutagenen Wirkungen von infliximab beobachtet. Chromosomenaberrationen wurden bei einem assay mit menschlichen Lymphozyten nicht beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob infliximab die Fruchtbarkeit beim Menschen beeinträchtigen kann. In einer fertilitäts-und Allgemeinen reproduktionstoxizitätsstudie mit dem in der 6-monatigen Studie zur chronischen Toxizität verwendeten analogen mausantikörper wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet.

Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie B

Es ist nicht bekannt, ob REMICADE bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. REMICADE sollte einer schwangeren Frau nur gegeben werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist. Da infliximab bei anderen Arten als Menschen und Schimpansen nicht mit TNFα kreuzreagiert, wurden keine tiervermehrungsstudien mit REMICADE durchgeführt. In einer entwicklungstoxizitätsstudie, die an Mäusen unter Verwendung eines analogen Antikörpers durchgeführt wurde, der selektiv die funktionelle Aktivität von TNF&alpha der Maus hemmt, wurden keine Hinweise auf mütterliche Toxizität, embryotoxizität oder Teratogenität beobachtet;. Dosen von 10 bis 15 mg / kg in pharmakodynamischen Tiermodellen mit dem anti-TNF-analogen Antikörper erzeugten maximale pharmakologische Wirksamkeit. Es wurde gezeigt, dass Dosen bis zu 40 mg/kg in tiervermehrungsstudien keine nachteiligen Wirkungen zeigten.

Wie bei anderen IgG-Antikörpern überquert infliximab die Plazenta. Infliximab wurde im serum von Säuglingen bis zu 6 Monate nach der Geburt nachgewiesen. Folglich können diese Säuglinge ein erhöhtes Infektionsrisiko haben, einschließlich einer disseminierten Infektion, die tödlich werden kann. Vor der Verabreichung von lebendimpfstoffen (Z. B. BCG-Impfstoff oder anderen lebendimpfstoffen wie dem rotavirus-Impfstoff) an diese Säuglinge wird eine Wartezeit von mindestens sechs Monaten nach der Geburt empfohlen. Fälle von Agranulozytose bei Säuglingen, die in utero ausgesetzt waren, wurden ebenfalls berichtet.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob REMICADE in die Muttermilch ausgeschieden oder nach der Einnahme systemisch resorbiert wird. Da viele Medikamente und Immunglobuline in die Muttermilch ausgeschieden werden und Frauen aufgrund des Risikos von Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen durch REMICADE IHRE Säuglinge während der Einnahme von REMICADE nicht stillen sollten. Unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter sollte entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von REMICADE wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren zur Induktions-und Erhaltungstherapie von Crohn nachgewiesen’s-Krankheit oder Colitis ulcerosa. REMICADE wurde jedoch nicht bei Kindern mit Crohn untersucht’s-Krankheit oder Colitis ulcerosa <6 Jahre alt.

Kinder-Crohn’s Krankheit

REMICADE ist indiziert, um Anzeichen und Symptome zu reduzieren und eine klinische remission bei pädiatrischen Patienten mit mäßig bis stark aktivem Crohn zu induzieren und aufrechtzuerhalten’ s Krankheit, die eine Unzureichende Reaktion auf konventionelle Therapie gehabt haben.

REMICADE wurde nur in Kombination mit einer konventionellen immunsuppressiven Therapie bei Morbus Crohn bei Kindern untersucht’s Krankheit. Die längerfristige (mehr als 1 Jahr) Sicherheit und Wirksamkeit von REMICADE bei pädiatrischen Crohn’ s Krankheit Patienten wurden nicht in klinischen Studien etabliert.

Colitis Ulcerosa bei Kindern

Die Sicherheit und Wirksamkeit von REMICADE zur Verringerung von Anzeichen und Symptomen sowie zur Induktion und Aufrechterhaltung einer klinischen remission bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit mäßig bis stark aktiver Colitis ulcerosa, die nicht ausreichend auf eine konventionelle Therapie ansprechen, wird durch Nachweise aus adäquaten und gut kontrollierten Studien von REMICADE bei Erwachsenen gestützt. Zusätzliche Sicherheits-und pharmakokinetische Daten wurden bei 60 pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren erhoben. Die Wirksamkeit von REMICADE bei der Induktion und Aufrechterhaltung der schleimhautheilung konnte nicht nachgewiesen werden. Obwohl 41 Patienten in der Woche 8 einen Mayo-Endoskopie-subscore von 0 oder 1 aufwiesen, war die Induktionsphase offen und es fehlte eine Kontrollgruppe. Nur 9 Patienten hatten in Woche 54 eine optionale Endoskopie.

In der pädiatrischen UC-Studie, dass etwa die Hälfte der Patienten wurden über die begleitende Immunmodulatoren (AZA, 6-MP, MTX) bei dem Studium beginnen. Aufgrund des hstcl-Risikos sollte eine sorgfältige Risiko-nutzen-Bewertung vorgenommen werden, wenn REMICADE in Kombination mit anderen Immunsuppressiva angewendet wird.

Die längerfristige (mehr als 1 Jahr) Sicherheit und Wirksamkeit von REMICADE bei Patienten mit Colitis ulcerosa bei Kindern wurde in klinischen Studien nicht nachgewiesen.

Juvenile Rheumatoide Arthritis (JRA)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von REMICADE bei Patienten mit juveniler rheumatoider arthritis (JRA) wurde in einer multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie für 14 Wochen untersucht, gefolgt von einer doppelblinden, allaktiven behandlungsverlängerung für maximal 44 Wochen. Patienten mit aktiver JRA im Alter zwischen 4 und 17 Jahren, die mindestens 3 Monate lang mit MTX behandelt worden waren, wurden eingeschrieben. Die gleichzeitige Anwendung von Folsäure, oralen Kortikosteroiden (≤0,2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig), NSAIDs und/oder krankheitsmodifizierenden antirheumatika (DMARDs) war zulässig.

Dosen von 3 mg/kg REMICADE oder placebo wurden in den Wochen 0, 2 und 6 intravenös verabreicht. Patienten, die randomisiert zu placebo überkreuzt wurden, um 6 mg/kg REMICADE in den Wochen 14, 16 und 20 und dann alle 8 Wochen bis Woche 44 ZU erhalten. Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, erhielten in einer begleitenden verlängerungsstudie bis zu 2 Jahre lang eine offene Behandlung mit REMICADE.

Die Studie konnte die Wirksamkeit von REMICADE bei der Behandlung von JRA nicht feststellen. Die wichtigsten Beobachtungen in der Studie umfassten eine hohe Placebo-Ansprechrate und eine höhere immunogenitätsrate als bei Erwachsenen. Zusätzlich wurde eine höhere clearance von infliximab beobachtet als bei Erwachsenen.

Insgesamt wurden 60 Patienten mit JRA mit Dosen von 3 mg/kg und 57 Patienten mit Dosen von 6 mg/kg behandelt. Der Anteil der Patienten mit infusionsreaktionen, die 3 mg/kg REMICADE erhielten, Betrug 35% (21/60) über 52 Wochen im Vergleich zu 18% (10/57) bei Patienten, die 6 mg/kg über 38 Wochen erhielten. Die häufigsten berichteten infusionsreaktionen waren Erbrechen, Fieber, Kopfschmerzen und Hypotonie. In der 3 mg/kg REMICADE-Gruppe hatten 4 Patienten eine schwerwiegende infusionsreaktion und 3 Patienten berichteten über eine mögliche anaphylaktische Reaktion (2 davon gehörten zu den schwerwiegenden infusionsreaktionen). In der 6 mg/kg REMICADE-Gruppe hatten 2 Patienten eine schwere infusionsreaktion, von denen 1 eine mögliche anaphylaktische Reaktion. Zwei der 6 Patienten, bei denen schwere infusionsreaktionen auftraten, erhielten REMICADE durch schnelle infusion (Dauer von weniger als 2 Stunden). Antikörper gegen infliximab entwickelten sich bei 38% (20/53) der Patienten, die 3 mg/kg REMICADE erhielten, im Vergleich zu 12% (6/49) der Patienten, die 6 mg/kg erhielten.

Insgesamt 68% (41/60) der Patienten, die 3 mg/kg REMICADE in Kombination mit MTX erhielten, hatten über 52 Wochen eine Infektion, verglichen mit 65% (37/57) der Patienten, die 6 mg/kg REMICADE in Kombination mit MTX über 38 Wochen erhielten. Die am häufigsten berichteten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege und pharyngitis, und die am häufigsten berichtete schwere Infektion war Lungenentzündung. Weitere Bemerkenswerte Infektionen waren die primäre varizelleninfektion bei 1 Patienten und herpes zoster bei 1 Patienten.

Geriatrische Anwendung

In klinischen Studien zu rheumatoider arthritis und plaque-psoriasis wurden bei 181 Patienten mit rheumatoider arthritis und 75 Patienten mit plaque-psoriasis im Alter von 65 oder älter, die REMICADE erhielten, keine gesamtunterschiede in Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet jüngere Patienten-obwohl die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen bei Patienten ab 65 Jahren sowohl in REMICADE-als auch in Kontrollgruppen höher war als bei jüngeren Patienten. In Crohn'’ s Krankheit, Colitis ulcerosa, ankylosierende spondylitis und Psoriasis-arthritis Studien, es gab keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von 65 und über, um festzustellen, ob Sie anders als Patienten im Alter reagieren 18 zu 65. Es gibt eine größere Inzidenz von Infektionen in der älteren Bevölkerung im Allgemeinen. Die Häufigkeit schwerer Infektionen

Nebenwirkungen

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Nebenwirkungen Bei Erwachsenen

Die hier beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber REMICADE bei 4779 Erwachsenen Patienten wider (1304 Patienten mit rheumatoider arthritis, 1106 Patienten mit Crohn’ s Krankheit, 202 mit ankylosierende spondylitis, 293 mit Psoriasis arthritis, 484 mit Colitis ulcerosa, 1373 mit plaque psoriasis, und 17 Patienten mit anderen Bedingungen), einschließlich 2625 Patienten ausgesetzt über 30 Wochen und 374 ausgesetzt über 1 Jahr. [Informationen zu Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten siehe klinische Studien Erfahrung] Einer der häufigsten Gründe für das absetzen der Behandlung waren infusionsbedingte Reaktionen (e.g., Dyspnoe, Spülung, Kopfschmerzen und Hautausschlag).

infusionsbedingte Reaktionen

Eine infusionsreaktion wurde in klinischen Studien als unerwünschtes Ereignis definiert, das während einer infusion oder innerhalb von 1 Stunde nach einer infusion Auftritt. In klinischen Phase-3-Studien zeigten 18% der mit REMICADE behandelten Patienten eine infusionsreaktion im Vergleich zu 5% der mit placebo behandelten Patienten. Von den mit infliximab behandelten Patienten, bei denen während der induktionsperiode eine infusionsreaktion auftrat, erlebten 27% während der erhaltungsperiode eine infusionsreaktion. Von Patienten, die während der induktionsperiode keine infusionsreaktion hatten, erlebten 9% während der erhaltungsperiode eine infusionsreaktion.

Unter allen REMICADE-Infusionen waren 3% von unspezifischen Symptomen wie Fieber oder Schüttelfrost begleitet, 1% von kardiopulmonalen Reaktionen (hauptsächlich Brustschmerzen, Hypotonie, Bluthochdruck oder Dyspnoe) und <1% wurden von pruritus, Urtikaria oder den kombinierten Symptomen von pruritus/Urtikaria und kardiopulmonalen Reaktionen begleitet. Schwere infusionsreaktionen traten in <1% der Patienten und enthalten Anaphylaxie, Krämpfe, erythematöser Hautausschlag und Hypotonie. Ungefähr 3% der Patienten Gaben REMICADE aufgrund von infusionsreaktionen ab und alle Patienten erholten sich mit der Behandlung und / oder dem absetzen der infusion. REMICADE-Infusionen, die über die anfängliche infusion hinausgingen, waren nicht mit einer höheren Inzidenz von Reaktionen verbunden. Die infusionsreaktionsraten blieben bei psoriasis über 1 Jahr in psoriasis-Studie I stabil. In psoriasis-Studie II waren die raten im Laufe der Zeit variabel und nach der endgültigen infusion etwas höher als nach der ersten infusion. In den 3 psoriasis-Studien führte der Prozentsatz der gesamten Infusionen zu infusionsreaktionen (i.e., ein unerwünschtes Ereignis, das innerhalb von 1 Stunde auftrat) 7% in der 3 mg/kg-Gruppe, 4% in der 5 mg/kg-Gruppe und 1% in der placebo-Gruppe.

Patienten, die für Antikörper gegen infliximab positiv wurden, hatten mit größerer Wahrscheinlichkeit (etwa zwei-bis dreifach) eine infusionsreaktion als Patienten, die negativ waren. Die Verwendung von begleitenden Immunsuppressiva schien die Häufigkeit sowohl von Antikörpern gegen infliximab als auch von infusionsreaktionen zu verringern.

Infusionsreaktionen Nach Erneuter Verabreichung

In einer klinischen Studie mit Patienten mit mittelschwerer bis schwerer psoriasis zur Beurteilung der Wirksamkeit einer langfristigen Erhaltungstherapie im Vergleich zur erneuten Behandlung mit einem induktionsregime von REMICADE nach aufflammen der Krankheit traten bei 4% (8/219) der Patienten im therapiearm der erneuten Behandlung schwerwiegende infusionsreaktionen auf versus <1% (1/222) im erhaltungstherapiearm. Patienten, die an dieser Studie Teilnahmen, erhielten keine gleichzeitige immunsuppressive Therapie. In dieser Studie traten die meisten schwerwiegenden infusionsreaktionen während der zweiten infusion in Woche 2 auf. Zu den Symptomen gehörten, aber nicht beschränkt auf, Dyspnoe, Urtikaria, gesichtsödem, und Hypotonie. In allen Fällen wurde die REMICADE-Behandlung abgebrochen und/oder eine andere Behandlung mit vollständiger Auflösung der Anzeichen und Symptome eingeleitet.

Verzögerte Reaktionen / Reaktionen Nach Erneuter Verabreichung

In psoriasis-Studien erlebten etwa 1% der mit REMICADE behandelten Patienten eine mögliche verzögerte überempfindlichkeitsreaktion, die im Allgemeinen als Serumkrankheit oder als Kombination von Arthralgie und/oder Myalgie mit Fieber und/oder Hautausschlag gemeldet wurde. Diese Reaktionen traten im Allgemeinen innerhalb von 2 Wochen nach wiederholter infusion auf.

Infektionen

In klinischen REMICADE-Studien wurden behandelte Infektionen bei 36% der mit REMICADE behandelten Patienten (durchschnittlich 51 Wochen Nachbeobachtung) und bei 25% der mit placebo behandelten Patienten (durchschnittlich 37 Wochen Nachbeobachtung) berichtet). Die am häufigsten berichteten Infektionen waren Infektionen der Atemwege (einschließlich sinusitis, pharyngitis und bronchitis) und Harnwegsinfektionen. Zu den mit REMICADE behandelten Patienten gehörten Lungenentzündung, cellulitis, Abszess, Hautgeschwüre, sepsis und bakterielle Infektionen. In klinischen Studien wurden 7 opportunistische Infektionen berichtet; 2 Fälle von kokzidioidomykose (1 Fall war tödlich) und Histoplasmose (1 Fall war tödlich) und 1 Fall von pneumozystose, nocardiose und cytomegalovirus. Tuberkulose wurde bei 14 Patienten berichtet, von denen 4 an miliartuberkulose starben. Andere Fälle von Tuberkulose, einschließlich disseminierter Tuberkulose, wurden auch nach dem Inverkehrbringen gemeldet. Die meisten dieser Fälle von Tuberkulose traten innerhalb der ersten 2 Monate nach Beginn der Therapie mit REMICADE auf und können das Wiederaufflammen einer latenten Erkrankung widerspiegeln. In den einjährigen placebokontrollierten Studien RA I und RA II, 5.3% der Patienten, die REMICADE alle 8 Wochen mit MTX erhielten, entwickelten schwere Infektionen im Vergleich zu 3.4% der placebo-Patienten, die MTX. Von 924 Patienten, die REMICADE erhielten, 1.7% entwickelten Lungenentzündung und 0.4% entwickelte TB im Vergleich zu 0.3% und 0.0% im placebo-arm bzw.. In einer kürzeren (22-wöchigen) placebokontrollierten Studie mit 1082 RA-Patienten, die randomisiert placebo, 3 mg / kg oder 10 mg/kg REMICADE-Infusionen nach 0, 2 und 6 Wochen erhielten, gefolgt von alle 8 Wochen mit MTX, waren schwere Infektionen häufiger in der 10 mg/kg REMICADE-Gruppe (5 Wochen)..3%) als die 3 mg/kg oder placebo-Gruppen (1.7% in beiden). Während der 54-Woche Crohn’s-II-Studie 15% der Patienten mit fistulizing Crohn’ s Krankheit entwickelte eine neue Fistel-bezogenen Abszess.

In klinischen REMICADE-Studien bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurden Infektionen, die mit antimikrobiellen Mitteln behandelt wurden, bei 27% der mit REMICADE behandelten Patienten (durchschnittlich 41 Wochen Nachbeobachtung) und bei 18% der mit placebo behandelten Patienten (durchschnittlich 32 Wochen Nachbeobachtung) berichtet. Die Arten von Infektionen, einschließlich schwerer Infektionen, die bei Patienten mit Colitis ulcerosa berichtet wurden, ähnelten denen, die in anderen klinischen Studien berichtet wurden.

Dem auftreten schwerer Infektionen können konstitutionelle Symptome wie Fieber, Schüttelfrost, Gewichtsverlust und Müdigkeit vorausgehen. Der Mehrzahl der schweren Infektionen können jedoch auch Anzeichen oder Symptome vorausgehen, die an der infektionsstelle lokalisiert sind.

Autoantikörper / Lupus-ähnliches Syndrom

Ungefähr die Hälfte der mit REMICADE behandelten Patienten in klinischen Studien, die zu Studienbeginn antinukleäre Antikörper (ANA) negativ waren, entwickelte während der Studie eine positive ANA im Vergleich zu etwa einem Fünftel der mit placebo behandelten Patienten. Anti-dsDNA-Antikörper wurden bei etwa einem Fünftel der mit REMICADE behandelten Patienten neu nachgewiesen, verglichen mit 0% der mit placebo behandelten Patienten. Berichte über lupus und lupus-ähnliche Syndrome bleiben jedoch ungewöhnlich.

Malignome

In kontrollierten Studien entwickelten mehr REMICADE-behandelte Patienten Malignome als placebo-behandelte Patienten.

In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der die Anwendung von REMICADE bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD untersucht wurde, die entweder derzeitige Raucher oder ex-Raucher waren, wurden 157 Patienten mit REMICADE in ähnlichen Dosen wie bei rheumatoider arthritis und Morbus Crohn behandelt’s Krankheit. Von diesen REMICADE-behandelten Patienten entwickelten 9 eine Malignität, einschließlich 1 Lymphom, für eine rate von 7.67 Fälle pro 100 Patienten-Jahre Nachbeobachtung (Mediane Dauer der Nachbeobachtung 0.8 Jahre; 95% CI 3.51 -14.56). Es gab 1 berichtete Malignität unter 77 Kontrollpatienten für eine rate von 1.63 Fälle pro 100 Patienten-Jahre Nachbeobachtung (Mediane Dauer der Nachbeobachtung 0.8 Jahre; 95% CI 0.04 -9.10). Die Mehrheit der Malignome entwickelt in der Lunge oder Kopf und Hals.

Patienten mit Herzinsuffizienz

In einer randomisierten Studie zur Bewertung von REMICADE bei mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III / IV; linksventrikuläre Ejektionsfraktion & le;35%) wurden 150 Patienten randomisiert, um eine Behandlung mit 3 REMICADE-Infusionen zu erhalten 10 mg / kg, 5 mg / kg oder placebo nach 0, 2 und 6 Wochen. Höhere Mortalität und Krankenhausaufenthalte aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz wurden bei Patienten beobachtet, die die REMICADE-Dosis von 10 mg/kg erhielten. Nach 1 Jahr waren 8 Patienten in der 10 mg/kg REMICADE-Gruppe gestorben, verglichen mit 4 Todesfällen in der 5 mg/kg REMICADE-und der placebo-Gruppe. Es gab trends zu erhöhter Dyspnoe, Hypotonie, angina und Schwindel sowohl in der 10 mg/kg-als auch in der 5 mg/kg-REMICADE-Behandlungsgruppe im Vergleich zu placebo. REMICADE wurde nicht bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I/II) untersucht).

Immunogenität

Die Behandlung mit REMICADE kann mit der Entwicklung von Antikörpern gegen infliximab in Verbindung gebracht werden. Eine enzymimmunoassay-Methode (EIA) wurde ursprünglich zur Messung von antiinfliximab-Antikörpern in klinischen Studien von REMICADE verwendet. Die UVP-Methode unterliegt einer Interferenz durch serum-infliximab, was möglicherweise zu einer Unterschätzung der rate der Antikörperbildung des Patienten führt. Anschließend wurde eine separate, arzneimitteltolerante elektrochemilumineszenz-immunoassay-Methode (ECLIA) zum Nachweis von Antikörpern gegen infliximab entwickelt und validiert. Diese Methode ist 60-Fach empfindlicher als die ursprüngliche UVP. Mit der ECLIA-Methode können alle klinischen Proben als positiv oder negativ für Antikörper gegen infliximab klassifiziert werden, ohne dass die nicht schlüssige Kategorie erforderlich ist.

Die Inzidenz von Antikörpern gegen infliximab basierte auf der ursprünglichen EIA-Methode in allen klinischen Studien von REMICADE mit Ausnahme der Phase-3-Studie bei pädiatrischen Patienten mit colitis ulcerosa, in der die Inzidenz von Antikörpern gegen infliximab sowohl mit der EIA-als auch mit der ECLIA-Methode nachgewiesen wurde.

Die Inzidenz von Antikörpern gegen infliximab bei Patienten, denen ein 3-Dosen-induktionsschema gefolgt von einer Erhaltungsdosis verabreicht wurde, Betrug ungefähr 10%, wie nach 1 bis 2 Jahren REMICADE-Behandlung beurteilt. Eine höhere Inzidenz von Antikörpern gegen infliximab wurde bei Crohn beobachtet’ s Krankheit Patienten REMICADE nach drogenfreien Intervallen erhalten >16 Wochen. In einer Studie zur Psoriasis-arthritis, in der 191 Patienten 5 mg/kg mit oder ohne MTX erhielten, traten bei 15% der Patienten Antikörper gegen infliximab auf. Die Mehrheit der antikörperpositiven Patienten hatte niedrige Titer. Patienten, die Antikörper-positiv waren, hatten eher eine höhere Wahrscheinlichkeit clearance-raten, verminderte Wirksamkeit und eine infusionsreaktion als bei Patienten, die Antikörper-negativ waren. Die antikörperentwicklung war bei rheumatoider arthritis und Crohn geringer’ s Krankheit Patienten erhalten Immunsuppressiva Therapien wie 6-MP / AZA oder MTX.

In der psoriasis-Studie II, die sowohl die Dosen von 5 mg/kg als auch 3 mg/kg umfasste, wurden Antikörper bei 36% der Patienten beobachtet, die 1 Jahr lang alle 8 Wochen mit 5 mg/kg behandelt wurden, und bei 51% der Patienten, die 1 Jahr lang alle 8 Wochen mit 3 mg/kg behandelt wurden. In der psoriasis-Studie III, die auch die Dosen von 5 mg/kg und 3 mg/kg umfasste, wurden Antikörper bei 20% der mit 5 mg/kg Induktion behandelten Patienten (Wochen 0, 2 und 6) und bei 27% der mit 3 mg/kg Induktion behandelten Patienten beobachtet. Trotz des Anstiegs der Antikörperbildung wurden die infusionsreaktionsraten in den Studien I und II bei Patienten, die mit 5 mg/kg Induktion behandelt wurden, gefolgt von einer Wartung von 8 Wochen für 1 Jahr und in Studie III bei Patienten, die mit 5 mg/kg Induktion behandelt wurden (14.1%23.0%) und ernste infusionsreaktionsraten (<1%) waren denen ähnlich, die in anderen studienpopulationen beobachtet wurden. Die klinische Bedeutung einer offensichtlich erhöhten Immunogenität für die Wirksamkeit und infusionsreaktionen bei psoriasis-Patienten im Vergleich zu Patienten mit anderen langfristig mit REMICADE behandelten Krankheiten ist nicht bekannt.

Die Daten spiegeln den Prozentsatz der Patienten wider, deren Testergebnisse für Antikörper gegen infliximab in einem immunoassay positiv waren, und Sie hängen stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der antikörperpositivität in einem assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich Probenhandling, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikation und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen infliximab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die REMICADE erhielten, wurde über schwere leberverletzungen, einschließlich akutem Leberversagen und autoimmunhepatitis, berichtet. Die Reaktivierung des hepatitis-B-virus trat bei Patienten auf, die TNF-Blockierer, einschließlich REMICADE, erhielten, die chronische Träger dieses virus sind.

In klinischen Studien bei rheumatoider arthritis, Morbus Crohn’ s Krankheit, Colitis ulcerosa, ankylosierende spondylitis, plaque psoriasis, und Psoriasis arthritis, Erhöhungen von aminotransferasen wurden beobachtet (ALT häufiger als AST) in einem größeren Anteil der Patienten, die REMICADE als in Kontrollen (Tabelle 1), sowohl wenn REMICADE wurde als Monotherapie gegeben und wenn es in Kombination mit anderen Immunsuppressiva verwendet. Im Allgemeinen waren Patienten, die ALT-und AST-Erhöhungen entwickelten, asymptomatisch, und die Anomalien nahmen ab oder lösten sich entweder mit Fortsetzung oder absetzen von REMICADE oder Modifikation von begleitmedikamenten.max. Median follow-up war 58 Wochen.
_b Placebo-Patienten in den 2 Phase-3-Studien bei Morbus Crohn’ s Krankheit erhielt eine Anfangsdosis von 5 mg / kg REMICADE bei studienstart und Einnahme von placebo in der Erhaltungsphase. Patienten, die zum placebo randomisiert wurden wartungsgruppe und dann später zu REMICADE überkreuzt sind in der REMICADE Gruppe enthalten in ALT-Analyse. Median follow-up war 54 Wochen.
_c Mediane follow-up war 30 Wochen. Insbesondere Betrug die mittlere follow-up-Dauer 30 Wochen für placebo und 31 Wochen für REMICADE.
_d Median follow-up war 24 Wochen für die placebo-Gruppe und 102 Wochen für die REMICADE-Gruppe.
_e das Mediane follow-up Betrug 39 Wochen für die REMICADE-Gruppe und 18 Wochen für die placebo-Gruppe.
_f ALT-Werte werden in 2 Phase-3-psoriasis-Studien mit medianem follow-up von 50 Wochen für REMICADE erhalten und 16 Wochen für placebo.

Nebenwirkungen in Psoriasis-Studien

Während des placebokontrollierten Anteils in den 3 klinischen Studien bis zu Woche 16 Betrug der Anteil der Patienten, bei denen mindestens eine schwerwiegende Nebenwirkung auftrat (SAE; definiert als Todesursache, lebensbedrohlich, Krankenhausaufenthalt erforderlich oder anhaltende oder signifikante Behinderung/Arbeitsunfähigkeit), 0, 5% in der 3 mg/kg-REMICADE-Gruppe, 1, 9% in der Placebogruppe und 1, 6% in der 5 mg/kg-REMICADE-Gruppe.

Bei Patienten in den 2 Phase-3-Studien erlebten 12, 4% der Patienten, die REMICADE 5 mg/kg alle 8 Wochen bis zu einem Jahr Erhaltungstherapie erhielten, mindestens 1 SAE in der Studie I. in Studie II erlebten 4, 1% und 4, 7% der Patienten, die REMICADE 3 mg/kg bzw. 5 mg/kg alle 8 Wochen über ein Jahr Erhaltungstherapie erhielten, mindestens 1 SAE.

Ein Tod aufgrund einer bakteriellen sepsis trat 25 Tage nach der zweiten infusion von 5 mg/kg REMICADE auf. Schwere Infektionen umfassen sepsis und ABSZESSE. In Studie I, 2.7% der Patienten, die REMICADE 5 mg / kg alle 8 Wochen bis 1 Jahr Erhaltungstherapie erhielten, erlitten mindestens 1 schwere Infektion. In Studie II, 1.0% und 1.Bei 3% der Patienten, die REMICADE 3 mg/kg bzw. 5 mg / kg über ein behandlungsjahr erhielten, wurde mindestens eine schwere Infektion festgestellt. Die häufigste schwere Infektion (die einen Krankenhausaufenthalt erforderte) war ein Abszess (Haut, Rachen und peri-rektal), der von 5 (0) berichtet wurde.7%) Patienten in der 5 mg/kg REMICADE-Gruppe. Zwei aktive Fälle von Tuberkulose wurden berichtet: 6 Wochen und 34 Wochen nach Beginn der REMICADE.

In dem placebokontrollierten Teil der psoriasis-Studien wurde bei 7 von 1123 Patienten, die REMICADE in irgendeiner Dosis erhielten, mindestens ein NMSC diagnostiziert, verglichen mit 0 von 334 Patienten, die placebo erhielten.

In den psoriasis-Studien litten 1% (15/1373) der Patienten zu Beginn des behandlungsverlaufs an einer Serumkrankheit oder einer Kombination von Arthralgie und/oder Myalgie mit Fieber und/oder Hautausschlag. Von diesen Patienten mussten 6 aufgrund von Fieber, schwerer Myalgie, Arthralgie, geschwollenen Gelenken und Immobilität stationär behandelt werden.

sonstige Nebenwirkungen

Sicherheitsdaten sind von 4779 mit REMICADE behandelten Erwachsenen Patienten verfügbar, darunter 1304 mit rheumatoider arthritis und 1106 mit Crohn’ s Krankheit, 484 mit Colitis ulcerosa, 202 mit ankylosierender spondylitis, 293 mit Psoriasis-arthritis, 1373 mit plaque psoriasis und 17 mit anderen Bedingungen. [Informationen zu anderen Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten finden Sie unter NEBENWIRKUNGEN]. Nebenwirkungen, die bei ≥5% aller Patienten mit rheumatoider arthritis, die 4 oder mehr Infusionen erhalten, berichtet wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Arten und Häufigkeit von unerwünschten die beobachteten Reaktionen waren bei REMICADE-behandelter rheumatoider arthritis, ankylosierender spondylitis, Psoriasis-arthritis, plaque-psoriasis und Crohn ähnlich’ s Krankheit Patienten mit Ausnahme von Bauchschmerzen, die aufgetreten in 26% von REMICADE-behandelten Patienten mit Crohn’s Krankheit. Im Crohn’ s krankheitsstudien, es gab nicht genügend zahlen und die Dauer der follow-up für Patienten, die nie REMICADE erhalten aussagekräftige Vergleiche zu liefern.max

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, waren Infektionen. Andere schwerwiegende, medizinisch relevante Nebenwirkungen ≥0.max

Es gab einige Unterschiede in den Nebenwirkungen, die bei den pädiatrischen Patienten beobachtet wurden, die REMICADE erhielten, im Vergleich zu denen, die bei Erwachsenen mit Crohn beobachtet wurden’s Krankheit. Diese Unterschiede werden in den folgenden Absätzen erörtert.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden häufiger bei 103 randomisierten pädiatrischen Crohn berichtet’ s Krankheit Patienten verabreicht 5 mg / kg REMICADE durch 54 Wochen als in 385 Erwachsene Crohn’ s Krankheit Patienten, die ein ähnliches Behandlungsschema: Anämie (11%), Leukopenie (9%), Spülung (9%), Virusinfektion (8%), Neutropenie (7%), Knochenbruch (7%), bakterielle Infektion (6%), und Atemwege allergische Reaktion (6%).

Infektionen wurden bei 56% der randomisierten pädiatrischen Patienten in der Studie Peds Crohn berichtet’s und in 50% der Erwachsenen Patienten in Studie Crohn’s I. In Studie Peds Crohn’ s, Infektionen wurden häufiger für Patienten berichtet, die alle erhalten 8-Woche im Gegensatz zu jedem 12-wöchige Infusionen (74% und 38%, beziehungsweise), während schwere Infektionen wurden berichtet für 3 Patienten in der alle 8-Woche und 4 Patienten in der alle 12-wöchige erhaltungsbehandlungsgruppe. Die am häufigsten berichteten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege und pharyngitis, und die am häufigsten berichtete schwere Infektion war Abszess. Pneumonie wurde für 3 Patienten berichtet, (2 in den alle 8 Wochen und 1 in den alle 12 Wochen erhaltungsbehandlungsgruppen). Herpes zoster wurde für 2 Patienten in der jeweils 8-wöchigen erhaltungsbehandlungsgruppe berichtet.

In Studie Peds Crohn’s, 18% der randomisierten Patienten erlebt 1 oder mehr infusionsreaktionen, ohne nennenswerten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Von den 112 Patienten in der Studie Peds Crohn’s, es gab keine ernsthaften infusionsreaktionen, und 2 Patienten hatten nicht schwere anaphylaktoide Reaktionen.

In Studie Peds Crohn’s, in denen alle Patienten erhielten stabile Dosen von 6-MP, AZA, oder MTX, ohne nicht schlüssige Proben, 3 von 24 Patienten hatten Antikörper gegen infliximab. Obwohl 105 Patienten auf Antikörper gegen infliximab getestet wurden, wurden 81 Patienten als nicht schlüssig eingestuft, da Sie aufgrund von teststörungen durch das Vorhandensein von infliximab in der Probe nicht als negativ eingestuft werden konnten.

Erhöhungen von ALT bis zu 3 mal die Obere Grenze der normalen (ULN) wurden bei 18% der pädiatrischen Patienten bei Crohn gesehen’ s Krankheit klinische Studien; 4% hatte ALT Erhebungen.3 x ULN, und 1% hatte Erhebungen ≥5 x ULN. (Mediane follow-up war 53 Wochen.)

Colitis Ulcerosa bei Kindern

Insgesamt waren die Nebenwirkungen, die in den Studien zur pädiatrischen Colitis ulcerosa und zur Colitis ulcerosa bei Erwachsenen (Studie UC I und Studie UC II) berichtet wurden, im Allgemeinen konsistent. In einer pädiatrischen UC-Studie waren die häufigsten Nebenwirkungen Infektionen der oberen Atemwege, pharyngitis, Bauchschmerzen, Fieber und Kopfschmerzen.

Infektionen wurden bei 31 (52%) von 60 behandelten Patienten in der pädiatrischen UC-Studie berichtet, und 22 (37%) erforderten eine orale oder parenterale antimikrobielle Behandlung. Der Anteil der Patienten mit Infektionen in der pädiatrischen UC-Studie war ähnlich dem in der pädiatrischen Crohn’ s krankheitsstudie (Studie Peds Crohn’s) aber höher als der Anteil bei den Erwachsenen’ Colitis ulcerosa Studien (Studie UC I und Studie UC II). Die gesamtinzidenz von Infektionen in der pädiatrischen UC-Studie Betrug 13/22 (59%) in der 8-wöchigen erhaltungsbehandlungsgruppe. Infektionen der oberen Atemwege (7/60 [12%]) und pharyngitis (5/60 [8%]) waren die am häufigsten berichteten Infektionen der Atemwege. Schwere Infektionen wurden bei 12% (7/60) aller behandelten Patienten berichtet.

In der pädiatrischen UC-Studie wurden 58 Patienten unter Verwendung der UVP sowie der arzneimitteltoleranten ECLIA auf Antikörper gegen infliximab untersucht. Mit der UVP hatten 4 von 58 (7%) Patienten Antikörper gegen infliximab. Mit der ECLIA hatten 30 von 58 (52%) Patienten Antikörper gegen infliximab . Die höhere Inzidenz von Antikörpern gegen infliximab nach der ECLIA-Methode war auf die 60-Fach höhere Empfindlichkeit im Vergleich zur UVP-Methode zurückzuführen. Während EIA-positive Patienten im Allgemeinen nicht nachweisbare Trog-infliximab-Konzentrationen aufwiesen, konnten ECLIA-positive Patienten nachweisbare Trog-Konzentrationen von infliximab aufweisen, da der ECLIA-assay empfindlicher und arzneimitteltoleranter ist.

Alt-Erhöhungen bis zum 3-fachen der Obergrenze des normalwerts (ULN) wurden bei 17% (10/60) der pädiatrischen Patienten in der pädiatrischen UC-Studie beobachtet; 7% (4/60) hatten ALT-Erhöhungen ≥3 x ULN und 2% (1/60) hatten Erhöhungen ≥5 x ULN (Mediane Nachbeobachtung Betrug 49 Wochen).

Insgesamt traten bei 8 von 60 (13%) behandelten Patienten eine oder mehrere infusionsreaktionen auf, darunter 4 von 22 (18%) Patienten in der 8-wöchigen behandlungserhaltungsgruppe. Es wurden keine ernsthaften infusionsreaktionen berichtet.

In der pädiatrischen UC-Studie befanden sich 45 Patienten in der Altersgruppe von 12 bis 17 Jahren und 15 in der Altersgruppe von 6 bis 11 Jahren. Die Anzahl der Patienten in jeder Untergruppe ist zu gering, um endgültige Schlussfolgerungen über die Auswirkungen des Alters auf Sicherheitsereignisse zu ziehen. Es gab höhere Anteile von Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (40% vs. 18%) und absetzen aufgrund unerwünschter Ereignisse (40% vs. 16%) in der jüngeren Altersgruppe als in der älteren Altersgruppe. Während der Anteil der Patienten mit Infektionen auch in der jüngeren Altersgruppe höher war (60% vs. 49%), bei schweren Infektionen waren die Anteile in den beiden Altersgruppen ähnlich (13% in der 6-bis 11-jährigen Altersgruppe vs. 11% in der Altersgruppe der 12-bis 17-jährigen). Die gesamtanteile der Nebenwirkungen, einschließlich infusionsreaktionen, waren zwischen den 6-bis 11-und 12-bis 17-jährigen Altersgruppen ähnlich (13%).

Postmarketing Erfahrung

Nebenwirkungen wurden bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten nach der Anwendung von REMICADE festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.

max.

infusionsbedingte Reaktionen

In der post-marketing-Erfahrung wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen, einschließlich Kehlkopf - /pharynxödem und schwerem Bronchospasmus, und Krampfanfällen mit REMICADE-Verabreichung in Verbindung gebracht.

Fälle von vorübergehendem Sehverlust wurden in Verbindung mit REMICADE während oder innerhalb von 2 Stunden nach der infusion berichtet. Es wurde auch über zerebrovaskuläre Unfälle, Myokardischämie/ - Infarkt (einige tödlich) und Arrhythmien berichtet, die innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der infusion auftreten.

Nebenwirkungen Bei Pädiatrischen Patienten

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden bei Kindern nach dem Inverkehrbringen berichtet: Infektionen (einige tödlich), einschließlich opportunistischer Infektionen und Tuberkulose, infusionsreaktionen und überempfindlichkeitsreaktionen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen in der post-marketing-Erfahrung mit REMICADE in der pädiatrischen population waren auch Malignome, einschließlich hepatosplenischer T-Zell-Lymphome, vorübergehende leberenzymanomalien, lupus-ähnliche Syndrome und die Entwicklung von Autoantikörpern.

Wechselwirkungen mit ARZNEIMITTELN

Verwendung Mit Anakinra Oder Abatacept

Ein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen wurde in klinischen Studien anderer TNFα-Blockierer in Kombination mit anakinra oder abatacept ohne zusätzlichen klinischen nutzen festgestellt. Aufgrund der Art der Nebenwirkungen, die bei diesen Kombinationen mit der TNF - blocker-Therapie auftreten, können ähnliche toxizitäten auch aus der Kombination resultieren

Schwangerschaft Kategorie B

Es ist nicht bekannt, ob REMICADE bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. REMICADE sollte einer schwangeren Frau nur gegeben werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist. Da infliximab bei anderen Arten als Menschen und Schimpansen nicht mit TNFα kreuzreagiert, wurden keine tiervermehrungsstudien mit REMICADE durchgeführt. In einer entwicklungstoxizitätsstudie, die an Mäusen unter Verwendung eines analogen Antikörpers durchgeführt wurde, der selektiv die funktionelle Aktivität von TNF&alpha der Maus hemmt, wurden keine Hinweise auf mütterliche Toxizität, embryotoxizität oder Teratogenität beobachtet;. Dosen von 10 bis 15 mg / kg in pharmakodynamischen Tiermodellen mit dem anti-TNF-analogen Antikörper erzeugten maximale pharmakologische Wirksamkeit. Es wurde gezeigt, dass Dosen bis zu 40 mg/kg in tiervermehrungsstudien keine nachteiligen Wirkungen zeigten.

Wie bei anderen IgG-Antikörpern überquert infliximab die Plazenta. Infliximab wurde im serum von Säuglingen bis zu 6 Monate nach der Geburt nachgewiesen. Folglich können diese Säuglinge ein erhöhtes Infektionsrisiko haben, einschließlich einer disseminierten Infektion, die tödlich werden kann. Vor der Verabreichung von lebendimpfstoffen (Z. B. BCG-Impfstoff oder anderen lebendimpfstoffen wie dem rotavirus-Impfstoff) an diese Säuglinge wird eine Wartezeit von mindestens sechs Monaten nach der Geburt empfohlen. Fälle von Agranulozytose bei Säuglingen, die in utero ausgesetzt waren, wurden ebenfalls berichtet.

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Nebenwirkungen Bei Erwachsenen

Die hier beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber REMICADE bei 4779 Erwachsenen Patienten wider (1304 Patienten mit rheumatoider arthritis, 1106 Patienten mit Crohn’ s Krankheit, 202 mit ankylosierende spondylitis, 293 mit Psoriasis arthritis, 484 mit Colitis ulcerosa, 1373 mit plaque psoriasis, und 17 Patienten mit anderen Bedingungen), einschließlich 2625 Patienten ausgesetzt über 30 Wochen und 374 ausgesetzt über 1 Jahr. [Informationen zu Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten siehe klinische Studien Erfahrung] Einer der häufigsten Gründe für das absetzen der Behandlung waren infusionsbedingte Reaktionen (e.g., Dyspnoe, Spülung, Kopfschmerzen und Hautausschlag).

infusionsbedingte Reaktionen

Eine infusionsreaktion wurde in klinischen Studien als unerwünschtes Ereignis definiert, das während einer infusion oder innerhalb von 1 Stunde nach einer infusion Auftritt. In klinischen Phase-3-Studien zeigten 18% der mit REMICADE behandelten Patienten eine infusionsreaktion im Vergleich zu 5% der mit placebo behandelten Patienten. Von den mit infliximab behandelten Patienten, bei denen während der induktionsperiode eine infusionsreaktion auftrat, erlebten 27% während der erhaltungsperiode eine infusionsreaktion. Von Patienten, die während der induktionsperiode keine infusionsreaktion hatten, erlebten 9% während der erhaltungsperiode eine infusionsreaktion.

Unter allen REMICADE-Infusionen waren 3% von unspezifischen Symptomen wie Fieber oder Schüttelfrost begleitet, 1% von kardiopulmonalen Reaktionen (hauptsächlich Brustschmerzen, Hypotonie, Bluthochdruck oder Dyspnoe) und <1% wurden von pruritus, Urtikaria oder den kombinierten Symptomen von pruritus/Urtikaria und kardiopulmonalen Reaktionen begleitet. Schwere infusionsreaktionen traten in <1% der Patienten und enthalten Anaphylaxie, Krämpfe, erythematöser Hautausschlag und Hypotonie. Ungefähr 3% der Patienten Gaben REMICADE aufgrund von infusionsreaktionen ab und alle Patienten erholten sich mit der Behandlung und / oder dem absetzen der infusion. REMICADE-Infusionen, die über die anfängliche infusion hinausgingen, waren nicht mit einer höheren Inzidenz von Reaktionen verbunden. Die infusionsreaktionsraten blieben bei psoriasis über 1 Jahr in psoriasis-Studie I stabil. In psoriasis-Studie II waren die raten im Laufe der Zeit variabel und nach der endgültigen infusion etwas höher als nach der ersten infusion. In den 3 psoriasis-Studien führte der Prozentsatz der gesamten Infusionen zu infusionsreaktionen (i.e., ein unerwünschtes Ereignis, das innerhalb von 1 Stunde auftrat) 7% in der 3 mg/kg-Gruppe, 4% in der 5 mg/kg-Gruppe und 1% in der placebo-Gruppe.

Patienten, die für Antikörper gegen infliximab positiv wurden, hatten mit größerer Wahrscheinlichkeit (etwa zwei-bis dreifach) eine infusionsreaktion als Patienten, die negativ waren. Die Verwendung von begleitenden Immunsuppressiva schien die Häufigkeit sowohl von Antikörpern gegen infliximab als auch von infusionsreaktionen zu verringern.

Infusionsreaktionen Nach Erneuter Verabreichung

In einer klinischen Studie mit Patienten mit mittelschwerer bis schwerer psoriasis zur Beurteilung der Wirksamkeit einer langfristigen Erhaltungstherapie im Vergleich zur erneuten Behandlung mit einem induktionsregime von REMICADE nach aufflammen der Krankheit traten bei 4% (8/219) der Patienten im therapiearm der erneuten Behandlung schwerwiegende infusionsreaktionen auf versus <1% (1/222) im erhaltungstherapiearm. Patienten, die an dieser Studie Teilnahmen, erhielten keine gleichzeitige immunsuppressive Therapie. In dieser Studie traten die meisten schwerwiegenden infusionsreaktionen während der zweiten infusion in Woche 2 auf. Zu den Symptomen gehörten, aber nicht beschränkt auf, Dyspnoe, Urtikaria, gesichtsödem, und Hypotonie. In allen Fällen wurde die REMICADE-Behandlung abgebrochen und/oder eine andere Behandlung mit vollständiger Auflösung der Anzeichen und Symptome eingeleitet.

Verzögerte Reaktionen / Reaktionen Nach Erneuter Verabreichung

In psoriasis-Studien erlebten etwa 1% der mit REMICADE behandelten Patienten eine mögliche verzögerte überempfindlichkeitsreaktion, die im Allgemeinen als Serumkrankheit oder als Kombination von Arthralgie und/oder Myalgie mit Fieber und/oder Hautausschlag gemeldet wurde. Diese Reaktionen traten im Allgemeinen innerhalb von 2 Wochen nach wiederholter infusion auf.

Infektionen

In klinischen REMICADE-Studien wurden behandelte Infektionen bei 36% der mit REMICADE behandelten Patienten (durchschnittlich 51 Wochen Nachbeobachtung) und bei 25% der mit placebo behandelten Patienten (durchschnittlich 37 Wochen Nachbeobachtung) berichtet). Die am häufigsten berichteten Infektionen waren Infektionen der Atemwege (einschließlich sinusitis, pharyngitis und bronchitis) und Harnwegsinfektionen. Zu den mit REMICADE behandelten Patienten gehörten Lungenentzündung, cellulitis, Abszess, Hautgeschwüre, sepsis und bakterielle Infektionen. In klinischen Studien wurden 7 opportunistische Infektionen berichtet; 2 Fälle von kokzidioidomykose (1 Fall war tödlich) und Histoplasmose (1 Fall war tödlich) und 1 Fall von pneumozystose, nocardiose und cytomegalovirus. Tuberkulose wurde bei 14 Patienten berichtet, von denen 4 an miliartuberkulose starben. Andere Fälle von Tuberkulose, einschließlich disseminierter Tuberkulose, wurden auch nach dem Inverkehrbringen gemeldet. Die meisten dieser Fälle von Tuberkulose traten innerhalb der ersten 2 Monate nach Beginn der Therapie mit REMICADE auf und können das Wiederaufflammen einer latenten Erkrankung widerspiegeln. In den einjährigen placebokontrollierten Studien RA I und RA II, 5.3% der Patienten, die REMICADE alle 8 Wochen mit MTX erhielten, entwickelten schwere Infektionen im Vergleich zu 3.4% der placebo-Patienten, die MTX. Von 924 Patienten, die REMICADE erhielten, 1.7% entwickelten Lungenentzündung und 0.4% entwickelte TB im Vergleich zu 0.3% und 0.0% im placebo-arm bzw.. In einer kürzeren (22-wöchigen) placebokontrollierten Studie mit 1082 RA-Patienten, die randomisiert placebo, 3 mg / kg oder 10 mg/kg REMICADE-Infusionen nach 0, 2 und 6 Wochen erhielten, gefolgt von alle 8 Wochen mit MTX, waren schwere Infektionen häufiger in der 10 mg/kg REMICADE-Gruppe (5 Wochen)..3%) als die 3 mg/kg oder placebo-Gruppen (1.7% in beiden). Während der 54-Woche Crohn’s-II-Studie 15% der Patienten mit fistulizing Crohn’ s Krankheit entwickelte eine neue Fistel-bezogenen Abszess.

In klinischen REMICADE-Studien bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurden Infektionen, die mit antimikrobiellen Mitteln behandelt wurden, bei 27% der mit REMICADE behandelten Patienten (durchschnittlich 41 Wochen Nachbeobachtung) und bei 18% der mit placebo behandelten Patienten (durchschnittlich 32 Wochen Nachbeobachtung) berichtet. Die Arten von Infektionen, einschließlich schwerer Infektionen, die bei Patienten mit Colitis ulcerosa berichtet wurden, ähnelten denen, die in anderen klinischen Studien berichtet wurden.

Dem auftreten schwerer Infektionen können konstitutionelle Symptome wie Fieber, Schüttelfrost, Gewichtsverlust und Müdigkeit vorausgehen. Der Mehrzahl der schweren Infektionen können jedoch auch Anzeichen oder Symptome vorausgehen, die an der infektionsstelle lokalisiert sind.

Autoantikörper / Lupus-ähnliches Syndrom

Ungefähr die Hälfte der mit REMICADE behandelten Patienten in klinischen Studien, die zu Studienbeginn antinukleäre Antikörper (ANA) negativ waren, entwickelte während der Studie eine positive ANA im Vergleich zu etwa einem Fünftel der mit placebo behandelten Patienten. Anti-dsDNA-Antikörper wurden bei etwa einem Fünftel der mit REMICADE behandelten Patienten neu nachgewiesen, verglichen mit 0% der mit placebo behandelten Patienten. Berichte über lupus und lupus-ähnliche Syndrome bleiben jedoch ungewöhnlich.

Malignome

In kontrollierten Studien entwickelten mehr REMICADE-behandelte Patienten Malignome als placebo-behandelte Patienten.

In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der die Anwendung von REMICADE bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD untersucht wurde, die entweder derzeitige Raucher oder ex-Raucher waren, wurden 157 Patienten mit REMICADE in ähnlichen Dosen wie bei rheumatoider arthritis und Morbus Crohn behandelt’s Krankheit. Von diesen REMICADE-behandelten Patienten entwickelten 9 eine Malignität, einschließlich 1 Lymphom, für eine rate von 7.67 Fälle pro 100 Patienten-Jahre Nachbeobachtung (Mediane Dauer der Nachbeobachtung 0.8 Jahre; 95% CI 3.51 -14.56). Es gab 1 berichtete Malignität unter 77 Kontrollpatienten für eine rate von 1.63 Fälle pro 100 Patienten-Jahre Nachbeobachtung (Mediane Dauer der Nachbeobachtung 0.8 Jahre; 95% CI 0.04 -9.10). Die Mehrheit der Malignome entwickelt in der Lunge oder Kopf und Hals.

Patienten mit Herzinsuffizienz

In einer randomisierten Studie zur Bewertung von REMICADE bei mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III / IV; linksventrikuläre Ejektionsfraktion & le;35%) wurden 150 Patienten randomisiert, um eine Behandlung mit 3 REMICADE-Infusionen zu erhalten 10 mg / kg, 5 mg / kg oder placebo nach 0, 2 und 6 Wochen. Höhere Mortalität und Krankenhausaufenthalte aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz wurden bei Patienten beobachtet, die die REMICADE-Dosis von 10 mg/kg erhielten. Nach 1 Jahr waren 8 Patienten in der 10 mg/kg REMICADE-Gruppe gestorben, verglichen mit 4 Todesfällen in der 5 mg/kg REMICADE-und der placebo-Gruppe. Es gab trends zu erhöhter Dyspnoe, Hypotonie, angina und Schwindel sowohl in der 10 mg/kg-als auch in der 5 mg/kg-REMICADE-Behandlungsgruppe im Vergleich zu placebo. REMICADE wurde nicht bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I/II) untersucht).

Immunogenität

Die Behandlung mit REMICADE kann mit der Entwicklung von Antikörpern gegen infliximab in Verbindung gebracht werden. Eine enzymimmunoassay-Methode (EIA) wurde ursprünglich zur Messung von antiinfliximab-Antikörpern in klinischen Studien von REMICADE verwendet. Die UVP-Methode unterliegt einer Interferenz durch serum-infliximab, was möglicherweise zu einer Unterschätzung der rate der Antikörperbildung des Patienten führt. Anschließend wurde eine separate, arzneimitteltolerante elektrochemilumineszenz-immunoassay-Methode (ECLIA) zum Nachweis von Antikörpern gegen infliximab entwickelt und validiert. Diese Methode ist 60-Fach empfindlicher als die ursprüngliche UVP. Mit der ECLIA-Methode können alle klinischen Proben als positiv oder negativ für Antikörper gegen infliximab klassifiziert werden, ohne dass die nicht schlüssige Kategorie erforderlich ist.

Die Inzidenz von Antikörpern gegen infliximab basierte auf der ursprünglichen EIA-Methode in allen klinischen Studien von REMICADE mit Ausnahme der Phase-3-Studie bei pädiatrischen Patienten mit colitis ulcerosa, in der die Inzidenz von Antikörpern gegen infliximab sowohl mit der EIA-als auch mit der ECLIA-Methode nachgewiesen wurde.

Die Inzidenz von Antikörpern gegen infliximab bei Patienten, denen ein 3-Dosen-induktionsschema gefolgt von einer Erhaltungsdosis verabreicht wurde, Betrug ungefähr 10%, wie nach 1 bis 2 Jahren REMICADE-Behandlung beurteilt. Eine höhere Inzidenz von Antikörpern gegen infliximab wurde bei Crohn beobachtet’ s Krankheit Patienten REMICADE nach drogenfreien Intervallen erhalten >16 Wochen. In einer Studie zur Psoriasis-arthritis, in der 191 Patienten 5 mg/kg mit oder ohne MTX erhielten, traten bei 15% der Patienten Antikörper gegen infliximab auf. Die Mehrheit der antikörperpositiven Patienten hatte niedrige Titer. Patienten, die Antikörper-positiv waren, hatten eher eine höhere Wahrscheinlichkeit clearance-raten, verminderte Wirksamkeit und eine infusionsreaktion als bei Patienten, die Antikörper-negativ waren. Die antikörperentwicklung war bei rheumatoider arthritis und Crohn geringer’ s Krankheit Patienten erhalten Immunsuppressiva Therapien wie 6-MP / AZA oder MTX.

In der psoriasis-Studie II, die sowohl die Dosen von 5 mg/kg als auch 3 mg/kg umfasste, wurden Antikörper bei 36% der Patienten beobachtet, die 1 Jahr lang alle 8 Wochen mit 5 mg/kg behandelt wurden, und bei 51% der Patienten, die 1 Jahr lang alle 8 Wochen mit 3 mg/kg behandelt wurden. In der psoriasis-Studie III, die auch die Dosen von 5 mg/kg und 3 mg/kg umfasste, wurden Antikörper bei 20% der mit 5 mg/kg Induktion behandelten Patienten (Wochen 0, 2 und 6) und bei 27% der mit 3 mg/kg Induktion behandelten Patienten beobachtet. Trotz des Anstiegs der Antikörperbildung wurden die infusionsreaktionsraten in den Studien I und II bei Patienten, die mit 5 mg/kg Induktion behandelt wurden, gefolgt von einer Wartung von 8 Wochen für 1 Jahr und in Studie III bei Patienten, die mit 5 mg/kg Induktion behandelt wurden (14.1%23.0%) und ernste infusionsreaktionsraten (<1%) waren denen ähnlich, die in anderen studienpopulationen beobachtet wurden. Die klinische Bedeutung einer offensichtlich erhöhten Immunogenität für die Wirksamkeit und infusionsreaktionen bei psoriasis-Patienten im Vergleich zu Patienten mit anderen langfristig mit REMICADE behandelten Krankheiten ist nicht bekannt.

Die Daten spiegeln den Prozentsatz der Patienten wider, deren Testergebnisse für Antikörper gegen infliximab in einem immunoassay positiv waren, und Sie hängen stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der antikörperpositivität in einem assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich Probenhandling, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikation und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen infliximab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die REMICADE erhielten, wurde über schwere leberverletzungen, einschließlich akutem Leberversagen und autoimmunhepatitis, berichtet. Die Reaktivierung des hepatitis-B-virus trat bei Patienten auf, die TNF-Blockierer, einschließlich REMICADE, erhielten, die chronische Träger dieses virus sind.

In klinischen Studien bei rheumatoider arthritis, Morbus Crohn’ s Krankheit, Colitis ulcerosa, ankylosierende spondylitis, plaque psoriasis, und Psoriasis arthritis, Erhöhungen von aminotransferasen wurden beobachtet (ALT häufiger als AST) in einem größeren Anteil der Patienten, die REMICADE als in Kontrollen (Tabelle 1), sowohl wenn REMICADE wurde als Monotherapie gegeben und wenn es in Kombination mit anderen Immunsuppressiva verwendet. Im Allgemeinen waren Patienten, die ALT-und AST-Erhöhungen entwickelten, asymptomatisch, und die Anomalien nahmen ab oder lösten sich entweder mit Fortsetzung oder absetzen von REMICADE oder Modifikation von begleitmedikamenten.max. Median follow-up war 58 Wochen.
_b Placebo-Patienten in den 2 Phase-3-Studien bei Morbus Crohn’ s Krankheit erhielt eine Anfangsdosis von 5 mg / kg REMICADE bei studienstart und Einnahme von placebo in der Erhaltungsphase. Patienten, die zum placebo randomisiert wurden wartungsgruppe und dann später zu REMICADE überkreuzt sind in der REMICADE Gruppe enthalten in ALT-Analyse. Median follow-up war 54 Wochen.
_c Mediane follow-up war 30 Wochen. Insbesondere Betrug die mittlere follow-up-Dauer 30 Wochen für placebo und 31 Wochen für REMICADE.
_d Median follow-up war 24 Wochen für die placebo-Gruppe und 102 Wochen für die REMICADE-Gruppe.
_e das Mediane follow-up Betrug 39 Wochen für die REMICADE-Gruppe und 18 Wochen für die placebo-Gruppe.
_f ALT-Werte werden in 2 Phase-3-psoriasis-Studien mit medianem follow-up von 50 Wochen für REMICADE erhalten und 16 Wochen für placebo.

Nebenwirkungen in Psoriasis-Studien

Während des placebokontrollierten Anteils in den 3 klinischen Studien bis zu Woche 16 Betrug der Anteil der Patienten, bei denen mindestens eine schwerwiegende Nebenwirkung auftrat (SAE; definiert als Todesursache, lebensbedrohlich, Krankenhausaufenthalt erforderlich oder anhaltende oder signifikante Behinderung/Arbeitsunfähigkeit), 0, 5% in der 3 mg/kg-REMICADE-Gruppe, 1, 9% in der Placebogruppe und 1, 6% in der 5 mg/kg-REMICADE-Gruppe.

Bei Patienten in den 2 Phase-3-Studien erlebten 12, 4% der Patienten, die REMICADE 5 mg/kg alle 8 Wochen bis zu einem Jahr Erhaltungstherapie erhielten, mindestens 1 SAE in der Studie I. in Studie II erlebten 4, 1% und 4, 7% der Patienten, die REMICADE 3 mg/kg bzw. 5 mg/kg alle 8 Wochen über ein Jahr Erhaltungstherapie erhielten, mindestens 1 SAE.

Ein Tod aufgrund einer bakteriellen sepsis trat 25 Tage nach der zweiten infusion von 5 mg/kg REMICADE auf. Schwere Infektionen umfassen sepsis und ABSZESSE. In Studie I, 2.7% der Patienten, die REMICADE 5 mg / kg alle 8 Wochen bis 1 Jahr Erhaltungstherapie erhielten, erlitten mindestens 1 schwere Infektion. In Studie II, 1.0% und 1.Bei 3% der Patienten, die REMICADE 3 mg/kg bzw. 5 mg / kg über ein behandlungsjahr erhielten, wurde mindestens eine schwere Infektion festgestellt. Die häufigste schwere Infektion (die einen Krankenhausaufenthalt erforderte) war ein Abszess (Haut, Rachen und peri-rektal), der von 5 (0) berichtet wurde.7%) Patienten in der 5 mg/kg REMICADE-Gruppe. Zwei aktive Fälle von Tuberkulose wurden berichtet: 6 Wochen und 34 Wochen nach Beginn der REMICADE.

In dem placebokontrollierten Teil der psoriasis-Studien wurde bei 7 von 1123 Patienten, die REMICADE in irgendeiner Dosis erhielten, mindestens ein NMSC diagnostiziert, verglichen mit 0 von 334 Patienten, die placebo erhielten.

In den psoriasis-Studien litten 1% (15/1373) der Patienten zu Beginn des behandlungsverlaufs an einer Serumkrankheit oder einer Kombination von Arthralgie und/oder Myalgie mit Fieber und/oder Hautausschlag. Von diesen Patienten mussten 6 aufgrund von Fieber, schwerer Myalgie, Arthralgie, geschwollenen Gelenken und Immobilität stationär behandelt werden.

sonstige Nebenwirkungen

Sicherheitsdaten sind von 4779 mit REMICADE behandelten Erwachsenen Patienten verfügbar, darunter 1304 mit rheumatoider arthritis und 1106 mit Crohn’ s Krankheit, 484 mit Colitis ulcerosa, 202 mit ankylosierender spondylitis, 293 mit Psoriasis-arthritis, 1373 mit plaque psoriasis und 17 mit anderen Bedingungen. [Informationen zu anderen Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten finden Sie unter NEBENWIRKUNGEN]. Nebenwirkungen, die bei ≥5% aller Patienten mit rheumatoider arthritis, die 4 oder mehr Infusionen erhalten, berichtet wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Arten und Häufigkeit von unerwünschten die beobachteten Reaktionen waren bei REMICADE-behandelter rheumatoider arthritis, ankylosierender spondylitis, Psoriasis-arthritis, plaque-psoriasis und Crohn ähnlich’ s Krankheit Patienten mit Ausnahme von Bauchschmerzen, die aufgetreten in 26% von REMICADE-behandelten Patienten mit Crohn’s Krankheit. Im Crohn’ s krankheitsstudien, es gab nicht genügend zahlen und die Dauer der follow-up für Patienten, die nie REMICADE erhalten aussagekräftige Vergleiche zu liefern.max

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, waren Infektionen. Andere schwerwiegende, medizinisch relevante Nebenwirkungen ≥0.max

Es gab einige Unterschiede in den Nebenwirkungen, die bei den pädiatrischen Patienten beobachtet wurden, die REMICADE erhielten, im Vergleich zu denen, die bei Erwachsenen mit Crohn beobachtet wurden’s Krankheit. Diese Unterschiede werden in den folgenden Absätzen erörtert.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden häufiger bei 103 randomisierten pädiatrischen Crohn berichtet’ s Krankheit Patienten verabreicht 5 mg / kg REMICADE durch 54 Wochen als in 385 Erwachsene Crohn’ s Krankheit Patienten, die ein ähnliches Behandlungsschema: Anämie (11%), Leukopenie (9%), Spülung (9%), Virusinfektion (8%), Neutropenie (7%), Knochenbruch (7%), bakterielle Infektion (6%), und Atemwege allergische Reaktion (6%).

Infektionen wurden bei 56% der randomisierten pädiatrischen Patienten in der Studie Peds Crohn berichtet’s und in 50% der Erwachsenen Patienten in Studie Crohn’s I. In Studie Peds Crohn’ s, Infektionen wurden häufiger für Patienten berichtet, die alle erhalten 8-Woche im Gegensatz zu jedem 12-wöchige Infusionen (74% und 38%, beziehungsweise), während schwere Infektionen wurden berichtet für 3 Patienten in der alle 8-Woche und 4 Patienten in der alle 12-wöchige erhaltungsbehandlungsgruppe. Die am häufigsten berichteten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege und pharyngitis, und die am häufigsten berichtete schwere Infektion war Abszess. Pneumonie wurde für 3 Patienten berichtet, (2 in den alle 8 Wochen und 1 in den alle 12 Wochen erhaltungsbehandlungsgruppen). Herpes zoster wurde für 2 Patienten in der jeweils 8-wöchigen erhaltungsbehandlungsgruppe berichtet.

In Studie Peds Crohn’s, 18% der randomisierten Patienten erlebt 1 oder mehr infusionsreaktionen, ohne nennenswerten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Von den 112 Patienten in der Studie Peds Crohn’s, es gab keine ernsthaften infusionsreaktionen, und 2 Patienten hatten nicht schwere anaphylaktoide Reaktionen.

In Studie Peds Crohn’s, in denen alle Patienten erhielten stabile Dosen von 6-MP, AZA, oder MTX, ohne nicht schlüssige Proben, 3 von 24 Patienten hatten Antikörper gegen infliximab. Obwohl 105 Patienten auf Antikörper gegen infliximab getestet wurden, wurden 81 Patienten als nicht schlüssig eingestuft, da Sie aufgrund von teststörungen durch das Vorhandensein von infliximab in der Probe nicht als negativ eingestuft werden konnten.

Erhöhungen von ALT bis zu 3 mal die Obere Grenze der normalen (ULN) wurden bei 18% der pädiatrischen Patienten bei Crohn gesehen’ s Krankheit klinische Studien; 4% hatte ALT Erhebungen.3 x ULN, und 1% hatte Erhebungen ≥5 x ULN. (Mediane follow-up war 53 Wochen.)

Colitis Ulcerosa bei Kindern

Insgesamt waren die Nebenwirkungen, die in den Studien zur pädiatrischen Colitis ulcerosa und zur Colitis ulcerosa bei Erwachsenen (Studie UC I und Studie UC II) berichtet wurden, im Allgemeinen konsistent. In einer pädiatrischen UC-Studie waren die häufigsten Nebenwirkungen Infektionen der oberen Atemwege, pharyngitis, Bauchschmerzen, Fieber und Kopfschmerzen.

Infektionen wurden bei 31 (52%) von 60 behandelten Patienten in der pädiatrischen UC-Studie berichtet, und 22 (37%) erforderten eine orale oder parenterale antimikrobielle Behandlung. Der Anteil der Patienten mit Infektionen in der pädiatrischen UC-Studie war ähnlich dem in der pädiatrischen Crohn’ s krankheitsstudie (Studie Peds Crohn’s) aber höher als der Anteil bei den Erwachsenen’ Colitis ulcerosa Studien (Studie UC I und Studie UC II). Die gesamtinzidenz von Infektionen in der pädiatrischen UC-Studie Betrug 13/22 (59%) in der 8-wöchigen erhaltungsbehandlungsgruppe. Infektionen der oberen Atemwege (7/60 [12%]) und pharyngitis (5/60 [8%]) waren die am häufigsten berichteten Infektionen der Atemwege. Schwere Infektionen wurden bei 12% (7/60) aller behandelten Patienten berichtet.

In der pädiatrischen UC-Studie wurden 58 Patienten unter Verwendung der UVP sowie der arzneimitteltoleranten ECLIA auf Antikörper gegen infliximab untersucht. Mit der UVP hatten 4 von 58 (7%) Patienten Antikörper gegen infliximab. Mit der ECLIA hatten 30 von 58 (52%) Patienten Antikörper gegen infliximab . Die höhere Inzidenz von Antikörpern gegen infliximab nach der ECLIA-Methode war auf die 60-Fach höhere Empfindlichkeit im Vergleich zur UVP-Methode zurückzuführen. Während EIA-positive Patienten im Allgemeinen nicht nachweisbare Trog-infliximab-Konzentrationen aufwiesen, konnten ECLIA-positive Patienten nachweisbare Trog-Konzentrationen von infliximab aufweisen, da der ECLIA-assay empfindlicher und arzneimitteltoleranter ist.

Alt-Erhöhungen bis zum 3-fachen der Obergrenze des normalwerts (ULN) wurden bei 17% (10/60) der pädiatrischen Patienten in der pädiatrischen UC-Studie beobachtet; 7% (4/60) hatten ALT-Erhöhungen ≥3 x ULN und 2% (1/60) hatten Erhöhungen ≥5 x ULN (Mediane Nachbeobachtung Betrug 49 Wochen).

Insgesamt traten bei 8 von 60 (13%) behandelten Patienten eine oder mehrere infusionsreaktionen auf, darunter 4 von 22 (18%) Patienten in der 8-wöchigen behandlungserhaltungsgruppe. Es wurden keine ernsthaften infusionsreaktionen berichtet.

In der pädiatrischen UC-Studie befanden sich 45 Patienten in der Altersgruppe von 12 bis 17 Jahren und 15 in der Altersgruppe von 6 bis 11 Jahren. Die Anzahl der Patienten in jeder Untergruppe ist zu gering, um endgültige Schlussfolgerungen über die Auswirkungen des Alters auf Sicherheitsereignisse zu ziehen. Es gab höhere Anteile von Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (40% vs. 18%) und absetzen aufgrund unerwünschter Ereignisse (40% vs. 16%) in der jüngeren Altersgruppe als in der älteren Altersgruppe. Während der Anteil der Patienten mit Infektionen auch in der jüngeren Altersgruppe höher war (60% vs. 49%), bei schweren Infektionen waren die Anteile in den beiden Altersgruppen ähnlich (13% in der 6-bis 11-jährigen Altersgruppe vs. 11% in der Altersgruppe der 12-bis 17-jährigen). Die gesamtanteile der Nebenwirkungen, einschließlich infusionsreaktionen, waren zwischen den 6-bis 11-und 12-bis 17-jährigen Altersgruppen ähnlich (13%).

Postmarketing Erfahrung

Nebenwirkungen wurden bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten nach der Anwendung von REMICADE festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.

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infusionsbedingte Reaktionen

In der post-marketing-Erfahrung wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen, einschließlich Kehlkopf - /pharynxödem und schwerem Bronchospasmus, und Krampfanfällen mit REMICADE-Verabreichung in Verbindung gebracht.

Fälle von vorübergehendem Sehverlust wurden in Verbindung mit REMICADE während oder innerhalb von 2 Stunden nach der infusion berichtet. Es wurde auch über zerebrovaskuläre Unfälle, Myokardischämie/ - Infarkt (einige tödlich) und Arrhythmien berichtet, die innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der infusion auftreten.

Nebenwirkungen Bei Pädiatrischen Patienten

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden bei Kindern nach dem Inverkehrbringen berichtet: Infektionen (einige tödlich), einschließlich opportunistischer Infektionen und Tuberkulose, infusionsreaktionen und überempfindlichkeitsreaktionen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen in der post-marketing-Erfahrung mit REMICADE in der pädiatrischen population waren auch Malignome, einschließlich hepatosplenischer T-Zell-Lymphome, vorübergehende leberenzymanomalien, lupus-ähnliche Syndrome und die Entwicklung von Autoantikörpern.

Einzeldosen bis zu 20 mg / kg wurden ohne direkte toxische Wirkung verabreicht. Im Falle einer überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen oder Wirkungen zu überwachen und sofort eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Erhöhte Konzentrationen von TNF & alpha; wurden in betroffenen Geweben und Flüssigkeiten von Patienten mit rheumatoider arthritis, Crohn gefunden’s Krankheit, Colitis ulcerosa, ankylosierende spondylitis, Psoriasis-arthritis und plaque-psoriasis. Bei rheumatoider arthritis reduzierte die Behandlung mit REMICADE die infiltration von Entzündungszellen in entzündete gelenkbereiche sowie die expression von Molekülen, die die zelladhäsion vermitteln [E-selectin, interzelluläres adhäsionsmolekül-1 (ICAM1) und vaskuläres zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1)], chemoattraktion [IL-8 und Monozyten-chemotaktisches protein (MCP-1)] und Gewebeabbau [matrix metalloproteinase (MMP) 1 und 3]. In Crohn'’ s Krankheit, Behandlung mit REMICADE reduziert infiltration von Entzündungszellen und TNF & alpha; Produktion in entzündeten Bereichen des Darms, und reduziert den Anteil der mononukleären Zellen aus der lamina propria in der Lage TNF zu exprimierenα und interferon. Nach der Behandlung mit REMICADE, Patienten mit rheumatoider arthritis oder Morbus Crohn’ s Krankheit zeigte verringerte Spiegel von serum IL-6 und C-reaktives protein (CRP) im Vergleich zum Ausgangswert. Periphere blutlymphozyten von REMICADE-behandelten Patienten zeigten keine signifikante Abnahme der Anzahl oder der proliferativen Reaktionen auf in vitro Mitogene stimulation im Vergleich zu Zellen von unbehandelten Patienten. Bei Psoriasis-arthritis führte die Behandlung mit REMICADE zu einer Verringerung der Anzahl von T-Zellen und Blutgefäßen im synovium und psoriatischen Hautläsionen sowie zu einer Verringerung der Makrophagen im synovium. Bei plaque-psoriasis kann die REMICADE-Behandlung die epidermale Dicke und infiltration von Entzündungszellen verringern. Die Beziehung zwischen diesen pharmakodynamischen Aktivitäten und den Mechanismen, durch die REMICADE seine klinischen Wirkungen ausübt, ist unbekannt.

Bei Erwachsenen zeigten einzelne intravenöse (IV) Infusionen von 3 mg/kg bis 20 mg/kg einen linearen Zusammenhang zwischen der verabreichten Dosis und der maximalen serumkonzentration. Das Verteilungsvolumen im stationären Zustand war dosisunabhängig und zeigte an, dass infliximab hauptsächlich innerhalb des gefäßkompartiments verteilt war. Pharmakokinetische Ergebnisse für Einzeldosen von 3 mg / kg bis 10 mg/kg bei rheumatoider arthritis, 5 mg / kg bei Crohn’ s Krankheit, und 3 mg/kg zu 5 mg / kg in plaque psoriasis zeigen, dass die mittlere Terminale Halbwertszeit von infliximab 7,7 zu 9,5 Tage.

Nach einer Anfangsdosis von REMICADE führten wiederholte Infusionen nach 2 und 6 Wochen zu vorhersehbaren konzentrationszeitprofilen nach jeder Behandlung. Bei fortgesetzter wiederholter Behandlung mit 3 mg/kg oder 10 mg/kg im Abstand von 4 oder 8 Wochen trat keine systemische Ansammlung von infliximab auf. Entwicklung von Antikörpern gegen infliximab erhöhte infliximab clearance. Nach 8 Wochen nach einer Erhaltungsdosis von 3 bis 10 mg/kg REMICADE Lagen die mittleren infliximab-serumkonzentrationen zwischen ungefähr 0.5 bis 6 mcg/mL; infliximab-Konzentrationen waren jedoch nicht nachweisbar (<0.1 mcg / mL) bei Patienten, die für Antikörper gegen infliximab positiv wurden. In patientensubgruppen, die nach Alter, Gewicht oder Geschlecht definiert waren, wurden keine wesentlichen Unterschiede in der clearance oder dem Verteilungsvolumen beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob es bei Patienten mit ausgeprägter Leber-oder Nierenfunktionsstörung Unterschiede in der clearance oder im Verteilungsvolumen gibt.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Infliximab (einschließlich Spitzen - und trogkonzentrationen und terminaler Halbwertszeit) waren bei pädiatrischen (im Alter von 6 bis 17 Jahren) und Erwachsenen Patienten mit Crohn ähnlich’s-Krankheit oder Colitis ulcerosa nach der Verabreichung von 5 mg/kg infliximab.

Die pharmakokinetische Analyse der Population zeigte, dass bei Kindern mit juveniler rheumatoider arthritis (JRA) mit einem Körpergewicht von bis zu 35 kg, die 6 mg/kg REMICADE erhielten, und Kindern mit JRA mit einem Körpergewicht von mehr als 35 kg bis zu einem Körpergewicht von Erwachsenen, die 3 mg/kg REMICADE erhielten, der stationäre Bereich unter der konzentrationskurve (AUCss) dem bei Erwachsenen, die 3 mg/kg REMICADE erhielten, ähnlich war.