Ralox

Raloxifen 60 mg Filmtabletten

Filmtablette.

Elliptisch geformte, weiße Tabletten

Raloxifen ist zur Behandlung und Vorbeugung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen indiziert. Eine signifikante Verringerung der Inzidenz von Wirbel -, aber nicht Hüftfrakturen wurde nachgewiesen.

Bei der Bestimmung der Wahl von Raloxifen oder anderen Therapien, einschließlich östrogenen, für eine einzelne Frau nach der Menopause sollten die Symptome der Menopause, die Auswirkungen auf das Uterus-und Brustgewebe sowie kardiovaskuläre Risiken und Vorteile berücksichtigt werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette täglich zur oralen Verabreichung, die zu jeder Tageszeit ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden kann. Aufgrund der Art dieses Krankheitsprozesses ist Raloxifen für den langzeitgebrauch bestimmt.

Im Allgemeinen werden Kalzium-und vitamin-D-Präparate bei Frauen mit geringer Nahrungsaufnahme empfohlen.

Ältere

Für ältere Menschen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung:

Raloxifen sollte nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet werden. Bei Patienten mit mittelschwerer und leichter Nierenfunktionsstörung sollte Raloxifen mit Vorsicht angewendet werden.

leberfunktionsstörung:

Raloxifen sollte nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen angewendet werden.

Pädiatrische population

Raloxifen sollte nicht bei Kindern jeden Alters angewendet werden. Es gibt keine relevante Anwendung von Raloxifen in der pädiatrischen population.

- Darf nicht bei Frauen mit gebärfähigem Potenzial angewendet werden.

- Aktive oder vergangene Vorgeschichte venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE), einschließlich tiefer Venenthrombose, Lungenembolie und netzhautvenenthrombose.

- leberfunktionsstörung, einschließlich Cholestase.

- Schwere Nierenfunktionsstörung.

- Unerklärliche uterusblutung.

Raloxifen sollte nicht bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen von Endometriumkarzinom angewendet werden, da die Sicherheit in dieser Patientengruppe nicht ausreichend untersucht wurde.

Raloxifen ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse verbunden, das dem berichteten Risiko im Zusammenhang mit der aktuellen Anwendung einer Hormonersatztherapie ähnelt. Das Risiko-nutzen-Verhältnis sollte bei Patienten mit dem Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse jeglicher ätiologie in Betracht gezogen werden. Raloxifen sollte im Falle einer Krankheit oder eines Zustands, der zu einer längeren Ruhigstellung führt, abgesetzt werden. Der Abbruch sollte so schnell wie möglich im Krankheitsfall oder ab 3 Tagen vor der Immobilisierung erfolgen. Die Therapie sollte nicht neu gestartet werden, bis der initiierende Zustand behoben ist und der patient vollständig Mobil ist.

In einer Studie an postmenopausalen Frauen mit dokumentierter koronarer Herzkrankheit oder erhöhtem Risiko für koronare Ereignisse hatte Raloxifen im Vergleich zu placebo keinen Einfluss auf die Inzidenz von Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom im Krankenhaus, gesamtmortalität, einschließlich kardiovaskulärer gesamtmortalität oder Schlaganfall. Es gab jedoch einen Anstieg des Todes aufgrund eines Schlaganfalls bei Frauen, die Raloxifen zugeordnet waren. Die Inzidenz der schlaganfallmortalität Betrug 2.2 pro 1.000 Frauen pro Jahr für Raloxifen versus 1.5 pro 1.000 Frauen pro Jahr für placebo. Dieser Befund sollte bei der Verschreibung von Raloxifen bei postmenopausalen Frauen mit Schlaganfall in der Vorgeschichte oder anderen signifikanten schlaganfallrisikofaktoren wie vorübergehendem ischämischem Anfall oder Vorhofflimmern berücksichtigt werden.

Es gibt keine Hinweise auf eine endometriale proliferation. Jede uterusblutung während Der Raloxifen-Therapie ist unerwartet und sollte vollständig von einem Spezialisten untersucht werden. Die beiden häufigsten Diagnosen im Zusammenhang mit Uterusblutungen während der Raloxifen-Behandlung waren endometriumatrophie und gutartige Endometriumpolypen. Bei postmenopausalen Frauen, die 4 Jahre lang mit Raloxifen behandelt wurden, wurden in 0,9% gutartige Endometriumpolypen berichtet, verglichen mit 0,3% bei Frauen, die eine placebo-Behandlung erhielten.

Raloxifen wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Einzeldosen von Raloxifen, die Patienten mit Leberzirrhose und leichter leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) verabreicht wurden, erzeugten Plasmakonzentrationen von Raloxifen, die ungefähr das 2,5-fache der Kontrollen betrugen. Der Anstieg korrelierte mit den gesamtbilirubinkonzentrationen. Daher wird die Anwendung von Raloxifen bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht empfohlen. Serumgesamtbilirubin, gamma-glutamyltransferase, alkalische phosphatase, ALT und AST sollten während der Behandlung genau überwacht werden, wenn erhöhte Werte beobachtet werden.

Begrenzte klinische Daten legen nahe, dass bei Patienten mit oraler östrogeninduzierter Hypertriglyceridämie in der Vorgeschichte (>5,6 mmol / l), Raloxifen kann mit einem deutlichen Anstieg der serumtriglyceride assoziiert sein. Patienten mit dieser Krankengeschichte sollten serumtriglyceride überwachen lassen, wenn Sie Raloxifen einnehmen.

Die Sicherheit von Raloxifen bei Patienten mit Brustkrebs wurde nicht ausreichend untersucht. Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Raloxifen und zur Behandlung von frühem oder fortgeschrittenem Brustkrebs vor. Daher sollte Raloxifen zur Behandlung und Vorbeugung von Osteoporose erst nach Abschluss der Behandlung von Brustkrebs, einschließlich einer adjuvanten Therapie, angewendet werden.

Da die Sicherheitshinweise zur gleichzeitigen Anwendung von Raloxifen mit systemischen östrogenen begrenzt sind, wird eine solche Anwendung nicht empfohlen.

Raloxifen ist nicht wirksam bei der Verringerung der vasodilatation (Hitzewallungen) oder andere Symptome der menopause im Zusammenhang mit östrogenmangel.

Raloxifen enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder glucose-galactose-malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Calciumcarbonat oder aluminium - und magnesiumhydroxidhaltigen Antazida hat keinen Einfluss auf die systemische Exposition von Raloxifen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Raloxifen und warfarin verändert die Pharmakokinetik beider verbindungen nicht. Es wurde jedoch ein bescheidener Rückgang der Prothrombinzeit beobachtet, und wenn Raloxifen gleichzeitig mit warfarin oder anderen cumarinderivaten verabreicht wird, sollte die Prothrombinzeit überwacht werden. Auswirkungen auf die Prothrombinzeit können sich über mehrere Wochen entwickeln, wenn die Behandlung mit Raloxifen bei Patienten begonnen wird, die bereits eine Cumarin-antikoagulanzientherapie erhalten.

Raloxifen hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon als Einzeldosis.

Raloxifen beeinflusst die stationäre AUC von digoxin nicht. Das C_max von digoxin stieg um weniger als 5%.

Der Einfluss von begleitmedikamenten auf die raloxifenplasmakonzentrationen wurde in den Präventions-und behandlungsstudien untersucht. Häufig gemeinsam verabreichte Arzneimittel umfassen: paracetamol, nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (wie Acetylsalicylsäure, ibuprofen und naproxen), orale Antibiotika, H1-Antagonisten, H2-Antagonisten und Benzodiazepine. Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen der gleichzeitigen Verabreichung der Wirkstoffe auf die raloxifenplasmakonzentrationen identifiziert.

Die gleichzeitige Anwendung von vaginalen östrogenpräparaten war im klinischen Studienprogramm zulässig, falls erforderlich, um atrophische vaginale Symptome zu behandeln. Im Vergleich zu placebo gab es keine erhöhte Anwendung bei mit Raloxifen behandelten Patienten.

In vitro interagierte Raloxifen nicht mit der Bindung von warfarin, phenytoin oder tamoxifen.

Raloxifen sollte nicht zusammen mit cholestyramin (oder anderen anionenaustauscherharzen) verabreicht werden, was die absorption und den enterohepatischen Kreislauf von Raloxifen signifikant reduziert.

Spitzenkonzentrationen von Raloxifen werden bei gleichzeitiger Verabreichung mit ampicillin reduziert. Da jedoch das Gesamtausmaß der Resorption und die eliminationsrate von Raloxifen nicht beeinflusst werden, kann Raloxifen gleichzeitig mit ampicillin verabreicht werden.

Raloxifen erhöht die hormonbindenden globulinkonzentrationen, einschließlich sexualsteroidbindender Globuline (SHBG), Thyroxin-bindendes globulin (TBG) und corticosteroid-bindendes globulin (CBG), mit entsprechenden Anstiegen der gesamthormonkonzentrationen. Diese Veränderungen beeinflussen die Konzentrationen freier Hormone nicht.

Schwangerschaft

Raloxifen ist nur für den Einsatz bei postmenopausalen Frauen.

Raloxifen darf nicht von Frauen mit gebärfähigem Potenzial eingenommen werden. Raloxifen kann fetale Schäden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft falsch angewendet wird oder der patient während der Einnahme Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

stillen

Es ist nicht bekannt, ob Raloxifen / Raloxifen-Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für Neugeborene / Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Seine klinische Anwendung kann daher bei stillenden Frauen nicht empfohlen werden. Raloxifen kann die Entwicklung des Babys beeinflussen.

Raloxifen hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Antriebs-und Einsatzfähigkeit von Maschinen.

a) Zusammenfassung des sicherheitsprofils

Die klinisch wichtigsten Nebenwirkungen, über die bei Frauen nach der Menopause berichtet wurde, die mit Raloxifen behandelt wurden , waren venöse thromboembolische Ereignisse, die bei weniger als 1% der behandelten Patienten auftraten.

b) Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle enthält die Nebenwirkungen und Häufigkeit, die in Behandlungs-und präventionsstudien mit über 13.000 Frauen nach der Menopause beobachtet wurden, sowie Nebenwirkungen, die sich aus berichten nach dem Inverkehrbringen ergeben. Die Behandlungsdauer in diesen Studien lag zwischen 6 und 60 Monaten. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen hat in der Regel nicht die Beendigung der Therapie erforderlich.

Die Häufigkeit für post-marketing-Berichte wurde aus placebokontrollierten klinischen Studien (bestehend aus insgesamt 15,234 Patienten, 7,601 unter Raloxifen 60 mg und 7,633 unter placebo) bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose oder etablierter koronarer Herzkrankheit (KHK) oder erhöhtem Risiko für KHK berechnet, ohne Vergleich zu den Häufigkeit unerwünschter Ereignisse in den placebo-zuordnungsgruppen.

In der präventionspopulation traten bei 10,7% von 581 mit Raloxifen behandelten Patienten und 11,1% von 584 mit placebo behandelten Patienten therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen auf. In der behandelten population traten bei 12,8% der 2.557 mit Raloxifen behandelten Patienten und 11,1% der 2.576 mit placebo behandelten Patienten therapieabbrüche aufgrund klinischer Nebenwirkungen auf.

Die folgende Konvention wurde für die Einstufung der Nebenwirkungen verwendet: sehr Häufig (>1/10), Häufig (>1/100 bis < 1/10), ungewöhnlich (>1/1, 000 zu <1/100), selten (>1/10,000 -<1/1,000), sehr selten (<1/10,000).

Erkrankungen des Blut-und Lymphsystems

Gelegentlich: Thrombozytopenie _a

Störungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, einschließlich Migräne _a

Gelegentlich: Tödliche Schlaganfälle

Gefäßerkrankungen

Sehr Häufig: Vasodilatation (Hitzewallungen)

Gelegentlich: Venöse thromboembolische Ereignisse, einschließlich tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, netzhautvenenthrombose, oberflächliche venenthrombophlebitis, arterielle thromboembolische Reaktionen _a

Magen-Darm-Erkrankungen

Sehr Häufig: Gastrointestinale Symptome _a wie übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie

Erkrankungen der Haut und des unterhautgewebes

Häufig: Ausschlag _a

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Häufig: Beinkrämpfe

Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust

Häufig: Leichte brustsymptome _a wie Schmerzen, Vergrößerung und Zärtlichkeit

Allgemeine Störungen und Bedingungen an der verabreichungsstelle

Sehr Häufig: Grippesyndrom

Häufig: Periphere ödeme

Untersuchungen

Sehr Häufig: Erhöhter Blutdruck _a

_a Begriff(E) enthalten sind, basierend auf post-marketing-Erfahrung

c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Im Vergleich zu placebo-behandelten Patienten war das auftreten einer vasodilatation (Hitzewallungen) bei Raloxifen-Patienten geringfügig erhöht (klinische Studien zur Vorbeugung von Osteoporose, 2 bis 8 Jahre nach der Menopause, 24,3% Raloxifen und 18,2% placebo; klinische Studien zur Behandlung von Osteoporose, Durchschnittsalter 66, 10,6% für Raloxifen und 7,1% placebo). Diese Nebenwirkung war am häufigsten in den ersten 6 Monaten der Behandlung, und selten aufgetreten de novo nach dieser Zeit.

In einer Studie an 10,101 postmenopausalen Frauen mit dokumentierter koronarer Herzkrankheit oder erhöhtem Risiko für koronare Ereignisse (RUTH) Betrug das auftreten einer vasodilatation (Hitzewallungen) 7, 8% bei den mit Raloxifen behandelten Patienten und 4, 7% bei den mit placebo behandelten Patienten.

In allen placebokontrollierten klinischen Studien mit Raloxifen bei Osteoporose traten venöse thromboembolische Ereignisse, einschließlich tiefer Venenthrombose, Lungenembolie und netzhautvenenthrombose, mit einer Häufigkeit von etwa 0,8% oder 3,22 Fällen pro 1.000 patientenjahre auf. Ein relatives Risiko von 1, 60 (CI 0, 95, 2, 71) wurde bei mit Raloxifen behandelten Patienten im Vergleich zu placebo beobachtet. Das Risiko eines thromboembolischen Ereignisses war in den ersten vier Monaten der Therapie am größten. Oberflächliche Beinvenenthrombose traten in einer Häufigkeit von weniger als 1%.

In der RUTH-Studie traten venöse thromboembolische Ereignisse mit einer Häufigkeit von etwa 2,0% oder 3,88 Fällen pro 1.000 patientenjahre in der Raloxifen-Gruppe und 1,4% oder 2,70 Fälle pro 1.000 patientenjahre in der Placebogruppe auf. Das gefahrenverhältnis für alle VTE-Ereignisse in der RUTH-Studie Betrug HR = 1,44 (1,06 - 1,95). Oberflächliche venenthrombophlebitis trat bei einer Häufigkeit von 1% in der Raloxifen-Gruppe und 0,6% in der Placebogruppe auf.

In der RUTH-Studie hatte Raloxifen im Vergleich zu placebo keinen Einfluss auf die Inzidenz von Schlaganfällen. Es gab jedoch einen Anstieg des Todes aufgrund eines Schlaganfalls bei Frauen, die Raloxifen zugeordnet waren. Die Inzidenz der schlaganfallmortalität Betrug 2,2 pro 1.000 Frauen pro Jahr für Raloxifen gegenüber 1,5 pro 1.000 Frauen pro Jahr für placebo. Während eines durchschnittlichen follow-UPS von 5, 6 Jahren starben 59 (1, 2%) mit Raloxifen behandelte Frauen an einem Schlaganfall, verglichen mit 39 (0, 8%) mit placebo behandelten Frauen.

Eine weitere beobachtete Nebenwirkung waren beinkrämpfe (5, 5% für Raloxifen, 1, 9% für placebo in der präventionspopulation; und 9, 2% für Raloxifen, 6, 0% für placebo in der behandlungspopulation).

In der RUTH-Studie wurden bei 12, 1% der mit Raloxifen behandelten Patienten und 8, 3% der mit placebo behandelten Patienten beinkrämpfe beobachtet.

Das grippesyndrom wurde von 16, 2% der mit Raloxifen behandelten Patienten und 14, 0% der mit placebo behandelten Patienten berichtet.

Eine weitere Veränderung wurde beobachtet, die statistisch nicht signifikant war (p > 0,05), die aber einen signifikanten dosistrend zeigten. Dies war ein peripheres ödem, das in der präventionspopulation bei einer Inzidenz von 3,1% für Raloxifen und 1,9% für placebo auftrat; und in der behandlungspopulation trat bei einer Inzidenz von 7,1% für Raloxifen und 6,1% für placebo auf.

In der RUTH-Studie traten bei 14,1% der mit Raloxifen behandelten Patienten und 11,7% der mit placebo behandelten Patienten periphere ödeme auf, was statistisch signifikant war.

Während der Behandlung mit Raloxifen in placebokontrollierten klinischen Studien mit Raloxifen bei Osteoporose wurde über leicht verringerte thrombozytenzahlen (6-10%) berichtet.

Seltene Fälle von moderaten Anstiegen von AST und / oder ALT wurden berichtet, in denen ein kausaler Zusammenhang mit Raloxifen nicht ausgeschlossen werden kann. Eine ähnliche Häufigkeit von Zunahmen wurde bei placebo-Patienten festgestellt. In einer Studie (RUTH) an postmenopausalen Frauen mit dokumentierter koronarer Herzkrankheit oder erhöhtem Risiko für koronare Ereignisse trat bei 3, 3% der mit Raloxifen und 2, 6% der mit placebo behandelten Patienten eine zusätzliche Nebenwirkung der cholelithiasis auf. Cholezystektomieraten für Raloxifen (2,3%) unterschieden sich statistisch nicht signifikant von placebo (2,0%).

Raloxifen (n = 317) wurde in einigen klinischen Studien mit einer kontinuierlichen kombinierten (n = 110) Hormonersatztherapie (HRT) oder zyklischen (n = 205) HRT-Patienten verglichen. Die Inzidenz von brustsymptomen und Uterusblutungen bei mit Raloxifen behandelten Frauen war signifikant niedriger als bei Frauen, die mit beiden Formen der HRT behandelt wurden.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System zu melden (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

In einigen klinischen Studien wurden tägliche Dosen von bis zu 600 mg für 8 Wochen und 120 mg für 3 Jahre verabreicht. Während klinischer Studien wurden keine Fälle von Raloxifen-überdosierung berichtet.

Bei Erwachsenen wurden Symptome von beinkrämpfen und Schwindel bei Patienten berichtet, die mehr als 120 mg als einmalige Einnahme Einnahmen.

Bei versehentlicher überdosierung bei Kindern unter 2 Jahren Betrug die maximal gemeldete Dosis 180 mg. Bei Kindern, Symptome einer versehentlichen überdosierung enthalten Ataxie, Schwindel, Erbrechen, Hautausschlag, Durchfall, zittern, Spülung, und Erhöhung der alkalischen phosphatase.

Die höchste überdosis Betrug etwa 1,5 Gramm. Es wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit einer überdosierung berichtet.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für raloxifenhydrochlorid.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektiver Östrogenrezeptormodulator, ATC-code: G03XC01.

Wirkmechanismus und Pharmakodynamische Wirkung

Als selektiver östrogenrezeptormodulator (SERM) weist Raloxifen selektive Agonisten-oder antagonistenaktivitäten auf Gewebe auf, die auf östrogen ansprechen. Es wirkt als agonist auf Knochen und teilweise auf den cholesterinstoffwechsel (Abnahme des Gesamt-und LDL-Cholesterins), jedoch nicht im hypothalamus oder im Uterus-oder Brustgewebe.

Die biologischen Wirkungen von Raloxifen, wie die von östrogen, werden durch hohe affinitätsbindung an östrogenrezeptoren und regulation der Genexpression vermittelt. Diese Bindung führt zu einer differentiellen expression mehrerer östrogenregulierter Gene in verschiedenen Geweben. Die Daten legen nahe, dass der östrogenrezeptor die Genexpression durch mindestens zwei verschiedene Wege regulieren kann, die Liganden -, Gewebe-und/oder genspezifisch sind.

a) Skelettale Effekte

Die Abnahme der östrogenverfügbarkeit, die in den Wechseljahren Auftritt, führt zu einem deutlichen Anstieg der Knochenresorption, des knochenverlusts und des frakturrisikos. Der Knochenverlust ist in den ersten 10 Jahren nach den Wechseljahren besonders schnell, wenn der kompensatorische Anstieg der Knochenbildung nicht ausreicht, um mit resorptiven Verlusten Schritt zu halten. Andere Risikofaktoren, die zur Entwicklung von Osteoporose führen können, sind frühe menopause; Osteopenie (mindestens 1 SD unter der spitzenknochenmasse); dünner Körperbau; kaukasische oder asiatische ethnische Herkunft; und eine Familiengeschichte von Osteoporose. Ersatztherapien kehren im Allgemeinen die übermäßige resorption von Knochen um. Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose reduziert Raloxifen die Häufigkeit von wirbelfrakturen, bewahrt die Knochenmasse und erhöht die Knochenmineraldichte (BMD).

Basierend auf diesen Risikofaktoren ist die Prävention von Osteoporose mit Raloxifen für Frauen innerhalb von zehn Jahren nach der menopause indiziert, wobei der BMD der Wirbelsäule zwischen 1,0 und 2,5 SD unter dem Mittelwert einer normalen Jungen Bevölkerung liegt, wobei Ihr hohes Lebenszeitrisiko für osteoporotische Frakturen berücksichtigt wird. Ebenso ist Raloxifen indiziert zur Behandlung von Osteoporose oder etablierter Osteoporose bei Frauen mit einer BMD der Wirbelsäule von 2,5 SD unter dem Mittelwert einer normalen Jungen Bevölkerung und/oder mit wirbelfrakturen, unabhängig vom BMD.

i) Inzidenz von Frakturen: in einer Studie mit 7.705 postmenopausalen Frauen mit einem Durchschnittsalter von 66 Jahren und mit Osteoporose oder Osteoporose mit einer bestehenden Fraktur reduzierte Die Raloxifen-Behandlung für 3 Jahre die Inzidenz von wirbelfrakturen um 47% (RR 0.53; CI 0.35, 0.79; p < 0.001) und 31% (RR 0.69; CI 0.56, 0.86; p < 0.001), bzw.. Fünfundvierzig Frauen mit Osteoporose oder 15 Frauen mit Osteoporose mit einer bestehenden Fraktur müssten 3 Jahre lang mit Raloxifen behandelt werden, um eine oder mehrere wirbelfrakturen zu verhindern. Raloxifen-Behandlung für 4 Jahre reduzierte die Inzidenz von wirbelfrakturen um 46% (RR 0.54; CI 0.38, 0.75) und 32% (RR 0.68; CI 0.56, 0.83) bei Patienten mit Osteoporose bzw. Osteoporose mit bestehender Fraktur. Allein im 4. Jahr reduzierte Raloxifen das neue wirbelfrakturrisiko um 39% (RR 0.61; CI 0.43, 0.88). Eine Wirkung auf nicht-wirbelfrakturen wurde nicht nachgewiesen. Vom 4. bis zum 8. Jahr wurde den Patienten die gleichzeitige Anwendung von Bisphosphonaten, calcitonin und Fluoriden erlaubt, und alle Patienten in dieser Studie erhielten eine Kalzium-und vitamin-D-Supplementierung.

In der RUTH-Studie wurden klinische gesamtfrakturen als sekundärer Endpunkt gesammelt. Raloxifen reduzierte die Inzidenz klinischer wirbelfrakturen im Vergleich zu placebo um 35% (HR 0,65, CI 0,47, 0,89). Diese Ergebnisse können durch grundlinienunterschiede bei BMD-und wirbelfrakturen verwechselt worden sein. Es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in der Häufigkeit neuer nicht vertebraler Frakturen. Während der gesamten Dauer der Studie war die gleichzeitige Anwendung anderer knochenaktiver Medikamente erlaubt.

ii) Knochenmineraldichte (BMD): die Wirksamkeit von Raloxifen einmal täglich bei postmenopausalen Frauen im Alter von bis zu 60 Jahren und mit oder ohne Gebärmutter wurde über einen zweijährigen Behandlungszeitraum festgestellt. Die Frauen waren 2 bis 8 Jahre nach der Menopause. Drei Studien umfassten 1.764 postmenopausale Frauen, die mit Raloxifen und mit Kalzium oder Kalzium ergänztem placebo behandelt wurden. In einer dieser Studien hatten sich die Frauen zuvor einer Hysterektomie unterzogen. Raloxifen führte zu einer signifikanten Zunahme der Knochendichte von Hüfte und Wirbelsäule sowie der gesamten körpermineralmasse im Vergleich zu placebo. Dieser Anstieg war im Allgemeinen ein Anstieg der BMD um 2% im Vergleich zu placebo. Ein ähnlicher Anstieg der BMD wurde in der behandlungspopulation beobachtet, die Raloxifen für bis zu 7 Jahre erhielt. In den präventionsstudien Betrug der Prozentsatz der Probanden, bei denen während der Raloxifen-Therapie eine Zunahme oder Abnahme der BMD auftrat,: für die Wirbelsäule 37% verringert und 63% erhöht; und für die gesamte Hüfte 29% verringert und 71% erhöht.

iii) Calcium-Kinetik. Raloxifen und östrogen beeinflussen knochenumbau und kalziumstoffwechsel ähnlich. Raloxifen war mit einer verringerten Knochenresorption und einer mittleren positiven Verschiebung des kalziumhaushaltes von 60 mg pro Tag verbunden, hauptsächlich aufgrund eines verringerten kalziumverlusts im Urin.

iv) Histomorphometrie (Knochenqualität). In einer Studie, in der Raloxifen mit östrogen verglichen wurde, war der Knochen von Patienten, die mit einem der beiden Arzneimittel behandelt wurden, histologisch normal, ohne Anzeichen von mineralisierungsdefekten, gewebtem Knochen oder markfibrose.

Raloxifen verringert die resorption von Knochen; dieser Effekt auf den Knochen äußert sich in einer Verringerung des serum-und urinspiegels von knochenumsatzmarkern, einer Abnahme der Knochenresorption basierend auf radiokalziumkinetikstudien, einer Zunahme der BMD und einer Abnahme der Inzidenz von Frakturen.

B) Auswirkungen auf den Fettstoffwechsel und das kardiovaskuläre Risiko

Klinische Studien zeigten, dass eine tägliche Dosis von 60 mg Raloxifen das Gesamtcholesterin (3 bis 6%) und das LDL-Cholesterin (4 bis 10%) signifikant senkte. Frauen mit dem höchsten ausgangscholesterinspiegel hatten die größten Abnahmen. Die HDL-Cholesterin-und triglyceridkonzentrationen änderten sich nicht signifikant. Nach 3 Jahren Therapie Raloxifen verringerte fibrinogen (6,71%). In der osteoporosebehandlungsstudie erforderten signifikant weniger mit Raloxifen behandelte Patienten den Beginn einer hypolipidämischen Therapie im Vergleich zu placebo.

Die Raloxifen-Therapie über einen Zeitraum von 8 Jahren hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten, die an der osteoporosebehandlungsstudie Teilnahmen. In ähnlicher Weise hatte Raloxifen in der RUTH-Studie keinen Einfluss auf die Inzidenz von Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom im Krankenhaus, Schlaganfall oder gesamtmortalität, einschließlich der kardiovaskulären gesamtmortalität, im Vergleich zu placebo.

Das relative Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse beobachtet, während Raloxifen-Behandlung war 1.60 (CI 0.95, 2.71) im Vergleich zu placebo und war 1.0 (CI 0.3, 6.2) im Vergleich zu östrogen oder Hormonersatztherapie. Das Risiko eines thromboembolischen Ereignisses war in den ersten vier Monaten der Therapie am größten.

C) Auswirkungen auf das endometrium und den Beckenboden

In klinischen Studien stimulierte Raloxifen das postmenopausale uterusendometrium nicht. Im Vergleich zu placebo war Raloxifen nicht mit Flecken oder Blutungen oder Endometriumhyperplasie assoziiert. Fast 3.000 transvaginale Ultraschalluntersuchungen (TVUs) von 831 Frauen in allen Dosisgruppen wurden ausgewertet. Raloxifen-behandelte Frauen hatten durchweg eine endometriumdicke, die nicht von placebo zu unterscheiden war. Nach 3-jähriger Behandlung wurde mindestens ein 5-mm-Anstieg der endometriumdicke beobachtet, der mit transvaginalem Ultraschall untersucht wurde 1.9% der 211 mit Raloxifen behandelten Frauen 60 mg / Tag im Vergleich zu 1.8% der 219 Frauen, die placebo erhielten. Es gab keine Unterschiede zwischen der Raloxifen-und der placebo-Gruppe in Bezug auf die Häufigkeit von berichteten Uterusblutungen.

Endometriumbiopsien, die nach sechsmonatiger Therapie mit Raloxifen 60 mg täglich eingenommen wurden, zeigten bei allen Patienten ein nicht proliferatives endometrium. Darüber hinaus gab es in einer Studie mit 2,5 x der empfohlenen Tagesdosis von Raloxifen keine Hinweise auf eine endometriumproliferation und keine Zunahme des uterusvolumens.

In der osteoporosebehandlungsstudie wurde die endometriumdicke jährlich in einer Teilmenge der Studienpopulation (1.644 Patienten) für 4 Jahre bewertet. Endometriumdickenmessungen bei mit Raloxifen behandelten Frauen unterschieden sich nach 4 Jahren Therapie nicht vom Ausgangswert. Es gab keinen Unterschied zwischen Raloxifen-und placebo-behandelten Frauen bei vaginalen Blutungen (Flecken) oder vaginalem Ausfluss. Weniger mit Raloxifen behandelte Frauen als mit placebo behandelte Frauen benötigten einen chirurgischen Eingriff für einen uterusprolaps. Sicherheitsinformationen nach 3 Jahren Raloxifen-Behandlung legen nahe, dass die Raloxifen-Behandlung die beckenbodenentspannung und die beckenbodenoperation nicht erhöht.

Nach 4 Jahren erhöhte Raloxifen das Risiko für Endometrium-oder Eierstockkrebs nicht. Bei postmenopausalen Frauen, die 4 Jahre lang mit Raloxifen behandelt wurden, wurden in 0,9% gutartige Endometriumpolypen berichtet, verglichen mit 0,3% bei Frauen, die eine placebo-Behandlung erhielten.

D) Auswirkungen auf das Brustgewebe

Raloxifen stimuliert das Brustgewebe nicht. In allen placebokontrollierten Studien war Raloxifen hinsichtlich Häufigkeit und schwere der brustsymptome (keine Schwellung, Zärtlichkeit und Brustschmerzen) nicht von placebo zu unterscheiden.

In den 4 Jahren der Osteoporose-Behandlungsstudie (an der 7.705 Patienten Teilnahmen) reduzierte die Raloxifen-Behandlung im Vergleich zu placebo das Risiko für Brustkrebs insgesamt um 62% (RR 0.38; CI 0.21, 0.69), das Risiko für invasiven Brustkrebs um 71% (RR 0.29; CI 0.13, 0.58) und das Risiko für invasiven östrogenrezeptor (ER) - positiven Brustkrebs um 79% (RR 0.21; CI 0.07, 0.50). Raloxifen hat keinen Einfluss auf das Risiko von ER negativen Brustkrebs. Diese Beobachtungen stützen die Schlussfolgerung, dass Raloxifen keine intrinsische östrogenagonistenaktivität im Brustgewebe aufweist.

E) Auswirkungen auf die kognitive Funktion

Es wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die kognitive Funktion beobachtet.

Absorption

Raloxifen wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Ungefähr 60% einer oralen Dosis werden absorbiert. Die präsystemische Glucuronidierung ist umfangreich. Die Absolute Bioverfügbarkeit von Raloxifen beträgt 2%. Die Zeit bis zum erreichen der durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentration und Bioverfügbarkeit sind Funktionen der systemischen interkonversion und des enterohepatischen Kreislaufs von Raloxifen und seinen glucuronidmetaboliten.

Vertrieb

Raloxifen ist weitgehend im Körper verteilt. Das Verteilungsvolumen ist nicht dosisabhängig. Raloxifen ist stark an Plasmaproteine gebunden (98-99%).

Biotransformation

Raloxifen unterliegt einem umfangreichen first-pass-Metabolismus zu den glucuronid-Konjugaten: Raloxifen-4' - glucuronid, Raloxifen-6-glucuronid und Raloxifen-6, 4'-diglucuronid. Es wurden keine anderen Metaboliten nachgewiesen. Raloxifen enthält weniger als 1% der kombinierten Konzentrationen von Raloxifen und den glucuronidmetaboliten. Raloxifenspiegel werden durch enterohepatisches recycling aufrechterhalten, was eine plasma-Halbwertszeit von 27,7 Stunden ergibt.

Ergebnisse aus oralen Einzeldosen von Raloxifen sagen eine Pharmakokinetik mit mehreren Dosen Voraus. Steigende Dosen von Raloxifen führen zu einer etwas geringeren als proportionalen Zunahme der Fläche unter der plasmazeitkonzentrationskurve (AUC).

Beseitigung

Die Mehrheit einer Dosis von Raloxifen-und glucuronidmetaboliten wird innerhalb von 5 Tagen ausgeschieden und findet sich hauptsächlich im Kot, wobei weniger als 6% im Urin ausgeschieden werden.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz-Weniger als 6% der Gesamtdosis werden im Urin eliminiert. In einer populationspharmakokinetischen Studie führte eine 47% ige Abnahme der magerkörpermasse und der Kreatinin-clearance zu einer 17% igen Abnahme der Raloxifen-clearance und einer 15% igen Abnahme der clearance von Raloxifen-Konjugaten.

Leberinsuffizienz-die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Raloxifen bei Patienten mit Leberzirrhose und leichter leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) wurde mit der bei gesunden Personen verglichen. Die raloxifenkonzentrationen im Plasma waren ungefähr 2,5-Fach höher als bei Kontrollen und korrelierten mit den bilirubinkonzentrationen.

In einer 2-jährigen karzinogenitätsstudie an Ratten wurde bei hochdosierten Frauen (279 mg/kg/Tag) ein Anstieg der Ovarialtumoren granulosa/theca-zellursprung beobachtet). Die systemische Exposition (AUC) von Raloxifen in dieser Gruppe war ungefähr 400-mal so hoch wie bei postmenopausalen Frauen, die eine 60-mg-Dosis verabreichten. In einer 21-monatigen karzinogenitätsstudie an Mäusen gab es eine erhöhte Inzidenz von Hoden-interstitiellen zelltumoren und prostataadenomen und adenokarzinomen bei Männern mit 41 oder 210 mg / kg und Prostata-leiomyoblastom bei Männern mit 210 mg / kg. Bei weiblichen Mäusen eine erhöhte Inzidenz von eierstocktumoren bei Tieren mit 9 bis 242 mg/kg (0.3-bis 32-fache AUC beim Menschen) umfasste gutartige und bösartige Tumore granulosa / theca-zellursprung und gutartige Tumore epithelzellursprung. Die weiblichen Nagetiere in diesen Studien wurden während Ihres fortpflanzungslebens behandelt, als Ihre Eierstöcke funktionell waren und stark auf hormonelle stimulation reagierten. Im Gegensatz zu den hochreaktiven Eierstöcken in diesem nagetiermodell reagiert der menschliche Eierstock nach den Wechseljahren relativ nicht auf reproduktive hormonelle stimulation.

Raloxifen war in keiner der umfangreichen Testsysteme genotoxisch.

Die bei Tieren beobachteten Fortpflanzungs-und entwicklungseffekte Stimmen mit dem bekannten pharmakologischen Profil von Raloxifen überein. Bei Dosen von 0.1 bis 10 mg / kg / Tag bei weiblichen Ratten störte Raloxifen die östrotzyklen weiblicher Ratten während der Behandlung, verzögerte jedoch die fruchtbaren Paarungen nach Beendigung der Behandlung nicht und reduzierte die Wurfgröße nur geringfügig, erhöhte die Tragzeit und veränderte den Zeitpunkt der Ereignisse in der neugeborenenentwicklung. Wenn Raloxifen während der präimplantationsperiode verabreicht wurde, verzögerte und störte es die embryonimplantation, was zu einer verlängerten Schwangerschaft und einer verringerten Wurfgröße führte, aber die Entwicklung der Nachkommen zur Entwöhnung war nicht betroffen. Teratologische Studien wurden an Kaninchen und Ratten durchgeführt. Bei Kaninchen, Abtreibung und eine niedrige rate von ventrikulären septumdefekten (> 0.1 mg / kg) und hydrozephalie (> 10 mg/kg) beobachtet. Bei Ratten traten eine Verzögerung der fetalen Entwicklung, wellige rippen und nierenkavitation auf (> 1 mg / kg).

Raloxifen ist ein starkes antioöstrogen in der Gebärmutter der Ratte und verhindert das Wachstum von östrogenabhängigen Brusttumoren bei Ratten und Mäusen.

Tablettenkern:

Natriumstärkeglykolat (Primogel)

Zitronensäuremonohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Dibasisches Calciumphosphat

Poloxamer 407

Magnesiumstearat

Tablettenbeschichtung:

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Titandioxid (E171)

Macrogol/Peg 4000

Nicht anwendbar.

3 Jahren.

den blister im Umkarton Aufbewahren, um ihn vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Nicht einfrieren.

Raloxifen 60 mg Filmtabletten sind in einer transparenten PVC/PE/PVDC-Blisterpackung mit Aluminiumfolie verpackt.

Blisterpackungen enthalten 14, 28, 30, 84 oder 90 Tabletten.

Nicht alle Packungsgrößen dürfen in allen Ländern vermarktet werden.

Keine besonderen Anforderungen.

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Frimley

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08.02.2010

01/2016