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Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 18.03.2022
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- Überempfindlichkeit gegen Enalapril, einen der Hilfsstoffe oder einen anderen ACE-Hemmer
- Anamnese eines Angioödems im Zusammenhang mit einer früheren ACE-Hemmertherapie
- Hereditäres oder idiopathisches Angioödem
- Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester
- Die gleichzeitige Anwendung von Enalapril-Tabletten mit Aliskiren-haltigen Produkten ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR <60 ml / min / 1,73 m2) kontraindiziert.
Die gleichzeitige Anwendung von Prilenal 10 mg-Tabletten mit Aliskiren-haltigen Produkten ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (GFR <60 ml / min / 1,73 m) kontraindiziert2).
Zu den für Enalapril berichteten unerwünschten Wirkungen gehören:
[Sehr häufig (> 1/10); gemeinsam (> 1/100, <1/10); ungewöhnlich (> 1 / 1.000, <1 / 100); selten (> 1 / 10.000, <1 / 1.000); sehr selten <1 / 10.00000000000), nicht bekannt
Störungen des Blut- und Lymphsystems:
Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplastischer und hämolytischer).
Selten: Neutropenie, Abnahme des Hämoglobins, Abnahme des Hämatokrits, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarkdepression, Panzytopenie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankungen.
Endokrine Störungen:
Nicht bekannt: Syndrom einer unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe 4.4).
Nervensystem und psychiatrische Störungen
Häufig: Kopfschmerzen, Depressionen, Synkope, Geschmacksveränderungen
Gelegentlich: Verwirrung, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesie, Schwindel
Selten: Traumanomalie, Schlafstörungen
Sehr häufig: Schwindel
Augenerkrankungen:
Sehr häufig: verschwommenes Sehen.
Ohren- und Labyrinthstörungen:
Gelegentlich: Tinnitus
Herz- und Gefäßerkrankungen:
Häufig: Hypotonie (einschließlich orthostatischer Hypotonie), Synkope, Brustschmerzen, Rhythmusstörungen, Angina pectoris, Tachykardie
Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Herzklopfen, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall*möglicherweise sekundär zu übermäßiger Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe 4.4)
Selten: Raynauds Phänomen
* Die Inzidenzraten waren vergleichbar mit denen in den Placebo- und aktiven Kontrollgruppen in den klinischen Studien
Atemwegserkrankungen:
Sehr häufig: Husten.
Häufig: Atemnot.
Gelegentlich: Rhinorrhoe, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus / Asthma.
Selten: Lungeninfiltrate, Rhinitis, allergische Alveolitis / eosinophile Lungenentzündung.
Magen-Darm-Erkrankungen:
Sehr häufig: Übelkeit.
Häufig: Durchfall, Bauchschmerzen
Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Verstopfung, Anorexie, Magenreizungen, Mundtrockenheit, Magengeschwür.
Selten: Stomatitis / aphthous Geschwüre, Glossitis.
Sehr selten: Darmangioödem.
Hepatobiliäre Störungen:
Selten: Leberversagen, Hepatitis - entweder hepatozellulär oder cholestatisch, Hepatitis einschließlich Nekrose, Cholestase (einschließlich Gelbsucht).
Haut- und Unterhautstörungen:
Häufig: Hautausschlag, Überempfindlichkeit / angioneurotisches Ödem: Über angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Stimmritze und / oder des Kehlkopfes wurde berichtet (siehe 4.4
Gelegentlich: Diaphorese, Juckreiz, Urtikaria, Alopezie.
Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythroderma
Nicht bekannt: Es wurde über einen Symptomkomplex berichtet, der einige oder alle der folgenden Faktoren umfassen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie / Myositis, Arthralgie / Arthritis, positive ANA, erhöhte ESR, Eosinophilie und Leukozytose. Hautausschlag, Lichtempfindlichkeit oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.
Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und des Knochens
Gelegentlich: Muskelkrämpfe
Nieren- und Harnwegserkrankungen:
Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen, Proteinurie.
Selten: Oligurie.
Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brust:
Gelegentlich: Impotenz.
Selten: Gynäkomastie.
Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort:
Sehr häufig: Asthenie.
Häufig: Müdigkeit.
Gelegentlich: Unwohlsein, Fieber.
Untersuchungen:
Häufig: Hyperkaliämie, Anstieg des Serumkreatinins.
Gelegentlich: Anstieg des Blutharnstoffs, Hyponatriämie.
Selten: Erhöhungen der Leberenzyme, Erhöhungen des Serumbilirubins.
Meldung vermuteter Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über: Yellow Card Scheme zu melden
Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder Suche nach MHRA Yellow Card im Google Play oder Apple App Store.
Alkohol
Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern.
Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und β-Blocker
Prilenal kann sicher gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosen), Thrombolytika und β-Blockern verabreicht werden
4.6 Fruchtbarkeit, Vorgananz und StillzeitSchwangerschaft
Die Verwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen. Die Verwendung von ACE-Hemmern ist im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester kontraindiziert.
Epidemiologische Belege für das Teratogenitätsrisiko nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters sind nicht schlüssig. Ein geringer Anstieg des Risikos kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern eine fortgesetzte Therapie mit ACE-Hemmern nicht als wesentlich angesehen wird, sollten Patienten, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Behandlungen umgestellt werden, die ein festgelegtes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine alternative Therapie begonnen werden.
Es ist bekannt, dass die Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Trimesters eine menschliche Foetotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnios, Retardierung der Schädelverknöcherung) und eine neonatale Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) induziert..
Sollte ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester eine Exposition gegenüber ACE-Hemmern aufgetreten sein, wird eine Ultraschallprüfung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten engmaschig auf Hypotonie untersucht werden.
Stillzeit
Begrenzte pharmakokinetische Daten zeigen sehr niedrige Konzentrationen in der Muttermilch. Obwohl diese Konzentrationen klinisch irrelevant zu sein scheinen, wird die Anwendung von Prilenal beim Stillen für Frühgeborene und in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da das hypothetische Risiko für kardiovaskuläre und renale Wirkungen besteht und nicht genügend klinische Erfahrung vorliegt. Im Falle eines älteren Kindes kann die Anwendung von Prilenal bei stillenden Müttern in Betracht gezogen werden, wenn diese Behandlung für die Mutter erforderlich ist und das Kind auf nachteilige Auswirkungen beobachtet wird.
4.7 Auswirkungen auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzenBeim Fahren von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.
4.8 Unerwünschte WirkungenZu den für Prilenal berichteten unerwünschten Wirkungen gehören:
[Sehr häufig (> 1/10); gemeinsam (> 1/100, <1/10); ungewöhnlich (> 1 / 1.000, <1 / 100); selten (> 1 / 10.000, <1 / 1.000); sehr selten (<1 / 10.0.0000000000000000000000000), aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden.]
Störungen des Blutes und des Lymphsystems:
ungewöhnlich: Anämie (einschließlich aplastischer und hämolytischer)
selten: Neutropenie, Abnahme des Hämoglobins, Abnahme des Hämatokrits, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarkdepression, Panzytopenie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankungen
Endokrine Störungen:
nicht bekannt: Syndrom der unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
ungewöhnlich: Hypoglykämie (siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“, Hypoglykämie)
Nervensystem und psychiatrische Störungen:
häufig: Kopfschmerzen, Depressionen
ungewöhnlich: Verwirrung, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Paresthaesie, Schwindel
selten: Traumanomalie, Schlafstörungen
Augenerkrankungen:
sehr häufig: verschwommenes Sehen
Herz- und Gefäßerkrankungen:
sehr häufig: Schwindel
häufig: Hypotonie (einschließlich orthostatischer Hypotonie), Synkope, Brustschmerzen, Rhythmusstörungen, Angina pectoris, Tachykardie
ungewöhnlich: orthostatische Hypotonie, Herzklopfen, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall*möglicherweise sekundär zu übermäßiger Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)
selten: Raynauds Phänomen
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums:
sehr häufig: Husten
häufig: Atemnot
ungewöhnlich: Rhinorrhoe, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus / Asthma
selten: Lungeninfiltrate, Rhinitis, allergische Alveolitis / eosinophile Lungenentzündung
Gastrointestinale Störungen:
sehr häufig: Übelkeit
häufig: Durchfall, Bauchschmerzen, Geschmacksveränderungen
ungewöhnlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Verstopfung, Anorexie, Magenreizungen, Mundtrockenheit, Magengeschwür
selten: Stomatitis / aphthous Geschwüre, Glossitis
sehr selten: Darmangioödem
Hepatobiliäre Störungen:
selten: Leberversagen, Hepatitis - entweder hepatozellulär oder cholestatisch, Hepatitis einschließlich Nekrose, Cholestase (einschließlich Gelbsucht)
Haut- und Unterhautstörungen:
häufig: Hautausschlag, Überempfindlichkeit / angioneurotisches Ödem: Angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Stimmritze und / oder des Kehlkopfes wurde berichtet (siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)
ungewöhnlich: Diaphorese, Juckreiz, Urtikaria, Alopezie
selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythroderma
Es wurde über einen Symptomkomplex berichtet, der einige oder alle der folgenden Faktoren umfassen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie / Myositis, Arthralgie / Arthritis, eine positive ANA, erhöhte ESR, Eosinophilie und Leukozytose. Hautausschlag, Lichtempfindlichkeit oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.
Nieren- und Harnwegserkrankungen:
ungewöhnlich: Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen, Proteinurie
selten: Oligurie
Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brust:
ungewöhnlich: Impotenz
selten: Gynäkomastie
Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle:
sehr häufig: Asthenie
häufig: Müdigkeit
ungewöhnlich: Muskelkrämpfe, Erröten, Tinnitus, Unwohlsein, Fieber
Untersuchungen:
häufig: Hyperkaliämie, Anstieg des Serumkreatinins
ungewöhnlich: Anstieg des Blutharnstoffs, Hyponatriämie
selten: Erhöhungen der Leberenzyme, Erhöhungen des Serumbilirubins
* Die Inzidenzraten waren vergleichbar mit denen in den Placebo- und aktiven Kontrollgruppen in den klinischen Studien
Für eine Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Die bislang bekanntesten Merkmale einer Überdosierung sind eine ausgeprägte Hypotonie, die etwa sechs Stunden nach Einnahme von Tabletten beginnt und mit einer Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und Stupor einhergeht. Zu den mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern verbundenen Symptomen können Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Herzklopfen, Bradykardie, Schwindel, Angstzustände und Husten gehören. Serum-Enalaprilat-Spiegel, die 100-mal und 200-mal höher sind als gewöhnlich, nachdem nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalapril über therapeutische Dosen berichtet wurde.
Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung ist die intravenöse Infusion einer normalen Kochsalzlösung.) Eine Herzschrittmacher-Therapie ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Vitalfunktionen, Serumelektrolyte und Kreatininkonzentrationen sollten kontinuierlich überwacht werden.
Für eine Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. Die bekanntesten Merkmale einer Überdosierung, über die bisher berichtet wurde, sind eine ausgeprägte Hypotonie, die etwa sechs Stunden nach Einnahme von Tabletten beginnt und mit einer Blockade des Renin-Angiotensin-Systems und Stupor einhergeht. Zu den mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern verbundenen Symptomen können Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Herzklopfen, Bradykardie, Schwindel, Angstzustände und Husten gehören. Serum Prilenalat-Spiegel, die 100-mal und 200-mal höher sind als gewöhnlich, nachdem nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Prilenal über therapeutische Dosen berichtet wurde.
Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung ist die intravenöse Infusion einer normalen Kochsalzlösung. Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in die Schockposition gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Behandlung mit Angiotensin-II-Infusion und / oder intravenösen Katecholaminen in Betracht gezogen werden. Wenn die Einnahme kürzlich erfolgt, ergreifen Sie Maßnahmen zur Beseitigung von Prilenalmaleat (z.Erbrechen, Magenspülung, Verabreichung von Absorptionsmitteln und Natriumsulfat). Prilenal kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Kreislauf entfernt werden (siehe 4.4 „Sonderwarnungen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“, Hämodialysepatienten). Die Schrittmacher-Therapie ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Vitalfunktionen, Serumelektrolyte und Kreatininkonzentrationen sollten kontinuierlich überwacht werden.
Pharmacotherapeutic group: Angiotensin converting enzyme inhibitors, ATC Code: C09A A02
Enalapril tablets contain the maleate salt of enalapril, a derivative of two amino acids; L-alanine and L-proline. Angiotensin-converting enzyme (ACE) is a peptidyl dipeptidase which catalyses the conversion of angiotensin I into the pressor substance angiotensin II. After absorption, Enalapril tablets are hydrolysed to Enalaprilat which inhibits ACE. Inhibition of ACE results in decreased plasma renin activity (due to removal of negative feedback of renin release) and decreased aldosterone secretion.
ACE is identical to kinase II, the use of ACE inhibitors may therefore block the degradation of bradykinina potent vasodepressor peptide. The possible role of this mechanism in the therapeutic effects of enalapril has not yet been elucidated.
Mechanism of action
While the mechanism through which Enalapril 10 mg, tablets lower blood pressure is believed to be primarily suppression of the renin-angiotensin-aldosterone system, which plays a major role in the regulation of blood pressure, Enalapril 10 mg, tablets are antihypertensive even in patients with low-renin hypertension.
Pharmacodynamic effects
Administration of Enalapril 10 mg, tablets to patients with hypertension results in a reduction of both supine and standing blood pressure without a significant increase in heart rate.
Symptomatic postural hypotension is infrequent. In some patients the development of optimal blood pressure reduction may require several weeks of therapy. Abrupt withdrawal of Enalapril 10 mg, tablets has not been associated with rapid increase in blood pressure.
Effective inhibition of ACE activity usually occurs 2 to 4 hours after oral administration of an individual dose of enalapril.
Onset of antihypertensive activity was usually seen at one hour, with peak reduction of blood pressure achieved by 4 to 6 hours after administration. The duration of effect is dose related.
However, at recommended doses, antihypertensive and haemodynamic effects have been shown to be maintained for at least 24 hours.In haemodynamic studies in patients with essential hypertension, blood pressure reduction was accompanied by a reduction in peripheral arterial resistance with an increase in cardiac output and little or no change in heart rate.
Following administration of Enalapril 10 mg, tablets there was an increase in renal blood flow; glomerular filtration rate was unchanged. There was no evidence of sodium or water retention. However, in patients with low pretreatment glomerular filtration rates, the rates were usually increased. In short term clinical studies in diabetic and nondiabetic patients with renal disease, decreases in albuminuria and urinary excretion of IgG and total urinary protein were seen after the administration of enalapril. When given together with thiazidetype diuretics, the blood pressure lowering effects of Enalapril 10 mg, tablets are at least additive.
Enalapril 10 mg, tablets may reduce or prevent the development of thiazide induced hypokalaemia.
In patients with heart failure on therapy with digitalis and diuretics, treatment with oral or injection Enalapril, 10mg tablets was associated with decreases in peripheral resistance and blood pressure. Cardiac output increased, while heart rate (usually elevated in patients with heart failure) decreased. Pulmonary capillary wedge pressure was also reduced.
Exercise tolerance and severity of heart failure, as measured by New York Heart Association criteria, improved. These actions continued during chronic therapy.
In patients with mild to moderate heart failure, enalapril retarded progressive cardiac dilatation/enlargement and failure,as evidenced by reduced left ventricular end diastolic and systolic volumes and improved ejection fraction.
Dual Blockade of the renin angiotensin aldosterone system (RAAS)
Two large randomised, controlled trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) and VA NEPHROND (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) have examined the use of the combination of an ACEinhibitor with an angiotensin II receptor blocker.
ONTARGET was a study conducted in patients with a history of cardiovascular or cerebrovascular disease, or type 2 diabetes mellitus accompanied by evidence of endorgan damage. VA NEPHROND was a study in patients with type 2 diabetes mellitus and diabetic nephropathy.
These studies have shown no significant beneficial effect on renal and/or cardiovascular outcomes and mortality, while an increased risk of hyperkalaemia, acute kidney injury and/or hypotension as compared to monotherapy was observed.
Given their similar pharmacodynamic properties, these results are also relevant for other ACEinhibitors and angiotensin II receptor blockers.
ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers should therefore not be used concomitantly in patients with diabetic nephropathy.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was a study designed to test the benefit of adding aliskiren to a standard therapy of an ACE inhibitor or an angiotensin II receptor blocker in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease, cardiovascular disease, or both. The study was terminated early because of an increased risk of adverse outcomes. Cardiovascular death and stroke were both numerically more frequent in the aliskiren group than in the placebo group and adverse events and serious adverse events of interest (hyperkalaemia, hypotension and renal dysfunction) were more frequently reported in the aliskiren group than in the placebo group.
Clinical efficacy and safety
A multicentre, randomised, doubleblind, placebocontrolled trial (SOLVD Prevention trial) examined a population with asymptomatic left ventricular dysfunction (LVEF<35%). 4,228 patients were randomised to receive either placebo (n=2,117) or enalapril (n=2,111). In the placebo group, 818 patients had heart failure or died (38.6%) as compared with 630 in the enalapril group (29.8%) (risk reduction: 29%; 95% CI; 2136%; p<0.001). 518 patients in the placebo group (24.5%) and 434 in the enalapril group (20.6%) died or were hospitalised for new or worsening heart failure (risk reduction 20%; 95% CI; 930%; p<0.001).
A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial (SOLVD Treatment trial) examined a population with symptomatic congestive heart failure due to systolic dysfunction (ejection fraction <35%). 2,569 patients receiving conventional treatment for heart failure were randomly assigned to receive either placebo (n=1,284) or enalapril (n=1,285). There were 510 deaths in the placebo group (39.7%) as compared with 452 in the enalapril group (35.2%) (reduction in risk, 16%; 95% CI, 526% ; p=0.0036). There were 461 cardiovascular deaths in the placebo group as compared with 399 in the enalapril group (risk reduction 18%, 95% CI, 628%, p<0.002), mainly due to a decrease of deaths due to progressive heart failure (251 in the placebo group vs 209 in the enalapril group, risk reduction 22%, 95% CI, 635%). Fewer patients died or were hospitalised for worsening heart failure (736 in the placebo group and 613 in the enalapril group; risk reduction, 26%; 95% CI, 1834%; p<0.0001). Overall in SOLVD study, in patients with left ventricular dysfunction, Enalapril, 10mg tablets reduced the risk of myocardial infarction by 23% (95% CI, 1134%; p<0.001) and reduced the risk of hospitalisation for unstable angina pectoris by 20% (95% CI, 929% ; p<0.001).
Paediatric population
There is limited experience of the use in hypertensive paediatric patients >6 years. In a clinical study involving 110 hypertensive paediatric patients 6 to 16 years of age with a body weight >20 kg and a glomerular filtration rate >30 ml/min/1.73 m2, patients who weighed <50 kg received either 0.625, 2.5 or 20 mg of enalapril daily and patients who weighed >50 kg received either 1.25, 5 or 40 mg of enalapril daily. Enalapril administration once daily lowered trough blood pressure in a dose dependent manner. The dose dependent antihypertensive efficacy of enalapril was consistent across all subgroups (age, Tanner stage, gender, race). However, the lowest doses studied, 0.625 mg and 1.25 mg, corresponding to an average of 0.02 mg/kg once daily, did not appear to offer consistent antihypertensive efficacy. The maximum dose studied was 0.58 mg/kg (up to 40 mg) once daily. The adverse experience profile for paediatric patients is not different from that seen in adult patients.
Two large randomised, comtrolled trials (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) and VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) have examined the use of the combination of an ACE-inhibitor with an angiotensin II receptor blocker.
ONTARGET was a study conducted in patient with a history of cardiovascular or cerebrovascular disease, or type 2 diabetes mellitus accompanied by evidence of end-organ damage. VA NEPHRON-D was a study in patients with type 2 diabetes mellitus and diabetic nephropathy.
These studies have shown no significant beneficial effect on renal and/or hypotention as compared to monotherapy was observed. Given their similar pharmacodynamic properties, these results are also relevant for other ACE-inhibitors and angiotensin II receptor blockers.
ACE-inhibitors and angiotensin II receptor blocers should therefore not be used concomitantly in patient with diabetic nephropathy.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was a study design to test the benefit of adding aliskiren to a standard therapy of an ACE-inhibitor or an angiotensin II receptor blocker in patient with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease, cardiovascular disease, or both. The study was terminated early because of an increased risk of adverse outcomes. Cardiovascular death and stroke were both numerically more frequent in the aliskiren group than in the placebo group and adverse events and serious adverse events of interest (hyperkalaemia, hypotention and renal dysfunction) were more frequently reported in the aliskiren group than in the placebo group.
Pharmacotherapeutic Group- Angiotension Converting Enzyme (ACE) inhibitor-
ATC Code: C09AA02
Prilenal maleate is a derivative of two amino acids; L-alanine and L-proline. Angiotensin converting enzyme (ACE) is a peptidyl dipeptidase which catalyses the conversion of angiotensin I to the pressor substance angiotensin II. After absorption, Prilenal is hydrolysed to Prilenalat which inhibits ACE. Inhibition of ACE results in decreased plasma angiotensin II, which leads to increased plasma renin activity (due to removal of negative feedback of renin release), and decreased aldosterone secretion.
ACE is identical to kinase II. Thus 'Prilenal' may therefore also block the degradation of bradykinin, a potent vasodepressor peptide. However, the role that this plays in the therapeutic effects of 'Prilenal' remains to be elucidated.
While the mechanism through which 'Prilenal' lowers blood pressure is believed to be primarily suppression of the renin-angiotensin-aldosterone system, 'Prilenal' is antihypertensive even in patients with low-renin hypertension.
Administration of 'Prilenal' to patients with hypertension results in a reduction of both supine and standing blood pressure without a significant increase in heart rate.
Symptomatic postural hypotension is infrequent. In some patients the development of optimal blood pressure reduction may require several weeks of therapy. Abrupt withdrawal of 'Prilenal' has not been associated with rapid increase in blood pressure.
Effective inhibition of ACE activity usually occurs 2 to 4 hours after oral administration of an individual dose of Prilenal. Onset of antihypertensive activity was usually seen at one hour, with peak reduction of blood pressure achieved by 4 to 6 hours after administration. The duration of effect is dose-related. However, at recommended doses, antihypertensive and haemodynamic effects have been shown to be maintained for at least 24 hours.
In haemodynamic studies in patients with essential hypertension, blood pressure reduction was accompanied by a reduction in peripheral arterial resistance with an increase in cardiac output and little or no change in heart rate. Following administration of 'Prilenal' there was an increase in renal blood flow; glomerular filtration rate was unchanged. There was no evidence of sodium or water retention. However, in patients with low pretreatment glomerular filtration rates, the rates were usually increased.
In short term clinical studies in diabetic and nondiabetic patients with renal disease, decreases in albuminuria and urinary excretion of IgG and total urinary protein were seen after the administration of Prilenal.
When given together with thiazide-type diuretics, the blood pressure-lowering effects of 'Prilenal' are at least additive. 'Prilenal' may reduce or prevent the development of thiazide-induced hypokalemia.
In patients with heart failure on therapy with digitalis and diuretics, treatment with oral or Injection 'Prilenal' was associated with decreases in peripheral resistance and blood pressure. Cardiac output increased, while heart rate (usually elevated in patients with heart failure) decreased. Pulmonary capillary wedge pressure was also reduced. Exercise tolerance and severity of heart failure, as measured by New York Heart Association criteria, improved. These actions continued during chronic therapy.
In patients with mild to moderate heart failure, Prilenal retarded progressive cardiac dilatation/enlargement and failure, as evidenced by reduced left ventricular end diastolic and systolic volumes and improved ejection fraction.
A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial (SOLVD Prevention trial) examined a population with asymptomatic left ventricular dysfunction (LVEF<35%). 4228 patients were randomised to receive either placebo (n=2117) or Prilenal (n=2111). In the placebo group, 818 patients had heart failure or died (38.6%) as compared with 630 in the Prilenal group (29.8%) (risk reduction: 29%; 95% CI; 21 - 36%; p<0.001). 518 patients in the placebo group (24.5%) and 434 in the Prilenal group (20.6%) died or were hospitalised for new or worsening heart failure (risk reduction 20%; 95% CI; 9 - 30%; p<0.001).
A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial (SOLVD Treatment trial) examined a population with symptomatic congestive heart failure due to systolic dysfunction (ejection fraction <35%). 2569 patients receiving conventional treatment for heart failure were randomly assigned to receive either placebo (n=1284) or Prilenal (n=1285). There were 510 deaths in the placebo group (39.7%) as compared with 452 in the Prilenal group (35.2%) (reduction in risk, 16%; 95% CI, 5 - 26%; p=0.0036). There were 461 cardiovascular deaths in the placebo group as compared with 399 in the Prilenal group (risk reduction 18%, 95% CI, 6 - 28%, p<0.002), mainly due to a decrease of deaths due to progressive heart failure (251 in the placebo group vs 209 in the Prilenal group, risk reduction 22%, 95% CI, 6 - 35%). Fewer patients died or were hospitalised for worsening heart failure (736 in the placebo group and 613 in the Prilenal group; risk reduction, 26%; 95% CI, 18 - 34%; p<0.0001). Overall in SOLVD study, in patients with left ventricular dysfunction, 'Prilenal' reduced the risk of myocardial infarction by 23% (95% CI, 11 - 34%; p<0.001) and reduced the risk of hospitalisation for unstable angina pectoris by 20% (95% CI, 9 - 29%; p<0.001).
There is limited experience of the use in hypertensive paediatric patients>6 years. In a clinical study involving 110 hypertensive paediatric patients 6 to 16 years of age with a body weight >20 kg and a glomerular filtration rate>30 ml/min/1.73 m2, patients who weighed <50 kg received either 0.625, 2.5 or 20 mg of Prilenal daily and patients who weighed >50 kg received either 1.25, 5 or 40 mg of Prilenal daily. Prilenal administration once daily lowered trough blood pressure in a dose-dependent manner. The dose-dependent antihypertensive efficacy of Prilenal was consistent across all subgroups (age, Tanner stage, gender, race). However, the lowest doses studied, 0.625 mg and 1.25 mg, corresponding to an average of 0.02 mg/kg once daily, did not appear to offer consistent antihypertensive efficacy. The maximum dose studied was 0.58 mg/kg (up to 40 mg) once daily. The adverse experience profile for paediatric patients is not different from that seen in adult patients.
Absorption
Enalapril-Tabletten werden schnell resorbiert, wobei die maximalen Serumkonzentrationen von Enalapril innerhalb einer Stunde auftreten. Basierend auf der Harnwiederherstellung beträgt das Ausmaß der Absorption von Enalapril aus Enalapril-Tabletten ungefähr 60%.
Nach der Absorption werden Enalapril-Tabletten schnell und umfassend zu Enalaprilat hydrolysiert. Die maximalen Serumkonzentrationen von Enalaprilat treten 3 bis 4 Stunden nach einer oralen Dosis von Enalapril-Tabletten auf. Die Ausscheidung von Enalapril-Tabletten erfolgt hauptsächlich über die Niere. Die Hauptkomponenten im Urin sind Enalaprilat, das etwa 40% der Dosis und intakte Enalapril ausmacht. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden am vierten Tag der Verabreichung Steady-State-Serumkonzentrationen von Enalaprilat erreicht. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Enalaprilat nach mehreren Dosen von Enalapril-Tabletten beträgt 11 Stunden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion kann jedoch eine Akkumulation auftreten, und die Dosierung von Enalapril sollte entsprechend angepasst werden. Die Aufnahme von Enalapril-Tabletten wird durch das Vorhandensein von Nahrungsmitteln im Magen-Darm-Trakt nicht beeinflusst. Das Ausmaß der Absorption und Hydrolyse von Enalapril ist für die verschiedenen Dosen im empfohlenen therapeutischen Bereich ähnlich.
Verteilung
Über den Bereich der therapeutisch relevanten Konzentrationen überschreitet die Enalapril-Bindung an menschliches Plasmaprotein 60% nicht
Biotransformation
Mit Ausnahme der Umwandlung in Enalapril gibt es keine Hinweise auf einen signifikanten Metabolismus von Enalapril.
Beseitigung
Die Ausscheidung von Enalapril erfolgt hauptsächlich über die Niere. Die Hauptkomponenten im Urin sind Enalapril, das etwa 40% der Dosis ausmacht, und intaktes Enalapril (etwa 20%).
Nierenfunktionsstörung
Die Exposition von Enalapril und Enalaprilat ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40-60 ml / min) war die Steady-State-AUC von Enalapril nach einmal täglicher Verabreichung von 5 mg etwa zweifach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 ml / min) war die AUC ungefähr 8-fach erhöht. Die effektive Halbwertszeit von Enalapril nach mehreren Dosen von Prilenal verlängert sich bei dieser Niereninsuffizienz und die Zeit bis zum Steady State verzögert sich. Enalapril kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Kreislauf entfernt werden. Die Dialysefreigabe beträgt 62 ml / min.
Kinder und Jugendliche
Eine pharmakokinetische Mehrfachdosisstudie wurde an 40 hypertensiven männlichen und weiblichen pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis 16 Jahren nach täglicher oraler Verabreichung von 0,07 bis 0,14 mg / kg Prilenal durchgeführt. Es gab keine wesentlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Enalapril bei Kindern im Vergleich zu historischen Daten bei Erwachsenen. Die Daten zeigen einen Anstieg der AUC (normalisiert auf Dosis pro Körpergewicht) mit erhöhtem Alter; Ein Anstieg der AUC wird jedoch nicht beobachtet, wenn die Daten durch die Körperoberfläche normalisiert werden. Im stationären Zustand betrug die mittlere effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Enalapril 14 Stunden
Stillzeit:
Nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg bei fünf postpartalen Frauen betrug der durchschnittliche maximale Enalapril-Milchgehalt 4 bis 6 Stunden nach der Dosis 1,7 µg / l (Bereich 0,54 bis 5,9 µg / l). Der durchschnittliche Peak-Enalaprilat-Spiegel betrug 1,7 µg / l (Bereich 1,2 bis 2,3 µg / l); Spitzen traten zu verschiedenen Zeiten über den Zeitraum von 24 Stunden auf. Unter Verwendung der Spitzendaten zum Milchgehalt würde die geschätzte maximale Aufnahme eines ausschließlich gestillten Säuglings etwa 0,16% der gewichtsbereinigten Dosierung der Mutter betragen. Eine Frau, die 11 Monate lang täglich 10 mg Enalapril oral eingenommen hatte, hatte 4 Stunden nach einer Dosis maximale Enalapril-Milchwerte von 2 µg / l und etwa 9 Stunden nach der Dosis maximale Enalaprilat-Spiegel von 0,75 µg / l. Die Gesamtmenge an Enalapril und Enalaprilat, die während des Zeitraums von 24 Stunden in Milch gemessen wurde, betrug 1,44 µg / l bzw. 0,63 µg / l Milch. Enalaprilat-Milchspiegel waren 4 Stunden nach einer Einzeldosis von Enalapril 5 mg bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern nicht nachweisbar (<0,2 µg / l). Enalapril-Spiegel wurden nicht bestimmt.
Absorption
Orales Prilenalmaleat wird schnell resorbiert, wobei die maximalen Serumkonzentrationen von Prilenal innerhalb einer Stunde auftreten. Basierend auf der Harnwiederherstellung beträgt das Ausmaß der Absorption von oralem Prilenal ungefähr 60%. Die Aufnahme wird durch Lebensmittel im Magen-Darm-Trakt nicht beeinflusst.
Nach der Absorption wird Prilenal schnell und umfassend nach Prilenalat hydrolysiert., ein potenter Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor. Spitzenserumkonzentrationen von Prilenalat treten 3 bis 4 Stunden nach einer oralen Dosis von Prilenal auf. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Prilenalat nach mehreren Dosen von Prilenal beträgt 11 Stunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden nach 4 Tagen Behandlung Steady-State-Serumkonzentrationen von Prilenalat erreicht.
Verteilung
Über den therapeutisch relevanten Konzentrationsbereich überschreitet die Prilenalat-Bindung an humane Plasmaproteine 60% nicht.
Biotransformation
Mit Ausnahme der Umwandlung in Prilenalat gibt es keine Hinweise auf einen signifikanten Metabolismus von Prilenal.
Beseitigung
Die Ausscheidung von Prilenalat erfolgt hauptsächlich über die Niere. Die Hauptkomponenten im Urin sind Prilenalat, das etwa 40% der Dosis ausmacht, und intakte Prilenal (etwa 20%).
Nierenfunktionsstörung
Die Exposition von Prilenal und Prilenalat ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40-60 ml / min) war die Steady-State-AUC von Prilenalat nach einmal täglicher Verabreichung von 5 mg etwa doppelt so hoch wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 ml / min) war die AUC ungefähr 8-fach erhöht. Die effektive Halbwertszeit von Prilenalat nach mehreren Dosen von Prilenalmaleat verlängert sich bei dieser Niereninsuffizienz und die Zeit bis zum Steady State verzögert sich. (Siehe 4.2 'Posologie und Verabreichungsmethode'.) Prilenalat kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Kreislauf entfernt werden. Die Dialyse-Clearance beträgt 62 ml / min.
Kinder und Jugendliche
Eine pharmakokinetische Mehrfachdosisstudie wurde an 40 hypertensiven männlichen und weiblichen pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis 16 Jahren nach täglicher oraler Verabreichung von 0,07 bis 0,14 mg / kg Prilenalmaleat durchgeführt. Es gab keine wesentlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Prilenalat bei Kindern im Vergleich zu historischen Daten bei Erwachsenen. Die Daten zeigen einen Anstieg der AUC (normalisiert auf Dosis pro Körpergewicht) mit erhöhtem Alter; Ein Anstieg der AUC wird jedoch nicht beobachtet, wenn die Daten durch die Körperoberfläche normalisiert werden. Im stationären Zustand betrug die mittlere effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Prilenalat 14 Stunden
Stillzeit: Nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg bei fünf postpartalen Frauen betrug der durchschnittliche maximale Prilenal-Milchgehalt 4 bis 6 Stunden nach der Dosis 1,7 Î1⁄4 g / l (Bereich 0,54 bis 5,9 Î1⁄4 g / l). Der durchschnittliche Peak Prilenalat-Spiegel betrug 1. 7 Î1⁄4g / L (Bereich 1,2 bis 2,3 Î1⁄4g / L); Spitzen traten während des Zeitraums von 24 Stunden zu verschiedenen Zeiten auf. Unter Verwendung der Spitzendaten zum Milchgehalt würde die geschätzte maximale Aufnahme eines ausschließlich gestillten Säuglings etwa 0,16% der gewichtsbereinigten Dosierung der Mutter betragen. Eine Frau, die 11 Monate lang täglich 10 mg Prilenal oral eingenommen hatte, hatte 4 Stunden nach einer Dosis einen Spitzenwert von Prilenal-Milch von 2 Î1⁄4 g / l und etwa 9 Stunden nach der Dosis einen Peak Prilenal von 0,75 Î1⁄4 g / l. Die Gesamtmenge an Prilenal und Prilenalat, die während des Zeitraums von 24 Stunden in Milch gemessen wurde, betrug 1,44 Î1⁄4 g / l bzw. 0,63 Î1⁄4 g / l Milch. Die Prilenalat-Milchspiegel waren 4 Stunden nach einer Einzeldosis von Prilenal 5 mg bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern nicht nachweisbar (<0,2 Î1⁄4 g / l). Prilenale Werte wurden nicht bestimmt.
Präklinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und krebserzeugendem Potenzial. Studien zur Reproduktionstoxizität legen nahe, dass Enalapril keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und die Reproduktionsleistung bei Ratten hat und nicht teratogen ist. In einer Studie, in der weibliche Ratten vor der Paarung durch Schwangerschaft dosiert wurden, trat während der Stillzeit eine erhöhte Inzidenz von Todesfällen durch Rattenwelpen auf. Es wurde gezeigt, dass die Verbindung die Plazenta überquert und in Milch ausgeschieden wird. Es wurde gezeigt, dass Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren als Klasse im zweiten oder dritten Trimester foetotoxisch sind (was dem Fötus Verletzungen und / oder den Tod verursacht).
Präklinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und krebserzeugendem Potenzial. Studien zur Reproduktionstoxizität legen nahe, dass Prilenal bei Ratten keine schwerwiegenden nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und die Reproduktionsleistung hat und nicht teratogen ist. In einer Studie, in der weibliche Ratten vor der Paarung durch Schwangerschaft dosiert wurden, trat während der Stillzeit eine erhöhte Inzidenz von Todesfällen durch Rattenpuppen auf. Es wurde gezeigt, dass die Verbindung die Plazenta überquert und in Milch ausgeschieden wird. Es wurde gezeigt, dass Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren als Klasse fetotoxisch sind (was beim Fötus Verletzungen und / oder den Tod verursacht), wenn sie im zweiten oder dritten Trimester verabreicht werden.
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