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Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 06.04.2022
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Dosierungsformen und Stärken
PREZCOBIX wird als rosa, ovale, filmbeschichtete Tabletten geliefert, die Darunavirethanolat enthalten, das 800 mg Darunavir und 150 mg Cobicistat entspricht. Jedes Tablet ist auf der einen Seite mit „800“ und auf der anderen Seite mit „TG“ geprägt.
Lagerung und Handhabung
PREZCOBIX-Tabletten (Darunavir und Cobicistat), 800/150 mg, werden als rosa, ovale, filmbeschichtete Tabletten geliefert, die auf der einen Seite mit „800“ und auf der anderen Seite mit „TG“ geprägt sind.
PREZCOBIX ist in Flaschen mit 30 Tabletten verpackt (NDC 59676-575-30).
Lagerung
Bei 20-25 ° C lagern (zwischen 68-77 ° F); mit Ausflügen bis 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) erlaubt
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Hergestellt von: Janssen Ortho LLC, Gurabo, PR 00778. Überarbeitet: Juni 2017
PREZCOBIX ist mit den folgenden Arzneimitteln (siehe Tabelle 1) aufgrund des Potenzials schwerwiegender und / oder lebensbedrohlicher Ereignisse oder des Verlusts der therapeutischen Wirkung kontraindiziert.
Tabelle 1: Arzneimittel, die mit PREZCOBIX kontraindiziert sind
Drogenklasse | Drogen innerhalb der Klasse, die mit PREZCOBIX kontraindiziert sind | Klinischer Kommentar |
Alpha 1-Adrenorezeptor-Antagonist | Alfuzosin | Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Reaktionen wie Hypotonie. |
Antianginal | Ranolazin | Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Reaktionen. |
Antiarrhythmisch | Dronedaron | Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Reaktionen wie Herzrhythmusstörungen. |
Antikonvulsiva | Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin | Potenzial für reduzierte Plasmakonzentrationen von Darunavir, die zum Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Entwicklung von Resistenzen führen können. |
Anti-Gicht | Colchicin | Kontraindiziert bei Patienten mit Nieren- und / oder Leberfunktionsstörungen aufgrund möglicher schwerwiegender und / oder lebensbedrohlicher Reaktionen. |
Antimykobakteriell | Rifampin | Potenzial für reduzierte Plasmakonzentrationen von Darunavir, die zum Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Entwicklung von Resistenzen führen können. |
Antipsychotika | Lurasidon | Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Reaktionen. |
Pimozid | Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Reaktionen wie Herzrhythmusstörungen. | |
Mutterkornderivate | Dihydroergotamin, Ergotamin, Methylergonovin | Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Reaktionen wie akute Mutterkorn-Toxizität, gekennzeichnet durch peripheres Vasospasmus und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe. |
GI Motility Agent | cisaprid | Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Reaktionen wie Herzrhythmusstörungen. |
Kräuterprodukt | St. Johns Würze (Hypericum perforatum) | Potenzial für reduzierte Plasmakonzentrationen von Darunavir, die zum Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Entwicklung von Resistenzen führen können. |
Hepatitis C direkt wirkendes antivirales Mittel | elbasvir / grazoprevir | Potenzial für das erhöhte Risiko von Alanintransaminase (ALT) -Erhöhungen. |
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren | Lovastatin, Simvastatin | Potenzial für schwerwiegende Reaktionen wie Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse (Dosierungsempfehlungen für bestimmte andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren siehe Tabelle 2). |
PDE-5-Inhibitor | Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie | Potenzial für Sildenafil-assoziierte Nebenwirkungen (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerter Erektion und Synkope). |
Beruhigungsmittel / Hypnotika | oral verabreichtes Midazolam, Triazolam | Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Reaktionen wie anhaltende oder erhöhte Sedierung oder Atemdepression. Triazolam und oral verabreichtes Midazolam werden durch CYP3A weitgehend metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Triazolam oder oral verabreichtem Midazolam mit PREZCOBIX kann zu einem starken Anstieg der Konzentrationen dieser Benzodiazepine führen. |
Darunavir wird durch CYP3A metabolisiert. Cobicistat wird durch CYP3A und in geringem Maße durch CYP2D6 metabolisiert. Darunavir, das zusammen mit Cobicistat verabreicht wird, ist ein Inhibitor von CYP3A und CYP2D6. Cobicistat hemmt die folgenden Transporter: P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3. Basierend auf in vitro Daten, cobicistat wird nicht erwartet, dass CYP1A2 oder CYP2B6 induziert werden und basieren auf in vivo Es wird nicht erwartet, dass Cobicistat MDR1 oder im Allgemeinen CYP3A in klinisch signifikantem Ausmaß induziert. Die Induktionseffekt von Cobicistat auf CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1 ist unbekannt, wird jedoch aufgrund von CYP3A voraussichtlich gering sein in vitro Induktionsdaten.
Schwangerschaftskategorie C: PREZCOBIX sollte sein während der Schwangerschaft nur angewendet, wenn der potenzielle Nutzen das Potenzial rechtfertigt Risiko.
Nicht angemessen und gut kontrolliert Studien wurden an schwangeren Frauen mit Darunavir, Cobicistat oder durchgeführt PREZCOBIX .
Antiretrovirale Schwangerschaft Registrierung: Überwachung der mütterlich-fetalen Ergebnisse schwangerer Frauen PREZCOBIX ausgesetzt, wurde ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister erstellt etabliert. Ärzte werden aufgefordert, Patienten durch Anruf zu registrieren 1-800-258-4263.
Tierdaten
Cobicistat: Tierstudien keine Hinweise auf Teratogenität oder eine Auswirkung auf die Fortpflanzungsfunktion gezeigt haben. Bei Nachkommen von Ratten- und Kaninchendämmen, die während der Schwangerschaft mit Cobicistat behandelt wurden, Es gab keine toxikologisch signifikanten Auswirkungen auf die Entwicklungsendpunkte. Die Exposition am Embryo-Fetal Keine beobachteten Nebenwirkungen (NOAELs) bei Ratten und Kaninchen waren 1,4- bzw. 3,3-mal höher als die Exposition beim Menschen in der empfohlenen Tagesdosis von 150 mg.
Darunavir: Reproduktionsstudien durchgeführt mit Darunavir zeigte bei Mäusen und Ratten in der keine Embryotoxizität oder Teratogenität Vorhandensein oder Fehlen von Ritonavir sowie bei Kaninchen mit Darunavir allein. Im In diesen Studien waren die Darunavir-Expositionen (basierend auf der AUC) bei Ratten höher (3-fach) in der Erwägung, dass bei Mäusen und Kaninchen die Exposition geringer (weniger als das 1-fache) war an diejenigen, die beim Menschen in der empfohlenen klinischen Dosis von Darunavir erhalten wurden zusammen mit Ritonavir verabreicht.
In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie für Ratten wurde a Eine Verringerung der Körpergewichtszunahme der Welpen wurde allein mit Darunavir oder beobachtet zusammen mit Ritonavir während der Stillzeit. Dies war auf die Exposition von zurückzuführen Welpen zu Arzneimittelsubstanzen über die Milch. Sexuelle Entwicklung, Fruchtbarkeit und Paarung Die Leistung der Nachkommen wurde durch die mütterliche Behandlung mit Darunavir nicht beeinträchtigt allein oder zusammen mit Ritonavir verabreicht. Die maximale Plasmaexposition erreicht in Ratten waren ungefähr 50% derjenigen, die beim Menschen mit dem empfohlenen Wert erhalten wurden klinische Dosis mit Ritonavir erhöht.
In der Studie zur juvenilen Toxizität, in der sich Ratten direkt befanden Bei Darunavir traten Todesfälle vom postnatalen Tag 5 bis 11 um auf Plasmaexpositionswerte im Bereich von 0,1 bis 1,0 der Expositionsniveaus beim Menschen. Im eine 4-wöchige Studie zur Rattentoxikologie, in der die Dosierung am postnatalen Tag 23 eingeleitet wurde (das menschliche Äquivalent von 2 bis 3 Jahren) wurden bei a keine Todesfälle beobachtet Plasmaexposition (in Kombination mit Ritonavir) von 0,1 des menschlichen Plasmas Expositionsniveaus.
Die Erfahrungen des Menschen mit akuten Überdosierungen mit PREZCOBIX sind begrenzt. Für eine Überdosierung mit PREZCOBIX ist kein spezifisches Gegenmittel verfügbar. Die Behandlung einer Überdosierung mit PREZCOBIX besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich der Überwachung der Vitalfunktionen und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Da sowohl Darunavir als auch Cobicistat stark proteingebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass die Dialyse bei der signifikanten Entfernung des Wirkstoffs von Vorteil ist.
Herzelektrophysiologie
Es wurden separate gründliche QT-Studien für Darunavir zusammen mit Ritonavir und Cobicistat durchgeführt. Die Wirkung von Darunavir, das zusammen mit Cobicistat verabreicht wurde, auf das QT-Intervall wurde nicht bewertet.
Darunavir
In einer gründlichen QT / QTc-Studie an 40 gesunden Probanden hatten Darunavir-Dosen (zusammen mit 100 mg Ritonavir verabreicht) von ungefähr dem 2-fachen der empfohlenen Darunavir-Dosis keinen Einfluss auf das QT / QTc-Intervall.
Cobicistat
Die Wirkung einer Einzeldosis von Cobicistat 250 mg und 400 mg (ungefähr 1,7- und 2,7-fache der empfohlenen Dosis) auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) vierperiodigen Crossover-Durchgangs-QT-Studie bewertet bei 48 gesunden Probanden. In dieser Studie wurde kein signifikanter QTc-Verlängerungseffekt von Cobicistat festgestellt. Die Dosis von 400 mg Cobicistat wird voraussichtlich Informationen zu einem klinischen Szenario mit hoher Exposition liefern. Eine Verlängerung des PR-Intervalls wurde bei Probanden festgestellt, die in derselben Studie Cobicistat erhielten. Der maximale mittlere Unterschied (95% obere Konfidenzgrenze) in PR gegenüber Placebo nach der Grundkorrektur betrug 9,5 (12,1) ms für 250 mg und 20,2 (22,8) ms für 400 mg Cobicistat.
Auswirkungen auf Serumkreatinin
Cobicistat
Die Wirkung von Cobicistat auf Serumkreatinin wurde in einer Studie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 80 ml / min, N = 12) und leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 50-79 ml / min, N = 18) untersucht ). Eine statistisch signifikante Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode (eGFR)CG) ab dem Ausgangswert wurde nach 7-tägiger Behandlung mit Cobicistat 150 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (-9,9 ± 13,1 ml / min) und leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (-11,9 ± 7,0 ml / min) beobachtet. Keine statistisch signifikanten Änderungen in eGFRCG wurden im Vergleich zum Ausgangswert bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung 7 Tage nach Absetzen von Cobicistat beobachtet. Die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate, die durch die Clearance des Sondenarzneimittels Iohexol bestimmt wurde, wurde nach Behandlung von Cobicistat bei Probanden mit normaler Nierenfunktion und leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung gegenüber dem Ausgangswert nicht verändert, was darauf hinweist, dass Cobicistat die tubuläre Sekretion von Kreatinin hemmt als Reduktion von eGFRCGohne die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate zu beeinflussen.
Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Cobicistat (150 mg) wurde bei gesunden erwachsenen Probanden und bei HIV-1-infizierten Probanden untersucht.
Darunavir wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert. Cobicistat hemmt CYP3A und erhöht dadurch die Plasmakonzentrationen von Darunavir.
Unter gefütterten (535 kcal, 171 kcal aus Fett, 268 kcal aus Kohlenhydraten, 96 kcal aus Protein) und nüchternen Bedingungen bei gesunden Probanden die 90% -Konfidenzintervalle beim Vergleich der Darunavir-Exposition zwischen PREZCOBIX und Darunavir 800 mg zusammen mit Cobicistat 150 mg als einzelne Einheiten lagen innerhalb von 80-12.
Die Darunavir-Exposition beim Vergleich von Darunavir, das zusammen mit Cobicistat (als einzelne Einheiten) verabreicht wurde, mit Darunavir, das zusammen mit Ritonavir verabreicht wurde, wurde in einer relativen Bioverfügbarkeitsstudie bewertet. Tabelle 3 zeigt die populationspharmakokinetischen Schätzungen von Darunavir nach oraler Verabreichung von Darunavir 800 mg zusammen mit Ritonavir 100 mg einmal täglich (basierend auf spärlicher Probenahme bei 335 Probanden in der Studie TMC114-C211 und 280 Probanden in der Studie TMC114-C229) und Darunavir 800 mg zusammen mit Cobicistat 150 mg einmal täglich als einzelne Einheiten verabreicht (basierend auf spärlicher Probenahme in 298 Probanden in Studie GS-US-216-0130) an HIV-1-infizierte Probanden.
Tabelle 3: Pharmakokinetische Schätzungen der Population von Darunavir als Darunavir 800 mg zusammen mit Ritonavir 100 mg einmal täglich (Versuchs TMC114-C211, 48-wöchige Analyse und Studie TMC114-C229, 48-wöchige Analyse) und Darunavir 800 mg Co -verabreicht mit Cobicistat 150 mg
Parameter | Test TMC114-C211 (behandlungsnaiv) Darunavir 800 mg zusammen mit Ritonavir 100 mg einmal täglich N = 335 |
Test TMC114-C229 (Behandlungserfahrung) Darunavir 800 mg zusammen mit Ritonavir 100 mg einmal täglich N = 280 |
Test GS-US-216-0130 (behandlungsnaiv und erfahren) Darunavir 800 mg zusammen mit Cobicistat 150 mg einmal täglich N = 298 |
AUC24h (ng ∙ h / ml) | |||
Mittelwert ± Standardabweichung | 93026 ± 27050 | 93334 ± 28626 | 100152 ± 32042 |
Median (Range) | 87854 (45000-219240) | 87788 (45456-236920) | 96900 (34500-224000) |
C0h (ng / ml) | |||
Mittelwert ± Standardabweichung | 2282 ± 1168 | 2160 ± 1201 | 2043 ± 1257 |
Median (Range) | 2041 (368-7242) | 1896 (184-7881) | 1875 (70-6890) |
N = Anzahl der Probanden mit Daten |
Absorption und Bioverfügbarkeit
Bei gesunden Probanden wurde unter Fütterungsbedingungen bei Verabreichung von Einzeldosen der Kombinationstablette Darunavir und Cobicistat mit fester Dosis die maximale Plasmakonzentration innerhalb von ungefähr 4 bis 4,5 Stunden für Darunavir und ungefähr 4 bis 5 Stunden für Cobicistat erreicht.
Auswirkungen von Lebensmitteln auf die orale Absorption
Im Vergleich zu nüchternen Bedingungen führte die Verabreichung von PREZCOBIX an gesunde erwachsene Probanden mit einer fettreichen Mahlzeit (965 kcal insgesamt: 129 kcal aus Protein, 236 kcal aus Kohlenhydraten und 600 kcal aus Fett) zu einem Anstieg der AUC um 70% (0-inf) und ein Anstieg der Cmax für Darunavir um 127%. Cobicistat-Expositionen wurden durch Lebensmittel nicht beeinflusst. PREZCOBIX sollte zusammen mit Lebensmitteln eingenommen werden.
Verteilung
Darunavir
Darunavir ist zu ungefähr 95% an Plasmaproteine gebunden. Darunavir bindet hauptsächlich an Plasma-Alpha-1-Säure-Glykoprotein (AAG).
Cobicistat
Cobicistat ist zu 97-98% an menschliche Plasmaproteine gebunden und das mittlere Blut-Plasma-Verhältnis betrug ungefähr 0,5.
Stoffwechsel
Darunavir
In vitro Experimente mit menschlichen Lebermikrosomen (HLMs) zeigen, dass Darunavir hauptsächlich oxidativ metabolisiert wird. Darunavir wird durch CYP-Enzyme, hauptsächlich durch CYP3A, weitgehend metabolisiert. Eine Massenbilanzstudie bei gesunden Probanden zeigte, dass nach einmaliger Verabreichung von 400 mg 14C-Darunavir zusammen mit 100 mg Ritonavir verabreicht, der Großteil der Radioaktivität im Plasma war auf Darunavir zurückzuführen. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert. Alle zeigten eine Aktivität, die mindestens 90% unter der Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV-1 lag.
Cobicistat
Cobicistat wird durch CYP3A und in geringem Maße durch CYP2D6-Enzyme metabolisiert und unterliegt keiner Glucuronidierung.
Beseitigung
Darunavir
Eine Massenbilanzstudie bei gesunden Probanden zeigte, dass nach einmaliger Verabreichung von 400 mg 14C-Darunavir zusammen mit 100 mg Ritonavir, ungefähr 79,5% und 13,9% der verabreichten Dosis von 14C-Darunavir wurde im Kot bzw. Urin gewonnen. Unverändertes Darunavir machte ungefähr 41,2% bzw. 7,7% der verabreichten Dosis in Kot bzw. Urin aus.
Wenn Einzeldosen der Kombinationstablette mit Darunavir und Cobicistat-Festdosis verabreicht wurden, betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit von Darunavir unter gefütterten Bedingungen ungefähr 7 Stunden.
Cobicistat
Wenn Einzeldosen der Kombinationstablette Darunavir und Cobicistat mit fester Dosis verabreicht wurden, betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit von Cobicistat unter gefütterten Bedingungen ungefähr 4 Stunden. Mit Einzeldosis Verabreichung von 14C-cobicistat nach mehrmaliger Gabe von Cobicistat über sechs Tage betrug der mittlere Prozentsatz der verabreichten Dosis, die in Kot und Urin ausgeschieden wurde, 86,2% bzw. 8,2%.