Komposition:
Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 01.04.2022
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Intensivstation Sedierung
Precedex ™ ist zur Sedierung von anfänglich intubierten und mechanisch belüfteten Patienten während angezeigt Behandlung auf der Intensivstation. Precedex sollte durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden, um dies nicht zu tun 24 Stunden überschreiten.
Precedex wurde vor der Extubation kontinuierlich bei mechanisch belüfteten Patienten infundiert Extubation und Nachextubation. Precedex muss vor der Extubation nicht abgesetzt werden.
Verfahrenssedierung
Precedex ist zur Sedierung nicht intubierter Patienten vor und / oder während chirurgischer und anderer Patienten indiziert Verfahren.
Dosierungsrichtlinien
- Die Precedex-Dosierung sollte individualisiert und auf das gewünschte klinische Ansprechen titriert werden.
- Precedex ist für Infusionen mit einer Dauer von mehr als 24 Stunden nicht indiziert.
- Precedex sollte mit einem kontrollierten Infusionsgerät verabreicht werden.
Dosierungsinformationen
Tabelle 1: Dosierungsinformationen
ANZEIGE | DOSIERUNG UND VERWALTUNG |
Einleitung der Intensivpflege Einheitssedierung | Für erwachsene Patienten: eine Ladeinfusion von einem µg / kg über 10 Minuten. Für erwachsene Patienten, die von einer alternativen Beruhigungsmethode umgewandelt werden: ein Eine Ladedosis ist möglicherweise nicht erforderlich. Für Patienten über 65 Jahre: eine Dosisreduktion sollte sein berücksichtigt. Für erwachsene Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden. |
Wartung von Intensiv Pflegeeinheit Sedierung |
Für erwachsene Patienten: eine Erhaltungsinfusion von 0,2 bis 0,7 µg / kg /Stunde.
Die Rate der Erhaltungsinfusion sollte angepasst werden, um die zu erreichen gewünschtes Beruhigungsniveau. Für Patienten über 65 Jahre: eine Dosisreduktion sollte sein berücksichtigt. Für erwachsene Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden |
Einleitung des Verfahrens Sedierung |
Für erwachsene Patienten: eine Ladeinfusion von einem µg / kg über 10 Minuten.
Für weniger invasive Eingriffe wie Augenchirurgie eine Belastung
Infusion von 0,5 µg / kg über 10 gegeben Minuten kann geeignet sein. Für eine wache faseroptische Intubation bei erwachsenen Patienten: eine Ladeinfusion von einem mcg / kg über 10 Minuten. Für Patienten über 65 Jahre: eine Beladungsinfusion von 0,5 µg / kg über 10 Minuten. Für erwachsene Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden. |
Aufrechterhaltung des Verfahrens Sedierung | Für erwachsene Patienten: Die Wartungsinfusion wird im Allgemeinen bei eingeleitet
0,6 mcg / kg /Stunde und titriert, um die gewünschte klinische Wirkung mit zu erzielen Dosen im Bereich von 0,2 bis 1 µg / kg /Stunde Die Wartungsrate. Die Infusion sollte angepasst werden, um das angestrebte Sedierungsniveau zu erreichen. Für eine wache faseroptische Intubation bei erwachsenen Patienten: eine Wartung Infusion von 0,7 µg / kg /Stunde wird bis zum Endotrachealtubus empfohlen ist gesichert. Für Patienten über 65 Jahre: eine Dosisreduktion sollte sein berücksichtigt. Für erwachsene Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden. |
Dosierungsanpassung
Aufgrund möglicher pharmakodynamischer Wechselwirkungen eine Verringerung der Dosierung von Precedex oder anderen Begleitmitteln Bei gleichzeitiger Anwendung können Anästhetika, Beruhigungsmittel, Hypnotika oder Opioide erforderlich sein.
Bei erwachsenen Patienten mit Leberfunktionsstörung und geriatrischen Patienten müssen möglicherweise Dosisreduktionen in Betracht gezogen werden Patienten.
Vorbereitung der Lösung
Während des Umgangs mit Precedex muss immer eine strikte aseptische Technik beibehalten werden.
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Inspektion visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden Verabreichung, wann immer Lösung und Behälter dies zulassen.
Precedex-Injektion, 200 µg / 2 ml (100 µg / ml)
Precedex muss mit 0,9% iger Natriumchloridinjektion verdünnt werden, um die erforderliche Konzentration zu erreichen (4 µg / ml) vor der Verabreichung. Die Herstellung von Lösungen ist gleich, unabhängig von der Ladedosis oder Wartungsinfusion.
Ziehen Sie zur Vorbereitung der Infusion 2 ml Precedex-Injektion ab und geben Sie 48 ml 0,9% Natrium hinzu Chloridinjektion auf insgesamt 50 ml. Vorsichtig schütteln, um gut zu mischen.
Precedex in 0,9% Natriumchlorid-Injektion, 80 µg / 20 ml (4 µg / ml), 200 µg / 50 ml (4) mcg / ml) und 400 mcg / 100 ml (4 mcg / ml)
Precedex in 0,9% Natriumchlorid Injection wird in Glasbehältern geliefert, die eine vorgemischte enthalten gebrauchsfertige Dexmedetomidinhydrochloridlösung in 0,9% Natriumchlorid in Wasser. Nicht weiter Eine Verdünnung dieser Präparate ist erforderlich.
Verabreichung mit anderen Flüssigkeiten
Die Precedex-Infusion sollte nicht über denselben intravenösen Katheter mit Blut oder Blut gleichzeitig verabreicht werden Plasma, weil keine physikalische Verträglichkeit festgestellt wurde.
Es wurde gezeigt, dass Precedex bei Verabreichung mit den folgenden Arzneimitteln nicht kompatibel ist: Amphotericin B, Diazepam.
Es wurde gezeigt, dass Precedex bei Verabreichung mit den folgenden intravenösen Flüssigkeiten kompatibel ist:
- 0,9% Natriumchlorid in Wasser
- 5% Dextrose in Wasser
- 20% Mannit
- Lactated Ringer Lösung
- 100 mg / ml Magnesiumsulfatlösung
- 0,3% Kaliumchloridlösung
Kompatibilität mit Naturkautschuk
Kompatibilitätsstudien haben das Potenzial für die Absorption von Precedex bei einigen Arten von gezeigt Naturkautschuk. Obwohl Precedex wirksam wird, ist es ratsam, Administrationskomponenten zu verwenden hergestellt mit synthetischen oder beschichteten Naturkautschukdichtungen.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Arzneimittelverabreichung
Precedex sollte nur von Fachkräften verabreicht werden bei der Behandlung von Patienten auf der Intensiv- oder Operationssaalumgebung. Aufgrund der bekannten pharmakologischen Wirkungen von Precedex sollten es Patienten sein kontinuierlich überwacht, während Precedex empfangen wird.
Hypotonie, Bradykardie und Sinus-Verhaftung
Klinisch signifikante Episoden von Bradykardie und Sinus Bei der Verabreichung von Precedex bei jungen, gesunden Erwachsenen wurde über eine Verhaftung berichtet Freiwillige mit hohem Vagalton oder mit unterschiedlichen Verabreichungswegen einschließlich schneller intravenöser oder Bolusverabreichung.
Berichte über Hypotonie und Bradykardie wurden veröffentlicht verbunden mit Precedex-Infusion. Einige dieser Fälle haben dazu geführt Todesfälle. Wenn ein medizinischer Eingriff erforderlich ist, kann die Behandlung Folgendes umfassen Verringern oder Stoppen der Infusion von Precedex, Erhöhen der Rate von intravenöse Flüssigkeitsverabreichung, Erhöhung der unteren Extremitäten und Verwendung von Druckern. Weil Precedex das Potenzial hat, Bradykardie zu verstärken Durch Vagalreize induziert, sollten die Kliniker bereit sein, einzugreifen. Das intravenöse Verabreichung von Anticholinergen (z., Glycopyrrolat, Atropin) sollte in Betracht gezogen werden, um den Vagalton zu ändern. In klinischen Studien Glycopyrrolat oder Atropin waren bei der Behandlung der meisten Episoden von wirksam Precedex-induzierte Bradykardie. Bei einigen Patienten mit signifikanten Herz-Kreislauf-Dysfunktion, fortgeschrittenere resuszitative Maßnahmen waren erforderlich.
Bei der Verabreichung von Precedex ist Vorsicht geboten bei Patienten mit fortgeschrittener Herzblockade und / oder schwerer ventrikulärer Dysfunktion. Weil Precedex die Aktivität des sympathischen Nervensystems verringert, Hypotonie und / oder Bradykardie kann bei Patienten mit erwartet werden Hypovolämie, Diabetes mellitus oder chronische Hypertonie und bei älteren Menschen Patienten.
In klinischen Studien, in denen andere Vasodilatatoren oder negative Chronotrope Mittel wurden zusammen mit Precedex ein Additiv verabreicht Eine pharmakodynamische Wirkung wurde nicht beobachtet. Dennoch ist Vorsicht geboten, wenn solche Mittel werden gleichzeitig mit Precedex verabreicht.
Vorübergehende Hypertonie
Vor allem während wurde eine vorübergehende Hypertonie beobachtet die Ladedosis in Verbindung mit der anfänglichen peripheren Vasokonstriktive Wirkungen von Precedex. Die Behandlung der vorübergehenden Hypertonie hat dies im Allgemeinen nicht getan war notwendig, obwohl eine Verringerung der Beladungsinfusionsrate sein kann wünschenswert.
Erregbarkeit
Es wurde beobachtet, dass einige Patienten, die Precedex erhielten, dies waren erregbar und wachsam, wenn es stimuliert wird. Dies allein sollte nicht als betrachtet werden Nachweis mangelnder Wirksamkeit ohne andere klinische Anzeichen und Symptome.
Rückzug
Intensivstation Sedierung
Bei Verabreichung bis zu 7 Tagen, unabhängig von der Dosis, 12 (5%) Erwachsene Precedex-Patienten erlebten mindestens ein Ereignis im Zusammenhang mit dem Rückzug innerhalb der ersten 24 Stunden nach Absetzen des Studienarzneimittels und 7 (3%) Precedex Erwachsene Probanden erlebten mindestens 1 Ereignis 24 bis 48 Stunden nach Studienende Droge. Die häufigsten Ereignisse waren Übelkeit, Erbrechen und Unruhe.
Bei erwachsenen Probanden sind Tachykardie und Bluthochdruck erforderlich Eingriffe in den 48 Stunden nach Absetzen des Studienmedikaments traten bei auf Frequenzen von <5%. Wenn Tachykardie und / oder Hypertonie nach Absetzen auftreten der Precedex-unterstützenden Therapie ist angezeigt.
Verfahrenssedierung
Bei erwachsenen Probanden wurden keine Entzugssymptome beobachtet nach Absetzen von kurzfristigen Precedex-Infusionen (<6 Stunden).
Toleranz und Tachyphylaxie
Die Anwendung von Dexmedetomidin über 24 Stunden hinaus erfolgte verbunden mit Toleranz und Tachyphylaxie und einem dosisabhängigen Anstieg von Nebenwirkungen.
Leberfunktionsstörung
Da nimmt die Precedex-Clearance mit dem Schweregrad von ab Leberfunktionsstörung, Dosisreduktion sollte bei Patienten mit in Betracht gezogen werden beeinträchtigte Leberfunktion.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Tierkarzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt mit Dexmedetomidin.
Dexmedetomidin war nicht mutagen in vitroin beiden bakterieller Reverse Mutation Assay (E. coli und Salmonella typhimurium) oder der Vorwärtsmutationstest für Säugetierzellen (Mauslymphom). Dexmedetomidin war in der klastogen in vitro humaner Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest mit, aber nicht ohne metabolische Aktivierung der Ratte S9. Im Gegensatz dazu Dexmedetomidin war in der nicht klastogen in vitro menschliches Lymphozytenchromosom Aberrationstest mit oder ohne menschliche S9-Stoffwechselaktivierung. Obwohl Dexmedetomidin war in einem klastogen in vivo Maus-Mikronukleus-Test in NMRI Mäuse, es gab keine Hinweise auf Klastogenität bei CD-1-Mäusen.
Die Fruchtbarkeit bei männlichen oder weiblichen Ratten wurde danach nicht mehr beeinträchtigt tägliche subkutane Injektionen von Dexmedetomidin in Dosen von bis zu 54 µg / kg (weniger) als die empfohlene maximale intravenöse Dosis beim Menschen auf mcg / m²-Basis) verabreicht ab 10 Wochen vor der Paarung bei Männern und 3 Wochen vor der Paarung Paarung und während der Paarung bei Frauen.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien von Precedex-Anwendung bei schwangeren Frauen. In einem in vitro Human Placenta Study, Plazenta Eine Übertragung von Dexmedetomidin trat auf. In einer Studie an der schwangeren Ratte Plazenta Die Übertragung von Dexmedetomidin wurde beobachtet, wenn radioaktiv markiertes Dexmedetomidin verabreicht wurde subkutan. Daher sollte beim Menschen und bei Precedex eine fetale Exposition erwartet werden sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen dies rechtfertigt potenzielles Risiko für den Fötus.
Teratogene Wirkungen wurden bei folgenden Ratten nicht beobachtet subkutane Verabreichung von Dexmedetomidin während der Zeit des Fötus Organogenese (vom Schwangerschaftstag 5 bis 16) mit Dosen von bis zu 200 µg / kg (eine Dosis darstellen, die ungefähr dem empfohlenen Höchstwert für den Menschen entspricht intravenöse Dosis basierend auf der Körperoberfläche) oder bei folgenden Kaninchen intravenöse Verabreichung von Dexmedetomidin während der Zeit des Fötus Organogenese (vom Schwangerschaftstag 6 bis 18) mit Dosen von bis zu 96 µg / kg (entspricht ungefähr der Hälfte der Exposition des Menschen im empfohlenen Maximum Dosis basierend auf der Plasmafläche im Zeitkurvenvergleich). Fetal Toxizität, wie durch erhöhte Verluste nach der Implantation und verringerte Lebendigkeit belegt Welpen wurden bei Ratten in einer subkutanen Dosis von 200 µg / kg beobachtet. Der No-Effect Die Dosis bei Ratten betrug 20 µg / kg (was einer Dosis entspricht, die unter dem empfohlenen Höchstwert liegt intravenöse Dosis beim Menschen basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche). In einer anderen Reproduktion Toxizitätsstudie, wenn Dexmedetomidin schwanger subkutan verabreicht wurde Ratten mit 8 und 32 µg / kg (was einer Dosis entspricht, die unter dem empfohlenen Höchstwert liegt intravenöse Dosis beim Menschen basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche) aus der Schwangerschaft Tag 16 durch Absetzen wurden niedrigere Nachkommengewichte beobachtet. Zusätzlich, wenn Nachkommen der 32 µg / kg-Gruppe sich paaren durften, erhöhten Fötus und In der zweiten Generation wurde eine embryozide Toxizität und eine verzögerte motorische Entwicklung beobachtet Nachkommen.
Arbeit und Lieferung
Die Sicherheit von Precedex während der Arbeit und Entbindung hat dies nicht getan wurde untersucht.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Precedex beim Menschen ausgeschieden wird Milch. Radio-markiertes Dexmedetomidin, das subkutan dem Laktieren verabreicht wird weibliche Ratten wurden in Milch ausgeschieden. Weil viele Medikamente beim Menschen ausgeschieden werden Milch ist Vorsicht geboten, wenn Precedex einer Pflege verabreicht wird Frau.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht nachgewiesen Verfahrens- oder Intensivsedation bei pädiatrischen Patienten. Eine vom Prüfer blinde Studie in pädiatrische Patienten und zwei offene Studien an Neugeborenen wurden durchgeführt, um zu bewerten Wirksamkeit bei der Beruhigung auf der Intensivstation. Diese Studien erfüllten nicht ihre primäre Wirksamkeit Endpunkte und die übermittelten Sicherheitsdaten reichten nicht aus, um vollständig charakterisiert zu werden das Sicherheitsprofil von Precedex für diese Patientenpopulation. Die Verwendung von Precedex für prozedurale Sedierung bei pädiatrischen Patienten wurde nicht bewertet.
Geriatrische Anwendung
Intensivstation Sedierung
Insgesamt 729 Patienten in den klinischen Studien waren 65 Jahre und älter. Insgesamt 200 Patienten waren 75 Jahre und älter. Bei Patienten über 65 Jahren ist die Inzidenz von Bradykardie höher und Nach Verabreichung von Precedex wurde eine Hypotonie beobachtet. Daher kann bei Patienten eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden über 65 Jahre alt.
Verfahrenssedierung
Insgesamt 131 Patienten in den klinischen Studien waren 65 Jahre und älter. Insgesamt 47 Patienten waren 75 Jahre und älter. Hypotonie trat bei Precedex-behandelten Patienten 65 Jahre lang in einer höheren Inzidenz auf oder älter (72%) und 75 Jahre oder älter (74%) im Vergleich zu Patienten <65 Jahre (47%). Eine reduzierte Ladedosis von 0,5 µg / kg über 10 Minuten ist empfohlen und eine Reduzierung der Erhaltungsinfusion sollte in Betracht gezogen werden für Patienten über 65 Jahre.
Leberfunktionsstörung
Da nimmt die Precedex-Clearance mit zunehmender ab Schweregrad der Leberfunktionsstörung, Dosisreduktion sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden mit eingeschränkter Leberfunktion.
Schwangerschaftskategorie C
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien von Precedex-Anwendung bei schwangeren Frauen. In einem in vitro Human Placenta Study, Plazenta Eine Übertragung von Dexmedetomidin trat auf. In einer Studie an der schwangeren Ratte Plazenta Die Übertragung von Dexmedetomidin wurde beobachtet, wenn radioaktiv markiertes Dexmedetomidin verabreicht wurde subkutan. Daher sollte beim Menschen und bei Precedex eine fetale Exposition erwartet werden sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen dies rechtfertigt potenzielles Risiko für den Fötus.
Teratogene Wirkungen wurden bei folgenden Ratten nicht beobachtet subkutane Verabreichung von Dexmedetomidin während der Zeit des Fötus Organogenese (vom Schwangerschaftstag 5 bis 16) mit Dosen von bis zu 200 µg / kg (eine Dosis darstellen, die ungefähr dem empfohlenen Höchstwert für den Menschen entspricht intravenöse Dosis basierend auf der Körperoberfläche) oder bei folgenden Kaninchen intravenöse Verabreichung von Dexmedetomidin während der Zeit des Fötus Organogenese (vom Schwangerschaftstag 6 bis 18) mit Dosen von bis zu 96 µg / kg (entspricht ungefähr der Hälfte der Exposition des Menschen im empfohlenen Maximum Dosis basierend auf der Plasmafläche im Zeitkurvenvergleich). Fetal Toxizität, wie durch erhöhte Verluste nach der Implantation und verringerte Lebendigkeit belegt Welpen wurden bei Ratten in einer subkutanen Dosis von 200 µg / kg beobachtet. Der No-Effect Die Dosis bei Ratten betrug 20 µg / kg (was einer Dosis entspricht, die unter dem empfohlenen Höchstwert liegt intravenöse Dosis beim Menschen basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche). In einer anderen Reproduktion Toxizitätsstudie, wenn Dexmedetomidin schwanger subkutan verabreicht wurde Ratten mit 8 und 32 µg / kg (was einer Dosis entspricht, die unter dem empfohlenen Höchstwert liegt intravenöse Dosis beim Menschen basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche) aus der Schwangerschaft Tag 16 durch Absetzen wurden niedrigere Nachkommengewichte beobachtet. Zusätzlich, wenn Nachkommen der 32 µg / kg-Gruppe sich paaren durften, erhöhten Fötus und In der zweiten Generation wurde eine embryozide Toxizität und eine verzögerte motorische Entwicklung beobachtet Nachkommen.
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien von beobachtet wurden Ein Medikament kann nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien mit einem anderen Medikament verglichen werden und möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten widerspiegeln.
Die Verwendung von Precedex wurde mit Folgendem in Verbindung gebracht schwerwiegende Nebenwirkungen:
- Hypotonie, Bradykardie und Sinusarrest
- Vorübergehende Hypertonie
Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen treten auf bei mehr als 2% der Patienten sowohl in der Intensivstation als auch in der prozeduralen Abteilung Sedierungsstudien umfassen Hypotonie, Bradykardie und Mundtrockenheit.
Intensivstation Sedierung
Informationen zu Nebenwirkungen werden aus dem abgeleitet kontinuierliche Infusionsversuche mit Precedex zur Sedierung in der Intensivstation Einstellung, in der 1007 erwachsene Patienten Precedex erhielten. Die mittlere Gesamtdosis war 7,4 µg / kg (Bereich: 0,8 bis 84,1) betrug die mittlere Dosis pro Stunde 0,5 µg / kg / h (Bereich: 0,1 bis 6,0) und die mittlere Infusionsdauer von 15,9 Stunden (Bereich: 0,2 bis 157,2). Die Bevölkerung war zwischen 17 und 88 Jahre alt, 43% ≥ 65 Jahre im Alter von 77% männlich und 93% kaukasisch. Behandlungsereignete Nebenwirkungen treten auf mit einer Inzidenz von> 2% sind in Tabelle 2 angegeben. Die häufigste Nebenwirkung Reaktionen waren Hypotonie, Bradykardie und Mundtrockenheit.
Tabelle 2: Nebenwirkungen mit Inzidenz
> 2% -Sedierungspopulation der Intensivstation für Erwachsene <24 Stunden *
Unerwünschtes Ereignis | Alle Precedex (N = 1007) (%) |
Randomisierter Precedex (N = 798) (%) |
Placebo (N = 400) (%) |
Propofol (N = 188) (%) |
Hypotonie | 25% | 24% | 12% | 13% |
Hypertonie | 12% | 13% | 19% | 4% |
Übelkeit | 9% | 9% | 9% | 11% |
Bradykardie | 5% | 5% | 3% | 0 |
Vorhofflimmern | 4% | 5% | 3% | 7% |
Pyrexie | 4% | 4% | 4% | 4% |
Trockener Mund | 4% | 3% | 1% | 1% |
Erbrechen | 3% | 3% | 5% | 3% |
Hypovolämie | 3% | 3% | 2% | 5% |
Atelektasis | 3% | 3% | 3% | 6% |
Pleuraerguss | 2% | 2% | 1% | 6% |
Aufregung | 2% | 2% | 3% | 1% |
T Achykardie | 2% | 2% | 4% | 1% |
Anämie | 2% | 2% | 2% | 2% |
Hyperthermie | 2% | 2% | 3% | 0 |
Schüttelfrost | 2% | 2% | 3% | 2% |
Hyperglykämie | 2% | 2% | 2% | 3% |
Hypoxie | 2% | 2% | 2% | 3% |
Blutung nach dem Verfahren | 2% | 2% | 3% | 4% |
Lungenödem | 1% | 1% | 1% | 3% |
Hypokalzämie | 1% | 1% | 0 | 2% |
Azidose | 1% | 1% | 1% | 2% |
Urinausgang verringert | 1% | 1% | 0 | 2% |
Sinus Tachykardie | 1% | 1% | 1% | 2% |
Ventrikuläre Tachykardie | <1% | 1% | 1% | 5% |
Keuchen | <1% | 1% | 0 | 2% |
Ödem Peripherie | <1% | 0 | 1% | 2% |
* 26 Probanden in der gesamten Precedex-Gruppe und 10 Probanden in Die randomisierte Precedex-Gruppe war länger als 24 Stunden exponiert. |
Informationen zu Nebenwirkungen wurden ebenfalls aus dem abgeleitet placebokontrollierte, kontinuierliche Infusionsversuche mit Precedex zur Sedierung in der Einstellung der chirurgischen Intensivstation, in der 387 erwachsene Patienten Precedex erhielten für weniger als 24 Stunden. Die am häufigsten beobachteten behandlungsbedingten Nebenwirkungen Zu den Ereignissen gehörten Hypotonie, Bluthochdruck, Übelkeit, Bradykardie, Fieber Erbrechen, Hypoxie, Tachykardie und Anämie (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Auftreten behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse
in> 1% aller mit Dexmedetomidin behandelten erwachsenen Patienten in der randomisierten placebokontrollierten
Kontinuierliche Infusion <24 Stunden ICU-Sedierungsstudien
Unerwünschtes Ereignis | Randomisiertes Dexmedetomidin (N = 387) |
Placebo (N = 379) |
Hypotonie | 28% | 13% |
Hypertonie | 16% | 18% |
Übelkeit | 11% | 9% |
Bradykardie | 7% | 3% |
Fieber | 5% | 4% |
Erbrechen | 4% | 6% |
Vorhofflimmern | 4% | 3% |
Hypoxie | 4% | 4% |
Tachykardie | 3% | 5% |
Blutung | 3% | 4% |
Anämie | 3% | 2% |
Trockener Mund | 3% | 1% |
Rigors | 2% | 3% |
Aufregung | 2% | 3% |
Hyperpyrexie | 2% | 3% |
Schmerz | 2% | 2% |
Hyperglykämie | 2% | 2% |
Azidose | 2% | 2% |
Pleuraerguss | 2% | 1% |
Oligurien | 2% | <1% |
Durst | 2% | <1% |
In einer kontrollierten klinischen Studie wurde Precedex mit verglichen Midazolam für Intensivsedierung über 24 Stunden Dauer bei erwachsenen Patienten. Schlüssel Behandlung von unerwünschten Ereignissen in Dexmedetomidin oder Midazolam behandelte Patienten in der randomisierten aktiven Komparator-Dauerinfusion Die Sedierungsstudie für Langzeitintensivstationen ist in Tabelle 4 aufgeführt. Das Anzahl (%) der Probanden, bei denen ein dosisabhängiger Anstieg der Behandlung auftrat unerwünschte Ereignisse durch Erhaltung Der angepasste Dosisratenbereich in der Precedex-Gruppe ist in Tabelle 5 angegeben.
Tabelle 4: Wichtige behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse
Auftreten bei mit Dexmedetomidin oder Midazolam behandelten erwachsenen Patienten in der
Randomisierte aktive Komparator-Kontinuous-Infusion Langzeit-Intensivpflegeeinheit
Sedierungsstudie
Unerwünschtes Ereignis | Dexmedetomidin (N = 244) |
Midazolam (N = 122) |
Hypotonie1 | 56% | 56% |
Hypotonie erfordert Intervention | 28% | 27% |
Bradykardie2 | 42% | 19% |
Bradykardie, die Intervention benötigt | 5% | 1% |
Systolische Hypertonie3 | 28% | 42% |
Tachykardie4 | 25% | 44% |
Tachykardie, die Intervention erfordert | 10% | 10% |
Diastolische Hypertonie3 | 12% | 15% |
Hypertonie3 | 11% | 15% |
Hypertonie erfordert Intervention † | 19% | 30% |
Hypokaliämie | 9% | 13% |
Pyrexie | 7% | 2% |
Aufregung | 7% | 6% |
Hyperglykämie | 7% | 2% |
Verstopfung | 6% | 6% |
Hypoglykämie | 5% | 6% |
Atemstillstand | 5% | 3% |
Nierenversagen akut | 2% | 1% |
Akutes Atemnotsyndrom | 2% | 1% |
Verallgemeinertes Ödem | 2% | 6% |
Hypomagnesiämie | 1% | 7% |
† Beinhaltet jede Art von Bluthochdruck. 1Hypotonie wurde absolut als systolischer Blutdruck definiert von <80 mmHg oder diastolischem Blutdruck von <50 mmHg oder relativ gesehen als ≤ 30% niedriger als der Arzneimittelinfusionswert vor der Studie. 2Bradykardie wurde in absoluten Zahlen als <40 Schläge pro Minute oder in definiert relative Begriffe als ≤ 30% niedriger als der Arzneimittelinfusionswert vor der Studie. 3Hypertonie wurde absolut als systolisches Blut definiert Druck> 180 mmHg oder diastolischer Blutdruck von> 100 mmHg oder in relative Begriffe als ≥ 30% höher als der Arzneimittelinfusionswert vor der Studie. 4Tachykardie wurde in absoluten Zahlen als> 120 Schläge pro Minute oder in definiert relative Begriffe als ≥ 30% höher als der Arzneimittelinfusionswert vor der Studie. |
Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten zwischen 2 und 5% auf für Precedex bzw. Midazolam: akutes Nierenversagen (2,5%, 0,8%) akutes Atemnotsyndrom (2,5%, 0,8%) und Atemversagen (4,5%, 3,3%).
Tabelle 5: Anzahl (%) der erwachsenen Probanden, die eine dosisabhängige hatten
Zunahme der Behandlung auftretende unerwünschte Ereignisse durch wartungsangepasste Dosisrate
Reichweite in der Precedex-Gruppe
Unerwünschtes Ereignis | ≤ 0,7 * (N = 95) |
> 0,7 bis ≤ 1,1 * (N = 78) |
> 1,1 * (N = 71) |
Verstopfung | 6% | 5% | 14% |
Aufregung | 5% | 8% | 14% |
Angst | 5% | 5% | 9% |
Ödem Peripherie | 3% | 5% | 7% |
Vorhofflimmern | 2% | 4% | 9% |
Atemstillstand | 2% | 6% | 10% |
Akutes Atemnotsyndrom | 1% | 3% | 9% |
* Durchschnittliche Erhaltungsdosis über das gesamte Studienmedikament Verwaltung |
Verfahrenssedierung
Informationen zu Nebenwirkungen werden von beiden abgeleitet Versuche zur prozeduralen Sedierung, bei denen 318 Erwachsene Patienten erhielten Precedex. Die mittlere Gesamtdosis betrug 1,6 µg / kg (Bereich: 0,5 bis 6,7) betrug die mittlere Dosis pro Stunde 1,3 µg / kg / h (Bereich: 0,3 bis 6,1) und der Mittelwert Infusionsdauer von 1,5 Stunden (Bereich: 0,1 bis 6,2). Die Bevölkerung war zwischen 18 und 93 Jahren, ASA I-IV, 30% ≥ 65 Jahre, 52% männlich und 61% Kaukasier.
Behandlungsereignete Nebenwirkungen, die an einem auftreten Inzidenz von> 2% sind in Tabelle 6 angegeben. Die häufigste Nebenwirkung Reaktionen waren Hypotonie, Bradykardie und Mundtrockenheit. Vorab festgelegte Kriterien für die Vitalfunktionen, die als gemeldet werden sollen Nebenwirkungen sind unter der Tabelle mit Fußnoten versehen. Die Abnahme der Atemwege Rate und Hypoxie waren in beiden Gruppen zwischen Precedex und Vergleich ähnlich Studien.
Tabelle 6: Nebenwirkungen mit Inzidenz>
2% -Prozedurale Sedierungspopulation
Unerwünschtes Ereignis | Precedex (N = 318) (%) |
Placebo (N = 113) (%) |
Hypotonie1 | 54% | 30% |
Atemdepression2 | 37% | 32% |
Bradykardie3 | 14% | 4% |
Hypertonie4 | 13% | 24% |
Tachykardie5 | 5% | 17% |
Übelkeit | 3% | 2% |
Trockener Mund | 3% | 1% |
Hypoxie6 | 2% | 3% |
Bradypnoe | 2% | 4% |
1Hypotonie wurde in absolut und definiert
relative Begriffe als systolischer Blutdruck von <80 mmHg oder ≤ 30% niedriger
als der Arzneimittelinfusionswert vor der Studie oder der diastolische Blutdruck von <50 mmHg. 2Atemdepression wurde absolut und relativ definiert als Atemfrequenz (RR) <8 Schläge pro Minute oder> 25% Abnahme von Grundlinie. 3Bradykardie wurde absolut und relativ als <40 definiert Schläge pro Minute oder ≤ 30% niedriger als der Arzneimittelinfusionswert vor der Studie. 4Hypertonie wurde absolut und relativ als systolisch definiert Blutdruck> 180 mmHg oder ≥ 30% höher als die Arzneimittelinfusion vor der Studie Wert oder diastolischer Blutdruck von> 100 mmHg. 5 Tachykardie wurde in absoluten und relativen Begriffen als> 120 definiert Schläge pro Minute oder ≥ 30% mehr als der Arzneimittelinfusionswert vor der Studie. 6Hypoxie wurde absolut und relativ als SpO <90% definiert oder 10% Abnahme gegenüber dem Ausgangswert. |
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden identifiziert während der Verwendung von Precedex nach der Genehmigung. Weil diese Reaktionen gemeldet werden freiwillig aus einer Bevölkerung von ungewisser Größe ist es nicht immer möglich, zuverlässig zu sein Schätzen Sie ihre Häufigkeit oder stellen Sie einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition her.
Hypotonie und Bradykardie waren die häufigsten Nebenwirkungen Reaktionen im Zusammenhang mit der Verwendung von Precedex während der Verwendung des Precedex nach der Zulassung Droge.
Tabelle 7: Nebenwirkungen, die während der Nachgenehmigung aufgetreten sind
Verwendung von Precedex
Systemorgelklasse | Bevorzugte Laufzeit |
Störungen des Blut- und Lymphsystems | Anämie |
Herzerkrankungen | Arrhythmie, Vorhofflimmern, atrioventrikuläre Blockade, Bradykardie, Herzstillstand, Herzerkrankung, Extrasystolen, Myokardinfarkt, supraventrikuläre Tachykardie, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie, ventrikuläre Tachykardie |
Augenerkrankungen | Photopsie, Sehbehinderung |
Magen-Darm-Störungen | Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen |
Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände | Schüttelfrost, Hyperpyrexie, Schmerz, Pyrexie, Durst |
Hepatobiliäre Störungen | Leberfunktion abnormal, Hyperbilirubinämie |
Untersuchungen | Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Blutharnstoff erhöht, Elektrokardiogramm-T-Welleninversion, Gammaglutamyltransferase erhöht, Elektrokardiogramm QT verlängert |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Azidose, Hyperkaliämie, Hypoglykämie, Hypovolämie, Hypernatriämie |
Störungen des Nervensystems | Krämpfe, Schwindel, Kopfschmerzen, Neuralgie, Neuritis, Sprachstörung |
Psychiatrische Störungen | Agitation, Verwirrtheit, Delir, Halluzination, Illusion |
Nieren- und Harnwegserkrankungen | Oligurien, Polyurie |
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums | Apnoe, Bronchospasmus, Atemnot, Hyperkapnie, Hypoventilation, Hypoxie, Lungenstauung, Azidose der Atemwege |
Haut- und subkutane Gewebestörungen | Hyperhidrose, Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria |
Chirurgische und medizinische Verfahren | Lichtanästhesie |
Gefäßerkrankungen | Blutdruckschwankungen, Blutungen, Bluthochdruck, Hypotonie |
Die Verträglichkeit von Precedex wurde in einer Studie in untersucht welchen gesunden erwachsenen Probanden wurden Dosen zu und über den empfohlenen verabreicht Dosis von 0,2 bis 0,7 µg / kg / h. Die maximale Blutkonzentration, die dabei erreicht wird Die Studie war ungefähr 13-mal so hoch wie die Obergrenze des therapeutischen Bereichs. Die bemerkenswertesten Effekte bei zwei Probanden, die den höchsten Wert erreichten Dosen waren atrioventrikulärer Block ersten Grades und Herzblock zweiten Grades. Mit dem atrioventrikulären Block und dem Herzblock innerhalb einer Minute spontan aufgelöst.
Fünf erwachsene Patienten erhielten eine Überdosis Precedex in die Sedierungsstudien der Intensivstation. Zwei dieser Patienten hatten keine Symptome berichtet; Ein Patient erhielt über 10 Minuten (zweimal) eine Ladedosis von 2 µg / kg die empfohlene Ladedosis) und ein Patient erhielt eine Erhaltungsinfusion von 0,8 mcg / kg / h. Zwei weitere Patienten, die eine Ladedosis von 2 µg / kg erhielten 10 Minuten, erlebte Bradykardie und / oder Hypotonie. Ein Patient, der erhielt eine Ladebolusdosis von unverdünntem Precedex (19,4 µg / kg), hatte Herz Verhaftung, von der er erfolgreich wiederbelebt wurde.
In einer Studie an gesunden Probanden (N = 10) Atemwege Geschwindigkeit und Sauerstoffsättigung blieben innerhalb normaler Grenzen und es gab keine Hinweise auf eine Atemdepression, wenn Precedex intravenös verabreicht wurde Infusion in Dosen innerhalb des empfohlenen Dosisbereichs (0,2-0,7 µg / kg / h).
Nach intravenöser Verabreichung Dexmedetomidin zeigt die folgenden pharmakokinetischen Parameter: eine schnelle Verteilungsphase mit einer Verteilungshalbwertszeit (t½) von ungefähr 6 Minuten; ein Terminal Eliminationshalbwertszeit (t½) von ungefähr 2 Stunden; und stationäres Volumen der Verteilung (Vss) von ungefähr 118 Litern. Die Freigabe wird auf geschätzt ungefähr 39 l / h. Das mit dieser Clearance verbundene mittlere Körpergewicht Schätzung war 72 kg.
Dexmedetomidin zeigt eine lineare Pharmakokinetik in der Dosierungsbereich von 0,2 bis 0,7 µg / kg / h bei intravenöser Infusion für bis zu 24 Stunden. Tabelle 8 zeigt die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter, wenn Precedex wurde (nach geeigneten Ladedosen) bei der Erhaltungsinfusion infundiert Raten von 0,17 mcg / kg / h (Zielplasmakonzentration von 0,3 ng / ml) für 12 und 24 Stunden, 0,33 µg / kg / h (Zielplasmakonzentration von 0,6 ng / ml) für 24 Stunden und 0,70 µg / kg / h (Zielplasmakonzentration von 1,25 ng / ml) für 24 Stunden.
Tabelle 8: Mittelwert ± SD-Pharmakokinetikparameter
Laden der Infusion (min) / Gesamtinfusionsdauer (hrs) | ||||
10 min / 12 Std | 10 min / 24 std | 10 min / 24 std | 35 min / 24 std | |
Dexmedetomidin-Zielplasmakonzentration (ng / ml) und Dosis (mcg / kg / h) | ||||
Parameter | 0,3 / 0,17 | 0,3 / 0,17 | 0,6 / 0,33 | 1,25 / 0,70 |
t½ *, Stunde | 1,78 ± 0,30 | 2,22 ± 0,59 | 2,23 ± 0,21 | 2,50 ± 0,61 |
CL, Liter / Stunde | 46,3 ± 8,3 | 43,1 ± 6,5 | 35,3 ± 6,8 | 36,5 ± 7,5 |
Vss, Liter | 88,7 ± 22,9 | 102,4 ± 20,3 | 93,6 ± 17,0 | 99,6 ± 17,8 |
Avg Css #, ng / ml | 0,27 ± 0,05 | 0,27 ± 0,05 | 0,67 ± 0,10 | 1,37 ± 0,20 |
* Präsentiert als harmonisches Mittel und Pseudo-Standard
Abweichung. # Mittlere Css = Durchschnittliche Steady-State-Konzentration von Dexmedetomidin. Das mittlere Css wurde basierend auf der Probenahme nach der Dosis von 2,5 bis 9 Stunden Proben für 12 berechnet stündliche Infusion und Nachdosis-Probenahme von 2,5 bis 18 Stunden für 24-Stunden-Infusionen. |
Die Ladedosen für jede der oben angegebenen Gruppen waren 0,5, 0,5, 1 bzw. 2,2 µg / kg.
Pharmakokinetische Dexmedetomidin-Parameter nach Precedex Erhaltungsdosen von 0,2 bis 1,4 µg / kg / h für> 24 Stunden waren ähnlich wie die PK-Parameter nach Precedex-Wartungsdosierung für <24 Stunden in anderen Studien. Die Werte für Clearance (CL), Verteilungsvolumen (V) und t½ waren 39,4 l / h, 152 l bzw. 2,67 Stunden.
Verteilung
Das stationäre Verteilungsvolumen (Vss) von Dexmedetomidin betrug ungefähr 118 Liter. Dexmedetomidinproteinbindung wurde im Plasma normaler gesunder männlicher und weiblicher Probanden bewertet. Das Die durchschnittliche Proteinbindung betrug 94% und war über die verschiedenen Plasmakonzentrationen konstant getestet. Die Proteinbindung war bei Männern und Frauen ähnlich. Der Bruchteil von Precedex, der an Plasmaproteine gebunden war, war in signifikant verringert Patienten mit Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden.
Das Potenzial für eine Proteinbindungsverdrängung von Dexmedetomidin von Fentanyl, Ketorolac, Theophyllin, Digoxin und Lidocain war erkundet in vitround vernachlässigbare Veränderungen der Plasmaproteinbindung von Precedex wurden beobachtet. Das Potenzial für eine Proteinbindungsverdrängung von Phenytoin Warfarin, Ibuprofen, Propranolol, Theophyllin und Digoxin von Precedex waren erkundet in vitro und keine dieser Verbindungen schien signifikant zu sein von Precedex vertrieben.
Stoffwechsel
Dexmedetomidin unterliegt einer fast vollständigen Biotransformation mit sehr wenig unverändertem Dexmedetomidin, das in Urin und Kot ausgeschieden wird. Die Biotransformation umfasst sowohl die direkte Glucuronidierung als auch das Cytochrom P450 vermittelter Stoffwechsel. Die Hauptstoffwechselwege von Dexmedetomidin sind: direkt N-Glucuronidierung zu inaktiven Metaboliten; aliphatische Hydroxylierung (vermittelt hauptsächlich durch CYP2A6 mit einer geringen Rolle von CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 und CYP2C19) von Dexmedetomidin zur Erzeugung von 3-Hydroxydexmedetomidin, dem Glucuronid von 3-Hydroxydexmedetomidin und 3-Carboxydexmedetomidin; und N-Methylierung von Dexmedetomidin zur Erzeugung von 3-Hydroxy-N-methyldexmedetomidin, 3-Carboxy N-Methyldexmedetomidin und Dexmedetomidin-N-methyl-Oglucuronid.
Beseitigung
Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) von Dexmedetomidin beträgt ungefähr 2 Stunden und die Clearance wird auf ungefähr 39 l / h geschätzt. Eine Massenbilanzstudie zeigte, dass nach neun Tagen durchschnittlich 95% der Radioaktivität nach intravenöser Verabreichung von radioaktiv markierten Dexmedetomidin wurde im Urin und 4% im Kot gewonnen. Nicht unverändert Dexmedetomidin wurde im Urin nachgewiesen. Ungefähr 85% der Die im Urin zurückgewonnene Radioaktivität wurde innerhalb von 24 Stunden nach dem ausgeschieden Infusion. Fraktionierung der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität nachgewiesen dass Produkte der Nglucuronidierung ungefähr 34% der kumulative Urinausscheidung. Zusätzlich aliphatische Hydroxylierung des Elternteils Arzneimittel zur Bildung von 3-Hydroxydexmedetomidin, dem Glucuronid von 3-Hydroxydexmedetomidin und 3-Carbonsäure-Dexmedetomidin zusammen machten ungefähr 14% von aus die Dosis im Urin. N-Methylierung von Dexmedetomidin zu 3-Hydroxy-N-methyldexmedetomidin, 3-Carboxy-N-methyl-Dexmedetomidin und N-Methyl-O-Glucuronid-Dexmedetomidin machte ungefähr 18% der Dosis im Urin aus. Der N-Methyl-Metabolit selbst war eine kleine zirkulierende Komponente und war im Urin unentdeckt. Ungefähr 28% der Harnstoffaboliten wurden nicht identifiziert.
Geschlecht
Es gab keinen beobachteten Unterschied in Precedex Pharmakokinetik aufgrund des Geschlechts.
Geriatrie
Das pharmakokinetische Profil von Precedex wurde nicht verändert nach Alter. Es gab keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Precedex bei jungen Menschen (18-40 Jahre), Mittelalter (41-65 Jahre) und ältere (> 65 Jahre) Probanden.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit unterschiedlich starker Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B oder C), die Freigabewerte für Precedex waren niedriger als in gesunde Probanden. Die mittleren Clearance-Werte für Patienten mit leichten, mittelschweren und schwere Leberfunktionsstörung waren 74%, 64% und 53% der in der normale gesunde Probanden. Die mittleren Freigaben für freie Medikamente betrugen 59% 51% bzw. 32% der bei normalen gesunden Probanden beobachteten.
Obwohl Precedex in die Tat umgesetzt wird, kann dies erforderlich sein Dosisreduktion bei Patienten mit Leberfunktionsstörung zu berücksichtigen.
Nierenfunktionsstörung
Pharmakokinetik von Dexmedetomidin (Cmax, Tmax, AUC, t½, CL und Vss) unterschieden sich bei Patienten mit schwerer Niere nicht signifikant Beeinträchtigung (Kreatinin-Clearance: <30 ml / min) im Vergleich zu gesunden Probanden.