Olectan

Azor ist zur Behandlung von Bluthochdruck allein oder mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln zur Senkung des Blutdrucks indiziert. Eine Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, hauptsächlich Schlaganfälle und Myokardinfarkte. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen beobachtet, einschließlich der Klasse, zu der dieses Arzneimittel hauptsächlich gehört. Es gibt keine kontrollierten Studien, die eine Risikominderung mit Azor belegen.

Die Kontrolle des Bluthochdrucks sollte Teil eines umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich gegebenenfalls Lipidkontrolle, Diabetesmanagement, antithrombotischer Therapie, Raucherentwöhnung, Bewegung und begrenzter Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als ein Medikament, um Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und Management finden Sie in veröffentlichten Richtlinien, z. B. im Gemeinsamen Nationalen Ausschuss für Prävention, Erkennung, Bewertung und Behandlung von Bluthochdruck (JNC) des Nationalen Programms zur Aufklärung über Bluthochdruck.

Zahlreiche blutdrucksenkende Medikamente, aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, wurden in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt, um die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zu verringern, und es kann geschlossen werden, dass es sich um eine Blutdrucksenkung handelt, und keine andere pharmakologische Eigenschaft der Medikamente, das ist weitgehend für diese Vorteile verantwortlich. Der größte und beständigste kardiovaskuläre Ergebnisvorteil war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber auch regelmäßig wurde eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität beobachtet.

Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck führt zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren Blutdrucksenkungen größer, so dass selbst eine bescheidene Verringerung der schweren Hypertonie einen erheblichen Nutzen bringen kann. Die relative Risikominderung durch Blutdrucksenkung ist in Populationen mit unterschiedlichem absoluten Risiko ähnlich, Daher ist der absolute Nutzen bei Patienten mit höherem Risiko unabhängig von ihrer Hypertonie größer (zum Beispiel, Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämie) und von solchen Patienten wird erwartet, dass sie von einer aggressiveren Behandlung eines niedrigeren Blutdruckziels profitieren.

Einige blutdrucksenkende Medikamente haben bei schwarzen Patienten geringere Blutdruckeffekte (als Monotherapie), und viele blutdrucksenkende Medikamente haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z.bei Angina, Herzinsuffizienz oder diabetischer Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können die Auswahl der Therapie leiten.

Azor kann auch als Ersttherapie bei Patienten angewendet werden, die wahrscheinlich mehrere blutdrucksenkende Mittel benötigen, um ihre Blutdruckziele zu erreichen.

Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Hypertonie haben ein relativ hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (wie Schlaganfälle, Herzinfarkt und Herzinsuffizienz), Nierenversagen und Sehprobleme. Daher ist eine sofortige Behandlung klinisch relevant. Die Entscheidung, eine Kombination als Ersttherapie zu verwenden, sollte individualisiert und durch Überlegungen wie den Grundblutdruck, das Zielziel und die inkrementelle Wahrscheinlichkeit, mit einer Kombination im Vergleich zur Monotherapie ein Ziel zu erreichen, geprägt werden. Einzelne Blutdruckziele können je nach Risiko des Patienten variieren.

Daten aus einer 8-wöchigen, placebokontrollierten Parallelgruppen-Faktorstudie liefern Schätzungen der Wahrscheinlichkeit, mit Azor ein Blutdruckziel zu erreichen, im Vergleich zur Monotherapie mit Amlodipin oder Olmesartan-Medoxomil. Die folgenden Zahlen liefern Schätzungen der Wahrscheinlichkeit, die angestrebten systolischen oder diastolischen Blutdruckziele mit Azor 10/40 mg im Vergleich zur Monotherapie mit Amlodipin oder Olmesartan-Medoxomil zu erreichen, basierend auf dem systolischen oder diastolischen Blutdruck zu Studienbeginn. Die Kurve jeder Behandlungsgruppe wurde durch logistische Regressionsmodellierung aus allen verfügbaren Daten dieser Behandlungsgruppe geschätzt. Der rechte Schwanz jeder Kurve ist aufgrund der geringen Anzahl von Probanden mit hohem Grundblutdruck weniger zuverlässig.

Abbildung 1: Wahrscheinlichkeit, systolischen Blutdruck (SBP) <140 mmHg in Woche 8 mit LOCF zu erreichen

Abbildung 2: Wahrscheinlichkeit, diastolischen Blutdruck (DBP) <90 mmHg in Woche 8 mit LOCF zu erreichen

Abbildung 3: Wahrscheinlichkeit, systolischen Blutdruck (SBP) <130 mmHg in Woche 8 mit LOCF zu erreichen

Abbildung 4: Wahrscheinlichkeit, diastolischen Blutdruck (DBP) <80 mmHg in Woche 8 mit LOCF zu erreichen

Die obigen Zahlen liefern eine Annäherung an die Wahrscheinlichkeit, ein gezieltes Blutdruckziel zu erreichen (z.Woche 8 SBP <140 mmHg oder <130 mmHg oder ein DBP <90 mmHg oder <80 mmHg) für die in der Studie bewerteten hochdosierten Behandlungsgruppen. Azor 5/20 mg, die Kombination mit der niedrigsten Dosis, erhöht die Wahrscheinlichkeit, das Blutdruckziel zu erreichen, im Vergleich zu den Monotherapien mit der höchsten Dosis, Amlodipin 10 mg und Olmesartan Medoxomil 40 mg.

Zum Beispiel, Ein Patient mit einem Grundblutdruck von 160/100 mmHg hat eine Wahrscheinlichkeit von etwa 48%, ein Ziel von <140 mmHg zu erreichen (systolisch) und eine Wahrscheinlichkeit von 51%, ein Ziel von <90 mmHg zu erreichen (diastolisch) zur Monotherapie mit Olmesartan Medoxomil 40 mg, und ungefähr 46% Wahrscheinlichkeit, ein Ziel von <140 mmHg zu erreichen (systolisch) und eine Wahrscheinlichkeit von 60%, ein Ziel von <90 mmHg zu erreichen (diastolisch) zur Monotherapie mit Amlodipin 10 mg. Die Wahrscheinlichkeit, dieselben Ziele zu erreichen, steigt auf 63% (systolisch) und 71% (diastolisch) auf Azor 5/20 mg sowie auf 68% (systolisch) und 85% (diastolisch) auf Azor 10/40 mg.

Allgemeine Überlegungen

Die Nebenwirkungen von Olmesartan-Medoxomil sind im Allgemeinen selten und anscheinend dosisunabhängig. Amlodipin sind im Allgemeinen dosisabhängig (meistens Ödeme).

Maximale blutdrucksenkende Wirkungen werden innerhalb von 2 Wochen nach einer Dosisänderung erreicht.

Azor kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Azor kann zusammen mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln verabreicht werden.

Die Dosierung kann nach 2 Wochen erhöht werden. Die empfohlene Höchstdosis von Azor beträgt 10/40 mg.

Ersatztherapie

Azor kann seine individuell titrierten Komponenten ersetzen.

Beim Ersatz einzelner Komponenten kann die Dosis einer oder beider Komponenten erhöht werden, wenn die Blutdruckkontrolle nicht zufriedenstellend war.

Zusatztherapie

Azor kann verwendet werden, um eine zusätzliche Blutdrucksenkung für Patienten bereitzustellen, die nicht ausreichend mit Amlodipin (oder einem anderen Dihydropyridin-Calciumkanalblocker) allein oder mit Olmesartan-Medoxomil (oder einem anderen Angiotensinrezeptorblocker) allein kontrolliert werden.

Ersttherapie

Die übliche Anfangsdosis von Azor beträgt 5/20 mg einmal täglich. Die Dosierung kann nach 1 bis 2 Wochen Therapie auf eine maximale Dosis von 10/40 mg Tablette einmal täglich erhöht werden, je nach Bedarf zur Kontrolle des Blutdrucks.

Eine Ersttherapie mit Azor wird bei Patienten ab 75 Jahren oder mit Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Verabreichen Sie Aliskiren nicht gemeinsam mit Azor bei Patienten mit Diabetes.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Fetale Toxizität

Schwangerschaftskategorie D

Die Verwendung von Medikamenten, die im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester auf das Renin-Angiotensin-System wirken, verringert die Nierenfunktion des Fötus und erhöht die Morbidität und den Tod des Fötus und des Neugeborenen. Resultierende Oligohydramnios können mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen assoziiert sein. Mögliche Nebenwirkungen bei Neugeborenen sind Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie Azor so bald wie möglich ab.

Hypotonie bei Patienten mit Volumen- oder Salzmangel

Olmesartan Medoxomil

Eine symptomatische Hypotonie kann nach Beginn der Behandlung mit Olmesartan-Medoxomil erwartet werden. Patienten mit einem aktivierten Renin-Angiotensin-System, wie z. B. Patienten mit Volumen- und / oder Salzmangel (z.Diejenigen, die mit hohen Dosen von Diuretika behandelt werden, können besonders anfällig sein. Beginnen Sie die Behandlung mit Azor unter strenger ärztlicher Aufsicht. Wenn eine Hypotonie auftritt, platzieren Sie den Patienten in Rückenlage und geben Sie gegebenenfalls eine intravenöse Infusion von normaler Kochsalzlösung. Eine vorübergehende blutdrucksenkende Reaktion ist keine Kontraindikation für eine weitere Behandlung, die normalerweise problemlos fortgesetzt werden kann, sobald sich der Blutdruck stabilisiert hat.

Vasodilatation

Amlodipin

Da die auf Amlodipin in Azor entfallende Vasodilatation allmählich einsetzt, wurde nach oraler Verabreichung selten über akute Hypotonie berichtet. Seien Sie jedoch vorsichtig, wie bei jedem anderen peripheren Vasodilatator, bei der Verabreichung von Azor, insbesondere bei Patienten mit schwerer Aortenstenose.

Patienten mit schwerer obstruktiver koronarer Arteria-Krankheit

Patienten, insbesondere Patienten mit schwerer obstruktiver Erkrankung der Herzkranzgefäße, können zu Beginn der Kalziumkanalblocker-Therapie oder zum Zeitpunkt der Dosierungserhöhung eine erhöhte Häufigkeit, Dauer oder Schwere der Angina oder eines akuten Myokardinfarkts entwickeln. Der Mechanismus dieses Effekts wurde nicht aufgeklärt.

Patienten mit Herzinsuffizienz

Amlodipin

Amlodipin (5–10 mg pro Tag) wurde in einer placebokontrollierten Studie mit 1153 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV bei stabilen Dosen von ACE-Hemmer, Digoxin und Diuretika untersucht. Das Follow-up betrug mindestens 6 Monate mit einem Mittelwert von etwa 14 Monaten. Es gab insgesamt keine nachteiligen Auswirkungen auf das Überleben oder die Herzmorbidität (definiert durch lebensbedrohliche Arrhythmie, akuten Myokardinfarkt oder Krankenhausaufenthalt bei verschlimmerter Herzinsuffizienz). Amlodipin wurde in vier 8–12-wöchigen Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II / III mit insgesamt 697 Patienten mit Placebo verglichen. In diesen Studien gab es keine Hinweise auf eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz aufgrund von Messungen der Belastungstoleranz, der NYHA-Klassifizierung, den Symptomen oder der LVEF

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Azor

Es gibt keine Studien zu Azor bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Olmesartan Medoxomil

Veränderungen der Nierenfunktion können bei anfälligen Personen, die mit Olmesartan-Medoxomil behandelt werden, als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems erwartet werden. Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen kann (z.Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz), Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten, wurde mit Oligurie oder progressiver Azotämie und (selten) mit akutem Nierenversagen und / oder Tod in Verbindung gebracht. Ähnliche Effekte können bei Patienten auftreten, die mit Azor wegen der Olmesartan-Medoxomil-Komponente behandelt wurden.

In Studien mit ACE-Hemmern bei Patienten mit einseitiger oder bilateraler Nierenarterienstenose wurde über einen Anstieg des Serumkreatinins oder des Blutharnstoffstickstoffs (BUN) berichtet. Bei Patienten mit einseitiger oder bilateraler Nierenarterienstenose wurde kein Olmesartan-Medoxomil langfristig angewendet, ähnliche Wirkungen wären jedoch bei Olmesartan-Medoxomil und Azor zu erwarten.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Amlodipin

Da Amlodipin durch die Leber und die Plasmaeliminationshalbwertszeit weitgehend metabolisiert wird (t_½) beträgt 56 Stunden bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Azor bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung verabreichen.

Patienten mit Leberfunktionsstörung haben die Clearance von Amlodipin verringert. Es wird empfohlen, bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Amlodipin zu beginnen oder Amlodipin mit 2,5 mg hinzuzufügen. Die niedrigste Azordosis beträgt 5/20 mg; Daher wird eine Ersttherapie mit Azor bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen.

Sprue-Like Enteropathy

Bei Patienten, die Monate bis Jahre nach Beginn des Arzneimittels Olmesartan einnahmen, wurde über schweren chronischen Durchfall mit erheblichem Gewichtsverlust berichtet. Darmbiopsien von Patienten zeigten häufig eine villen Atrophie. Wenn ein Patient diese Symptome während der Behandlung mit Olmesartan entwickelt, schließen Sie andere Ursachen aus. Erwägen Sie die Einstellung von Azor in Fällen, in denen keine andere Ätiologie identifiziert wird.

Elektrolyt-Imbalanzen

Azor enthält Olmesartan, ein Medikament, das das Renin-Angiotensin-System (RAS) hemmt. Medikamente, die das RAS hemmen, können Hyperkaliämie verursachen. Überwachen Sie Serumelektrolyte regelmäßig.

Labortests

Azor

Hämoglobin und Hämatokrit im Kombinationsprodukt nahmen im Vergleich zu beiden Komponenten stärker ab. Andere Laborveränderungen können normalerweise auf eine der beiden Monotherapiekomponenten zurückgeführt werden.

Amlodipin

In der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen wurde über Erhöhungen des Leberenzyms berichtet (6.2).

Olmesartan Medoxomil

Nach dem Inverkehrbringen wurde über erhöhte Kreatininspiegel im Blut berichtet.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Amlodipin. Ratten und Mäuse, die bis zu zwei Jahre lang mit Amlodipinmaleat in der Nahrung behandelt wurden, zeigten bei Konzentrationen, die berechnet wurden, um die täglichen Dosierungen von Amlodipin 0,5, 1,25 und 2,5 mg / kg / Tag bereitzustellen, keine Hinweise auf eine krebserzeugende Wirkung des Arzneimittels. Für die Maus war die höchste Dosis auf einem mg / m² Basis, ähnlich der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis (MRHD) von Amlodipin 10 mg / Tag. Für die Ratte war die höchste Dosis auf einem mg / m² Basis, etwa das Zweieinhalbfache der MRHD. (Berechnungen basierend auf einem 60 kg schweren Patienten.)

Mutagenitätsstudien mit Amlodipinmaleat ergaben weder auf Gen- noch auf Chromosomenebene arzneimittelbedingte Wirkungen.

Es gab keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von Ratten, die oral mit Amlodipinmaleat (Männer für 64 Tage und Frauen für 14 Tage vor der Paarung) in Dosen von Amlodipin bis zu 10 mg / kg / Tag (etwa 10-fache MRHD von 10 mg / Tag) behandelt wurden Tag auf einem mg / m² Basis).

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan war nicht krebserregend, wenn es Ratten bis zu 2 Jahre lang durch diätetische Verabreichung verabreicht wurde. Die höchste getestete Dosis (2000 mg / kg / Tag) betrug mg / m² Basis, etwa 480-fache der empfohlenen Höchstdosis (MRHD) beim Menschen von 40 mg / Tag. Zwei an Mäusen durchgeführte Kanzerogenitätsstudien, eine 6-monatige Sondenstudie an der p53-Knockout-Maus und eine 6-monatige Ernährungsstudie an der transgenen Hras2-Maus in Dosen von bis zu 1000 mg / kg / Tag (etwa 120-fache MRHD) ), ergab keine Hinweise auf eine krebserzeugende Wirkung von Olmesartan. Sowohl Olmesartan-Medoxomil als auch Olmesartan wurden in der in vitro Transformationstest für Embryozellen in Syrien und zeigte im Ames-Test (bakterielle Mutagenität) keine Hinweise auf genetische Toxizität. Es wurde jedoch gezeigt, dass beide Chromosomenaberrationen in kultivierten Zellen induzieren in vitro (Lunge des chinesischen Hamsters) und positiv auf Thymidinkinase-Mutationen in der getestet in vitro Maus-Lymphom-Assay. Olmesartan Medoxomil negativ getestet in vivo für Mutationen im MutaMouse-Darm und in der Niere sowie für die Klastogenität im Mausknochenmark (Mikronukleus-Test) in oralen Dosen von bis zu 2000 mg / kg (Olmesartan nicht getestet).

Die Fruchtbarkeit von Ratten wurde durch die Verabreichung von Olmesartan in Dosierungen von bis zu 1000 mg / kg / Tag (240-fache MRHD) in einer Studie, in der die Dosierung 2 (weiblich) oder 9 (männlich) Wochen vor der Paarung begonnen wurde, nicht beeinflusst.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie D

Die Verwendung von Medikamenten, die im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester auf das Renin-Angiotensin-System wirken, verringert die Nierenfunktion des Fötus und erhöht die Morbidität und den Tod des Fötus und des Neugeborenen. Resultierende Oligohydramnios können mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen assoziiert sein. Mögliche Nebenwirkungen bei Neugeborenen sind Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie Azor so bald wie möglich ab. Diese nachteiligen Ergebnisse sind normalerweise mit der Anwendung dieser Medikamente im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester verbunden. Die meisten epidemiologischen Studien, in denen fetale Anomalien nach Exposition gegenüber blutdrucksenkender Anwendung im ersten Trimester untersucht wurden, haben Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, nicht von anderen blutdrucksenkenden Mitteln unterschieden. Ein angemessenes Management der mütterlichen Hypertonie während der Schwangerschaft ist wichtig, um die Ergebnisse für Mutter und Fötus zu optimieren.

In dem ungewöhnlichen Fall, dass es keine geeignete Alternative zur Therapie mit Arzneimitteln gibt, die das Renin-Angiotensin-System für einen bestimmten Patienten beeinflussen, informieren Sie die Mutter über das potenzielle Risiko für den Fötus. Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intraamniotische Umgebung zu bewerten. Wenn Oligohydramnios beobachtet werden, setzen Sie Azor ab, es sei denn, dies wird für die Mutter als lebensrettend angesehen. Fetale Tests können je nach Schwangerschaftswoche angebracht sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch bewusst sein, dass Oligohydramnios möglicherweise erst auftreten, nachdem der Fötus eine irreversible Verletzung erlitten hat. Beobachten Sie Säuglinge mit einer Geschichte von genau in der Gebärmutter Exposition gegenüber Azor wegen Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie.

Olmesartan

Es wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet, wenn trächtigen Ratten Olmesartan-Medoxomil in oralen Dosen von bis zu 1000 mg / kg / Tag (240-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) auf mg / m verabreicht wurde² Basis) oder trächtige Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 1 mg / kg / Tag (die Hälfte der MRHD auf einem mg / m² Basis; höhere Dosen konnten nicht auf Auswirkungen auf die Entwicklung des Fötus untersucht werden, da sie für die Do tödlich waren. Bei Ratten, Bei Dosen ≥ 1,6 mg / kg / Tag wurde eine signifikante Abnahme des Geburtsgewichts und der Gewichtszunahme der Welpen beobachtet, und Verzögerungen bei den Entwicklungsmeilensteinen (verzögerte Trennung des Ohrs, Ausbruch niedrigerer Schneidezähne, Aussehen der Bauchhaare, Abstieg der Hoden, und Trennung der Augenlider) und dosisabhängige Erhöhungen der Dilatationsrate des Nierenbeckens wurden bei Dosen ≥ 8 mg / kg / Tag beobachtet. Die Dosis ohne beobachtete Wirkung für die Entwicklungstoxizität bei Ratten beträgt 0,3 mg / kg / Tag, etwa ein Zehntel der MRHD von 40 mg / Tag.

Amlodipin

Es wurden keine Hinweise auf Teratogenität oder andere Embryo / Fetaltoxizität gefunden, wenn trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin / kg / Tag oral mit Amlodipinmaleat behandelt wurden (jeweils etwa das 10- und 20-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen von 10 mg Amlodipin auf einem mg / m² Basis) während ihrer jeweiligen Perioden der Hauptorganogenese. (Berechnungen basierend auf einem Patientengewicht von 60 kg). Die Wurfgröße war jedoch signifikant verringert (um etwa 50%) und die Anzahl der intrauterinen Todesfälle war bei Ratten, die Amlodipinmaleat erhielten, 14 Tage vor der Paarung signifikant erhöht (etwa 5-fach) in einer Dosis, die 10 mg Amlodipin / kg / Tag entsprach und während der Paarung und während der Schwangerschaft. Es wurde gezeigt, dass Amlodipinmaleat sowohl die Gestationszeit als auch die Dauer der Wehen bei Ratten bei dieser Dosis verlängert. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Amlodipin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob die Amlodipin- oder Olmesartan-Medoxomil-Komponenten von Azor in die Muttermilch ausgeschieden werden, aber Olmesartan wird in geringer Konzentration in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Aufgrund der möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das stillende Kind sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Pädiatrische Anwendung

Neugeborene mit einer Geschichte von Utero Exposition gegenüber Azor

Wenn Oligurie oder Hypotonie auftritt, direkte Aufmerksamkeit für die Unterstützung des Blutdrucks und die Nierenperfusion. Austauschtransfusionen oder Dialyse können erforderlich sein, um die Hypotonie umzukehren und / oder eine gestörte Nierenfunktion zu ersetzen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azor bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Amlodipin

Die Wirkung von Amlodipin auf den Blutdruck bei Patienten unter 6 Jahren ist nicht bekannt.

Olmesartan Medoxomil

Sicherheit und Wirksamkeit von Olmesartan-Medoxomil bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Von der Gesamtzahl der Probanden in der doppelblinden klinischen Studie von Azor waren 20% (384/1940) 65 Jahre oder älter und 3% (62/1940) 75 Jahre oder älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Probanden ab 65 Jahren und jüngeren Probanden beobachtet.

Ältere Patienten haben die Clearance von Amlodipin verringert. Es wird empfohlen, bei Patienten ≥ 75 Jahren mit 2,5 mg Amlodipin zu beginnen oder Amlodipin zu verabreichen. Die niedrigste Azordosis beträgt 5/20 mg; Daher wird eine Ersttherapie mit Azor bei Patienten ≥ 75 Jahre nicht empfohlen.

Amlodipin

Die gemeldete klinische Erfahrung hat keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen. Dies spiegelt die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie wider. Ältere Patienten haben eine verringerte Clearance von Amlodipin mit einem daraus resultierenden Anstieg der AUC von ungefähr 40% bis 60%, und möglicherweise ist eine niedrigere Anfangsdosis erforderlich.

Olmesartan Medoxomil

Von der Gesamtzahl der hypertensiven Patienten, die in klinischen Studien Olmesartan-Medoxomil erhielten, waren mehr als 20% 65 Jahre und älter, während mehr als 5% 75 Jahre und älter waren. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen älteren Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Leberfunktionsstörung

Es gibt keine Studien zu Azor bei Patienten mit Leberinsuffizienz, aber sowohl Amlodipin als auch Olmesartan-Medoxomil zeigen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung einen moderaten Anstieg der Exposition. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Azor bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung verabreichen.

Patienten mit Leberfunktionsstörung haben die Clearance von Amlodipin verringert. Es wird empfohlen, bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit 2,5 mg Amlodipin zu beginnen oder Amlodipin hinzuzufügen. Die niedrigste Azordosis beträgt 5/20 mg; Daher wird eine Ersttherapie mit Azor bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Es gibt keine Studien zu Azor bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Amlodipin

Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst. Patienten mit Nierenversagen können daher die übliche Anfangsdosis erhalten.

Olmesartan Medoxomil

Patienten mit Niereninsuffizienz haben im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöhte Serumkonzentrationen von Olmesartan. Nach wiederholter Dosierung war die AUC bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <20 ml / min) ungefähr verdreifacht. Bei Patienten mit mittelschwerer bis ausgeprägter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <40 ml / min) wird keine anfängliche Dosisanpassung empfohlen.

Schwarze Patienten

25% der Probanden in der doppelblinden klinischen Studie von Azor waren schwarze Patienten. Azor war bei der Behandlung schwarzer Patienten (normalerweise eine Population mit niedrigem Reninspiegel) wirksam, und das Ausmaß der Blutdrucksenkung bei schwarzen Patienten näherte sich dem bei nicht schwarzen Patienten beobachteten.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtete Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Azor

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Azor bei mehr als 1600 Patienten wider, darunter mehr als 1000, die mindestens 6 Monate lang exponiert waren, und mehr als 700, die 1 Jahr lang exponiert waren. Azor wurde in einer placebokontrollierten faktoriellen Studie untersucht (siehe Klinische Studien). Die Bevölkerung hatte ein Durchschnittsalter von 54 Jahren und umfasste ungefähr 55% Männer. Einundsiebzig Prozent waren Kaukasier und 25 Prozent Schwarze. Die Patienten erhielten einmal täglich oral Dosen im Bereich von 5/20 mg bis 10/40 mg.

Die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen bei der Therapie mit Azor war ähnlich wie bei entsprechenden Dosen der einzelnen Komponenten von Azor und Placebo. Die berichteten Nebenwirkungen waren im Allgemeinen mild und führten selten zum Absetzen der Behandlung (2,6% für Azor und 6,8% für Placebo).

Ödeme

Ödeme sind eine bekannte, dosisabhängige Nebenwirkung von Amlodipin, jedoch nicht von Olmesartan-Medoxomil.

Die placebosubstrakte Inzidenz von Ödemen während der 8-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Behandlungsperiode war mit einer 10-mg-Monotherapie mit Amlodipin am höchsten. Die Inzidenz war signifikant reduziert, wenn 20 mg oder 40 mg Olmesartan-Medoxomil zur 10-mg-Amlodipin-Dosis hinzugefügt wurden.

Placebo-subtrahierte Inzidenz von Ödemen während der doppelblinden Behandlungsperiode

In allen Behandlungsgruppen war die Häufigkeit von Ödemen bei Frauen im Allgemeinen höher als bei Männern, wie in früheren Studien mit Amlodipin beobachtet wurde.

Nebenwirkungen, die während der Doppelblindperiode mit niedrigeren Raten beobachtet wurden, traten auch bei Patienten auf, die mit Azor in etwa der gleichen oder höheren Inzidenz behandelt wurden wie bei Patienten, die Placebo erhielten. Dazu gehörten Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Hautausschlag, Juckreiz, Herzklopfen, Harnfrequenz und Nykturie.

Das Nebenwirkungsprofil, das aus einer 44-wöchigen offenen Kombinationstherapie mit Amlodipin plus Olmesartan-Medoxomil erhalten wurde, war ähnlich dem, das während der 8-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Periode beobachtet wurde.

Ersttherapie

Bei der Analyse der oben beschriebenen Daten speziell für die Ersttherapie wurde beobachtet, dass höhere Azordosen etwas mehr Hypotonie und orthostatische Symptome verursachten, jedoch nicht bei der empfohlenen Anfangsdosis von Azor 5/20 mg. Es wurde kein Anstieg der Inzidenz von Synkopen oder Beinahe-Synkopen beobachtet. Die Häufigkeit des Abbruchs aufgrund von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen in der Doppelblindphase ist in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Absetzen für jedes unerwünschte Ereignis der Behandlung¹

Amlodipin

Amlodipin wurde in mehr als 11.000 Patienten in klinischen Studien in den USA und im Ausland auf Sicherheit untersucht. Die meisten während der Therapie mit Amlodipin berichteten Nebenwirkungen waren von leichter oder mäßiger Schwere. In kontrollierten klinischen Studien, in denen Amlodipin (N = 1730) in Dosen von bis zu 10 mg direkt mit Placebo (N = 1250) verglichen wurde, war das Absetzen von Amlodipin aufgrund von Nebenwirkungen nur bei etwa 1,5% der mit Amlodipinet behandelten Patienten und etwa 1% der mit Placebo behandelten Patienten erforderlich Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Ödeme. Die Inzidenz (%) dosisabhängiger Nebenwirkungen war wie folgt:

Bei mehreren unerwünschten Erfahrungen, die arzneimittel- und dosisabhängig zu sein scheinen, gab es bei Frauen eine höhere Inzidenz als bei Männern, die mit einer Amlodipin-Behandlung in Verbindung gebracht wurden, wie in der folgenden Tabelle gezeigt

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan-Medoxomil wurde bei mehr als 3825 Patienten / Probanden auf Sicherheit untersucht, darunter mehr als 3275 Patienten, die in kontrollierten Studien wegen Hypertonie behandelt wurden. Diese Erfahrung umfasste etwa 900 Patienten, die mindestens 6 Monate lang behandelt wurden, und mehr als 525, die mindestens 1 Jahr lang behandelt wurden. Die Behandlung mit Olmesartan-Medoxomil wurde gut vertragen, wobei unerwünschte Ereignisse ähnlich denen bei Placebo auftraten. Die Ereignisse waren im Allgemeinen mild, vorübergehend und ohne Beziehung zur Olmesartan-Medoxomil-Dosis.

Die Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse war nicht dosisabhängig. Die Analyse von Geschlecht, Alter und Rassengruppen zeigte keine Unterschiede zwischen mit Olmesartan Medoxomil und Placebo behandelten Patienten. Die Entnahmerate aufgrund unerwünschter Ereignisse in allen Studien mit hypertensiven Patienten betrug 2,4% (d. H.79/3278) der mit Olmesartan-Medoxomil behandelten Patienten und 2,7% (d. H.32/1179) der Kontrollpatienten. In placebokontrollierten Studien trat das einzige unerwünschte Ereignis bei mehr als 1% der mit Olmesartan-Medoxomil behandelten Patienten und bei Patienten mit Olmesartan-Medoxomil-Behandlung gegen auf. Placebo war Schwindel (3% gegenüber 1%).

Post-Marketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Verwendung der einzelnen Komponenten von Azor nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.

Amlodipin

Das folgende Ereignis nach dem Inverkehrbringen wurde selten gemeldet, wenn ein Kausalzusammenhang ungewiss ist: Gynäkomastie. In der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen wurden Gelbsucht- und Leberenzymanstieg (meist im Einklang mit Cholestase oder Hepatitis), die in einigen Fällen schwerwiegend genug sind, um einen Krankenhausaufenthalt zu erfordern, in Verbindung mit der Anwendung von Amlodipin berichtet.

Olmesartan Medoxomil

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen berichtet:

Körper als Ganzes: Asthenie, Angioödem, anaphylaktische Reaktionen, peripheres Ödem

Gastrointestinal: Erbrechen, Durchfall, sprueartige Enteropathie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyperkaliämie

Bewegungsapparat: Rhabdomyolyse

Urogenitalsystem: akutes Nierenversagen

Haut und Gliedmaßen: Alopezie, Juckreiz, Urtikaria

Daten aus einer kontrollierten Studie und einer epidemiologischen Studie haben gezeigt, dass hochdosiertes Olmesartan das kardiovaskuläre (CV) Risiko bei Diabetikern erhöhen kann, die Gesamtdaten sind jedoch nicht schlüssig. Die randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde ROADMAP-Studie (Randomized Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention-Studie, n = 4447) untersuchte die Verwendung von Olmesartan, 40 mg täglich, vs. Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, Normoalbuminurie und mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor für CV-Erkrankungen. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, den verzögerten Beginn der Mikroalbuminurie, aber Olmesartan hatte keinen positiven Einfluss auf den Rückgang der glomerulären Filtrationsrate (GFR). In der Olmesartan-Gruppe wurde im Vergleich zur Placebo-Gruppe (15 Olmesartan vs.) eine erhöhte CV-Mortalität (adjudierter plötzlicher Herztod, tödlicher Myokardinfarkt, tödlicher Schlaganfall, Revaskularisationstod) festgestellt. 3 Placebo, HR 4,9, 95% -Konfidenzintervall [CI], 1,4, 17), aber das Risiko eines nicht tödlichen Myokardinfarkts war bei Olmesartan geringer (HR 0,64, 95% CI 0,35, 1,18).

Die epidemiologische Studie umfasste Patienten ab 65 Jahren mit einer Gesamtexposition von> 300.000 Patientenjahren. In der Untergruppe der Diabetiker, die> 6 Monate lang hochdosiertes Olmesartan (40 mg / d) erhielten, schien im Vergleich zu ähnlichen Patienten, die andere Angiotensinrezeptoren einnahmen, ein erhöhtes Todesrisiko (HR 2,0, 95% CI 1,1, 3,8) zu bestehen Blocker. Im Gegensatz dazu schien die Verwendung von hochdosiertem Olmesartan bei nicht-diabetischen Patienten mit einem verringerten Todesrisiko verbunden zu sein (HR 0,46, 95% CI 0,24, 0,86) im Vergleich zu ähnlichen Patienten, die andere Angiotensinrezeptorblocker einnahmen. Es wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen beobachtet, die im Vergleich zu anderen Angiotensinblockern niedrigere Olmesartan-Dosen erhielten, oder denen, die <6 Monate lang eine Therapie erhielten.

Insgesamt werfen diese Daten Anlass zur Sorge um ein möglich erhöhtes CV-Risiko auf, das mit der Verwendung von hochdosiertem Olmesartan bei Diabetikern verbunden ist. Es bestehen jedoch Bedenken hinsichtlich der Glaubwürdigkeit der Feststellung eines erhöhten CV-Risikos, insbesondere der Beobachtung in der großen epidemiologischen Studie zu einem Überlebensnutzen bei Nicht-Diabetikern in einer Größenordnung, die dem nachteiligen Befund bei Diabetikern ähnelt.

Es gibt keine Informationen zur Überdosierung mit Azor beim Menschen.

Amlodipin

Einzeldosen von Amlodipinmaleat in oralen Einzeldosen von 40 mg Amlodipin / kg und 100 mg Amlodipin / kg bei Mäusen bzw. Ratten verursachten Todesfälle. Einzele orale Amlodipinmaleat-Dosen, die bei Hunden 4 oder mehr mg Amlodipin / kg oder höher entsprechen (11- oder mehr-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg / m² Basis) verursachte eine ausgeprägte periphere Vasodilatation und Hypotonie.

Es ist zu erwarten, dass eine Überdosierung eine übermäßige periphere Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotonie und möglicherweise einer Reflex-Tachykardie verursacht. Beim Menschen ist die Erfahrung mit einer absichtlichen Überdosierung von Amlodipin begrenzt.

Sollte eine massive Überdosierung auftreten, sollte eine aktive Herz- und Atemüberwachung eingeleitet werden. Häufige Blutdruckmessungen sind unerlässlich. Sollte eine Hypotonie auftreten, sollte eine kardiovaskuläre Unterstützung einschließlich der Erhöhung der Extremitäten und der vernünftigen Verabreichung von Flüssigkeiten eingeleitet werden. Wenn die Hypotonie auf diese konservativen Maßnahmen nicht reagiert, sollte die Verabreichung von Vasopressoren (wie Phenylephrin) unter Berücksichtigung des zirkulierenden Volumens und des Urinausstoßes in Betracht gezogen werden. Intravenöses Calciumgluconat kann helfen, die Auswirkungen der Calciumeintrittsblockade umzukehren. Da Amlodipin stark proteingebunden ist, ist eine Hämodialyse wahrscheinlich nicht von Nutzen.

Olmesartan Medoxomil. Es liegen nur begrenzte Daten zur Überdosierung beim Menschen vor. Die wahrscheinlichsten Manifestationen einer Überdosierung wären Hypotonie und Tachykardie; Bradykardie kann auftreten, wenn eine parasympathische (vagale) Stimulation auftritt. Sollte eine symptomatische Hypotonie auftreten, sollte eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Die Dialyzabilität von Olmesartan ist unbekannt.

Amlodipin

Nach Verabreichung therapeutischer Dosen an Patienten mit Bluthochdruck führt Amlodipin zu einer Vasodilatation, was zu einer Verringerung des Blutdrucks in Rückenlage und im Stehen führt. Diese Blutdrucksenkungen gehen bei chronischer Dosierung nicht mit einer signifikanten Änderung der Herzfrequenz oder des Plasma-Catecholaminspiegels einher.

Bei chronischer einmal täglicher oraler Verabreichung bleibt die blutdrucksenkende Wirksamkeit mindestens 24 Stunden lang erhalten. Die Plasmakonzentrationen korrelieren mit der Wirkung sowohl bei jungen als auch bei älteren Patienten. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung mit Amlodipin korreliert auch mit der Höhe der Vorbehandlungserhöhung; Daher reagierten Personen mit mäßiger Hypertonie (diastolischer Druck 105-114 mmHg) etwa 50% stärker als Patienten mit leichter Hypertonie (diastolischer Druck 90-104 mmHg). Bei normotensiven Probanden trat keine klinisch signifikante Änderung des Blutdrucks auf (+ 1 / -2 mmHg).

Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion führten therapeutische Dosen von Amlodipin zu einer Abnahme des Nierengefäßwiderstands und zu einer Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven Nierenplasmastroms ohne Änderung der Filtrationsfraktion oder Proteinurie.

Wie bei anderen Kalziumkanalblockern, hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und während des Trainings (oder auf und ab gehen) Bei Patienten mit normaler ventrikulärer Funktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, wurde im Allgemeinen ein geringer Anstieg des Herzindex ohne signifikanten Einfluss auf dP / dt oder den diastolischen Druck oder das Volumen des linksventrikulären Endes gezeigt. In hämodynamischen Studien wurde Amlodipin bei Verabreichung intakter Tiere und Menschen im therapeutischen Dosisbereich nicht mit einer negativen inotropen Wirkung in Verbindung gebracht, selbst wenn es dem Menschen zusammen mit Betablockern verabreicht wurde. Ähnliche Befunde wurden jedoch bei Normalen oder gut verträglichen Patienten mit Herzinsuffizienz mit Wirkstoffen mit signifikanten negativen inotropen Wirkungen beobachtet.

Amlodipin verändert die chinesisch-nendliche Knotenfunktion oder die atrioventrikuläre Leitung bei intakten Tieren oder Menschen nicht. In klinischen Studien, in denen Amlodipin in Kombination mit Betablockern an Patienten mit Bluthochdruck oder Angina verabreicht wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf elektrokardiographische Parameter beobachtet.

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan-Medoxomil-Dosen von 2,5 mg bis 40 mg hemmen die Pressoreffekte der Angiotensin-I-Infusion. Die Dauer der Hemmwirkung war mit der Dosis verbunden, wobei Dosen von Olmesartan-Medoxomil> 40 mg nach 24 Stunden eine Hemmung von> 90% ergaben.

Die Plasmakonzentrationen von Angiotensin I und Angiotensin II sowie die Plasma-Renin-Aktivität (PRA) steigen nach einmaliger und wiederholter Verabreichung von Olmesartan-Medoxomil an gesunde Probanden und hypertensive Patienten. Die wiederholte Verabreichung von bis zu 80 mg Olmesartan-Medoxomil hatte nur minimalen Einfluss auf den Aldosteronspiegel und keinen Einfluss auf das Serumkalium.

Die Pharmakokinetik von Amlodipin und Olmesartan-Medoxomil von Azor entspricht der Pharmakokinetik von Amlodipin und Olmesartan-Medoxomil bei getrennter Verabreichung. Die Bioverfügbarkeit beider Komponenten liegt weit unter 100%, aber keine der Komponenten wird von Lebensmitteln beeinflusst. Die effektiven Halbwertszeiten von Amlodipin (45 ± 11 Stunden) und Olmesartan (7 ± 1 Stunden) führen zu einer 2- bis 3-fachen Akkumulation für Amlodipin und einer vernachlässigbaren Akkumulation für Olmesartan mit einmal täglicher Dosierung.

Amlodipin

Nach oraler Verabreichung therapeutischer Dosen von Amlodipin erzeugt die Absorption maximale Plasmakonzentrationen zwischen 6 und 12 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf 64% bis 90% geschätzt.

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan-Medoxomil wird durch Esterhydrolyse zu Olmesartan während der Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt schnell und vollständig bioaktiviert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan-Medoxomil beträgt ungefähr 26%. Nach oraler Verabreichung wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Olmesartan nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Lebensmittel beeinträchtigen die Bioverfügbarkeit von Olmesartan-Medoxomil nicht.

Verteilung

Amlodipin

Ex vivo Studien haben gezeigt, dass ungefähr 93% des zirkulierenden Arzneimittels bei hypertensiven Patienten an Plasmaproteine gebunden sind. Steady-State-Plasmaspiegel von Amlodipin werden nach 7 bis 8 Tagen aufeinanderfolgender täglicher Dosierung erreicht.

Olmesartan Medoxomil

Das Verteilungsvolumen von Olmesartan beträgt ungefähr 17 l. Olmesartan ist stark an Plasmaproteine gebunden (99%) und dringt nicht in rote Blutkörperchen ein. Die Proteinbindung ist bei Plasma-Olmesartan-Konzentrationen konstant, die weit über dem mit den empfohlenen Dosen erreichten Bereich liegen.

Bei Ratten überquerte Olmesartan die Blut-Hirn-Schranke, wenn überhaupt, schlecht. Olmesartan überquerte bei Ratten die Plazentaschranke und wurde an den Fötus verteilt. Olmesartan wurde bei Ratten in geringen Mengen auf Milch verteilt.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Amlodipin

Amlodipin wird über den Leberstoffwechsel weitgehend (etwa 90%) in inaktive Metaboliten umgewandelt. Die Elimination aus dem Plasma erfolgt zweiphasig mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 30 bis 50 Stunden. Zehn Prozent der Ausgangsverbindung und 60% der Metaboliten werden im Urin ausgeschieden.

Olmesartan Medoxomil

Nach der schnellen und vollständigen Umwandlung von Olmesartan-Medoxomil in Olmesartan während der Absorption gibt es praktisch keinen weiteren Metabolismus von Olmesartan. Die Gesamtplasma-Clearance von Olmesartan beträgt 1,3 l / h bei einer Nierenclearance von 0,6 l / h. Ungefähr 35% bis 50% der absorbierten Dosis werden im Urin zurückgewonnen, während der Rest über die Galle im Kot eliminiert wird.

Olmesartan scheint zweiphasig eliminiert zu sein, mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 13 Stunden. Olmesartan zeigt eine lineare Pharmakokinetik nach oralen Einzeldosen von bis zu 320 mg und mehreren oralen Dosen von bis zu 80 mg. Steady-State-Spiegel von Olmesartan werden innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht und bei einmal täglicher Dosierung tritt keine Akkumulation im Plasma auf.

Geriatrie

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Azor bei älteren Menschen ähneln denen der einzelnen Komponenten.

Amlodipin

Ältere Patienten haben eine verringerte Clearance von Amlodipin mit einem daraus resultierenden Anstieg der AUC von ungefähr 40% bis 60%, und möglicherweise ist eine niedrigere Anfangsdosis erforderlich.

Olmesartan Medoxomil

Die Pharmakokinetik von Olmesartan-Medoxomil wurde bei älteren Menschen (≥ 65 Jahre) untersucht. Insgesamt waren die maximalen Plasmakonzentrationen von Olmesartan bei jungen Erwachsenen und älteren Menschen ähnlich. Bei älteren Menschen wurde bei wiederholter Dosierung eine bescheidene Anreicherung von Olmesartan beobachtet. AUCss, τ war bei älteren Patienten um 33% höher, was einer Verringerung von CL um ca. 30% entspricht_R.

Pädiatrisch

Amlodipin

Zweiundsechzig hypertensive Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren erhielten Amlodipin-Dosen zwischen 1,25 mg und 20 mg. Die gewichtsbereinigte Clearance und das Verteilungsvolumen waren ähnlich wie bei Erwachsenen.

Olmesartan Medoxomil

Die Pharmakokinetik von Olmesartan-Medoxomil wurde bei Patienten <18 Jahre nicht untersucht.

Geschlecht

Die populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass weibliche Patienten etwa 15% kleinere Olmesartan-Clearanzen hatten als männliche Patienten. Das Geschlecht hatte keinen Einfluss auf die Clearance von Amlodipin.

Olmesartan Medoxomil

Bei Frauen wurden geringfügige Unterschiede in der Pharmakokinetik von Olmesartan-Medoxomil im Vergleich zu Männern beobachtet. AUC und Cmax waren bei Frauen um 10 bis 15% höher als bei Männern.

Niereninsuffizienz

Amlodipin

Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst. Patienten mit Nierenversagen können daher die übliche Anfangsdosis erhalten.

Olmesartan Medoxomil

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz waren die Serumkonzentrationen von Olmesartan im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöht. Nach wiederholter Dosierung war die AUC bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <20 ml / min) ungefähr verdreifacht. Die Pharmakokinetik von Olmesartan-Medoxomil bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, wurde nicht untersucht. Bei Patienten mit mittelschwerer bis ausgeprägter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <40 ml / min) wird keine anfängliche Dosisanpassung empfohlen.

Leberinsuffizienz

Amlodipin

Patienten mit Leberinsuffizienz haben die Clearance von Amlodipin verringert, was zu einem Anstieg der AUC um etwa 40% bis 60% führt.

Olmesartan Medoxomil

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Patienten mit übereinstimmenden Kontrollen Erhöhungen der AUC0-∞ und Cmax beobachtet, wobei die AUC um etwa 60% zunahm.

Herzinsuffizienz

Amlodipin

Patienten mit Herzinsuffizienz haben die Clearance von Amlodipin verringert, was zu einem Anstieg der AUC um etwa 40% bis 60% führt.